CZ176294A3 - Benzopyran compounds, process of their preparation, process for preparing intermediates, pharmaceutical preparation and use of such compounds - Google Patents
Benzopyran compounds, process of their preparation, process for preparing intermediates, pharmaceutical preparation and use of such compounds Download PDFInfo
- Publication number
- CZ176294A3 CZ176294A3 CZ941762A CZ176294A CZ176294A3 CZ 176294 A3 CZ176294 A3 CZ 176294A3 CZ 941762 A CZ941762 A CZ 941762A CZ 176294 A CZ176294 A CZ 176294A CZ 176294 A3 CZ176294 A3 CZ 176294A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- compound
- formula
- carbon atoms
- alkyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 132
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001562 benzopyrans Chemical class 0.000 title 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 23
- KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N Benzopyrane Chemical compound C1=CC=C2C=CCOC2=C1 KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- -1 CH 2 Chemical compound 0.000 claims description 57
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 35
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 23
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000006189 4-phenyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 6
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920001774 Perfluoroether Polymers 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 claims description 3
- LOTBYPQQWICYBB-UHFFFAOYSA-N methyl n-hexyl-n-[2-(hexylamino)ethyl]carbamate Chemical compound CCCCCCNCCN(C(=O)OC)CCCCCC LOTBYPQQWICYBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 2
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 4
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-M leukotriene B4(1-) Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC([O-])=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-M 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 23
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 14
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 14
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 11
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N leukotriene B4 Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC(O)=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N Resorcinol Natural products OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 3
- QEYMMOKECZBKAC-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCl QEYMMOKECZBKAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOFIAZGYBIBEGI-UHFFFAOYSA-N 3-sulfanylphenol Chemical class OC1=CC=CC(S)=C1 DOFIAZGYBIBEGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 2
- XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N Fluoroform Chemical compound FC(F)F XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N (1R)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- NFVNYBJCJGKVQK-CYBMUJFWSA-N (2r)-3-(1h-indol-3-yl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 NFVNYBJCJGKVQK-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- DCMYWDZGDJHCRC-UHFFFAOYSA-N (3-benzyl-4-oxochromen-2-yl) trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OC=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1CC1=CC=CC=C1 DCMYWDZGDJHCRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEXHNHXPYRKELL-UHFFFAOYSA-N (3-benzyl-4-oxochromen-7-yl) trifluoromethanesulfonate Chemical compound C=1C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=CC=C(C2=O)C=1OC=C2CC1=CC=CC=C1 HEXHNHXPYRKELL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGKWHBJUYMPENH-UHFFFAOYSA-N (3-benzylidene-4-oxochromen-7-yl) trifluoromethanesulfonate Chemical compound C1OC2=CC(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=CC=C2C(=O)C1=CC1=CC=CC=C1 HGKWHBJUYMPENH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFFVVLOTSIDBKP-UHFFFAOYSA-N (4-oxochromen-7-yl) trifluoromethanesulfonate Chemical compound O1C=CC(=O)C=2C1=CC(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=CC=2 XFFVVLOTSIDBKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- GLZPCOQZEFWAFX-JXMROGBWSA-N (E)-Geraniol Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\CO GLZPCOQZEFWAFX-JXMROGBWSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- SCZNXLWKYFICFV-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,5,7,8,9-octahydropyrido[1,2-b]diazepine Chemical compound C1CCCNN2CCCC=C21 SCZNXLWKYFICFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005207 1,3-dihydroxybenzenes Chemical class 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUWPOJDUVLSBQT-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-4,4-dimethyl-5h-1,3-oxazole Chemical compound CC1(C)COC(C=2C=CC(F)=CC=2)=N1 GUWPOJDUVLSBQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCVSNZMIJFZXRP-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-7-trimethylstannylchromen-4-one Chemical compound C=1C([Sn](C)(C)C)=CC=C(C2=O)C=1OC=C2CC1=CC=CC=C1 MCVSNZMIJFZXRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLTINILDBWVAMM-UHFFFAOYSA-N 3-benzylidene-2-[2-(4,4-dimethyl-5H-1,3-oxazol-2-yl)phenyl]-5-fluorochromen-4-one Chemical compound CC1(C)COC(C=2C(=CC=CC=2)C2C(C(=O)C3=C(F)C=CC=C3O2)=CC=2C=CC=CC=2)=N1 YLTINILDBWVAMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPLKGJHGWCVSOG-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCl IPLKGJHGWCVSOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- WVJCRTSTRGRJJT-UHFFFAOYSA-N 7-Hydroxy-4-chromone Chemical compound O1C=CC(=O)C=2C1=CC(O)=CC=2 WVJCRTSTRGRJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- NGTXCORNXNELNU-BOIFFFMUSA-N LTB3 Chemical compound CCCCCCCC[C@H](O)\C=C\C=C/C=C/[C@H](O)CCCC(O)=O NGTXCORNXNELNU-BOIFFFMUSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000282339 Mustela Species 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 101150052863 THY1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 150000008366 benzophenones Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical class C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N chromate(2-) Chemical class [O-][Cr]([O-])(=O)=O ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical class C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HMXMQZWDPYFZAC-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(3-benzyl-4-hydroxy-2h-chromen-7-yl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(C=2C=C3OCC(CC=4C=CC=CC=4)=C(O)C3=CC=2)=C1 HMXMQZWDPYFZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAAPXLZYVIRNGD-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(3-benzyl-4-oxochromen-7-yl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(C=2C=C3C(C(C(CC=4C=CC=CC=4)=CO3)=O)=CC=2)=C1 VAAPXLZYVIRNGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPXOIGSBRLCOSD-UHFFFAOYSA-N methyl 3-iodobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(I)=C1 NPXOIGSBRLCOSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nových benzpyranových a jiných dalších benzo-kondenzovaných leukotrienových B^ (LTB^) antagonistů, způsobu přípravy těchto sloučenin, způsobu přípravy meziproduktů tohoto postupu, farmaceutických prostředků obsahujících tyto sloučeniny a použití těchto sloučenin jako LTB^ antagonistů.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny podle uvedeného vynálezu inhibují účinek LTB^ a z tohoto důvodu jsou vhodné pro léčení onemocnění vyvolaných LTB4, jako jsou například zánětová onemocnění, včetně revmatické artritidy, nstecartritidy, zánětového střeva, nsoriázy a dn.l.šíeh jiných on mocnění jako je například ekzém, erytém (zarudnutí kůže), svědční a akné, dále mrtvice a další jiné formy reperfuzního poškození, odhojení (reperfuze) štěpu, onemocnění autoimunitního systému, astma a další jiné stavy, při kterých nastává infiltrace značených neutrofilů.
Leukotrienové LTB^ antagonisty jsou uváděny v publikovaných evropských patentových přihláškách č.
276 064 a 292 977, ve kterých jsou popisovány difenyletherové sloučeniny, benzofenonové sloučeniny a jiné další sloučeniny obsahující fenylové skupiny a dále 7 - (3-alkoxy-4 -alkanoylfenoxy) alkoxybenv.py ranové der i váty .
Podstata vynálezu
Podstatou uvedeného vynálezu jsou nové sloučeniny, které projevují LTB^ antagonistické vlastnosti. Tyto sloučeniny podle uvedeného vynálezu mají následující obecný vzorec I :
OH
ve kterém znamená :
A kyslík, skupinu CH2, síru, skupinu NH nebo skupinu N-alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, n je 0 , 1 nebo 2, r! představuje substituent na poloze b nebo c vzorce
R4 kv
RiO
R Q 1Π
R , R°, a představují atom vodíku nebo každý nezávisle představuje jeden nebo libovolné dva z následujících významů : fluór, chlór, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, perfluoralkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, perf l.uoralkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfinylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
R3 představuje skupinu - (CH2) „CHR^^R22 , skupinu
-(CH2)qR12, skupinu -0(CH2)pCHR11R-L2 nebo skupinu
-0 (CH9 ) „R·1-2 , ve kterých z. p p znamená 0, 1 nebo 2, a
g. je 0, 1, 2 nebo 3, představuje karboxyskupinu, tetrazolylovou skupinu nebo skupinu R^SC^NHCO,
R3·3· znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující
O až 6 atomů uhlíku nebo R -substituovanou fenylovou skupinu, kde o
R má stejný význam jako bylo uvedeno shora,
-JO -1-3
R a R představují atom vodíku nebo každý nezávisle znamenají alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku; nebo fenylovou skupinu, thienylovou skupinu, pyridylovou skupinu, furylovou skupinu, naftylovou skupinu, chinolylovou skupinu, 3 sochinolylo'O’) kupinu, pyrimidinylovou skupinu nebo p' ra i ivj.ovou s přičemž každá z těchto skupin může být případně substitnována fenylovou skupinou, substituentem R^ nebo -substituovanou fenylovou skupinou, kde R^ má stejný význam jako bylo uvedeno shora, a soli a estery těchno sloučenin obecného vzorce I obsahujících karboxyskupinu, přičemž tyto estery obsahují esterovou skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylaikylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylové skupiny obsahuj ící 3 až 7 atomů uhlíku a fenylovou skupinu a benzylovou skupinu substituované fluorem, chlorem, alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
Výhodnými sloučeninami podle uvedeného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A představuje atom kyslíku, dále sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých n představuje 1, dále sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých je připojen na polohu c, dále sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R představuje atom vodíku nebo monofluorskupinu a dále sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R představuje benzylovou skupinu, 4-fluorbenzylovou skupinu, 4-fenylbenzylovou skupinu, 4-(4-fluorfenyl)benzylovou skupinu, fenethylovou skupinu nebo fenoxyskupinu, ve výhodném provedení podle vynálezu benzylovou skupinu nebo 4-fenylbenzylovou skupinu.
Konkrétními výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých A představuje atom kyslíku, n představuje 1 a R^ je substituent na poloze c a dále sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých A představuje atom kyslíku, n je 1, R^ je připojen na polohu c a znamená 2-karboxyfenylovou skupinu, 3-karboxyfenylovou skupinu, 2-karboxy-3-fluorfenylovou skupinu,
2-karboxy - 4-fluorfenylovou skupinu,
2-karboxy-5-fluorfenylovou skupinu,
2-karboxy-6 - fluorfenylovou skupinu,
2-karboxy-5-trifluormethylfenylovou skupinu,
2-tetrazoly1-5 - fluorfenylovou skupinu,
2-karboxy-5-chlorfenylovou skupinu nebo
2-karboxy-5-methoxyfenylovou skupinu, R představuje atom □ vodíku nebo monofluorskupinu a Ra představuje benzylovou skupinu, 4-fluorbenzylovou skupinu, 4-fenylbenzylovou skupinu, 4-(4-fluorfenyl)benzylovou skupinu, fenethylovou skupinu nebo fenoxyskupinu.
Konkrétními výhodnými sloučeninami podle uvedeného vynálezu jsou dále sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých
A představuje atom kyslíku, n je 1, R znamená atom vodíku, a
R představuje benzylovou skupinu, 4-fluorbenzylovou skupinu, 4-fenylbenzylovou skupinu,
4-(4-fluorfenyl)benzylovou skupinu, fenethylovou skupinu nebo fenoxyskupinu, a R^ je připojen na polohu c, přičemž představuje 2-karboxyfenylovou skupinu, 3-karboxyfenylovou skupinu, 2-karboxy-3-fluorfenylovou skupinu,
2-karboxy-4-fluorfenylovou skupinu,
2-karboxy-5-fluorfenylovou skupinu,
2-karboxy-6-fluorfenylovou skupinu,
2-karboxy-5-trifluormethylfenylovou skupinu,
2-tetrazolyl-5-fluorfenylovou skupinu,
2-karboxy-5-chlorfenylovou skupinu nebo
2-karboxy-5-methoxyfenylovou skupinu, a dále sloučeniny, ve a kterých R a sousední hydroxyskupina jsou v poloze -trans.
Do rozsahu uvedeného vynálezu farmaceutický prostředek pro léčení LTB^, jehož podstata stočívá v to..i, obecného vzorce J, definovanou výše léčení onemocnění vyvolaných LTB^ a přijatelnou nosičovou látku.
rovněž patří onemocnění vyvolaných že obsahuje sloučeninu v množství účinném pro farmaceuticky
Vynález se rovněž týká způsobu inhibování vazby LTB^ na receptorových místech, při kterém se danému subjektu potřebujícímu toto inhibování podává sloučenina obecného vzorce I, definovaná výše.
Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží způsob přípravy meziproduktu obecného vzorce II :
ve kterém :
3
A, n, R a R mají stejný význam jako bylo uvedeno shora u sloučeniny obecného vzorce I, a
R1 představuje substituent na poloze b nebo c obecného vzorce :
ve kterém má stejný význam jako bylo uvedeno shora u sloučeniny obecného vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce IV :
(IV) ve kterém :
R , R , A a n mají stejný význam jako bylo uvedeno shora u sloučeniny obecného vzorce I, a skupina CF^SO^ je připojena na polohu b nebo c, se sloučeninou obecného vzorce V :
N
(V)
RlO ve kterém :
X představuje chlor, „10
K ma stejný vyznám •”'ičeinž tato sloučen:· na se sloučeniny obecného vzorce
| brom | nebo | jod, a |
| j ako | bylo | uvedeno shora |
| a v i. | i;: 5. i reakcí | |
| VI : |
(VI) ve kterém R-^θ má stejný význam jako bylo uvedeno shora, s n-butyllithiem a potom se sloučeninou :
ZnX2 ve které X má stejný význam jako bylo uvedeno shora.
Výše uvedeným termínem alkylová skupina, použitým v tomto textu při definování R^· až , se míní nasycený jednovazný alifatický uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující jeden až šest atomů uhlíku, jako je například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, t-butylová skupina, hexylová skupina, atd. Podobně se výše uvedenými termíny cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku a cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku míní cykloalkylová skupiny obsahující tři až sedm nebo osm uhlíkových atomů, jako je například cyklopropylová skupina, cyklohexylová skupina, cyklooktylová skupina, atd.
V případě, že A znamená atom kyslíku a n je 1 ve výše uvedeném obecném vzorci I, potom je možno tyto sloučeniny označit buďto jako 3,4-dihydrobenzopyranové sloučeniny nebo chromanové sloučeniny.
Sloučeniny podle uvedeného vynálezu mají dva asymetrické uhlíkové atomy, které jsou v následujícím obecném vzorci I označeny hvězdičkou ;
Tyto stereoisomery je možno označit podle toho zda mají R-rotaci nebo S-rotaci podle běžných nomenklaturních pravidel. Jestliže se používá S,R nebo R,S označení potom se tím míní jednotlivá enantiomerně čistá sloučenina, přičemž označení S*,R* a R*,S* znamená racemickou směs. Do rozsahu uvedeného vynálezu náleží rovněž uvedené racemické směsi a optické isomery sloučenin obecného vzorce I.
Podle jednoho specifického provedení postupu podle uvedeného vynálezu se meziprodukt výše uvedeného obecného vzorce II, ve kterém představuje substituent obecného vzorce III, připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce IV, která byla definována výše, se sloučeninou obecného vzorce V, která byla rovněž definována výše. Tato reakce se obvykle provádí v rozpouštědle, jako je například etherové rozpouštědlo, například tetrahydrofuran, diethylether, ethylenglykoldimethylether, 1,4-dioxan a ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu tetrahydrofuran. Tato reakce se provádí v přítomnosti katalytického množství katalyzátoru, zejména se jedná o palád.iový katalyzátor, vterý představuje libovolný reroj pa1 kdia za použitýc i teakčních podmínek (poskytující ud'J) , například tetrakistrifenylfosfinpaládium . Tato reakce se obvykle provádí při teplotě varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem nebo přibližně při této teplotě, ve výhodném provedení při teplotě přibližně 78 °C. Reakční doba se pohybuje obvykle v rozmezí od přibližně 1 hodiny do 24 hodin, jako například asi 3 hodiny.
Sloučeniny obecného vzorce V se připraví in siru postupem, při kterém se vychází ze sloučeniny obecného vzorce VI a tato reakce se uvádí do reakce s n-butyllithřem nebo sekbuty1lithiem v hexanech při nízkých teplotách
přibližně okolo -78 °C, přičemž potom následuje reakce se sloučeninou :
ZnX2 ve které X představuje jód, bróm nebo chlór, obvykle při teplotě pohybující se přibližně od asi 0 °C do asi 78 °C a po dobu pohybující se v rozmezí od přibližně jedné hodiny do čtyř hodin.
Ketony obecného vzorce II, ve kterém A, n, , R“ a mají stejný význam jako bylo uvedeno shora u sloučeniny obecného vzorce I, je možno připravit redukcí odpovídajících hydroxylových sloučenin obecného vzorce I, která se provede reakcí s borohydridem sodným. Obvykle se tato redukce provádí v rozpouštědle. Vhodnými rozpouštědly pro tuto reakci jsou nižší alkoholy, které obsahují jeden až šest atomů uhlíku, směsi nižších alkoholů s organickými rozpouštědly, jako je například tetrahydrofuran nebo dioxan, a směsi vody a nižších alkoholů mísitelných s vodou nebo směsi vody a jiných organických rozpouštědel mísitelných s vodou. Tímto uvedeným rozpouštědlem je ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu nižší alkohol, jako je například merhanol nebo ethanol. Reakční teplota se ve výhodném provedení podle vynálezu pohybuje v rozmezí obvykle od přibližně -78 °C do přibližně 100 °C, přičemž obvykle je tato teplota v rozmezí od asi 0 °C do asi 25 °C.
Po provedení redukce se získá stereoisomerní směs esterových sloučenin obecného vzorce I, které mají následující strukturní vzorce :
OH
Vv AVv trans
Tyto cis a trans isomery je možno oddělit běžnou sloupcovou chromatografickou metodou.
Rozštěpení enantiomerní směsi, která se získá po oddělení cis a trans isomerů, je možno provést různými metodami. Podle jedné této metody se sloučenina obecného vzorce I, ve kterém substituent R^ obsahuje karboxylovou skupinu COOH, uvede do reakce s chirální bazickou sloučeninou, jako je například methylbenzylamin, v polárním rozpouštědle, jako je například ether, za vzniku diastereomerních solí, které se oddělí a potom se převedou na opticky čisté kyseliny zpracováním s kyselinou, jako je například vodný roztek nebo methanolický roztok •hlorovodíku. Podle jiné metody se sloučenina obecného norce I, ve které1·! su est i τ n,_.n t Rx obsahuje esterovou kupinu, uvádí do reakce s opticky aktivní kyselinou, jako ;e například kyselina R-mandlová nebo h-t-butoxykarbonyl-D-tryptofan, za vzniku diastereomerních ;sterů, které je možno rozdělit na opticky čisté estery apříklad chromatografickou metodou. Odstranění štěpící sterové skupiny a hydrolj'-a esterové skupiny karboxylóvé kyseliny v se provede běžným způsobem za pomoci vodné oazické látky, jako je například hydr cx.id alkalického kovu, například hydroxid sodný, při teplotě pohybující se / rozmezí od asi teploty místnosti do teploty varu pod zpětným chladičem nebo do teploty varu použitého rozpouštědla nebo rozpouštěd ’ ové směsi. Tuto reakci je mcř.no
provést v přítomnosti korozpouštědla, jako je například methanol, ethanol nebo tetrahydrofuran.
Sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R4 představuje oxazolylovou skupinu, je možno převést na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, ve které R4 představuje karboxyskupinu, takovým způsobem, že se nejdříve uvede do reakce tato sloučenina s methyljodidem, případně v přítomnosti dimethylsulfoxidu, a potom s bazickou sloučeninou, jako je vodný roztok hydroxidu sodného.
Sloučeninu obecného vzorce IV, ve kterém R představuje skupinu - (CH2) qCHR^^R'*'^ nebo -(CF^qR^, je možno připravit podle následujícího reakčního schéma I, přičemž se vychází ze sloučeniny obecného vzorce VIII, ve kterém A, n a R mají stejný význam jako bylo uvedeno v souvislostí se sloučeninou obecného vzorce I :
schéma I
(VIII)
(IX)
=CH(CH2)q.,Ri?· (X) = CH(CH2)q.]CHR11R12
,..(XA)
...(XB)
Podle tohoto reakčního schématu se sloučenina obecného vzorce VIII uvádí do reakce s anhydridem trifluormethansulfonové kyseliny (tato sloučenina je rovněž označována jako anhydrid triflové kyseliny) ve vhodném rozpouštědle, jako je například methylenchlorid, v přítomnosti triethylaminu, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce IX.
Skupinu R3 , která znamená -(CH2)qCHR11R12 nebo -(CH2)qR , je možno zavést do sloučeniny obecného vzorce IX dvoustupňovým postupem, který zahrnuje reakci s aldehydem obecného vzorce :
R11R12CH(CH2)q_1CHO nebo
R12(CH?)
2'q-l
CHO za vzniku sloučeniny obecného vzorce XA nebo XB, přičemž tato sloučenina se potom hydrogenuje. Reakce s aldehydem se provádí v přítomnosti pyrrolidinového katalyzátoru nebo s chlorovodíkovou kyselinou v kyselině octové jako katalyzátorem. Hydrogenace se uskuteční za použití vodíku a paládiového katalyzátoru, což se provádí běžným způsobem.
Uvedené sloučeniny obecného vzorce VIII představují všeobecně dostupné látky. V případě, že nejsou dostupné, je možno je připravit metodami běžně známými z dosavadního stavu techniky. Například je možno uvést postup, při kterém se sloučenina obecného vzorce VIII, ve kterém A znamená o kyslík a n je 1, připraví z R -substituovaného
2’ , 4’-dihydroxy-3-chlorpropiofenonu (v dalším bude tato látka označována jako sloučenina 1) eyklizací v přítomnosti hydroxidu sodného. Tuto sloučeninu 1 je možno připravit ze R.2-substituovaného resorcinolu a 3-chlorpropionové kyseliny v přítomnosti kyseliny, ve výhodném provedení se používá trifluormethanové kyseliny. Tyto sloučeniny obecného vzorce VIII, ve kterých A představuje síru a n znamená 1, je možno podobným způsobem získat z R -substituovaného ’-hydroxy-2’-sulf hydryl-3-chlorpropiofenonu, které je možno připravit ze R - substituovaného 3-hydroxythiofenolu.
Sloučeniny obecného vzorce VIII, ve kterých n je 2 a A znamená kyslík nebo síru, je možno připravit obdobným o
způsobem reakcí R-substituovaného resorcinolu nebo
3-hydroxythiofenolu a 4-chlorbutanové kyseliny, přičemž následuje cyklizace v přítomnosti hydroxidu sodného.
Skupinu , která znamená -0(CH2)pCHR^^R^^ nebo -0(CH2)pR^, je možno zavést do sloučeniny obecného vzorce VIII postupem znázorněným v dále uvedeném reakčním schématu II.
Reakční schéma II (Π)
o —(CH-JpCHR1
O-(CH,)pR12 (XII)
(xiii)
Podle tohoto reakčního schématu je možno sloučeninu obecného vzorce XI připravit ze sloučeniny obecného vzorce II, ve které R2 představuje atom vodíku, smícháním této sloučeniny s 20 %-ním hydroxidem draselným a přidáním fenyldiacetoxyj odidu.
Při sloučení sloučeniny obecného vzorce XI se sloučeninou obecného vzorce :
Br(CH2)pCHR11R12 nebo :
Br(CH2)pR12 se získá sloučenina obecného vzorce XII, která se převede na sloučeninu obecného vzorce XIII hydrolýzou s kyselinou, jako je například kyselina chlorovodíková. Ze sloučeniny obecného vzorce XIII se potom redukcí získá sloučenina obecného vzorce 1. Tato redukce se provede běžným způsobem podle dosavadního stavu techniky za použití borohydridu sodného v alkoholovém rozpouštědle a při replotě okolí .
Výše uvedenou sloučeninu obecného vzorce IV je možno převést na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém má stejný význam jako bylo uvedeno v souvislosti se sloučeninou obecného vzorce I a R4 představuj e karboxyskupinu, postupem podle následujícího reakčního schématu III.
(V18 akční schéma III (IV)
(Xiv)
(xv) (XVI) (i)
Podle tohoto reakčního schématu se sloučenina obecného vzorce XIV se připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce :
(CH3) 3SnSn(CII3) 3 v přítomnosti katalyzátoru na bázi paládia, jako je například tetrakistrifenylfosfinpaládium [Pd(PPh3)4] nebo bisbenzonitrilpaládiumchlorid, a dále v přítomnosti fosfinového ligandu, jako je například trifenylfosfin, v množství pohybujícím se v rozmezí od asi 0,1 do asi 5 molárních ekvivalentů na mol použitého substrátu. Sloučenina obecného vzorce XIV se převede na sloučeninu obecného vzorce XV reakcí se sloučeninou s chráněnou esterovou skupinou obecného vzorce :
ve kterém :
rIQ má stejný význam jako bylo uvedeno u sloučeniny obecného vzorce I , představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, a
Z představuje jod, brom nebo skupinu CF3SO3.
Tato adiční reakce se provádí v přítomnosti paládiového katalyzátoru, jako je například tetrakistrifenylfosfinpaládium nebo bistrifenylfosfinpalád!umchlorid.
Ketoester obecného vzorce XV se nejdříve redukuje na odpovídající hydroxylovou sloučeninu obecného vzorce XVI (sloučenina tohoto obecného vzorce není znázorněna) a potom se provede hydrolýza na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I. Tato redukce se provádí v přítomností borohyďridu sodného, jak to již bylo uvedeno shora v souvislosti s redukcí ketonů obecného vzorce II. Hydrolýzu na kyselinu je možno provést vodnou bazickou látkou, jako je například hydroxid alkalického kovu, například hydroxid sodný, přičemž tento postup se případně provádí v přítomnosti ko-rozpouštědla, jako je například methanol nebo ethanol, při teplotě pohybující se v rozmezí od asi teploty místnosti do teploty varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých rA představuje skupinu :
II
CNHSO.R'3 w
ve které a mají stejný význam jako bylo uvedeno shora v případě sloučeniny obecného vzorce I, je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém představuje skupinu :
CO2H w
R10 se sulfonamidem obecného vzorce :
r13so2nh2 v přítomnosti adičního činidla, jako je například
1,3-dicyklohexylkarbodiimid nebo 1-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimid, a v přítomnosti organické bazické sloučeniny, jako je například pyridin, dimethylaminopyridin, triethylamin, diisopropylethylamin nebo diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en. Tato reakce se provádí v rozpouštědle jako je například tetrahydrofuran, diethylether, toluen a chlorbenzen, při teplotě pohybující se v rozmezí od asi teploty místnosti do přibližně teploty varu použitého reakčního rozpouštědla.
Sloučeniny obecného vzorce I ve kterém R představuj tetrazolylovou skupinu, je možno připravit z odpovídajících esterových sloučenin obecného vzorce I, ve kterých představuje karboxyl-C^-C^-alkylesterovou skupinu, to znamená skupinu -C02-(C^-C4)alky1. Tato esterová sloučenina se nejprve uvádí do reakce s t-butyldimethylsilylchloridem v přítomnosti organické bazické sloučeniny, jako je například triethylamin nebo pyridin nebo ve výhodném provedení imidazol, v polárním aprotickém rozpouštědle, ve výhodném provedení se používá dimethylformamid, za účelem chránění hydroxylové skupiny, jak je to běžně známo z dosavadního stavu techniky. Tato chráněná esterová sloučenina se potom uvede do reakce s amenlakem a s trialkylaluminiem obsahujícím v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku v xylenu za účelem nahražení karboxylesterové skupiny kyanoskupinou. Tato kyanová skupina se potom uvádí do reakce s trimethylstanylazidem v toluenu při teplotě přibližně 110 °C. Převedení na tetrazolylovou sloučeninu a odstranění silylové chránící skupiny se dosáhne reakcí s tetrabutylamoniumfluoridem v tetrahydrofuranu, čímž se získá sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R4 představuje tetrazolylovou skupinu.
Soli sloučenin obecného vzorce I obsahujících karboxyskupinu je možno připravit běžným způsobem reakcí s bazickou sloučeninou, jako je například hydroxid alkalického kovu, například hydroxid sodný, nebo hydroxid kovu alkalické zeminy, například hydroxid hořečnatý. Estery sloučenin obecného vzorce I obsahujících karboxyskupinu je možno připravit běžným způsobem reakcí této kyselinové skupiny s alkoholem obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například ethanol, s fenylalkoholem obsahujícím v alkoholové části 1 až 6 atomů uhlíku, s cykloalkanolem obsahujícím 3 až 7 atomů uhlíku, s fenolem nebo fenolem substituovaným jedním až třemi atomy fluóru, chlóru, alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkoxyskupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku.
Sloučeniny podle uvedeného vynálezu je možno podávat lidem pro léčení onemocnění vyvolaných LTB^ mnoha různými způsoby, jako je například perorální podávání, parenterální podávání nebo místní aplikace, a dále ve formě čípků a klystýrů. V případě orálního podávání se dávkované množství pohybuje v rozmezí od 0,5 mi 1igramu/den do 1000 mi1igramů/den, ve výhodném provedení v rozmezí od 5 do 500 mi] igramů/den, ve'formě jedné dávky nebo ve formě až tří
rozdělených dávek. V případě intravenózního podávání se dávkované množství pohybuje v rozmezí od 0,1 miligramu/den do 500 miligramů/den, ve výhodném provedení v rozmezí od 1,0 do 100 miligramů/den. Intravenózní podávání může být provedeno nepřerušovanou kapací infúzí. Při tomto dávkování je možno provádět různé obměny a úpravy podle konkrétní situace, což závisí na věku, hmotnosti a stavu pacienta, u kterého se provádí toto léčení a na zvoleném způsobu podávání, přičemž volba těchto parametrů je pro každého odborníka pracující v tomto oboru běžně známá.
Sloučeniny podle uvedeného vynálezu je možno podávat samotné, ovšem obvykle se podávají ve směsi s farmaceuticky přijatelnou nosičovou látkou, která se zvolí podle uvažovaného způsobu podávání a podle standardní terapeutické praxe. Například je možno uvést, že tyto sloučeniny je možno podávat perorálním způsobem ve formě tablet obsahujících různé vehikulum, jako je například škrob nebo laktóza, nebo ve formě kapslí, ve kterých jsou obsaženy buďto samotné nebo ve směsi s různými vehikuly, nebo ve formě elixírů nebo suspenzí obsahujících chuťové přísady nebo barvící přísady. Tyto prostředky je c-ožno podávat parepiterálně, například intramuskulárně, intravenózně nebo subkutánně. V případě parenterálního podávání je nej lepší podávat je ve formě sterilních vodných roztoků, které mohou obsahovat další rozpuštěné látky, jako je například dostatečné množství soli nebo glukózy k přípravě isotonického roztoku.
Účinnost sloučenin vůči LTB^ je možno určit porovnáním schopnosti těchto sloučenin podle vynálezu konkurovat radioaktivně označeným LTB^ na specifických receptorových místech LTB^ v membránách sleziny u morčat. Membrány sleziny morčat byly k tomuto účelu připraveny postupem popsaným v
publikaci : Cheng a kol. J. Pharmacology and Experimental
Therapeutics 232:80, 1985. Test na vazby ^H-LTB^ byl proveden ve 150 μΐ roztoku obsahujícím 50 mH Tris roztok o pH 7,3, 10 mM chloridu horečnatého MgC^, 9 % methanolu,
0,7 nM ^H-LTB^ (NEN, přibližně 200 Ci/mmol) a 0,33 mg/ml membrán sleziny morčat. Neoznačené LTB4 byly přidány o koncentraci 5 μΜ za účelem stanovení nespecifických vazeb.
Testované sloučeniny byly přidány v různých koncentracích za účelem zhodnocení účinku na H-LTB4 vazby. Reakční směsi byly inkubovány při teplotě 4 °C po dobu 30 minut. Membrány □ s vazbami H-LTB^ byly odděleny filtrací na filtrech se skleněnými vlákny, přičemž množství vazeb bylo stanoveno scintilačním čítačem. Hodnota IC^q u testovaných sloučenin vyjadřuje koncentraci, při které bylo inhibováno 50 % a specifických H-LTB^ vazeb.
Příklady provedení vynálezu
Sloučeniny podle vynálezu, postup jejich přípravy a postup přípravy meziproduktů použitých při tomto postupu budou blíže popsány v následujících příkladech, které jsou uvedeny pouze z ilustrativních důvodu a nijak neomezují rozsah uvedeného vynálezu.
Příklad 1
A. Postup přípravy 2’ ,4’-dihydroxy-3-chlorpropiofenonu .
Při provádění postupu podle tohoto provedení byla k promíchávané směsi obsahující resorcinol (v množství 200 gramů, což představuje 1,82 molu) a 3-chlorpropionovou kyselinu (v množství 200 gramů, což představuje 1,84 molu) přidána trifluormethansulfonová kyselina (1 kilogram) ve formě jednorázového přídavku. Takto připravený roztok byl potom pomalým způsobem ohřát běhen intervalu 45 minut na teplotu 80 °C, potom byl tento roztok ochlazen na teplotu místnosti během intervalu 15 minut a dále byl nalit na chloroform (4,0 litry). Organický podíl byl potom pomalým způsobem nalit do vody (4,0 litry), přičemž vzniklé vrstvy byly odděleny. Vodná vrstva byla extrahována chloroformem (dva podíly po 2,0 litrech). Organické vrstvy byly spojeny a tento spojený podíl byl promyt solankou, usušen síranem sodným a zfiltrován. Zkoncentrováním ve vakuu byla získána polopevná oranžová látka (výtěžek 244,1 gramu), která byla potom použita jako surový produkt k provedení následujícího stupně.
3H NMR (300 MHz, CDC13) :
12,56 (1H, s) , 7,63 (1H, d, J=7,6 Hz),
6,37 - 6,46 (2H, m), 3,92 (2H, t, J=6,3 Hz),
3,41 (2H, t, J=6,3 Hz).
B. Příprava 7-hydroxybenzpyran-4-onu.
Podle tohoto postupu byla k ocnlazenému roztoku (na teplotu 5 °C) 2 N hydroxidu sodného (10,0 litrů) přidána sloučenina připravená podle shora uvedeného provedení A (v množství 244,1 gramu) ve formě jednorázového přídavku. Takto připravený roztok byl potom ohřát na teplotu místnosti, což probíhalo po dobu 2 hodin, za použití lázně s teplou vodou a potom byl tento roztok opětně ochlazen na teplotu 5 °C a hodnota pH byla upravena na 2 přídavkem 6 M kyseliny sírové (1,2 litru). Tato reakční směs byla potom extrahována třemi podíly ethylesteru kyseliny octové (každý o objemu 3,0 litry), dále byla promvta solankou (jeden podíl po 2,0 litrech), usušena síranem sodným a zfiltrována.
«v
Zkoncentrováním ve vakuu byla získána červenohnědá pevná látka. Potom byla provedena triturace s hexany, přičemž konečný produkt byl oddělen odfiltrováním.
Výtěžek : 173,7 gramu, což je 58 %.
Teplota tání : 136 - 137 °C.
C. Příprava 7-[(trifluormethylsulfonyl)oxy]-benzpyran4- onu.
Podle tohoto provedení byl k promíchávanému roztoku obsahujícímu sloučeninu připravenou podle shora uvedeného stupně B (v množství 173,7 gramu, což představuje 1,05 molu) v methylenchloridu (3,0 litry) při teplotě -78 ’C přidán triethylamin (v množství 320 gramů, což představuje 3,16 molu) a dimethylaminopyridin (v množství 2,5 gramu). Po úplném rozpuštění přítomných látek byl k této reakční směsi přidán anhydrid trifluormethansulfonové kyseliny (v množství 327 gramů, což představuje 1,16 molu), přičemž tento přídavek byl proveden v intervalu 20 minut a tato reakční směs byla promíchávána po dobu 30 minut při teplotě -78 °C a potom byla ohřátá na teplotu místnosti, což probíhalo po dobu 2 hodin. Takto získaná reakční směs byla potom nalita do nasyceného roztoku chloridu amonného (2,5 litru) a vzniklé vrstvy byly odděleny. Vodná vrstva byla potom extrahována dvěma podíly methylenchloridu (každý o objemu 2,0 litry). Organické frakce byly potom spojeny a tento spojený podíl byl promyt vodou (jeden podíl po 1 litru), usušen síranem hořečnatým a zfiltrován. Zkoncentrováním ve vakuu byl získán červený olej. Požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto provedení byla získána chromatografickým zpracováním tohoto produktu na silikagelu (1 kilogram), přičemž jako eluěního činidla bylo použito směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové v poměru 8 : 1.
Výtěžek : 211,1 gramu, což je 69 %.
Teplota tání : 43 - 44 °C.
D. Příprava [(trifluormethylsulfonyl)oxy]- 3-fenylmethy1benzpyran-4-onu.
Podle tohoto provedení byl k promíchávanému roztoku obsahujícímu produkt připravený podle shora uvedeného stupně C (v množství 27 gramů, což představuje 91,2 mmolu) ve 183 mililitrech methanolu, přidán benzaldehyd (v množství 11,1 mililitru, což představuje 109 mmolů), přičemž následoval přídavek pyrrolidinu (v množství 9,1 mililitru, což je 109 mmolů). Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu přes noc, potom byla ochlazena na teplotu 0 °C a zfiltrována. Pevný podíl byl promyt jednou 50 mililitry ledově chladného methanolu a potom byl produkt usušen ve vakuu, čímž byl získán požadovaný produkt.
Výtěžek : 35,2 gramu, což je 75 %.
Teplota tání : 133 - 135 eC.
Hi NMR (300 MHz, CDG1-) :
8,11 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,91 (iH, bs),
7.40 - 7,51 (2H, m), 7,24 - 7,38 (3H, m),
6,97 (1H, dd, J=8,7 Hz, 2,4 Hz), 6,91 (1H, d, J=2,4 Hz),
5.40 (1H, bs).
E. Příprava 7-[(triťluormethylsulíonyl)oxyj- 3-fenylmethy 1 benzpyran-4-onu.
Podle tohoto provedení bylo k roztoku obsahujícímu sloučeninu připravenou podle shora uvedeného provedení D (v množství 26,6 gramu, což představuje 69,2 mmolu) ve 250 mililitrech ethyleste.ru kyseliny octové v Parrově nádobě
G., o objemu 500 mililitrů přidáno 10 % paládium na uhlíku jako katalyzátor (1,3 gramu). Reakční směs byla hydrogenována při tlaku 276 kPa tak dlouho dokud neustala spotřeba vodíku, což bylo asi po 3 hodinách. Takto získaná reakční směs byla zfiltrována přes celit (obchodní označení křemeliny) za účelem odstranění paládiového katalyzátoru a potom byl produkt zpracován chromatografickou metodou na silikagelu (eluční činidlo hexan/ether), čímž byla získána požadovaná sloučenina.
Výtěžek : 25,1 gramu, což je 94 %.
Teplota tání : 56 - 58 °C.
1H NMR (300 MHz, CDC13)
| 8,01 | (1H, | d, | J=8,5Hz) | 7, | ||
| 6,81 | - 6, | 96 | (2H, m), | |||
| 4,42 | (1H, | dd | , J=ll,6 | Hz, | 4,4 | Hz) |
| 4,22 | (1H, | dd | , J=ll,6 | Hz, | 8,7 | Hz) |
| 3,26 | (1H, | dd | , J=14,0 | Hz, | 4,4 | Hz) |
| 2,90 | - 3, | 05 | (1H, m), | |||
| 2,70 | (1H, | dd | , J=14,0 | Hz, | 8,7 | Hz) |
F. Postup přípravy 7-(trimethylstanny1)-3 - fenylmethy1benzpyran-4 - onu.
Podle tohoto provedení bylo k promíchávanému roztoku obsahujícímu sloučeninu připravenou postupem podle shora uvedeného stupně E (v množství 9,20 gramu, což představuje 25,0 mmolů) ve 200 mililitrech dioxanu přidán chlorid lithný (v množství 3,20 gramu, což je 75,0 mmolů), dále Pd(PPh-)^ (v množství 1,15 gramu, což představuje 1 mmol), 3 krystaly butylovaného hydroxytoluenu a bexamethyldicín (v množství 9,0 gramů, což představuje 27,5 mmolů). Takto připravená reakční směs byla potom zahřívána při tep.l otě varu pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodiny, potom byla ochlazena na teplotu místnosti a potom byla nalita do 150 mililitrů nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Tato reakční směs byla potom extrahována třemi podíly (po 150 mililitrech) diethyletheru, přičemž získané organické frakce byly spojeny a tento spojený podíl byl potom promyt solankou, usušen síranem sodným a zfiltrován. Odpařením za použití vakua byla získána polopevná žlutá látka, která byla zpracována chromatografickým postupem na silikagelu (eluční činidlo hexan a ether v poměru 5:1), čímž byl získán· požadovaný titulní produkt.
Výtěžek : 8,90 gramu (což je 89 %) .
Teplota tání : 84 - 86 °C.
1H NMR (300 MHz, CDC13) :
| 7,85 | (1H, | d, J=8,7 | Hz), 7,18 | - 7,37 (5H, m), |
| 7,14 | (1H, | d, J=8,7 | Hz), 7,11 | (1H, s), |
| 4,38 | (1H, | dd, J = ll | ,6, 4,5 Hz), | |
| 4,17 | (1H, | d d, 1 = 11 | ,6Hz, 8,4Hz), | |
| 3,28 | (1H, | dd, J=14 | ,0, 4,4Hz), | |
| 2,84 | 9 5 ŮlH , z | |||
| 2,71 | (1H, | dd, 1=14 | Hz, J=ll,0 Hz), | |
| 0,31 | (9.4, | s) | ||
| 3. Postup | přípravy | 7- (3 - karbomethoxyfenyl) - 3 -f enylmethy.1 - | ||
| benzpyran- 4- onu | ||||
| Podle tohoto | provedení byl k | promíchávánému roztoku |
obsahujícímu sloučeninu získanou postupem podle stupně F (v množství 7,0 gramů, což představuje 17,5 mmolu) v dimethylformamidu (DMF) (35 mililitrů) přidán Pd(PPh3)2Cl2 (v množství 490 miligramů, což představuje 0,7 mmolu), dále 3 krystalky BHT a methyl-3-jodbenzoát (v množství 5,0 gramů.
e-·..
což je 19,1 mmolu). Takto získaná reakční směs byla promíchávána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodiny, potom byla ochlazena na teplotu místnosti a nakonec nalita do 150 mililitrů nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Tato reakční směs byla potom extrahována třemi podíly (po 150 mililitrech) diethyletheru, přičemž získané extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl promyt dvěma podíly (po 100 mililitrech) vody a potom solankou. Tento roztok byl potom usušen síranem sodným, zfiltrován a odpařen za použití vakua, čímž byl získán žlutý olej. Chromatografickým zpracováním tohoto produktu na silikagelu (eluční činidlo hexan a ether v poměru 4 ; 1) byla získána požadovaná sloučenina ve formě viskozního olej e.
Výtěžek : 6,51 gramu.
1H NMR (300 MHz, CDC13) :
| 8,29 | (1H, | t , | J=l,6 | Hz), 8,06 | (1H, | 'dd, J=7,6, 1,6 Hz), |
| 8,00 | (1H, | d, | J = 8,2 | Hz), 7,79 | (1H, | dd, J-7,6 Hz, 1,6 Hz) |
| 7,53 | (1H, | t, | J=7,6 | Hz), 7,22 | - 7, | 36 (7H, m), |
| 4,41 | (1H, | dd | , J=ll. | ,6, 4,5 Hz), | ||
| 4,21 | (1H, | dd | , J=ll, | ,6, 8,5 Hz), | ||
| 3,94 | (3H, | s) | 3,31 | (1H, | dd, J=14,0, 4,4 Hz), | |
| 2,91 | - 2 , | 99 | (1H, m) | 1, 2,73 | (1H, | dd, J=14,0, 11,1 Hz). |
H. Postup přípravy 7-(3-karbomethoxyfenvl)- 4-hydroxy-3 fenylmethylbenzpyranu.
Podle tohoto provedení byl k promíchávanému roztoku obsahujícímu sloučeninu získanou postupem podle stupně G (v množství 6,50 gramu, což představuje 17,5 mmolu) ve 35 mililitrech methanolu přidán při teplotě místnosti borohydrid sodný (v množství 940 miligramů, což odpovídá
26,0 mmolům), přičemž tento přídavek byl proveden jednorázově. Takto získaná tmavá reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin, načež byla nalita do nasyceného vodného roztoku chloridu amonného (75 mililitrů) a potom byla provedena extrakce třemi podíly (pokaždé po 75 mililitrech) diethyletheru. Získané extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl promyt solankou, usušen síranem sodným zfiltrován a zkoncentrován za použití vakua, přičemž tímto způsobem byl získán žlutavý olej. Tento produkt byl potom zpracován chromatografickým způsobem na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi hexanu a etheru v poměru 4:1, čímž byl získán cis kruhový isomer požadované titulní sloučeniny (výtěžek 3,26 gramu) a potom trans isomer (výtěžek 1,98 gramu) požadované titulní sloučeniny ve formě viskozního oleje.
Celkový výtěžek : 81 %.
Cis kruhový isomer :
1H NMR (300 MHz, CDC13) :
| 8,26 | (1H, | t, | 1=1,7 Hz,), | 8,02 | (1H, | dt . | . J=7.8, 1,7 Hz) | |
| 7,7ó | (1H, | dt | , J-7,8, 1,7 | Hz) | 7,0 | (;h. | t , | 1=7,3 Hz), |
| 7,41 | (1H, | d, | J-7,9 Hz), | 7,1 í | (1H , | d , | 7,3 Hz) , | |
| 7,14 | - 7, | 25 | (6H, m), | 4,58 | (1H, | t, | J=7,2 Hz), | |
| 4,28 | (1H, | dd | , J=9,l, 2,5 | Hz) , | 4,03 | (1H, | dd . | , J=9,l, 5,4 Hz) |
| 3,93 | (3H, | s) | 2,77 | (1H) | ||||
| 2,77 | (1H, | dd | , J=13,7, 6, | 2 Hz) | , | |||
| 2,58 | (1H, | dd | , J=13,7, 9, | 1 Hz) | ||||
| 2,20 | - 2, | 29 | (1H, m) , | 1 , 83 | (1H, | d , | J=7,2 Hz). |
Trans kruhový isomer :
1H NMR (300 MHz, CDC13) :
8,23 (1H, t, J = l,7 Hz,) ,
7,74 (1H, t, J=7,8 Hz, 1,7 Hz)
7,9 8 (1H, 7.48 (1H, dt, J=7,8 Hz), t. J=7.8 Hz) ,
| 7,20 | - 7, | 36 | (6H, m) | 1 | 7 , | 15 | (1H, | dd, J=8,0, | 1,8 Hz), |
| 7,09 | (1H, | dd | , J = 8,0 | , 1,8 Hz), | 4, | 56 | (1H, | dt, J=4,7, | 3,8 Hz), |
| 4,12 | - 4, | 19 | (2H, m) | 2, | 90 | (1H, | dd, J=13,6. | , 8,4 Hz) | |
| 2,70 | (1H, | dd | , J=13, | 6, 7,2 Hz), | 2, | 36 | - 2,: | 39 (1H, m), | |
| 1,75 | (1H, | d, | J=4,7 | Hz) . |
J. Postup přípravy N-a-t-butoxykarbonyl-L-tryptofan-7-[(3karbomethoxyfeny1)- 3 -fenylmethy1]-chroman-4-yl]esteru.
Podle tohoto provedení byl k promíchávanému roztoku obsahujícímu sloučeninu získanou postupem podle shora uvedeného stupně H (v množství 2,5 gramu, což představuje 6,7 mmolu) v 70 mililitrech dichlormethanu CH2CI2 přidán DMAP (v množství 897 gramu, což představuje 7,34 mmolu, neboli 1,1 ekvivalentu), dále DCC (v množství 1,51 gramu, což odpovídá 7,34 mmolu, neboli 1,1 ekvivalentu) a N-t-Boc-L-tryptofan (v množství 2,4 gramu, což představuje 8,01 mmolu, neboli 1,2 ekvivalentu). Takto připravená reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 12 hodin, načež byla zfiltrována a promyta 1 M roztokem kyseliny chlorovodíkové a solankou. Organická vrstva byla potom usušena síranem hořečnatým MgSO^, zfiltrována a zkoncentrována za použití vakua. Získaný produkt byl zpracován chromatografickým způsobem (na silikagelu, eluční činidlo směs cyklohexanu a etheru v poměru 3:1), přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 860 miligramů méně polárního diastereomeru (Rf = 0,3) a 700 miligramů více polárního pohyblivého diastereomeru (Rf = 0,2).
Méně polární produkt (3S, 4R) :
2H NMR (300 MHz, CDC13)
8,29 (1H, s),
8,03 (2H, d, J-7,8 Hz) ,
| 7,77 | - 7,83 | (2H, | m) , | 7,52 | (2H, | t, | J = 7,6 | Hz) |
| 7,02 | - 7,33 | (5H, | m) , | 6,64 | (1H, | s) | ||
| 5,65 | (1H, s) | í | 5,06 | (1H, | d, | J = 8,4 | Hz) | |
| 4,58 | - 4,62 | (1H, | m) , | 3,95 | (3H, | s) | ||
| 3,73 | - 3,85 | (2H, | m) , | 3,18 | - 3, | 28 | (2H, m) , | |
| 2,09 | - 2,15 | (1H, | brd, s) , | 1,39 | (9H, | s) | - |
| Více | polární | produkt (3R, | 4S) | |||
| 1H NMR (300 | MHz, CDC13) : | |||||
| 8,25 | (1H, s) | 8,01 | (1H, | d. | J=7,8 Hz), | |
| 7,94 | (1H, br | d s) , | 7,74 | (1H, | d, | J=ll,9 Hz) |
| 7,54 | (1H, d, | J=ll,9 Hz), | 7,48 | (1H, | i, | J=7,8 Hz), |
| 7,09 | - 7,38 | (1H, m), | 6,95 | (1H, | s) | |
| 5,61 | (1H, s) | 5,08 | (1H, | d, | J = 8,2 Hz), | |
| 4,55 | - 4,60 | (1H, m), | 3,94 | (3H, | s) | |
| 3,73 | - 3,76 | (2H, m), | 1,39 | (9H, | s) |
K. Postup přípravy 3S,4R-7-(3-karboxyfenyl)-4-hydroxv-3f enylmethy 1- 214 -1- benzopyranu .
Podle tohoto provedení bylo k promú..'ávanému roztoku, který obsahoval méně polární 4R, 3S-tryptoza.nester získaný postupem podle shora uvedeného stupně L (v množství 840 miligramů, což představuje 1,08 mmolu) v 10 mililitrech methanolu, přidáno 10 mililitrů 2M roztoku hydroxidu sodného. Takto připravená reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 8 hodin, načež byla ochlazena a okyselena na hodnotu pH 4 za pomoci 1M roztoku kyseliny chlorovodíkové. Tímto způsobem vznikla zakalená emulze, která byla extrahována třemi podíly (pokaždé po 20 mililitrech) ethylesteru kyseliny octové, přičemž organické frakce byly potom spojeny a tento spojený podíl byl promyt solankou a usušen skaném hořečnatým MgSCk. .
Zfiltrováním tohoto podílu a odstraněním rozpouštědla ve vakuu byla získána žlutá pěna. Tento produkt byl potom zpracován chromatografickým postupem (na silikagelu, jako elučního činidla použito směsi ethylacetátu, hexanu a kyseliny octové v poměru 35 : 75 : 1) , čímž byl získán požadovaný produkt.
Výtěžek : 210 miligramů.
1H NMR (300 MHz, CDjCN)
| 8,22 | (1H, | t, | 1,7 Hz), | 7,97 | (1H, | dt, J=7,8, 1,7 Hz) |
| 7,55 | (1H, | ΐ , | J=7,8 Hz), | 7,42 | (1H, | d, J=7,9 Hz), |
| 7,15 | - 7, | 36 | (6H, m), | 7,10 | (1H, | d, J=l,8 Hz), |
| 4,44 | (1H, | d, | J=4,9 Hz), | 4,19 | (1H, | dd, J=9,l, 2,5 Hz) |
| 3,97 | (1H, | dd | , J=9,l, 5,4 | Hz) , | ||
| 2,72 | (1H, | dd | , J=13,7, 6, | 2 Hz) , | ||
| 2,51 | (1H, | dd | , 1=13,7, 9, | 1 Hz), | ||
| 2,04 | - 2, | 20 | (3H, m). |
[a]p = +11,1 (při c = 1,00 v methanolu). Teplota tání : 210 - 212 °C.
Saponifikací výše uvedeného více polárního 3R,4S~tryptofanesteru (v množství 700 miligramů) byl získán 3R,4S-enantiomer.
1H NMR (300 MHz, CD3CN) :
| 8,22 | (1H, | t, 1,7 Hz), | 7,97 | (1H, dt | , J=7 , | 8 , 1 | |
| 7,87 | (1H, | dt, J=7,8, 1,7 | Hz) , | 7,55 | (1H, t, | J=7,8 | Hz) |
| 7,42 | (1H, | d, J=7,9 Hz), | 7,15 | - 7,36 | (6H, m | ) - | |
| 7,10 | (1H, | d, J = l,8 Hz), | 4,44 | (1H, d, | J =4,9 | Hz) | |
| 4,19 | (1H, | dd, J=9,l, 2,5 | Hz) , | ||||
| 3,97 | (1H, | dd, J=9,1, 5,4 | Hz)., | ||||
| 2,72 | (1H, | dd, J=13,7, 6, | 2 Hz) | , |
2,51 (1H, dd, J=13,7, 9,1 Hz), 2,04 - 2,20 (3H, m) .
[ a ] £, = -11,1 (při c = 1,01 v methanolu) .
Teplota tání : 209 - 211 °C.
L. Postup přípravy tra/7S-3-fenylinethyl-4-hydroxy-7-(3karboxyfenyl)-2H-1-benzpyranu.
Tato sloučenina byla připravena saponifikací trans kruhového isomeru získaného postupem podle výše uvedeného provedení H, která byla provedena stejným způsobem, čímž byla získána požadovaná odpovídající sloučenina.
ΤΗ NMR (300 MHz, CD3CN) :
| 8,22 | (1H, | t, 1,7 Hz), | 7,97 | (1H, | dt | , 1=7,8 | , 1 | |
| 7,87 | (1H, | dt, J=7,8, 1,7 | Hz) , | 7,55 | (1H, | t , | J =7,8 | Hz) |
| 7,42 | (1H, | d, J=7,9 Hz), | 7,15 | - 7, | 36 | (6H, m) | ||
| 7,10 | (1H, | d, J=1,8 Hz), | 4,44 | (1H, | d , | J=4,9 | Hz) | |
| 4,19 | (1H, | dd, J=9,l, 2,5 | Hz) , | |||||
| 3,97 | (1H. | dd, J=9,l. 5,4 | Hz ) , | |||||
| 9 '7 9 | f iU, | dd, J=13,7, ó, | 2 H ) | |||||
| .2,51 | (1H, | dd, J=13,7, 9. | 1 Hz) | |||||
| 2.04 | - 2 , | 20 (3H, m). |
Teplota tání : 210 - 212 °C.
Příklad 2
Podle tohoto příkladu byly saponifikací. připraveny sloučeniny uvedené v následující tabulce č. 1, přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v příkladu 1J. Hodnoty teploty tání jsou uvedeny ve °C.
TABULKA č. 1
R'
R*
R6 R7
Charakteristika produktu
4-fenylbenzy1 CC^H 7H NMR (300 MHz,
DMSO-dg)
| 7,61- | 7,67 | (4H, m) |
| 7,29- | 7,46 | (6H, m) |
| 6,93 | (1H, | brd d , |
| J=7, | 9 Hz) , | |
| 6,80 | (1H, | br s) , |
| 4,38 | (1H, | d, |
| J=4 , | 9 Hz) , | |
| 4,16 | (1H, | brd d , |
| J=ll | ,0 Hz), | |
| 4,02 | (1H, | dd , |
| J=ll | . ,0, 5,6 | |
| 2,96 | (1H, | m) , |
| 2,56 | (1H, | m) , |
| 2,26 | (1H, | m) . |
TABULKA č.l (pokračování)
ΠΕΗ6 R7
Charakteristika produktu benzyl CC^H Η OCH^ c^s 1H-NMR (300 MHz, CDC13):
| 7,96 (1H, | d, J=8,7 Hz) | |
| 7,24- | 7,38 | (5H, m), |
| 7,16 | (1H, | d, J=8,0 Hz) |
| 6,88 | (1H, | dd, J=8,7, 2,6 Hz) , |
| 6,75- | 6,83 | (3H, m) , |
| 4,51 | (1H, | d, J=2,9 Hz) |
| 4,06 | - 4,15 (2H, m),. | |
| 3,84 | (3H, | s) , |
| 2,90 | (1H, | d ti , J =13,6 , 8,2 Hz·, |
| 2,7 0 | ί' 1H , | Id, J -13,6 , 7,2 Hz), |
| 2,27- | 2,39 | (1H, m). |
TABULKA č.l (pokračování)
R~
R~
R6 R7
Charakteristika produktu benzyl CO2H Η OCH^ trans 1H-NMR (300 MHz, CDC13) :
| 7,97 (1H, d, J = 8,7 Hz) | ||
| 7,17- | 7,31 | (6H, m), |
| 6,85 | (1H, | dt, J=14,3, 2,8 Hz) , |
| 6,81- | 6,85 | (2H, m) , |
| 4,50 | (1H, | d, J=4,l Hz) |
| 4,20 | (1H, | dd, J=ll,2, 2,6 Hz), |
| 3,94 | (1H, | dd, J=ll,2, 4,8 Hz), |
| 3,86 | (3H, | s) , |
| 2,76 | (1H, | dd, J=13,8, 6,2 Hz), |
| 2,52 | (1H, | dd, J=13,2, 9,4 Hz), |
| 2,22- | •2,30 | (1H, m), |
TABULKA č.l (pokračování) r5 r6 p7 Charakteristika produktu
| benzyl | co2h | H | Cl | cis | ||
| 1H-NMR (300 MHz, CDC13) | ||||||
| 7,83 (1H, | d, J = 8,4 Hz), | |||||
| 7,16-7,38 | (7H, m), | |||||
| 7,09 (1H, | d, J=89,l Hz) | |||||
| 6,72-6,84 | (2H, m), | |||||
| 4,47 (1H, | d, J=2,8 Hz), | |||||
| 4,02-4,12 | (2H, m), | |||||
| 2,85 (1H, | dd, J=13,6, | |||||
| 7,4 Hz), | ||||||
| 2,62 (1H, | J =13,6, | |||||
| 7,4 Hz), | ||||||
| 2,22-2,38 | (1H, m). | |||||
| benzyl | co2h | H | Cl | t rans |
1H-NMR (300 MHz, CDC13) :
| 7,86(1H, d, J=8,3H~;, | |
| 7,14-7,4 2 | (SH, m) , |
| 6,76-6,84 | (2H, m) , |
| 4,48 (1H, | d, J=4,2 Hz |
| 4,12 (1H, | dd, J=ll,7, 2,6 Hz), |
| 3,92 (lri, | dd, J=ll,7, 4,4 Hz) . |
| 2,73 (1H, | dd, J=13,7, 6,1 Hz) |
| 2,50 (1H, | dd, J=13,7 9,5 H |
| 2,14-2,26 | (1H , m ) . |
TABULKA č. 1 (pokračování)
RRR6 R7
Charakteristika produktu benzyl CO2H Η H cis 1H-NMR (300 MHz, CDC13):
| 7,88 (1H, | dd, J=7,7, 1,2 Hz) ·, |
| 7,49 (1H, | t, J=7,7 Hz) |
| 7,11-7,39 | (8H, m), |
| 6,82-6,89 | (2H, m) , |
| 4,49 (1H, | d, J=3,0 Hz) |
| 4,06-4,11 | (2H, m), |
| 2,87 (1H, | dd, J=13,6, 8,0 Hz), |
| 2,63 (1H, | dd, J=13,6, 7,4 Hz) , |
| 2,28-2,38 | (1H, m). |
TABULKA č. 1 (pokračování)
R~
RR6 R7
Charakteristika produktu benzyl CC^H Η H trans ^•H-NMR (300 MHz, CDC13) :
| 7,88 | (1H, | dd, J=7,7, |
| 1,2 Hz), | ||
| 7,52 | (1H, | t, J=7,7 Hz) |
| 7,10- | 7,41 | (8H, m), |
| 6,83- | 6,90 | (2H, m), · |
| 4,43 | (1H, | d, J=4,2 Hz) |
| 4,12 | (1H, | dd, J=ll,2, |
| 4,5 Hz) , | ||
| 3,88 | (1H, | dd, J=ll,2, |
| 4,5 Hz), | ||
| 2,75 | (1H, | dd, 1=53.7, |
| 5 , 8 Hz j , | ||
| 2,51 | (1H. | dd, 1=15.7, |
| 9,5 Hz) , | ||
| 2,14- | 2,25 | (1H, m), |
| Teplc | ita tání : 82 - 84 |
t42
TABULKA č.l (pokračování)
R~ r5 R6 R^ Charakteristika produktu
4-fenyl- CO2H H benzyl
F ^-NMR (300 MHz, DMSO-d6):
| 7,8 | (1H, | dd) , | |
| 7,01 | -7,67 | (3H, | m) |
| 7,29 | -7,46 | (6H, | m) |
| 6,93 | (1H, | brd , | d) |
| 6,80 | (1H, | d) , | |
| 4,38 | (1H, | d) , | |
| 4,16 | (1H, | brd, | d) |
| 4,01 | (1H, | dd) , | |
| 2,96 | (1H, | m) , | |
| 2,54 | (1H, | m) , | |
| 2,22 | (1H, | m) . |
4-fenyl- C02H H benzyl
CF^ trans
| 1H-NM | IR (3 | 00 MHz, | CDC1- | |
| 7,94 | (1H, | d, J = 8 | , 7 | Hz) |
| 7,18- | 7,65 | (12H, | m) | |
| 6,81- | 6,92 | (2H, m | ) , | |
| 4,53 | (1H, | d, J =4 | O , z. | Hz) |
| 4,21 | (H, | d, J=ll | , 2 | Hz) |
| 4,02 | (1H, | dd , J = | 11 | Hz , |
| 2,5 | Hz) , | |||
| 2,78 | (1H, | tn) , | ||
| 2,58 | (1H, | m) , | ||
| 2,30 | (1H, | m) . |
Příklad 3
Podle tohoto příkladu byl saponifikací odpovídajícího esteru připraven 7-(4-hydroxy-3-karboxyfenyl-4-hydroxy3-fenylmethyl-2H,1-benzpyran, přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v příkladu 1J .
Teplota tání : 158 - 160 °C (cis) a 173 - 175 °C (trans) .
Příklad 4
A. Postup přípravy 7-[(5-fluor-(2-(4,4-dimethyl-2oxazolinyl) fenyl) - 3- fenylmethylen - 1-benzpyran - 4- onu .
Podle tohoto provedení bylo k promíchávanému roztoku, který obsahoval 2-(4-f luorfenyl)-4,4-dimethyl-2-oxazolin (1,0 ekvivalent v tetrahydrof uranu, koncentrace 0,5 M) , při· teplotě -78 °C a pod atmosférou dusíku přidáno n-butyllithium v hexanech (v množství 1,1 ekvivalentu,. ve formě 2,5 M roztoku). Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě -78 °C po dobu 1 hcviny, přičemž potom byl přidán chlorid zinečnatý ZnCl9 (ve formě 1 M roztoku v etheru, množství odpovídalo 1,1 ekvivalentu) .
Takto získaná reakční směs byla potom zahřáta na 10 °C během intervalu 1 hodiny, čímž byl získán 2-(4-fluo.rfenyl-2chlorzinek)-4,4-diethyl·-2-oxazolin (tato látka nebyla oddělována). K tomuto roztoku byl potou přidán 7 - [ ((trifluormethyl)sulfonyl)oxy]- 3 - fenylmethylen-1benzpyran-4-on (v množství 1,0 ekvivalent) a PdíPPh^)^ (v množství 0,02 ekvivalentu). Takto připravená reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu použitého rozpouštědla a pod zpětným chladičem (při teplotě 68 °C) po dobu 3 hodin, načež byla ochlazena na teplotu místnosti a nalita do
roztoku chloridu amonného. Tento roztok byl potom extrahován třikrát diethyletherem, přičemž získané organické frakce byly spojeny a tento spojený podíl byl usušen za pomoci síranu hořečnatého MgSO^. Potom následovala filtrace této směsi, odstranění rozpouštědla za použití vakua a zpracování produktu chromatografickým způsobem (na silikagelu za použití směsi hexanu a etheru v poměru 2 : 1 jako elučního činidla), čímž byl získán požadovaný konečný produkt ve formě žluté pevné látky.
Výtěžek : 65 %.
| Teplota tání : 110 - 112 °C. 1H NMR (300 MHz, CDC13) : | |||||||
| 8,04 | (1H, | d) , | 7,91 | (1H, | s) , | ||
| 7,78 | (1H, | dd) , | 7,41 | - 7, | 52 | (3H, | m) |
| 7,31 | (2H, | d) , | 7,06 | - 7, | 18 | (3H, | m) |
| 7,02 | (1H, | s) , | 5,40 | (2H, | s) | » | |
| 3,86 | (2H, | s) , | 1,31 | (6H, | s) |
B. Postup přípravy (3S* , 4R*)-7-[5-fluor-(2-(4,4-dimethyl2-oxazolinyl)fenyl]-4-hydroxy-3 - fenylmethy1-2H-1benzpyranu.
Podle tohoto provedení byl k promíchávanému roztoku, který obsahoval sloučeninu připravenou podle shora uvedeného stupně A v tetrahydrofuranu THF (0,1 M) , při teplotě 0 °C přidán 1ithiumaluminiumhydrid LiAlH^ (1 M roztok v etheru, v množství 2,2 ekvivalentu), přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách během intervalu 10 minut. Takto připravená reakční směs byla ohřátá na teplotu místnosti a potom byla promíchávána po dobu 12 hodin. V dalším postupu byla tato reakční směs ochlazena na teplotu 0 °C, zpracována Rochellovou solí a zfiltróvána přes křemelinu. Získaná vodná vrstva byla potom extrahována dvakrát ethylesterem kyseliny octové, přičemž organické vrstvy byly spojeny a tento spojený podíl byl potom promyt solankou a usušen síranem hořečnatým MgSO^. Po zfiltrování tohoto podílu a odstranění rozpouštědla byla získána žlutá olejová látka. Tento produkt byl potom zpracován chromatografickým způsobem na silikagelu (jako elučního činidla bylo použito směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu), čímž byla připravena bílá pevná látka.
| Výtěžek : 60 | %. | |||||
| Teplota tání | : 65 - | 70 °C | (za rozkladu). | |||
| Analýza pro | C27H26 | NO3F : | ||||
| vypočteno : | 75,15 | % C | 6,07 % H | 3,25 | % | N |
| nalezeno : | 74,75 | % C | 6,02 % H | 3,09 | % | N |
1H-NMR (300 MHz, CDC13)
| 70 | (1H, | dd) , | 7,02 | - 7, | 37 (8H, |
| 96 | (1H, | dd) , | 7,91 | (1H, | d) . |
| 51 | (1H, | d) , | 4,23 | (1H, | dd) , |
| 3 9 | (1H, | dd) , | 3,87 | (2H , | dd) , |
| 7 4 | (1H, | dd) , | 2,55 | (1H, | dd) , |
| 18 | - 2 , | 28 (1H, m), | 1 , 31 | (ÓH, | d) . |
C. Postup přípravy (3S*,4R*)-7-(2-karboxy-5-fluorfenyl) 4 - hydroxy-3-fenylmethy1-2H-1-benzpyranu.
Podle tohoto provedení byla sloučenina získaná postupem podle shora uvedeného provedení B rozpuštěna v methyljodidu (0,05 M roztok) při teplotě místnosti a potom byla tato reakční směs promíchávána po dobu 24 hodin.
Methyljodid byl potom odstraněn za použití vakua, olejová tuhá látka byla rozpuštěna v dicblormethanu CH2C1? a použité
rozpouštědlo bylo odstraněno za použití vakua. Tato fáze byla potom opakována za účelem odstranění stopového množství methyljodidu. Získaná pevná látka byla potom rozpuštěna v methanolu (0,5 M roztok), načež byl přidán 2 M roztok hydroxidu sodného (0,5 M) . Tato reakční směs byla potom zahřívána pod zpětným chladičem při teplotě varu po dobu 5 hodin, načež byla ochlazena na teplotu místnosti a okyselena na hodnotu pH 2 za použití 1 M roztoku kyseliny chlorovodíkové. Tato reakční směs byla potom extrahována dvakrát ethylesterem kyseliny octové, načež byla promyta solankou a usušena síranem hořečnatým MgSO^. Po zfiltrování a odstranění rozpouštědla za použití vakua následovalo' chromatografické zpracování produktu (na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 10 : 1 jako elučního činidla), čímž byla získána požadovaná kyselina.
Výtěžek : 93 %.
1H-NMR (300 MHz, CD3COCD3) :
| 7,80 | (1H, | dd) , | 7,48 | (1H, | d) , |
| 7,18 | (7H, | m) , | 7,13 | (1H, | dd) , |
| 6,91 | (1H, | dd) , | 6,80 | (1H, | d) , |
| 4,52 | (1H, | d) , | 4,23 | (1H, | dd) , |
| 3,96 | (1H, | dd) , | 2,89 | (1H, | dd) , |
| 2,54 | (1H, | dd) , | 2,19 | - 2, | 30 (1H, m). |
| Dl . | Postup | i přípravy (3S | , 4R) - | 7- (2- | karboxy-5 - fluorfeny1) |
| 4-hydr | oxy-3-fenylme | thy 1 - | 2H-1- | benzpyranu. |
Podle tohoto provedení byla sloučenina připravená postupem podle shora uvedeného stupně C rozpuštěna v diethyletheru (0,1 M) a potom byl tento roztok zahřát na teplotu varu pod zpětným chladičem. K tomuto roztoku byl potom po kapkách přidán S-(-)-methylbenzylamin (v množství 1 ekvivalent) v diethyletheru (0,1 M), přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách během intervalu 10 minut. Takto získaná reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti a potom byla promíchávána po dobu 48 hodin. Vysrážená sůl byla potom zfiltrována, opětně promíchána dvakrát při teplotě varu pod zpětným chladičem v diethyletheru (0,1 M) , což bylo prováděno po dobu 24 hodin, načež následovalo zfiltrování této směsi. Takto získaná sůl (teplota tání = 170 - 173 °C) byla potom vložena do methylenchloridu a potom byla promyta třikrát 1 M roztokem kyseliny chlorovodíkové, potom jednou solankou, načež byl produkt usušen za pomoci síranu hořečnatého MgSO^ a zfiltrován. Použité rozpouštědlo bylo odstraněno za použití vakua a získaný produkt byl rekrystalován (ze směsi hexanu a etheru v poměru 1:1), čímž byly získány bílé jemné krystalky. Chromatografickou analýzou za vysokého tlaku (HPLC) byl zjištěn enantiomerní přebytek více než 99,8 %.
[a]D 25 = -23,3 (c - 0,5
CHCI,).
Teplota tání 'C.
Analýza pro vypočteno : nalezeno :
C23H19°4F 73,01 % C 72,88 % C
5,06 % H 4,76 % H.
D2. Postup přípravy (3R,4S)-7-(2-karboxy-5-tluorfeny1) 4-hydroxy-3 - feny1methy1-2H-1 -benzpyranu.
Podle tohoto provedení byl filtrát, který byl získán z filtrace spojených suspenzí solí získaných postupem podle shora uvedeného provedení Dl, promyt třikrát 1 M roztokem
kyseliny chlorovodíkové, jednou solankou a potom byl tento podíl sušen síranem hořečnatým MgSO^. Po zfiltrování takto získaného produktu a odstranění rozpouštědla byla získána žlutá pevné látka. Požadovaný produkt byl získán stejným způsobem jako je uvedeno ve shora uvedeném provedení Dl, přičemž zde bylo použito R-(+)-methylbenzylaminu.
[a]D 25 = -23,4 (c
Teplota tání
118 - 120
0,6 v CHC13). 120 °C.
Analýza pro vypočteno : nalezeno :
Co.H.oO^F e23n19u4r 73,01 % C 73,03 % C
5,06 % H 4,84 % H.
Claims (4)
1. Benzpyranové sloučeniny obecného vzorce I :
ve kterém znamená :
A kyslík, skupinu CH2, síru, skupinu NH nebo skupinu N-alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, n j e 0, 1 nebo 2,
R7 představuje substituent na poloze b nebo c vzorce
R4 R!0 9
9 o η τ n
R“, R , R a R představují atom vodíku nebo každý nezávisle představuje jeden nebo libovolné dva z následujících významů : fluót, chlór, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxvskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, perfluoralkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, perfluoralkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfinylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku , představuje skupinu - (Q^LCHrUr·'! skupinu -(CH2)qR^2. skupinu -O(CH2)pCHR^^R1^ nebo skupinu -O(CH2)pR12, ve kterých β znamená 0, 1 nebo 2, a fl je 0, 1, 2 nebo 3, r4 představuje karboxyskupinu, tetrazolylovou skupinu nebo skupinu R^SC^NHCO, rH znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující e o
1 až 6 atomů uhlíku nebo R°-substituovanou fenylovou skupinu, kde
O
R má stejný význam jako bylo uvedeno shora,
12 13
R a R představují atom vodíku nebo každý nezávisle znamenají alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku; nebo fenylovou skupinu, thienylovou skupinu, pyridylovou skupinu, furylovou skupinu, naftylovou skupinu, chinolylovou skupinu, isochinolylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu nebo pyrazinylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin může být případně substituována fenylovou skupinou, substituentem R^ nebo R^-substituovanou fenylovou skupinou, kde R má stejný význam jako bylo uvedeno shora, a soli a estery těchto sloučenin obecného vzorce I obsahujících karboxyskupinu, přičemž tyto estery obsahují esterovou skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího alkylov skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylaikylově skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkýlové skupiny obsahující 3 až 7 atomů uhlíku a fenylovou skupinu a benzylovou skupinu substituované fluorem, chlorem, alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
představuje benzylovou skupinu, 4-fluorbenzylovou skupinu, 4-fenylbenzylovou skupinu, 4-(4-fluorfenyl)benzylovou skupinu, fenethylovou skupinu nebo fenoxyskupinu.
5. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 4, ve které R představuje atom vodíku nebo monof luorskupinu ·.
6. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 5, ve které R3 4 je umístěn na polohu c, přičemž představuje 2-karboxyfenylovou skupinu, 2-karboxy-5-chlorfenylovou skupinu, 2-karboxy-4-chlorfenylovou skupinu,
2- karboxy - 3 - fluor feny lovou skupinu ,'
2-karboxy- 5 - fluorfenylovou skupinu,
2- karboxy - 5 - tri fluormethylfenylovou sk upinu ,
2-karboxy- 4-fluorfenylovou skupinu,
2-karboxy-6-fluorfenylovou skupino
2- tetrazolyl-5-fluorfenylovou skupinu nebo
3- karboxyfenylovou skupinu.
7. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 6, ve které a sousední hydroxyskupina jsou v poloze trans'.
8. Sloučenina podle nároku 7, ve které R7 představuje
2-karboxy-5-fluorfenylovou skupinu, R znamena atom vodíku
3 · a R je benzylová skupina.
J A ÍffL,
9. Sloučenina podle nároku 8, ve které absolutní stereochemické uspořádání na poloze, ke které je připojen substituent R , je S, a na poloze, ke které je připojena hydroxyskupina, je R.
10. Sloučenina podle nároku 8, ve které je absolutní stereochemické uspořádání na poloze, ke které je připojen · substituent R , je R, a na poloze, ke které je připojena hydroxyskupina, je S. t
11. Sloučenina podle nároku 7, ve které R7 představuje 2-karboxy-5-fluorfenylovou skupinu nebo
2-karboxy-4-chlorfenylovou skupinu, R^ představuje atom 3 vodíku a R znamená 4-fenylbenzylovou skupinu.
12. Sloučenina podle nároku 2, ve které A znamená
3 1 skupinu CH2, R představuje 4-fenylfenoxyskupinu a R znamená 2-karboxy-5-íluorfenylovou skupinu.
13. Farmaceutický prostředek pro léčení nemocí vyvolaných LTB^., vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I definovanou podle některého z nároků 1 až 12 .
14. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 12 pro použití jako farmaceutická látka. 1
15. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 ' k přípravě léčiva k inhibování vazby LTB^ na receptorových místech.
Ob
I
16. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I (I) ve kterém znamená :
A kyslík, skupinu CH2, síru, skupinu NH nebo skupinu N-alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, n je 0, 1 nebo 2, představuje substituent na poloze b nebo c vzorce
R4
RlO
Q *1 ΓΊ
R“, R°, Ry a R~ představují atom vodíku nebo každý nezávisle představuje jeden nebo libovolné dva z následujících významů : fluór, chlór, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 t až 6 atomů uhlíku, perfluoralkylová skupina obsahující 1 až
4 atomy uhlíku, perfluoralkoxyskupina obsahující 1 až 4 < atomy uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfinylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
R^ představuje skupinu -(CH2)qCHR^^R^2, skupinu -(CH2)qR12, skupinu -O(CH2)pCHR11R1'- nebo skupinu
-O(CHo) nR^, ve kterých z. μ
J2. znamená 0, 1 nebo 2, a a je 0, 1, 2 nebo 3,
R.4 představuje karboxyskupinu, tetrazolylovou skupinu nebo skupinu R^SC^NHCO,
R·1·1 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomu uhlíku nebo R -substituovanou fenylovou skupinu, kde
O
R má stejný význam jako bylo uvedeno shora,
12 13
R a R představují atom vodíku nebo každý nezávisle znamenají alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku; nebo fenylovou skupinu, thienylovou skupinu, pyridylovou skupinu, furylovou skupinu, naftylovou skupinu, chinolylovou skupinu, isochinolylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu nebo pyrazinylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin může být případně substituována fenylovou skupinou, substituentem R^ nebo -substituovanou fenylovou skupinou, kde R^ má stejný význam jako bylo uvedeno shora, a solí a esterů těchto sloučenin obecného vzorce I obsahujících karboxyskupinu, přičemž tyto estery obsahují esterovou skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylalkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylové skupiny obsahuj ící 3 až 7 atomů uhlíku a fenylovou skupinu a benzylovou skupinu substituované fluorem, chlorem, alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, vyznačující se tím, že se redukuje sloučenina obecného vzorce XIII :
(XIII)
17. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce II ve kterém znamená :
A kyslík, skupinu CH2, síru, skupinu NH nebo skupinu N-alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, n j e 0, 1 nebo 2,
R·1· představuje substituent obecného vzorce III na poloze b nebo c :
2 8 9 10
R·, R°, R a Rx představují atom vodíku nebo každý nezávisle představuje jeden nebo libovolné dva z následujících významů : fluór, chlór, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, perfluoralkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, perfluoralkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfinylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, představuje skupinu -(Cl·^)„CHR^^rI^, skupinu
-(CF^jqRl^, skupinu -0 (CH2) pCHR^R^ nebo skupinu
-0(CH9) r12, ve kterých z. p znamená 0, 1 nebo 2, a
2 je 0, 1, 2 nebo 3, rH znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo R-substituovanou fenylovou skupinu, kde
8 x
R má stejný význam jako bylo uvedeno shora,
R před stavuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku; nebo fenylovou skupinu, thienylovou skupinu, pyridylovou skupinu, furylovou skupinu, naftylovou skupinu, chinolylovou skupinu, isochinolylovou skupinu, pyridinylovou skupinu nebo pyrazinylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin může být případně substituována fenylovou skupinou, substituentem R^ nebo R^-substituovanou fenylovou skupinou, kde má stejný význam jako bylo uvedeno shora, a solí a esterů těchto sloučenin obecného vzorce I , přičemž tyto estery obsahují esterovou skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylalkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylové skupiny obsahující 3 až 7 atomů uhlíku a fenylovou skupinu a benzylovou skupinu substituované fluorem, chlorem, alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, vyznačující se tím, že se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce IV :
ve které :
2 3
R , R , A a n mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, a
CF3SO2 skupina je připojena na polohu b nebo c, se sloučeninou obecného vzorce V :
(V)
RlO ve které :
X znamená chlor, brom nebo jod, a
R1® má stejný význam jako bylo uvedeno shora, která se připraví in šitu reakcí sloučeniny obecného vzorce VI :
s n-butyllithiem a potom se sloučeninou :
ZnX2 ve které X má stejný význam jako bylo uvedeno shora.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US82441292A | 1992-01-23 | 1992-01-23 | |
| PCT/US1992/009496 WO1993015067A1 (en) | 1992-01-23 | 1992-11-13 | Benzopyran and related ltb4 antagonists |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ176294A3 true CZ176294A3 (en) | 1995-02-15 |
| CZ282400B6 CZ282400B6 (cs) | 1997-07-16 |
Family
ID=25241346
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ941762A CZ282400B6 (cs) | 1992-01-23 | 1992-11-13 | Benzpyranové sloučeniny, způsob jejich přípravy, způsob přípravy meziproduktů, farmaceutický prostředek a použití těchto sloučenin |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5552435A (cs) |
| EP (1) | EP0623123B1 (cs) |
| JP (1) | JP2765757B2 (cs) |
| KR (2) | KR0124802B1 (cs) |
| CN (1) | CN1041311C (cs) |
| AP (1) | AP352A (cs) |
| AT (1) | ATE152108T1 (cs) |
| AU (1) | AU666896B2 (cs) |
| BG (1) | BG62331B1 (cs) |
| BR (1) | BR9207061A (cs) |
| CA (1) | CA2126752C (cs) |
| CZ (1) | CZ282400B6 (cs) |
| DE (1) | DE69219364T2 (cs) |
| DK (1) | DK0623123T3 (cs) |
| EG (1) | EG20202A (cs) |
| FI (1) | FI943474A0 (cs) |
| GR (1) | GR3023657T3 (cs) |
| HK (1) | HK1000245A1 (cs) |
| HU (1) | HU221194B1 (cs) |
| IL (1) | IL104386A (cs) |
| IS (1) | IS1795B (cs) |
| MX (1) | MX9300312A (cs) |
| MY (1) | MY109144A (cs) |
| NO (1) | NO306508B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ245735A (cs) |
| OA (1) | OA11456A (cs) |
| PH (1) | PH30346A (cs) |
| PL (1) | PL171003B1 (cs) |
| PT (1) | PT101183B (cs) |
| RO (1) | RO112031B1 (cs) |
| RU (1) | RU2114110C1 (cs) |
| SG (1) | SG49813A1 (cs) |
| SK (1) | SK280451B6 (cs) |
| TW (1) | TW213907B (cs) |
| WO (1) | WO1993015067A1 (cs) |
| YU (1) | YU48949B (cs) |
| ZA (1) | ZA93486B (cs) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2084547B1 (es) * | 1993-07-12 | 1997-01-16 | Pfizer | Antagonistas benzopiranicos y relacionados de leucotrieno b4. |
| CN1160399A (zh) * | 1994-10-13 | 1997-09-24 | 美国辉瑞有限公司 | 苯并吡喃和苯并稠合化合物、其制备方法和它们作为白三烯b4(ltb4)拮抗剂的用途 |
| JP3012339B2 (ja) * | 1994-10-13 | 2000-02-21 | ファイザー・インコーポレーテッド | ベンゾピランおよびベンゾ縮合化合物、それらの製造、並びにロイコトリエンｂ▲下４▼（ｌｔｂ▲下４▼）アンタゴニストとしてのそれらの用途 |
| CA2265043C (en) * | 1996-09-16 | 2003-01-14 | Pfizer Inc. | Processes and intermediates for preparing substituted chromanol derivatives |
| US6416733B1 (en) | 1996-10-07 | 2002-07-09 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Radiopharmaceuticals for imaging infection and inflammation |
| EP0836850A3 (en) * | 1996-10-17 | 2000-11-29 | Pfizer Inc. | Method of preventing allograft rejection |
| EP0963755A3 (en) * | 1998-04-16 | 2001-03-14 | Pfizer Products Inc. | Use of benzopyranes for preventing allograft rejection |
| US6436987B1 (en) * | 2000-06-08 | 2002-08-20 | Pfizer Inc. | Crystalline forms of (3S-trans)-2-[3,4-dihydro-4-hydroxy-3-(phenylmethyl)-2H-1-benzopyran-7-yl]-4-(trifluoromethyl)-benzoic acid |
| WO2002036173A2 (en) | 2000-11-03 | 2002-05-10 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Simultaneous dual isotope imaging of cardiac perfusion and cardiac inflammation |
| CA2433516A1 (en) * | 2001-01-30 | 2002-08-08 | Keith Michael Devries | Processes for preparing chromanylbenzoic acids |
| AU4239302A (en) * | 2001-06-28 | 2003-01-02 | Pfizer Products Inc. | Benzoic acid substituted benzopyrans for the treatment of atherosclerosis |
| RU2007101510A (ru) * | 2004-07-22 | 2008-08-27 | Фармаци Корпорейшн (US) | Композиции для лечения воспаления и боли с использованием комбинации селективного ингибитора сох-2 и антагониста рецептора ltb4 |
| EP3383389B1 (en) * | 2015-11-30 | 2021-04-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aryl acylsulfonamides as blt1 antagonists |
| EP3383388B1 (en) | 2015-11-30 | 2021-04-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aryl acylsulfonamides as blt1 antagonists |
| WO2017095725A1 (en) | 2015-11-30 | 2017-06-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aryl sulfonamides as blt1 antagonists |
| EP3383868B1 (en) | 2015-11-30 | 2022-10-05 | Merck Sharp & Dohme LLC | Aryl sulfonamides as blt1 antagonists |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2309282A1 (de) * | 1973-02-24 | 1974-08-29 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von 4-hydroxy-thiochromanen |
| DE2745305A1 (de) * | 1977-10-07 | 1979-04-19 | Bayer Ag | Insektizide und akarizide mittel |
| US4565882A (en) * | 1984-01-06 | 1986-01-21 | G. D. Searle & Co. | Substituted dihydrobenzopyran-2-carboxylates |
| CA1320490C (en) * | 1987-01-12 | 1993-07-20 | Darrel M. Gapinski | Anti-inflammatory agents |
| JPS63292977A (ja) * | 1987-05-25 | 1988-11-30 | 片山 晋 | スキ−用のビンディング固定板 |
| US5059609A (en) * | 1987-10-19 | 1991-10-22 | Pfizer Inc. | Substituted tetralins, chromans and related compounds in the treatment of asthma, arthritis and related diseases |
| MX13485A (es) * | 1987-10-19 | 1993-05-01 | Pfizer | Procedimiento para obtener tetralinas, cromados y compuestos relacionados, sustituidos |
| US5298512A (en) * | 1989-04-07 | 1994-03-29 | Pfizer Inc. | Substituted chromans and their use in the treatment of asthma, arthritis and related diseases |
| WO1990015801A1 (en) * | 1989-06-22 | 1990-12-27 | Pfizer Inc. | Substituted sulfonamides and related compounds in the treatment of asthma, arthritis and related diseases |
| WO1991012253A1 (en) * | 1990-02-07 | 1991-08-22 | Pfizer Inc. | Tetralin and chroman derivatives useful in the treatment of asthma, arthritis, and related diseases |
| WO1993015066A1 (en) * | 1992-01-23 | 1993-08-05 | Pfizer Inc. | Benzopyran and related ltb4 antagonists |
| EP0558245A1 (en) * | 1992-02-25 | 1993-09-01 | RECORDATI S.A. CHEMICAL and PHARMACEUTICAL COMPANY | Heterobicyclic compounds as antagogists of alpha-1 adrenergic and SHT1A receptors |
| FR2693196B1 (fr) * | 1992-07-03 | 1994-12-23 | Lipha | Dérivés de benzopyranone ou de benzothiopyranone, procédé de préparation et composition pharmaceutique les contenant. |
-
1992
- 1992-01-22 MX MX9300312A patent/MX9300312A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-11-13 SG SG1996006699A patent/SG49813A1/en unknown
- 1992-11-13 US US08/295,827 patent/US5552435A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-13 DK DK92924284.0T patent/DK0623123T3/da active
- 1992-11-13 PL PL92304689A patent/PL171003B1/pl unknown
- 1992-11-13 CA CA002126752A patent/CA2126752C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-13 EP EP92924284A patent/EP0623123B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-13 AT AT92924284T patent/ATE152108T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-11-13 JP JP5513184A patent/JP2765757B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-13 DE DE69219364T patent/DE69219364T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-13 AU AU30650/92A patent/AU666896B2/en not_active Ceased
- 1992-11-13 CZ CZ941762A patent/CZ282400B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-11-13 BR BR9207061A patent/BR9207061A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-11-13 WO PCT/US1992/009496 patent/WO1993015067A1/en active IP Right Grant
- 1992-11-13 RO RO94-01220A patent/RO112031B1/ro unknown
- 1992-11-13 HU HU9401979A patent/HU221194B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-11-13 RU RU94035964/04A patent/RU2114110C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-11-13 KR KR1019940702518A patent/KR0124802B1/ko active
- 1992-11-13 SK SK844-94A patent/SK280451B6/sk unknown
- 1992-11-17 TW TW081109200A patent/TW213907B/zh active
- 1992-11-20 AP APAP/P/1992/000449A patent/AP352A/en active
-
1993
- 1993-01-02 EG EG3293A patent/EG20202A/xx active
- 1993-01-13 PH PH45558D patent/PH30346A/en unknown
- 1993-01-14 IL IL10438693A patent/IL104386A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-01-19 MY MYPI93000086A patent/MY109144A/en unknown
- 1993-01-19 IS IS3969A patent/IS1795B/is unknown
- 1993-01-21 CN CN93100769A patent/CN1041311C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-01-22 NZ NZ245735A patent/NZ245735A/en unknown
- 1993-01-22 YU YU3393A patent/YU48949B/sh unknown
- 1993-01-22 ZA ZA93486A patent/ZA93486B/xx unknown
- 1993-01-22 PT PT101183A patent/PT101183B/pt not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-06-21 BG BG98867A patent/BG62331B1/bg unknown
- 1994-07-22 OA OA60543A patent/OA11456A/en unknown
- 1994-07-22 NO NO942759A patent/NO306508B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-07-22 KR KR1019940702518A patent/KR950700273A/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-07-22 FI FI943474A patent/FI943474A0/fi not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-05-03 US US08/642,711 patent/US5684046A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-06-04 GR GR970401301T patent/GR3023657T3/el unknown
- 1997-09-16 HK HK97101786A patent/HK1000245A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ176294A3 (en) | Benzopyran compounds, process of their preparation, process for preparing intermediates, pharmaceutical preparation and use of such compounds | |
| AP385A (en) | Benzopyrans and related LTB4 antagonists. | |
| JP2983295B2 (ja) | ベンゾピランおよびベンゾ縮合した化合物、それらの製造方法ならびにロイコトリエンｂ▲下４▼（ｌｔｂ▲下４▼）アンタゴニストとしてのそれらの使用 | |
| JP3012339B2 (ja) | ベンゾピランおよびベンゾ縮合化合物、それらの製造、並びにロイコトリエンｂ▲下４▼（ｌｔｂ▲下４▼）アンタゴニストとしてのそれらの用途 | |
| AP909A (en) | Piperidinylaminomethyl trifluoromethyl Cyclic ether compounds assubstance P antagonists. | |
| KR20000070756A (ko) | 동맥경화증 및 지단백질과잉혈증 치료에 사용되는 2-아미노 치환된 피리딘 | |
| US5719181A (en) | Use of acyl-substituted aminopyrans |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20051113 |