CZ132796A3

CZ132796A3 - Process for preparing clodronate agent

Info

Publication number: CZ132796A3
Application number: CZ961327A
Authority: CZ
Inventors: Esko Pohjala; Heikki Nupponen; Kari Lehmussaari
Original assignee: Leiras Oy
Priority date: 1993-11-12
Filing date: 1994-11-11
Publication date: 1996-10-16
Also published as: US5776499A; AU8108794A; SK60696A3; ES2160688T3; SK280552B6; PT727983E; FI935019A; CN1040945C; FI94926C; HUT75228A; WO1995013054A1; NO961906D0; AU679586B2; CZ286132B6; HU220633B1; FI94926B; GR3036470T3; HU9601257D0; NZ275833A; DE69427648T2

Description

Oblast technikv

Předkládaný vynález se týká způsobu přípravy kiodronáto¹ granuia' y·Γ·3 prostředků suchou krystalickou fázi manipulovatelný tetrahydrát kyseliny (CHzClzOsPjNajúHsO) strukturou.

kdy se jako surovina pro klodronátu používá stabilní a snadno disodné soli klodronové s jednoznačnou krystalovou

Klodronát, resp. tetrahydrát disodné soli (dichicrmethylenj-bisfosfonové kyseliny se používá např. při léčení a profylaxi poruch vápníkového metabolismu jako je řídnuti kostí, hyperkaicémie a osteoporóza. Klodronát odstraňuje přebytečný vápník z oběhu, protože vytváří stabilní komplex s Ca“' ionty, zabraňuje rozpouštění fofsřorečnanu vápenatého z kostí a působí v buněčných mechanismech. Bohužel je ale zapotřebí klodronát podávat ve velkých dávkách po dlohou dobu. Problém přípravy prostředků s klcdronátem byl tedy zajistit dostatečně velké množství a koncentraci aktivní látky v kapsli nebo tabletě o velikcs*ti, která není pro pacienty nepříjemně veliká.

Kvůli vlastnostem klodronátu se tento problém v praxi změnil, protože je obtížně neupravené suroviny prc· klodronát smísit na homogenní směs s ostatními exoipienty a účinnými látkami přítomnými v přípravku.

Dosavadní stav techniky

Dříve používané způsoby přípravy klodronátových prostředků jsou uvedeny naoř. v publikaci EP 275 463, která se týká

Λ způsobů přípravy klodronátových prostředků mokrou gra.nuiací. -ři ccrr.to způsobu přípravy s® suroviny smísí za sucha, přidá se granuiační kapalina, směs se za mokra granuluje a granule se suší.

Kvůli vlastnostem klodronátu je ale takto získaný klodronátový prášek nepřesný co se týká složení a samozřejmě se s ním spatně manipuluje (přilnavý, velmi špatně teče). Proto je v praxi velmi obtížné jej smísit s ostatními látkami používanými v přípravku, stejně jako dál jej zpracovávat, kdy se např. musí používat relativně velké množství látek zabraňujících ulpívání. 2 nehomogenního surového prášku se tak získá nehomogenní a velmi špatně tekoucí produkt , což ovlivňuje i přesnost dávkování konečného medikamentu.

Při vstřebávání klodronátu byly, stejně jako u ostatních bisfosfonátů, pozorovány velké individuální a na stravě závislé rozdíly, pročež je homogenita léků a farmaceutických prostředků esenciální pro stanovení vhodné dávky a následující léčení.

Velikost částic surovin pro klodronát se obecně velmi liší v různých dávkách přípravku, protože je při přípravě surovin obtížné kontrolovat krystalizací, kdy je potřeba dostatek času pro zaujetí pozice čtyř molekul vody v krystalové mříži za účelem získání uniformního nespékajícího se přípravku. Příliš dlouhá krystalizace ale vede k nepřiměřeně velkému objemu krystalů. Při mokrá granulaci je pak třeba měnit množství granuiační kapaliny při každé granuiační dávce v závislosti na kvalitě surového klodronátu za účelem získání jako konečného produktu granulí se stejnou velikosti. Podle výše uvedeného je mokrá granulace velmi obtížná a pracná a konečný výsledek je často nepředvídatelné nepřesný. Mokrá granulace je vždy spojena s časovou prodlevou a drahým sušením granuli. ?'e zpracováni surovin pak dále při mokrém granulačním způsobu přípravy přistupuje další nutná modifikace s ohledem na čtyři molekuly vody při sušení.

Podstata vynálezu

V souladu s vynálezem bylo nyní neočekávané objeveno, ze je možné vyhnout se předešlým problémům pří manipulaci s klodronátem stejně jako těžkopádné mokré granulaci, která je jak ukazuje konečný produkt nepřesná, krystalizací klodronátu ve specifické formě stabilního, nespékajícího se a neulpívajícího tetrahydrátu klodronátu disodného s dopředu danými vlastnostmi a suchou granulaci za kontrolovaných podmínek při udržení krystalové struktury tetrahydrátu klodronátu disodného. Zejména je pak třeba pouze jednou přesně upravit čtyři molekuly krystalové vody klodronátu disodného a to při přípravě výchozích surovin. Při suché granulaci není třeba nic přenastavovat jako u granulace mokré. Možné rozdíly mezi jednotlivými dávkami surovin, stejně jako menší rozdíly ve velikosti se vyrovnají za zajištění klodronátu vyrovnaného složení krystalického, stabilního tetrahydrátu klodronátu disodného, který je vhodný pro suchou granulaci. Výsledkem jsou k použití připravené granule uniformní kvality nezávisle na dávce, které snadno tečou a snadno se mísí s excipienty za vzniku homogenní hmoty.

Protože se s granulemi přímo získanými ze suché granulace nebo ještě lépe po jednoduché filtraci dobře manipuluje a používá se tetrahydrát stabilní, nespékající se a neulpívající klodronát disodný, není zapotřebí žádných expioientů a pokud ano, tak pouze ve značně malém množství než u předešlých metod. Tím je podíl aktivní látky v přípravko vyšší a přesně na požadované úrovni.

Suchá granulace je tak efektivním způsobem minimalizace rozměru zdrojového materiálu klodronátu, což je zvláště výhodné, když se klodronát podává v kapslích a velikost kapsle je možné zvolit co nejmenší.

Předmětem předkládaného vynálezu je tak způsob přípravy klodronátových prostředků, který se skládá z následujících kroků:

klodronát se krystaluje jako tetrahydrát klodronátu disodného z vodného roztoku klodronátu disodného

- resultující tetrahydrát klodronátu disodného se za sucha granuluje stlačováním tak, že jeho krystalová struktura zůstane zachována a pak rozdělením a podsíváním na granule vhodné ve l· i kosti

- suchý granulovaný tetrahydrát klodronátu disodného se smísí s vhodnými exzipienty, jako jsou plnidla a kluzná činidla a pokud nutno s rozkládajícími látkami.

Podle způsobu přípravy v souladu s vynálezem se nejprve klodronát krystaluje z vodného roztoku klodronátu disodného jako tetrehvdrát klodronátu disodného. Volbou podmínek krystalizace se získá stabilní klodronát disodný se čtyřmi moly krystalové vody jako snadno zpracovatelné vlečky nebo jehly, nebo jako jemný krystalický dobře tekoucí prášek. V obou případech je složení krystalické fáze stejné (ΤΗ₂01₂Ος?/ί32·4Η₂Ο) s triklinickou středově souměrnou krystalografickou soustavou (AR Pl; a = 5,911; b = 9,190; c

- 11,294; a = 89,39; β = 37,36; γ = 63, 57 ; V = 611,1; Z = 2). Jeden ze čtyř molů krystalové vody není koordinován. Jeden atom sodíku je koordinován s jedním atomem chLoru.

jtruktura je tvořen a L.

tyr neconecnýcn retezu, iou rovneoezne 3 propojeny

7OOZ <07·,on:

-7·

Krystalizace se provádí přidáváním kontrolovaného množství organického, s vodou částečně nebo úplné rozpouštědla, ve kterém se klodronát téměř k vodnému roztoku mísitelného, nerozpouští, a postupným klodronátu disodného snižováním teploty za míchání, kdy klodronát krystaluje jako tetrahydrát. Použitelná rozpouštědla jsou s vodou mísitelné nžší alkoholy jako methanol, ethanoi, n-propanol, isopropanol, t-butanol, glykol a jeho ethery, tetrahydrofuran, dioxan a aceton; s výhodou ethanoi. Jako s vodou nemísiteiná rozpouštědla jsou použitelná methylenchlorid, chloroform, methyl ethyl keton, ethylacetát, butanol a jejich směsi s vodu úplná mísitelnými rozpouštědly. Výchozí teplota je vyšší než 120 °C, s výhodou 60 °C, nejlépe 80 °C. je takové, aby se nesrážel předčasně bez krystalové vody. Po přidání se teplota zvýší. Konečná teplota je 0 až 20°C, s výhodou 15 °C, na kterou se nechá ochladit z výchozích 80 °C. Teplota muže být snížena plynule nebo po krocích, např. jejím podržením na 40 °C.

laboratorní, např. 30 až ještě výhodněji 70 až přidávaného rozpouštědla až 100 °C, Množství klodronát

Pokud se krystalizace provede správnou rychlosti, jak je výše popsáno, získá se stabilní klodronát disodný se čtyřmi moly krystalové vody jako snadno zpracovatelné vločky nebo jehly. Velikost krystalů se modifikuje změnou rychlosti přidávání organického rozpouštědla a/nebo ryclostl ochlazováni.

Alternativně se krystalizace provádí pomalým odpařením vodného roztoku klodronátu disodného tak, :e se zmenši vodou podíl vody, za přítomnosti nebo nepříptomnosti misitelného nebo parciálně misitelného organického rozpouštědla, jak bylo zmíněno dříve, a také v přícomnoszi a vodou němísitelného organického rozpouštědla ve dvoufázovém systému při teplotě minimálně 20 °C a max. 100 °C, s výhodou 40 až 70 ^QC, za mícháni roztoku. Pokud je třeba, odpaření se provede za sníženého tlaku, kdy se teplota příslušně zmenší. Použitelná s vodou mísitelná rozpouštědla jsou s vodou mísitelné nžší alkoholy jako methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, t-butanol, glykol a jeho ethery. Jako s vodou nemisitelná rozpouštědla jsou použitelná methylenchlorid, chloroform, methyl ethyl keton, ethylacetát, butanoly (1- a iso-) a jejich směsi, s výhodou methylenchlorid, chloroform, 1-butanoí, glykol a jeho monomethyl a monoethyl ethery.

Možné zbytky organických rozpouštědel se odstraní promytím ethanolem nebo sušením při teplotě, kdy ještě tetrahydrát neuvolni nejvolnější mol krystalové vody ( pod 50 hj. Touto krystalizací se získá retrehydrát klodronátu disodného jako jemný krystalický prášek, se ktzerým se dobře manipuluje.

Jako surovina pro klodronátové přípravky se s výhodou používá tetrehydrát klodronátu disodného, jehož krystalická forma (vločky, jehly a prášek) získaná výše popsaným způsobem je stabilní a snadno se sní manipuluje. Ale pokud se rovnováha poruší např. odstraněním nebo přidáním krystalové vody (zahřátím nebo navlhnutím) surovina pro léky se speče a slepí a obtížně se sní manipuluje. Protože se první mol krystalové vody nad 50 ’³C odštěpuje relativně snadno a rychle, je zásadně důležité ve všech stádiích při příprávě farmaceutických prostředků dodržet podmínky, kdy je struktura tetrahydrátu zachována.

Tetrenydrát klodronátu disodr. postupem se charakterizuje cr o z krystalová?// výš .<ovor rentgenovou i vedeným raxci a rentgenovou diřrakcí na monokrystalu. Změřená krystalová struktura zcela odpovídá publikovaným datum ,'Nardelli a Pelizzi, Inorg. Chim. Acta 80 (1933) 289), což znamená, že struktura klodronátu použitého při suché granulaci v souladu s vynálezem a klodronátu krystalovaného v souladu s vynálezem pro tyto účely je správná.

V souladu s předkládaným vynálezem bylo objeveno, že pokud se klodronát disodný krystalovaný podle výše zmíněného postupu granuluje za sucha a kontrolovaných podmínek, je struktura tetrahydrátu klodronátu disodného zachována a vznikají husté granule uniformní kvality, se kterými se snadno manipuluje.

V souladu s předkládaným vynálezem se granulace provádí jako suchá granulace, kdy se tetrahvdrát klodronátu disodného stlačuje s výhodou mezi válečky na tenký plát nebo hmotu, která je dále rozdělena a podsívár.a na granule vhodné velikosti. Suchá granulace se provádí za teploty a tlaku, kdy je zachována krystalová struktura tetrahydrátu klodronátu disodného. Pokud se suchá granulace provádí ve válečkovém lisu, lisovací tlak je 3 až 9 MPa (30 až 90 barů), s výhodou 4 až 7,5 MPa (40 až 75 barů), nejlépe 5 až

6,5 MPa (50 až 65 barů). Rychlost válečků během lisování je 8 až 16 ot/min, s výhodou 8 ot/min. Lisování se provádí za teploty blízké laboratorní teplotě, ne vyšší než 40 až 50 °C, s výhodou 20 až 30 °C.

Granule získané suchou granulaci mohou být, pokud je třeba, smiseny s vhodnými excipienty, jako jsou plnidia a kluzná činidia/lubrikar.ty, a pokud nutno s rozkládajícími látkami.

V souladu s vynálezem je kvůli dobrým, manipulačním orášku charakteristikám r sxaner.o kicdronátového granulováno Lnou gra.nulací množství excipientú malí

Použití různých excipientů při výrobě klodrononátových prostředků uvádí např. Dr 2731356, DE 2313121, DE 3500670, EP 336351, US 3683030, US 4234545. Ani pří výrobě klodrononátových prostředků ani při výrobě jiných známých bísfosřonátcvých prostředků nebyla zatím pozornost věnována významu krystalové vody.

Excipienty výhodně používané při přípravě pevných kiodronátů a jejich směsí nesmí uvolňovat ani vázat vodu, aby neporušily strukturu tetrahydrátu.

Použitá plnidla (činidla vyvažující hmotnost) jsou např. laktosa, s výhodou monohydrát α-laktosy, mikrokrystalická celulosa, škrob nebo jeho deriváty, manitol, glukosa, sacharosa nebo jejich směsi. V souladu s vynálezem se s výhodou používá monohydrát α-laktosy v množství nezbytném k upraveni množství kiodronátů disodného v přípravku na požadovanou úroveň. Množství plnidla je 0 až 20 % hmotnostních, s výhodou 2 až 12 % hmotnostních základu hmotnosti finálního přípravku.

Pokud nutno použijí se i další excipienty, např. ochucovací látky a sladidla, jako přírodní a umělé ochucovací látky a sladidla v potřebném množství.

Jako kluzná činidla se používají v praxi běžná kluzná činidla a používané lubrikanty jako kzseiina stearová nebo její soli (Mg-, Ca-), mastek, škrob, koloidnl oxid křemičitý nebo jejich směsi, s výhodou stearany a/nebo mastek. Množství kluzných činidel je nižší než např. u běžných prostředků obsahujícízh vápník nebo hořčík a obsahujících klodronát ve formě jejich komplexu, čímž se snižuje vstřebávání léku. Při použití postupu v souladu s vynálezem se množství kluzných činidel značně sníží resp. není vůbec třeba, čímž se množství aktivní látky v přípravku zvýší a její vstřebávání se nesníží. \ Množství kluzných činidel je pak např. 0 až 10 hmotnostních, s výhodou 2 až 6 % hmotnostních základu hmotností finálního přípravku.

Pokud nutno použijí se v přípravku i rozkladné látky. Jedná se o v praxi běžné rozkladné látky jako např. mikrokrystalickou celulosu, zesítěnou sodnou karboxymethylcelulosu, škrob nebo jeho deriváty, kroskarmelosu, krospovidon nebo jejich směsi. Množství rozkladných činidel je pak např. 0 až 3 % hmotnostních, s výhodou 0,5 až 1 % hmotnostních základu hmotnosti finálního přípravku.

Pokud nutno lze použitím excipientů regulovat míru rozpustnosti, a zda se bude přípravek rozkládat v žaludku nebo až později v gastrointestinálním traktu. Přípravek se potahuje běžnými film tvořícími látkami, které se rozpouštějí za určitého pH jako např. šelak, acetát ftalát celulosy,hydroxypropyl methylcelulosa acetát sukcinát, hydroxypropyl metnylceíulosa ftalát, celulosa acetát trimellitát a různé deriváty akrylové a methakrylové kyseliny. Jedná se o v praxi používané a komerčně dostupné film tvořící látky.

Získaná směs je vhodná pro podáváni v mnoha složeních s použitím krystalové fáze klodronátu. Plní se např. do kapslí, lisuje do tablet nebo používá jako granule nebo prásek v souladu s běžnými v praxi používanými metodami a pokud nutno potahuje se. S výhodou se používají kapsle a tablety s malou velikostí díky metodám podle vynálezu.

předkládá:

Léky připravené v souladu s vynálezem obsahují 60 až 30 % hmotnostních bezvodého kíodronátu disodného, 3 výhodou pak 65 až 75 % hmotnostních bezvodého kíodronátu disodného, což odpovídá 81 až 94 % hmotnostních tetrahydrátu kíodronátu disodného, 2 až 12 % hmotnostních plnidel, např. laktosy, 2 až 6 % hmotnostních kluzných činidel, např. mastku nebo stearanu vápenatého a 0 až 1 % hmotnostních, s výhodou 0,5 až 1 % hmotnostních, rozkladných látek.

Reprezentativní složení v souladu s vynálezem je (% hmotnostních) :

	%	%	%	%	%
Bezvodý klodronát	60	65	77,2	78,4	30
Krystalová voda	15	16,2	19, 3	19, 6	20
Jejich celk. zbytek	25	18,8	3,5	2	0
Plnidla	18	15	2	2	0
Kluzná činidla	4	2,8	1	0	0
Rozkládající látky	3	1	0,5	0	0
Celkem	100	100	100	100	100

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady jsou pouze ilustrující a v žádném případě limitující pro předkládaný vynález.

Příklad 1

200 kg surového kíodronátu se rozpustí v 600 kg vody za zahřívání na 70 až 80 °C. 1 N Chlorovodíkovou kyselinou se pH upraví na 3,1. Během 30 až 40 minut se do roztoku nalije

320 kg ethanolu. Směs se ochladí cirkulující chladící vodou na 35 až 45 °C a chladnými koloidním roztokem na 10 až 15 °C. Krystaly se odstředí a promyjí 10¾ směsí vcda-ethanol. Odstředěný produkt se rozdělí a suší při 30 °C. Vysušený produkt se promíchá, rozdělí a plní. Výtěžek je 190 kg tetrahydrátu klodronátu disodného se sypnou hmotností 0,25 aš 0,45 g/ml.

Resultující tetrahydrát klodronátu disodného byl za sucha granulován lisováním na válečkovém lisu za tlaku 6 MPa (60 barů) a laboratorní teploty (20 až 25 °C) dokud nebylo dosaženo požadované sypné hmotnosti. Požadované sypné hmotnosti bylo typicky dosaženo u granulí větších než 0,5 mm.

Kapsle byly připraveny s následujícím složením:

Klodronát disodný (počítáno jako bezvodý) 400,00 mg

Mastek 22,30 mg

Stearan vápenatý 2,85 mg

Bezvodý koloidní oxid křemičitý 2,85 mg

Laktosa do 570,0 mg 41,50 mg

Koncentrace klodronátu disodného (bezvodého) v přípravku je tak 70,2 % hmotnostních. Granule suchého granulovaného tetrahydrátu klodronátu disodného byly smíseny se stearanem vápenatým, mastkem, bezvodým oxidem křemičitým a iaktosoi Směs byla plněna do kapslí (veiikost č. 1).

Příklad 2

Tetrahydrát klodronátu disodného byl· za sucha granulován, jak je popsáno výše. Kapsle byly připraveny s následujícím složením:

Klodronát disodný bezvodý	400,00 mg
Laktosa do 570, 0 mg	7 0, 00 mg
Granule suchého granulovaného	tetrahydrátu klodronátu
disodného byly smlseny s laktosou a směs byla plněna do
kapslí o velikosti č. 1.
Příklad 3
Tetrahydrát klodronátu disodného	byl za sucha granulován,
jak je popsáno výše. Kapsle byly	připraveny s následujícím
složením:
Klodronát disodný bezvodý	400,00 mg
Mastek	22,80 mg
Bezvodý koloidní oxid křemičitý	2,85 mg
Laktosa do 570,0 mg	4 5, 15 mg

Granule suchého granulovaného tetrahydrátu klodronátu disodného byly smlseny s mastkem, bezvodým oxidem křemičitým a laktosou a směs byla plněna do kapsli o velikosti č. 1.

Příklad 4

Tetrahydrát klodronátu disodného byl za sucha granulován, jak je popsáno výše. Tablety byly připraveny s následujícím složením:

Tetrahydrát klodronátu disodného bezvodý Kroskarmelosa sodná Bezvodý oxid křemičitý Stearan hořečnatý

Mikrokrystalická celulosa do 550 mg

400,00 mg

10,00 mg 10,00 mg 5,20 mg

124,80 mg

Granule suchého granulovaného tetrahydrátu klodronátu disodného byly smíseny s kroskarmelcsou sodnou, bezvodým oxidem křemičitými a míkrokrystalickou ceíulosou na homogenní směs. Pak byl přidán stearan hořečnatý a směs byla míchána. Získaná prášková směs byla tabletována 2a použití lisovníku vhodné velikosti, např. kulatého konkávního lisovníku s průměrem 12 mm na požadovanou sílu např, 7 až 9 kg.

Příklad 5

Tetrahydrát klodronátu disodného byl za sucha granulován, jak je popsáno výše. Dávkovači prášky byly připraveny k přímému použití nebo ke smísení s vodou. Složení prášku v každém sáčku bylo následující:

Tetrahydrát klodronátu disodného bezvodý 400,00 mg

Aspartam 25,00 mg

Aroma: např. citrónové 31,25

Stearan hořečnatý 3,75 mg

Manitol do 625 mg 65,00 mg

Granule suchého granulovaného tetrahydrátu klodronátu discdr.ého byly smi seny s ascartamem, aroma a manitolem na homogenní směs. Pak byl přidán stearan hořečnatý a směs byla míchána. Prášková směs byla plněna do sáčků vhodné velikosti.

Příklad β

Potahované granule:

Tetrahydrát klodronátu disodného byl za sucha granulován, jak je popsáno výše. Granule byly potaženy enterickým filmem v zařízení na vzdušnou suspenzi. Složení potahu:

Methyl hydroxy propyl celulosa Diethyl ftalát Ethanol (96%)

Čištěná voda ftalát 8,3 % hmotnostních 0,3 % hmotnostních 72 % hmotnostních 18,9 % hmotnostních

Potahované granule se plní do kapslových plášťů nebo vhodných sáčků.

Průmyslová využitelnost

Klodronát, resp. tetrahydrát disodné soli (dichlormethylen)-bisfosfonové kyseliny se používá např. při léčení a profylaxi poruch vápníkového metabolismu jako je řídnutí kostí, hyperkalcémie a osteoporóza. Klodronát odstraňuje přebytečný vápník z oběhu, protože vytváří stabilní komplex s Ca²” ionty, zabraňuje rozpouštění ,—

- o fosforečnanu vápenatého z kosti a působí v buněčných mechanismech. Bohužel je ale zapotřebí klodronát podávat ve velkých dávkách po diohou dobu. Problém přípravy prostředků s klodronátem je tedy zajistit dostatečně velké množství a koncentraci aktivní Látky v kapsli nebo tabletě o velikosti, která není pro pacienty nepříjemné veliká. Řešením tohoto problému jsou kíodronátové prostředky připravené způsobem podle předkládaného vynálezu.

Claims

NÁROK Y

1.

Zo usob )náto vvcr.

oro vyznačující se tím, že se skládá z následujících kroků: klodronát se krystaluje jako tetrahydrát klodronátu disodného z vodného roztoku klodronátu disodného, resultujíci tetrahydrát klodronátu disodného se za sucha granuluje lisováním tak, še zůstane zachována krystalová struktura tetrahydrátu klodronátu disodného a hmota se rozděluje a podsívá do granulí vhodné velikosti, suchý granulovaný tetrahydrát klodronátu disodného se výhodně míchá s vhodnými excipienty jako plnidly, kluznými látkami a pokud nutno rozkládajícími látkami.
2. Způsob přípravy podle nároku 1, vyznačující se tím, že se tetrahydrát klodronátu disodného krystaluje z vodného roztoku klodronátu disodného přídavkem zcela nebo parciálně s vodou mísitelného organického rozpouštědla, ve kterém se klodronát disodný téměř nerozpouští, a postupným snížením počáteční teploty, která je vyšší než laboratorní teplota.
3. Způsob přípravy podle nároku 2, vyznačující se tím, ze počáteční teplota je 30 až 120 °C, s výhodou 60 až 100 °C, a je postupně snížena na 0 až 20 °C.
4. Způsob přípravy podle nároku 3, vyznačující se tím, še počáteční teplota je 70 až 90 °C a je postupně snižena na 15 °C.
5. Způsob přípravy podle nároku 1, vyznačující se tím, še se tetrahydrát klodronátu disodného krystaluje odpařením vodného roztoku klodronátu disodného v přítomnosti nebo nepřítomnosti s vodou mísitelného nebo v přítomnosti 3 vodou němísítelného organického rozpouštědla ve dvoufázovém systému.
6. Způsob přípravy podle nároku 5, vyznačující se tím, že se krystalizace provádí při teplotě 20 až 100 °C, s výhodou 40 až 70 °C.
7. Způsob přípravy podle kteréhokoliv z nároků 2 až 6, vyznačující se tím, že s vodou mísitelné rozpouštědlo je ethanol, methanol, glykol, monomethyl nebo monoethyl ether glykolu, aceton, dioxan nebo tetrahydrofuran, s výhodou ethanol, a s vodou nemísitelné rozpouštědlo je methylenchlorid, chloroform, methyl ethyl keton, ethylacetát, butanol nebo jejich směsi..

3. Způsob přípravy podle kteréhokoliv z nároků 1 az 7, vyznačující se tím, že se suchá granulace provádí za teploty ne vyšší než 40 až 50 °C, s výhodou 20 až 30 °C.
9. Způsob přípravy podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, vyznačující se tím, Že se suchá granulace provádí lisováním mezi válečky za tlaku 3 až 9 MPa, s výhodou 4 až

7,5 MPa, nejlépe 5 až 6,5 MPa.
10. Způsob přípravy podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že plnidlo je laktosa, mikrokrystalická celulosa, škrob nebo jeho deriváty, manitol, glukosa, sacharosa nebo jejich směsi, s výhodou monohydrát a-laktosy.
11. Způscb přípravy podle nároku 10, vyznačující se tím, že množství plnidel je 0 až 20 % hmotnostních, nejlépe 2 až 12 % hmotnostních ze základu hmotnosti finálního přípravku.
12. Způsob přípravy podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11, vyznačující se tím, že kluzné činidlu je stearan hořečnatý, stearan vápenatý, mastek, škrob, koloidní oxid křemičitý nebo jejich smés, s výhodou stearan vápenatý.
13. Způsob přípravy podle nároku 12, vyznačující se tím, že množství kluzných činidel je 0 až 10 % hmotnostních, nejlépe 2 až 6 % hmotnostních ze základu hmotnosti finálního přípravku.
14. Způsob přípravy podle kteréhokoliv z nároků 1 až 13, vyznačující se tím, že rozkládající činidlo je karboxymethylceiuíosa sodná, škrob nebo jeho deriváty, kroskarmelosa, krospovidon nebo jejích směs.
15. Způsob přípravy podle nároku 14, vyznačující se tím, že množství rozkládajících činidel je 0 až 3 % hmotnostní, nejlépe 0,5 až 1 % hmotnostní ze základu hmotnosti finálního přípravku.

1 až 9, suchý dále
16. Způsob přípravy podie kteréhokoliv z nároků vyznačující se tím, že resultujici granulovaný tetrahydrát kíodronátu disodného se zpracovává na dávkovači lékovou formu, která obsahuje 60 až 80 % hmotnostních, nejlépe 65 až 75 % hmotnostních bezvodého klodronátu disodného ze finálního přípravku.

základu hmotnosti
17. Způsob přípravy podle nároku 16, vyznačující se tím, že se připraví kapsle, které obsahují 65 až 75 % hmotnostních tetrahydrátu klodronátu disodného počítáno na bezvodou formu, 2 až 12 % hmotnostních plnideL, např.

laktosy, nejlépe monohvdrátu a-laktosy, 2 až 6 % hmotnostních kluzných činidel, např. mastku nebo stearanu vápenatého, a 0 až 1 % hmotnostní rozkládajících látek ze základu hmotnosti finálního přípravku.
18. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že se získává v souladu s kterýmkoliv z nároků 1 až 17.