CS262670B2 - Process for preparing 2-brom-alfa-ergokryptine - Google Patents
Process for preparing 2-brom-alfa-ergokryptine Download PDFInfo
- Publication number
- CS262670B2 CS262670B2 CS864358A CS435886A CS262670B2 CS 262670 B2 CS262670 B2 CS 262670B2 CS 864358 A CS864358 A CS 864358A CS 435886 A CS435886 A CS 435886A CS 262670 B2 CS262670 B2 CS 262670B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- ergocryptine
- bromo
- mixture
- bromination
- hydrogen bromide
- Prior art date
Links
- 229950001817 alpha-ergocryptine Drugs 0.000 title abstract description 19
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 33
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 claims abstract description 29
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 claims abstract description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 21
- 230000031709 bromination Effects 0.000 claims abstract description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 14
- YDOTUXAWKBPQJW-NSLWYYNWSA-N alpha-ergocryptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 YDOTUXAWKBPQJW-NSLWYYNWSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 9
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 claims description 20
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 8
- YREISLCRUMOYAY-IIPCNOPRSA-N ergometrine maleate Chemical class OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@H](CO)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 YREISLCRUMOYAY-IIPCNOPRSA-N 0.000 claims description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 3
- YDOTUXAWKBPQJW-UHFFFAOYSA-N alpha-Ergocryptinine Natural products C1=CC(C=2C(N(C)CC(C=2)C(=O)NC2(C(=O)N3C(C(N4CCCC4C3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 YDOTUXAWKBPQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 12
- KNZORDSJZFOXOV-UHFFFAOYSA-N methylsulfinylmethane;hydrobromide Chemical compound Br.CS(C)=O KNZORDSJZFOXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 9
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 9
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 229960003133 ergot alkaloid Drugs 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 3
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- NOJMTMIRQRDZMT-GSPXQYRGSA-N bromocriptine methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 NOJMTMIRQRDZMT-GSPXQYRGSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 description 2
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NESVMZOPWPCFAU-UHFFFAOYSA-N Ergoclavinine Natural products C1=CC(C=2C(N(C)CC(C=2)C(=O)NC2(C(=O)N3C(C(N4CCCC4C3(O)O2)=O)CC(C)C)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 NESVMZOPWPCFAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001287 Galactorrhea Diseases 0.000 description 2
- 206010017600 Galactorrhoea Diseases 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- NESVMZOPWPCFAU-ZPRCMDFASA-N ergosine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 NESVMZOPWPCFAU-ZPRCMDFASA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJNCXCPHNRATIQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromoazepan-2-one Chemical compound BrN1CCCCCC1=O GJNCXCPHNRATIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRADPXNAURXMSB-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound C1=CC=C2S(=O)(=O)N(Br)C(=O)C2=C1 QRADPXNAURXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTVGARFFAAFRAC-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,4-dioxane Chemical compound BrC1COCCO1 OTVGARFFAAFRAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MARXMDRWROUXMD-UHFFFAOYSA-N 2-bromoisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(Br)C(=O)C2=C1 MARXMDRWROUXMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDOTUXAWKBPQJW-JJANYQHSSA-N 919k69s85n Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 YDOTUXAWKBPQJW-JJANYQHSSA-N 0.000 description 1
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical group [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- -1 alkaloid salt Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- CEQFOVLGLXCDCX-WUKNDPDISA-N methyl red Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1\N=N\C1=CC=CC=C1C(O)=O CEQFOVLGLXCDCX-WUKNDPDISA-N 0.000 description 1
- HHQJWDKIRXRTLS-UHFFFAOYSA-N n'-bromobutanediamide Chemical compound NC(=O)CCC(=O)NBr HHQJWDKIRXRTLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- VFDOIPKMSSDMCV-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine;hydrobromide Chemical compound Br.C1CCNC1 VFDOIPKMSSDMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000007420 reactivation Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011833 salt mixture Substances 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
- C07D519/02—Ergot alkaloids of the cyclic peptide type
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Způsob přípravy 2-brom-a-ergokryptinu a jeho adičních solí s kyselinami bromací «-ergokryptinu spočívá podle vynálezu v tom, že se bromace provádí za teploty místnosti směsí dimethylsulfoxidu s bromovodíkem, obsahující nejvýše 0,02 % objemových vody, přičemž směs obsahuje 28 až 47 molů dimethylsulfoxidu na 1 mol bromovodíku a reakční čas bromace je 10 až 15 minut, a popřípadě se takto získaný 2-brom-a-ergokryptin převede na adiční sůl s kyselinou. Sloučenina je terapeuticky používána při léčení amenorey, galaktorey a také při hojení akromegalie.
282870
Tento vynález se týká nového způsobu přípravy 2-brom-«-ergokryptinu a jeho adičních solí s kyselinami.
Deriváty, které jsou brómovány na atomu C2 ergolenového skeletu, jsou známé, terapeuticky užitečné sloučeniny. Nejcennější z těchto sloučenin je 2-brom-a-ergokryptin.
2-brom-ai-ergokryptin inhibuje sekreci prolaktinového hormonu a samatotropního (růstového) hormonu. Tato sloučenina je terapeuticky používána při léčení amenorey, galaktorey a také při hojení akromegalle.
Různé typy rakovin, především rakovina prsu, kde hraje důležitou roli aktivace a reaktivace prolaktinu, jsou s výhodou ovlivňovány 2-brom-0Í-ergokryptinem, který inhibuje prolaktin. Tato sloučenina stimuluje dopaminergické receptory centrálního nervového systému a účinně léčí Parkinsonovu chorobu.
C2-bromace ergolenových derivátů byla poprvé popsána F. Troxlerem a A. Hofmannem [Helv. Chim. Acta 40, 2160 (195'7)]. Tito autoři používají pro bromaci N-bromsukcinlmid.
Příprava 2-brom-a-ergokryptinu byla poprvé popsána ve švýcarském patentovém spise č. 507 249, podle něhož se tato sloučenina získává bromaci α-ergokryptinu. Bromace se provádí v inertním rozpouštědle mírným bromačním činidlem, jako je například N-brom-ftalimld, N-bromsukcinimid, N-bromkaprolaktam nebo komplex brom-dioxan, za teploty v rozmezí od 10 °C do 80 stupňů Celsia. Jako inertní apolární rozpouštědlo se používá například dioxan, acetonitril nebo dichlormethan. Bromační reakce se nechá probíhat 70 minut až 6 hodin.
Ačkoliv se bromační činidlo používá ve velkém nadbytku, reakce není ani selektivní, ani kvantitativní. Velká část výchozí sloučeniny se rozkládá za vzniku tmavě zabarvených neidentifikovatelných částečně pryskyřičných produktů.
2-Brom-a-ergokryptin se od nezměněné výchozí sloučeniny a od vedlejších produktů oddělí chromatografií na sloupci. V tomto patentovém spise není uveden žádný výtěžek.
Podle NSR patentového spisu č. 2 752 532 se α-ergokryptin brómuje v atmosféře inertního plynu, například pod dusíkem, pvrrolidin-hydrogentribromidem nebo N-bromsacharinem za přítomnosti iniciátoru radikálů, v cyklickém etheru jako rozpouštědle, za teploty místnosti nebo· za mírně zvýšené teploty. Ze surové reakční směsi se produkt může izolovat pouze vyčištěním chromatografií na koloně speciálního sorbentu, kterým je sklo typu CPG—65 s velikostí ok drátěného síta 200 až 400 a průměrem pórů 6,9 nm. Bromace se provádí za zvýšené teploty v rozmezí od teploty místnosti do 55 °C. Při teplotě 50 °C proběhne reakce za třicet minut, naproti tomu za teploty místnosti je nutno pro skončení reakce nechat stát reakční směs dva dny. V příkladech tohoto patentového spisu je uváděn výtěžek 78 až 87 %.
Při reprodukování shora popsaného postupu nebylo možno během našich pokusů ověřit uvedené výtěžky. Během reakce byl jako výchozí materiál spotřebováván a-ergokryptin. Vedle neznámého vedlejšího produktu ve výtěžku 20 až 30 % a 2-brom-a-ergokryptininu ve výtěžku 5 až 10 % byl získán také žádaný 2-brom-a-ergokryptin. Tyto látky se mohou od žádaného 2-brom-«-ergokryptinu odstranit pouze shora uvedeným čištěním chromatografií na koloně shora uvedeného zvláštního adsorbéntu.
Shrnutím shora uvedeného vidíme, že společná nevýhoda shora popsaných postupů spočívá v tom, že reakční doba je dlouhá a získaný produkt se musí čistit sloupcovou chromatografií, kterou lze v průmyslovém měřítku realizovat jen s velkými obtížemi.
Cílem tohoto vynálezu je nalézet selektivní bromační činidlo, které atakuje pouze C2 atom ergolenového skeletu a jehož použitím by se odstranily nevýhody postupů uvedených v odborné literatuře, např. epímerizace, tvorba vedlejších produktů a tedy i nutné čištění sloupcovou chromatografií.
Podle nového postupu podle tohoto vynálezu se α-ergokryptin brómuje systémem, který sestává z bezvodého dimethylsulfoxidu a bromovodíku za teploty místnosti. Ve srovnání s dosud známými postupy bromace podle vynálezu proběhne za mnohem kratší dobu, tj. za asi 10 až 15 minut, a surová reakční směs neobsahuje žádný výchozí a-ergokryptin.
Překvapivě a neočekávaně bylo zpozorováno, že ani peptidová část molekuly re nerozkládá ani se v silně kyselém prostředí neepimerlzuje. Bromace probíhá selektivně na C3 atomu ergolenového skeletu.
Je důležité, aby se bromace prováděla v bezvodém systému sestávajícím z dlmethylsulfoxidu a bromovodíku. Během našich pokusů jsme konkrétně pozorovali, že к substituci aromatického' vodíku dochází nejselektivněji v tom případě, když je obsah vody ve směsi nižší než 0,02 objemová procenta. Zvýšením obsahu vody se podporuje tvorba nežádoucích vedlejších produktů.
Je důležité, aby se bromace prováděla v bezvodém systému sestávajícím z dlmethylsulfoxidu a bromovodíku. Během našich pokusů jsme konkrétně pozorovali, že к substituci aromatického vodíku dochází nejselektivněji v tom případě, když je obsah vody ve směsi nižší než 0,02 objemová procenta. Zvýšením obsahu vody se podporuje tvorba nežádoucích vedlejších produktů.
Výhodou postupu podle vynálezu jsou také reakční podmínky bromace. Tak v dosud 2námých bromačních postupech reaguje výchozí sloučenina ve formě báze. Je dobře známo, že ergotové alkaloidy, jestliže jsou v roztoku přítomny ve formě báze, účinkem tepla nebo skladováním epimerizují, přičemž se vedle výchozího alkaloidu v „in“ formě objevuje terapeuticky neaktivní „inin“ forma.
Podstata způsobu bromace a-ergokryptinu podle vynálezu spočívá v tom, že se bromace provádí za teploty místnosti směsí dimethylsulfoxidu s bromovodíkem, obsahující nejvýše 0,02% objemových vody, přičemž směs obsahuje 28 až 47 molů dimethylsulfoxidu na 1 mol bromovodíku a reakční čas bromace je 10 až 15 minut. Takto získaný 2-brom-a-ergokryptin se může převést na adiční sůl s kyselinou.
Jako výchozí materiál pro způsob podle vynálezu se může použít sůl alkaloidu. Sůl se vytvoří tak, že se terciární atom dusíku, který je přítomen v D-kruhu alkaloidu, který má být brómován, protonuje bromovodíkem (který se používá v nadbytku vzhledem ke sloučenině, která má být brómována), který tvoří bromační činidlo s dimethylsulfoxidem. Epimerlzaci je zabráněno tím, že se vytvoří stálá sůl. Jelikož bromace není doprovázena epimerizací na Cg atomu ergoienového skeletu a jelikož fyzikální vlastnosti vytvořeného vedlejšího produktu se význačně liší od vlastností žádané sloučeniny, nevyžaduje konečný produkt 2-brom-a-ergokryptin čištění sloupcovou chromatografií. Stačí pouze izolace krystalizací.
Brómovat způsobem podle vynálezu se však mohou také takzvané směsi surového alkaloidu, které obsahují jiné ergotové alkaloidy nebo soli těchto směsí.
Způsob podle tohoto vynálezu je podrobněji popsán níže.
V suchém dimethylsulfoxidu se absorbuje vypočtené množství plynného bromovodíku. V takto získaném roztoku, který obsahuje bromovodík v dimethylsulfoxidu, se rozpustí výchozí α-ergokryptin nebo směs surového alkaloidu.
К C2-substituci ergoienového skeletu dochází nejvýhodněji tehdy, jestliže obsah bromovodíku v dimethylsulfoxidu je asi od 0,0003 do 0,0005 molu/ml a jestliže se na 1 mol sloučeniny, která se má brómovat, používá asi 12 ekvivalentů bromovodíku.
Po dvaceti minutách se reakční směs vlije do 5-násobného množství vody. Přidáním báze, s výhodou vodného roztoku amoniaku se roztok zalkalizuje na pH 8 až 9. Vysrážený 2-brom-a-ergokryptin se odfiltruje, promyje a vyčistí rekrystalizací z organického rozpouštědla etherového typu, s výhodou např. z diisopropyletheru.
Jestliže se jako výchozí materiál použije směs surového alkaloidu nebo jeho sůl, pak se získaná směs s 2-bromovaným ergotoivým alkaloidem izoluje jako báze shora popsaným způsobem. Při tom se 2-brom-a-ergokryptin od ostatních doprovázejících 2-bromovaných alkaloidových derivátů oddělí chromatograficky.
Jestliže je to žádoucí, může se 2-brom-a-ergokryptin připravený způsobem podle tohoto vynálezu převést na adiční sůl s kyselinou. Tyto adiční soli s kyselinami se mohou připravovat v jakémkoliv inertním rozpouštědle jako je například methyl-ethyl-keton. 2-brom-a-ergokryptin se rozpustí ve. shora uvedeném rozpouštědle. К tomuto roztoku se přidává příslušná kyselina nebo roztok této kyseliny ve shora uvedeném rozpouštědle, dokud se pH směsi nestane kyselým. Vysrážená adiční sůl s kyselinou se ze směsi oddělí jakýmkoliv vhodným způsobem, například filtrací.
Způsob podle tohoto vynálezu je ilustrován podrobně v následujících neomezujících příkladech.
Příklad 1
Příprava 2-brom-a-ergokryptinu
Do 70 ml bezvodého dimethylsulfoxidu se za teploty místnosti zavádí plynný bromovodík. Množství zavedeného bromovodíku se měří titrací 0,lN roztokem hydroxidu sodného. Bromovodík se zavádí tak dlouho, dokud jeho obsah v dimethylsulfoxidu nedosáhne hodnoty 0,0003 až 0,0005 molu/ml roztoku. Potom se v takovém množství takto získané směsi bromovodíku v dimethylsulfoxidu, které obsahuje 12 ekvivalentů bromovodíku, rozpustí 10 g (0,01737 molu) a-ergokryptinu. Reakční směs se míchá 15 minut za teploty místnosti, počítáno od okamžiku, kdy došlo к úplnému rozpuštění ergokryptinu. Potom se reakční směs vlije do 5 objemů vody (vzhledem к objemu dimethylsulfoxidu v reakční směsi). Přidáním vodného roztoku amoniaku se směs zalkalizuje na pH 8 až 9. Vysrážený 2-brom-a-ergokryptin se odfiltruje, promyje dvakrát po 10 ml vody, rozpustí ve 200 ml dichlormethanu a tento roztok se vysuší nad bezvodým síranem sodným. Po odfiltrování sušicího činidla se к roztoku přidá 200 ml diisopropyíetheru. Dichlormethan se oddestiluje za atmosférického tlaku. 2-Brom-a-ergokryptin, který se oddělí od destilačního zbytku, se odfiltruje a promyje. Získá se 8,4 g (výtěžek 74 %), t. t. 215 až 217 °C, [,αΐΐ.ο20 = = —190° (c, 1,0 %, dichlormethan).
Příklad 2
Příprava methansulfonátu 2-brom-o-ergokryptinu
V 85 ml methylethylketonu se rozpustí 8,4 gramu (0,01285 molu) 2-brom-a-ergoikryptinu. К tomuto roztoku se za stálého míchání přikape roztok 1,23 g (molární ekvivalent) methansulfonové kyseliny v 5 ml methylethylketonu, Okamžitě dochází ke krystali7
202670 zaci. Po dvacetiminutovém míchání se vysrážené krystaly odfiltrují a promyjí třikrát po 20 ml methylethylketonu. Získá se titulní sloučenina ve výtěžku 8,7 g (90 %), teplota tání: 192 až 196 °C, [ajc20 + 95° (c, 1,0 %, směs methanolu s dichlormethanem v poměru 1 : 1).
Příklad 3
Příprava methansulfonátu 2-brom-a-ergokryptinu
a) Bromace
Do 300 ml bezvodého dimethylsulfoxidu se zavádí plynný bromovodík tak dlouho, dokud koncentrace bromovodíku nedosáhne 0,3 až 0,5 mmolu/1 ml dimethylsulfoxidu. Obsah kyseliny se stanoví titrací 0,lN roztokem hydroxidu sodného ná methylovou červeň jako indikátor.
5,0 g směsi surového ergotového alkaloidu (béžový amorfní prášek, který obsahuje průměrně 48 % α-ergokryptinu a ergokryptininu a 25 % ergosinu při celkovém obsahu alkaloidu 79 %) se rozpustí v roztoku dimethylsulfoxidu s bromovodíkem, a to v takovém množství, aby roztok obsahoval dvanáctinásobek molárního množství bromovodíku vzhledem к průměrně molekulové hmotnosti celkového obsahu alkaloidu v surové směsi. Reakční směs se míchá dvacet minut za teploty místnosti počínaje okamžikem rozpuštění výchozího materiálu, potom se vlije do pětinásobku studené vody (vzhledem к objemu dimethylsulfoxidu ). Přidáním 25 % hmot, vodného roztoku amoniaku se pH roztoku upraví na
8. Po jednohodlnovém stání se sraženina odfiltruje a promyje studenou vodou. Sraženina se rozpustí ve 100 ml dichlormethanu, vysuší se nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se za sníženého tlaku odpaří.
Suchý odparek se rozpustí v 50 ml dichlormethanu, který obsahuje 2 % ethanolu a vyčeří se tím, že se nechá projít vrstvou oxidu hlinitého o aktivitě Brockman 3 a tloušťce 5 cm. Roztok, z něhož se oddělily dehtovité vedlejší produkty, se za sníženého tlaku odpaří dosucha. Získá se 2,22 gramu suchého odparku, který obsahuje v průměru 64 %2-brom-a-ergokryptinu a 2-brom-a-ergokryptininu.
Došlo к 52% konversi vzhledem к obsahu «-ergokryptinu ve směsi surových ergotových alkaloidů.
b) Epimerizace
Suchý odparek, který byl získán po vyčeření, se rozpustí ve směsi, která obsahuje 10 mililitrů acetonu, 1,20 ml methanolu, 0,22 ml 85% hmot, kyseliny fosforečné a 0,44 ml ledové kyseliny octové. Reakční směs se zahřívá 3 hodiny na 55 °C, potom se ke směsi, která obsahuje sraženinu, přidá 45 ml acetonu. Sraženina se nechá přes noc usadit. Krystaly se odfiltrují, promyjí acetonem a vysuší. Získá se 1,35 g směsi, která obsahuje fosforečnanové soli 2-brom-α-ergokryptinu s bromergosinem. Průměrný obsah 2-brom-aÍ-ergokryptinu v této směsi je 74 %.
Došlo к 70% konversi vzhledem к celkovému obsahu 2-brom-ai-ergokryptinu a 2-bnom-ia-ergokryptininu ve směsi po bromaci.
Směs solí se suspenduje ve 30 ml dichlormethanu a 30 ml vody. Přidáním roztoku hydrogenuhličitanu sodného se pH směsi upraví na 8. Dichlormethanová fáze se oddělí. Vodná fáze se extrahuje dvakrát 25 mililitry dichlormethanu. Spojené organické fáze se vysuší nad bezvodým síranem sodným. Roztok se pak odpaří dosucha za sníženého tlaku.
c) Dělení
Suchý odparek se dělí chromatografií na koloně. Jako adsorbent se používá 100-násobek oxidu hlinitého o aktivitě Brockman 3, jako eluční činidlo ethylacetát. Frakce, které obsahují čistý 2-brom-a-ergokryptin, se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 0,88 gramu 2-brom-a-ergokryptinu.
Výtěžek je 88 % vzhledem к obsahu 2-brom-a-ergokryptinu epimerlzované směsi fosfátů.
Suchý odparek se rozpustí v 10 ml absolutního methylethylketonu. Přidáním methansulfonové kyseliny se pH tohoto roztoku upraví na hodnotu 3,5 až 4,0 (používá se methansulfonová kyselina ve směsi s metbylethylketonem v poměru 1:5]. Krystalická sraženina se odfiltruje, promyje methylethylketonem, potom diethyletherem a vysuší. Získá se 0,81 g methansulfonátu 2-brom-a-ergokryptinu o t. t. 192 až 196 °C. Toto převedení na sůl probíhá tedy v 80% výtěžku.
Konverse celého procesu je tedy 26'% vzhledem к celkovému množství a-ergokryyptinu a ergokryptininu ve výchozí surové směsi.
Příklad 4
Příprava methansulfonátu 2-brom-a-ergokryptinu
5,0 g surové směsi fosfátových solí (šedo-hnědý prášek, který obsahuje 37 % «-ergokryptinu a 30 % ergosinu o celkovém obsahu alkaloidu 75 %) (připravené ze surové směsi ergotových alkaloidů epimerizací podle příkladu 3b a následující tvorbou soli známým způsobem J se rozpustí v roztoku, který obsahuje dimethylsulfoxid a bromovodík v množství připraveném a vy10 směsi bází a tvorba soli se provede způsobem popsaným v příkladu 3. Získá se 0,84 gramu methansulfonátu 2-brom-a-ergokryptinu. Konverse. je 73% vzhledem к obsahu α-ergokryptinu v brómované směsi bází.
Celková konverse tohoto postupu je 38 % vzhledem к obsahu or-ergokryptinu v surové směsi fosfátů.
S počteném podle příkladu 3. Reakční směs se míchá dvacet minut počínaje rozpuštěním. Potom se reakční směs zpracuje způsobem popsaným v příkladu 1. Získá se 1,94 g suchého odparku, který obsahuje 52 % báze 2-brom-f4,-ergokryptinu (v< průměru). Došlo ke 48% konversi vzhledem к obsahu a-ergokryptinu v surové fosfátové soli.
Chromatografické rozdělení brómované
Claims (2)
1. Způsob přípravy 2-brom-’a-ergokryptinu a jeho adičních solí s kyselinami bromací α-ergokryptinu, vyznačující se tím, že se bromace provádí za teploty místnosti směsí dimethylsulfoxidu s bromovo-díkem, obsahující nejvýše 0,02 % objemových vody, přičemž směs obsahuje 28 až 47 molů dimethylsulfoxidu na 1 mol bromovodíku a reakční čas bromace je 10 až 15 minut, a popřípadě se takto získaný 2-brom-ai-ergokryptin převede na adiční sůl s kyselinou.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí materiál používá směs bází surových ergotových alkaloidů nebo jejich sůl.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU852300A HU193317B (en) | 1985-06-12 | 1985-06-12 | Process for producing 2-bromo-alpha-ergochristin |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS435886A2 CS435886A2 (en) | 1988-08-16 |
| CS262670B2 true CS262670B2 (en) | 1989-03-14 |
Family
ID=10958743
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS864358A CS262670B2 (en) | 1985-06-12 | 1986-06-12 | Process for preparing 2-brom-alfa-ergokryptine |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4697017A (cs) |
| JP (1) | JPS61286390A (cs) |
| BE (1) | BE904897A (cs) |
| CA (1) | CA1256103A (cs) |
| CH (1) | CH667092A5 (cs) |
| CS (1) | CS262670B2 (cs) |
| DE (1) | DE3619617A1 (cs) |
| ES (1) | ES8707236A1 (cs) |
| FR (1) | FR2583419B1 (cs) |
| GB (1) | GB2176479B (cs) |
| HU (1) | HU193317B (cs) |
| IT (1) | IT1191806B (cs) |
| YU (1) | YU100886A (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU196394B (en) * | 1986-06-27 | 1988-11-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing 2-halogenated ergoline derivatives |
| GB9218242D0 (en) * | 1992-08-27 | 1992-10-14 | Ici Plc | Chemical process |
| ATE336999T1 (de) * | 1995-06-07 | 2006-09-15 | Pliva D D | Verfahren zur inhibition einer neoplastischen krankheit in saeugetieren |
| CN103073387A (zh) * | 2013-02-08 | 2013-05-01 | 天津师范大学 | 一种9，10-二溴蒽的制备方法 |
| CN105646547B (zh) * | 2014-12-03 | 2019-05-17 | 四川海思科制药有限公司 | 一种甲磺酸溴隐亭化合物 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH507249A (de) * | 1968-05-31 | 1971-05-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung von 2-Brom-a-ergokryptin |
| CH573431A5 (en) * | 1972-06-13 | 1976-03-15 | Sandoz Ag | Dibromo-dihydro-lysergic acid prepn. - by bromination of 9,10-dihydro-lysergic acid in inert solvent, pref. glacial alcoholic or propionic acid |
| DE2330912C3 (de) * | 1972-06-22 | 1979-01-11 | Societa Farmaceutici Italia S.P.A., Mailand (Italien) | Verfahren zur Herstellung von Bromergolinverbindungen |
| DE2656344A1 (de) * | 1975-12-23 | 1977-07-07 | Sandoz Ag | Ergolinderivate, ihre verwendung und herstellung |
| YU216177A (en) * | 1977-09-09 | 1984-02-29 | Rudolf Rucman | Process for preparing 2-bromo ergosine |
| US4609731A (en) * | 1979-10-10 | 1986-09-02 | Sandoz Ltd. | Process for brominating ergot alkaloids |
| DE3101535A1 (de) * | 1981-01-14 | 1982-08-12 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue (2-halogen-ergolinyl)-n'.n'-diethyl-harnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
| CH649300A5 (de) * | 1981-08-07 | 1985-05-15 | Sandoz Ag | Ergopeptinderivate, ihre herstellung und verwendung. |
| DE3340025C2 (de) * | 1983-11-03 | 1986-01-09 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Verfahren zur Herstellung von 2-Brom-8-ergolinyl-Verbindungen |
-
1985
- 1985-06-12 HU HU852300A patent/HU193317B/hu not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-05-30 US US06/869,203 patent/US4697017A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-06-10 BE BE0/216763A patent/BE904897A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-06-11 ES ES555932A patent/ES8707236A1/es not_active Expired
- 1986-06-11 YU YU01008/86A patent/YU100886A/xx unknown
- 1986-06-11 CH CH2364/86A patent/CH667092A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-06-11 IT IT20761/86A patent/IT1191806B/it active
- 1986-06-11 CA CA000511286A patent/CA1256103A/en not_active Expired
- 1986-06-11 JP JP61133952A patent/JPS61286390A/ja active Pending
- 1986-06-11 DE DE19863619617 patent/DE3619617A1/de not_active Withdrawn
- 1986-06-12 CS CS864358A patent/CS262670B2/cs unknown
- 1986-06-12 GB GB08614342A patent/GB2176479B/en not_active Expired
- 1986-06-12 FR FR868608487A patent/FR2583419B1/fr not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1256103A (en) | 1989-06-20 |
| US4697017A (en) | 1987-09-29 |
| HUT40445A (en) | 1986-12-28 |
| CH667092A5 (de) | 1988-09-15 |
| GB8614342D0 (en) | 1986-07-16 |
| IT1191806B (it) | 1988-03-23 |
| JPS61286390A (ja) | 1986-12-16 |
| CS435886A2 (en) | 1988-08-16 |
| BE904897A (fr) | 1986-12-10 |
| ES555932A0 (es) | 1987-07-16 |
| ES8707236A1 (es) | 1987-07-16 |
| IT8620761A1 (it) | 1987-12-11 |
| GB2176479A (en) | 1986-12-31 |
| DE3619617A1 (de) | 1986-12-18 |
| HU193317B (en) | 1987-09-28 |
| IT8620761A0 (it) | 1986-06-11 |
| YU100886A (en) | 1988-04-30 |
| FR2583419B1 (fr) | 1990-01-12 |
| GB2176479B (en) | 1988-12-14 |
| FR2583419A1 (fr) | 1986-12-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1528320A3 (ru) | Способ получени 2-бром- @ -эргокриптина или его кислотно-аддитивных солей | |
| Sundberg et al. | Diels-Alder adducts of 1-benzenesulfonylindole-2-acrylates and 1-(alkoxycarbonyl)-1, 2-dihydropyridines. Intermediates for synthesis of iboga alkaloid analogs | |
| IE914518A1 (en) | N-acyl-2,3-benzodiazepine derivatives, pharmaceutical¹compositions containing them and process for preparing same | |
| JPH01190680A (ja) | インドール誘導体およびその製造方法 | |
| CS262670B2 (en) | Process for preparing 2-brom-alfa-ergokryptine | |
| CS247089B2 (en) | Production method of the 2-bromine-8-ergolinyl compounds | |
| EP0251652B1 (en) | T-butyl ergoline derivatives | |
| JP2663105B2 (ja) | １４α−ヒドロキシ−４−アンドロステン−３，６，１７−トリオン水和物結晶及びその製造法 | |
| FI66185B (fi) | Nytt foerfarande foer bromering av foereningar | |
| US3585201A (en) | 10-alkoxy 9,10-dihydro ergoline derivatives | |
| Poliakoff et al. | Synthetic trypanocides. 3. Structure-activity relations | |
| NO873895L (no) | Indolokinoksaliner med substituenter i 6-stilling som omfatter cykliske grupper. | |
| Glennon et al. | Mesoionic Nucleosides 3: Studies on Mesoionic Imidazo [2, 1-b]-1/3-thiazine Derivatives | |
| FI84605B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2-halogennicergolinderivat och deras syraadditionssalter. | |
| RU2002748C1 (ru) | Способ получени 2,3,4,5-тетрагидро-5-метил-2-[(5-метил-1Н-имидазол-4-ил)метил]-1Н-пиридо(4,3-в)индол-1-она или его соли | |
| FI94760B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyrrolo/2,3-b/indoliketonijohdannaisten valmistamiseksi | |
| JPH0778062B2 (ja) | Ｄ−ノル−７−エルゴリン誘導体、その製法、薬剤組成物及び使用 | |
| US3239530A (en) | Process for lysergic acid hydrazides | |
| CZ279954B6 (cs) | Ergolinové deriváty a způsob jejich přípravy | |
| CS219419B1 (cs) | Způsob čištění alkaloidů ergotoxinové skupiny od laktamových alkaloidů | |
| CS196644B1 (cs) | 2-substituční deriváty ergolinu — I | |
| SK278490B6 (en) | The derivatives of (2,4-dinitrophenyl)hydrazine and preparation method thereof | |
| JPH01311082A (ja) | シクロアルカン［ｂ〕インドロン及びその調剤上許容できる酸付加塩並びにその製造方法、薬剤組成物 | |
| HU176001B (hu) | Eljárás dihidro-ergotalkaloid-metáns/nlfonátok előállítására | |
| CS219415B1 (cs) | Způsob přípravy čistého ergokorninu |