CS219419B1

CS219419B1 - Způsob čištění alkaloidů ergotoxinové skupiny od laktamových alkaloidů

Info

Publication number: CS219419B1
Application number: CS123179A
Authority: CS
Inventors: Josef Stuchlik; Alois Krajicek; Ladislav Cvak; Miroslav Borecky
Original assignee: Josef Stuchlik; Alois Krajicek; Ladislav Cvak; Miroslav Borecky
Priority date: 1979-02-23
Filing date: 1979-02-23
Publication date: 1983-03-25

Abstract

Způsob čištění alkaloidů ergotoxinové skupiny od laktamových alkaloidů spočívající v tom, že se přítomné laktamové alkaloidy převedou na lysergylvalinamid nebo lysergylvalin mícháním ethylacetátového, acetonového nebo ether-acetonového roztoku smě si alkaloidů s alkálií, výhodně s hydroxidem amonným nebo vápenatým, z reakční směsi vyizolované alkaloidy extrakcí do ethylacetátu, etheru, chloroformu, nebo vysrážením změnou pH 7,5 až 8,5, se chromatografují na sloupci silikagelu za použití elučního činidla směsí chlorovaných uhlovodíků methanu nebo ethanu s aromatickým uhlovodíkem nebo etherem v poměru 1 : 1 až 2 : 1, případě se zbaví destrukčních produktů laktamových alkaloidů krystalizaci z ethylacetátu nebo benzenu nebo opakovanou extrakcí mezi vodnou a organickou fázi, např. chloroform — voda.

Description

Vynález se týká způsobu čištění alkaloidů ergotoxinové skupiny, ergokristinu, ergokornlnu, a a β ergokryptinu a jejich vzájemných směsí doprovázených dále alkaloidy skupiny ergotaminu a ergotoxinu od laktamových alkaloidů jako je

N- [ N (d-Lysergyl ] -L-valyl- ] -L-f enylalanyl-D-prolin laktam,

N- [ N (d-Lysergyl) -L-valyl- ] -L-valyl-D-prolin laktam,

N- [ N (d-Lysergyl) -L-valyl- ] -L-leucyl-D-prolin laktam.

Ze tří uvedených necyklolových alkaloidů byl v literatuře popsán pouze první z nich. Stíitz a spol., Experientia 29, 936 (1973] popsali jeho izolaci z námele včetně jeho základních vlastností. Další fyzikální a chemické vlastnosti, destrukční produkty a deriváty popsali Černý a spol., Collection 41, 3415 [1976] u zbylých dvou alkaloidů byl pouze vysloven předpoklad tvorby ve slepé větvi biosyntézy námelových alkaloidů, Fl-oss a spol. Experientia 30, 1369 (1974J; autoři vynálezu získali tyto alkaloidy z námele československé produkce (Collection v tisku).

Vypracovaný postup umožňuje odstranění těchto alkaloidů jejich převedením v polárnější deriváty lysergylvalinamid n©bo lysergylvalin, které se snadno separují sloupcovou chromatografií na silikagelu, roztřepáním mezi organickou a vodnou fázi, případně krystalizací.

Izolaci valinamidu z přírodního materiálu preparativní chromatografií na papíru popsala Bankovskaja a spol., Chim. prirod sojedin. 9_? 134 (1973).

Praktický význam má vynález hlavně pro čištění materiálů získaných z matečných louhů, odpadajících z krystalizací používaných při zpracování surových souhrnů ergotoxinových alkaloidů na terapeuticky použitelné formy. Technologie je použitelná i v přímé větvi zpracování alkaloidů ergotoxinové skupiny.

Získané ergotoxinové alkaloidy po dalším vyčištění případně katalytické hydrogenaci vazby Δ 9,10 a převedení na soli mají široké terapeutické uplatnění a jsou velmi cenným materiálem pro výrobu léčiv. Vypracovaný postup předsítavuje významný ekonomický přínos. Při pokusech o separaci laktamových alkaloidů jsme vycházeli ze znalosti jejich chemických vlastností. Působením alkalií dochází k rozštěpení peptidické vazby mezi valinem a diketopiperazinovým zbytkem za vzniku lysergylvalinu, v případě působení amoniaku dochází ke vzniku lysergylvalinamidu. Vyšší polarita obou vzniklých látek umožňuje jejich snadnou separaci od alkaloidů ergotoxinové skupiny.

Během zpracování surových souhrnů alkaloidů ergotoxinové skupiny dochází k oddělování laktamových alkaloidů a jejich koncentrování v matečných louzích. Až dosud byly takto znečištěné směsi derivátů alkaloidů ergotoxinové skupiny nezpracovatelné, protože žádnými dosud známými postupy je nebylo možno v dobrém, výtěžku zpracovat na produkt žádané kvality.

Surová směs alkaloidů obsahující až 30 % alkaloidů laktamové struktury se po rozpuštění v acetonu, ethylacetátu nebo ve směsi etheru s acetonem nechá reagovat s alkálií při pH vyšším než 11 (např. s hydroxidem amonným nebo vápenatým). Po ukončení reakce (0,5 až 4 hod.) se alkaloidy z reakční směsi vyizolují extrakcí do organického rozpouštědla nebo se vysrážejí úpravou pH. Získaná směs alkaloidů obsahující mimo alkaloidy skupiny ergotoxinu destrukční produkty laktamových alkaloidů, jako· je lysergylvalinamid, lysergylvalin, případně i kyselina lysergová, se podrobí chromatografií na sloupci silikagelu za účelem jejich odstranění. Takto vyčištěná směs alkaloidů je použitelná k přípravě všech terapeutických forem námelových alkaloidů.

Příklad 1 g homogenizáíu matečných louhů ze zpracování ergokristinu se rozpustí ve 100 mililitrech acetonu, k homogennímu roztoku se po filtraci přidá 10 ml 26% hydroxidu amonného a reakční směs se při teplotě 20 °C nechá 0,5 hod. stát.

Po ukončení reakce se roztok nakape do 2 1 0,8% kyseliny methansulfonové a pH se upraví hydroxidem amonným na hodnotu 4, po odfiltrování balastních látek se pH upraví na 7,5 a odfiltrují se vysrážené alkaloidy. Sraženina alkaloidů se po vysušení převede v hydrofosforečnan (např. zahříváním ethanolového roztoku pod zpětným chladičem s kyselinou fosforečnou). Po· uvolnění báze se získá 5,6 g odparku, který se chromatografuje na sloupci silikagelu (15) g za použití elučního činidla směsi chloroform — ether 1 : 1. Zahuštěním 400 mililitrů eluátu se získá 4,9 g báze ergotoxinových alkaloidů, s maximálně 0,5 % doprovodných alkaloidů.

Příklad 2

100 g bází z matečných louhů ze zpracování surového souhrnu ergotoxin-ových alkaloidů na ergokristin {celkový obsah alkaloidů 80 %, ergokristin : ergokryptin 7 :

: 3, laktamové alkaloidy 23 %, alkaloidy skupiny ergotaminu a ergoxinu 5 %) se rozpustí ve 300 ml ethylacetátu a 2 hod. míchá s 50 ml 26% hydroxidu amonného. Po ukončení reakce se k reakční směsi přidá 100 ml vody a vrstvy se oddělí. Vodná fáze se opakovaně extrahuje ethylacetátem, spojené organické fáze se po vysušení zahustí na odparek. Odstranění destrukčních produktů laktamových alkaloidů a alkaloidů ergotaminu se provede roztřepáním mezi chloroform a 0,5% kyselinu vinnou. Získá se 55 g chloroformového odparku, který se dále čistí krystalizací z ethylacetátu a benzenu.

Příklad 3 g bází ergotoxinových alkaloidů obsahujících 20 % laktamových alkaloidů se rozpustí ve směsi 200 ml acetonu a 600 ml etheru, k homogennímu roztoku se přidá 600 ml nasyceného roztoku hydroxidu vápenatého a 2 hod. míchá. Po uplynutí předepsané doby se oddělí fáze a vodná fáze se extrahuje etherem. Spojené organické výtřepky po zahuštění na odparek se dále zpracovávají některým z postupů viz př. 1

Claims

Způsob čištění alkaloidů ergotoxinové skupiny od laktamových alkaloidů vyznačený tím, že se přítomné laktamové alkaloidy převedou na lysergylvalinamid nebo lyser-gylvalin mícháním ethylacetátového, acetonového nebo ether-acetonového roztoku směsi alkaloidů s alkálií, výhodně s hydroxidem amonným nebo vápenatým, z reakční směsi vyizolované alkaloidy extrakcí do ethylacetátu, etheru, chloroformu neVYNÁLEZU bo vysrážením změnou pH 7,5-8,5, se chromatografují na sloupci silikagelu za použití elučního činidla směsí chlorovaných uhlovodíků methanu nebo ethanu s aromatickým uhlovodíkem nébo etherem v poměru 1 : 1 až 2 : 1, případně se zbaví destrukčních produktů laktamových alkaloidů krystalizací z ethylacetátu nebo benzenu, anebo· opakovanou extrakcí mezi vodnou a orga“ nickou fázi např. chloroform — voda.