CZ298518B6 - Zpusob cištení Lorazepamu - Google Patents
Zpusob cištení Lorazepamu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ298518B6 CZ298518B6 CZ20041138A CZ20041138A CZ298518B6 CZ 298518 B6 CZ298518 B6 CZ 298518B6 CZ 20041138 A CZ20041138 A CZ 20041138A CZ 20041138 A CZ20041138 A CZ 20041138A CZ 298518 B6 CZ298518 B6 CZ 298518B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- lorazepam
- carried out
- process according
- desolvation
- tetrahydrofuran
- Prior art date
Links
- DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N (3s)-7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound N([C@H](C(NC1=CC=C(Cl)C=C11)=O)O)=C1C1=CC=CC=C1Cl DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N 0.000 title claims abstract description 63
- 229960004391 lorazepam Drugs 0.000 title claims abstract description 63
- 238000000746 purification Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 19
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 18
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 28
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 11
- 238000004807 desolvation Methods 0.000 claims description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 8
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- AZIZBYRGIGKTLW-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepin-2-one Chemical compound O=C1C=NC=CC=N1 AZIZBYRGIGKTLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- -1 aliphatic ethers Chemical class 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 claims 2
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 claims 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 abstract description 8
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUUITUUENPOMIU-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-(2-chlorophenyl)quinazoline-2-carbaldehyde Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N=C(C=O)N=C1C1=CC=CC=C1Cl VUUITUUENPOMIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- CYDZMDOLVUBPNL-UHFFFAOYSA-N [7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-2-oxo-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-3-yl] acetate Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(OC(=O)C)N=C1C1=CC=CC=C1Cl CYDZMDOLVUBPNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 229940053197 benzodiazepine derivative antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 239000005453 ketone based solvent Substances 0.000 description 1
- ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N oxazepam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(O)N=C1C1=CC=CC=C1 ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004535 oxazepam Drugs 0.000 description 1
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
- C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
- C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
- C07D243/24—Oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Je popsán nový zpusob cištení Lorazepamu, který spocívá v odstranení produktu syntézy, rozkladných látek, vody nebo jiného rozpouštedla tvorícího s Lorazepamem solvát jeho krystalizací nebo mícháním v organickém rozpouštedle typu etheru, esteru neboketonu. Takto pripravený Lorazepam muže být použit ve farmaceutickém prumyslu k výrobe léku.
Description
Způsob čištění Lorazepamu
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu čištění Lorazepamu, používaného ve farmaceutickém průmyslu k výrobě léků určených k léčbě psychických onemocnění.
Dosavadní stav techniky
První benzodiazepinové léčivo bylo zavedeno v 50. letech; od té doby bylo objeveno velké množství benzodiazepinových derivátů, které mají sedativní, uvolňující a svalově-relaxační vlastnosti. Tyto látky jsou používány k léčbě například depresí, fóbií, nespavosti nebo svalových křečí.
Lorazepam, 7-chlor-5-(2-chorfenyl)-l,3-dihydro-3-hydroxy-277-l ,4-benzodiazepin-2-on, je látka patřící do výše uvedené skupiny farmaceutických substancí.
Lorazepam je možno připravit více způsoby uvedenými například vDE 2043614, CH 538490, CH 590852 nebo ES 386 050. Posledně uvedený spis je založen na Polonovského reakci 7-chlor-5-fenyl-4-oxo-l,3-dihydrobenzo[e][l,4]díazepin-2-onu a acetanhydridu za přítomnosti kyseliny octové (postup podrobně popsán pro přípravu 2-dechlorlorazepamu (Oxazepamu) ve španělském patentovém spise Es 386 050 (1970)). Analogickým postupem z 7-chlor-5-(2chlorfenyl)-4-oxo-l,3-dihydrobenzo[e][l,4]diazepin-2-onu (1, Schéma 1) se připraví 3-acetoxy-7-chlor-5-(2-chlorfenyl)-l,3-dihydrobenzo[e][l,4]-diazepin-2-on (2) a následnou hydrolýzou v alkalickém prostředí se získá Lorazepam (3).
i
Schéma 1. - Způsob přípravy Lorazepamu
Lorazepam, připravený uvedeným nebo jinými způsoby, obsahuje kromě nečistot ze syntézy a/nebo rozkladných produktů, zejména N-oxid 1. Též obsahuje v krystalické mřížce vázané rozpouštědlo, například vodu, aceton, alkoholy (Rímbaud J. a spol., II Farmaco 44, 519 (1989)), acetonitril, tetrachlormethan (Chauvet A. a spol., J. Thermal Anal. 38, 1593 (1992)) apod.
US 3 296 249 popisuje postup přípravy Lorazepamu, při kterém se odstraňuje acetylová skupina z 7-chlor-5-(2-chIorfenyl)-l,3-dihydro-3-acetoxy-2H-l,4-benzodiazepin-2-onu (2) hydrolýzou ethanolickým roztokem hydroxidu sodného; po skončení hydrolýzy se získaná sraženina odfiltruje, promyje vodou a krystalizuje z ethanolu. Získaný Lorazepam je však ethanolový solvát Lorazepamu (II Farmaco, 44 512-529; 1989).
Vzhledem ktomu, že Lorazepam je termolabilní substance a za zvýšené teploty přesmykuje na 6-chlor-4-(2-chlorfenyl)chinazolin-2-karbaldehyd (Chauvet, Ann. pharm. fr. 53, 256 (1995)), není možno vázaná rozpouštědla odstranit zvýšením teploty.
Nesolvatovaný Lorazepam byl připraven například zpracováním příslušného solvátu s benzenem (J. Therm. Anal. 38, 1593 (1992)). Příprava Lorazepamu zbaveného rozpouštědel je předmětem US 6 350 870, podle kterého se desolvatace provede zahřátím (42 až 80 °C) solvátu Lorazepamu
-1 CZ 298518 B6 (hydrát, alkoholát) ve striktně definovaném organickém rozpouštědle: ethylacetátu, cyklohexanu, dichlormethanu, toluenu a v jejich směsích, ochlazením suspenze na teplotu 10 až 15°C, promytím krystalů organickým rozpouštědlem a sušením.
Nevýhodou tohoto postupuje, že neodstraňuje polární látky, vnášené do procesu nebo v procesu, případně během skladování a manipulace, vznikající, zejména 7-chlor-5-(2-chlorfenyl)-4-oxol,3-dihydrobenzo[e][l,4]diazepin-2-on, a k odstraňování rozpouštědel vázaných v krystalické mřížce používá ekologicky problematická rozpouštědla, zejména dichlormethan.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob čištění Lorazepamu od doprovodných látek, vznikajících během jeho syntézy, nebo jeho rozkladných látek, zejména 7-chlor-5-(2-chlorfenyl)-4-oxo-l,3-dihydrobenzo[e][l,4]diazepin-2-onu, a rozpouštědel tvořících sLorazepamem solvát, buď krystalizaci nebo vymícháním v organickém rozpouštědle ze skupiny etherů, esterů a ketonů.
Způsob čištění Lorazepamu podle vynálezu má oproti známým postupům výhodu v tom, že odstraňuje reakční a rozkladné nečistoty, jakož i rozpouštědla tvořící s Lorazepamem solváty, zejména hydrát a alkoholáty, a poskytuje Lorazepam požadovaných fyzikálních vlastností ve vysokém výtěžku. Takto připravený Lorazepam lze použít k přípravě lékových forem.
Způsob čištění Lorazepamu od produktů syntézy, rozkladných látek, vody nebo jiných rozpouštědel tvořících s Lorazepamem solvát, například hydrát nebo alkoholát, podle vynálezu spočívá v tom, že solvát Lorazepamu se krystalizuje v rozpouštědlech typu etherů nebo ketonů, krystal se oddělí a desolvatuje se mícháním v rozpouštědlech typu etherů, esterů nebo ketonů za zvýšené teploty a po ochlazení se produkt izoluje.
Vhodným organickým rozpouštědlem pro krystalizaci Lorazepamu jsou zejména cyklické ethery, především tetrahydrofuran, nebo ketony methylizobutylketon a methylethylketon. Krystalizaci ztetrahydrofuranu se selektivně odstraňuje například. 7-chlor-5-(2-chlorfenyl)-4-oxo-l,3-dihydrobenzo[e][l,4]diazepin-2-on nebo 3-acetoxy-7-chlor-5-(2-chlorfenyl)-4-oxo-l ,3-dihydrobenzo[e][l,4]diazepin-2-on. Tetrahydrofuran však tvoří sLorazepamem solvát, a ten se rozloží desolvatací vymícháním v organických rozpouštědlech typu etherů, jako jsou alifatické ethery s počtem uhlíků 6 až 8, typu esterů kyseliny octové s alkoholy s počtem uhlíků 1 až 4, zejména 1,3 a 4, typu aromatických uhlovodíků, zejména v toluenu, nebo typu ketonů, zejména v methylizobutylketonu.
Solvát Lorazepamu se míchá s organickým rozpouštědlem nebo směsí organických rozpouštědel v poměru 1 g solvátu a 0,5 až 20 ml rozpouštědla/rozpouštědel, s výhodou v poměru 1 g solvátu a 3 až 9 ml rozpouštědla/rozpouštědel, v rozmezí teplot od 30 °C po teplotu varu použitého rozpouštědla, s výhodou 35 až 70 °C, po dobu 0,1 až 48 hodin. Následně se roztok nebo suspenze ochladí na teplotu nižší než 25 °C, s výhodou 10 až 15 °C. Lorazepam se pak oddělí filtrací, dekantací nebo odstředěním, promyje se čistým rozpouštědlem použitým k čištění a vysuší se při teplotě 20 až 100 °C, s výhodou 40 až 60 °C.
Následující příklady podrobněji popisují způsob provedení vynálezu, avšak v žádném případě neomezují jeho rámec.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Lorazepam methanolát (5 g) se rozpustí v tetrahydrofuranu (25 ml), suspenze se míchá 1 h při teplotě 65 °C, ochladí se na 15 °C, krystaly Lorezapamu se odfiltrují, promyjí tetrahydrofuranem
-2CZ 298518 B6 a vysuší se za sníženého tlaku při 30 °C po dobu 2 h. Tímto postupem byl získán Lorezepam 4,37g (čistota HPLC 99,9 %), obsah tetrahydrofuranu více než 3000 ppm. Tento solvát (4,5 g) se míchá v diizopropyletheru (z-Pr)2O (40 ml) za teploty 65 °C po dobu 60 min, suspenze se ochladí na 15 °C, krystaly se odfiltrují, promyjí diizopropyletherem a vysuší se při 35 °C po dobu 2 h za sníženého tlaku. Tímto postupem se získalo 4,4 g čistého Lorazepamu (čistota 99,9 %); zbytková rozpouštědla: 650 ppm diizopropylether.
Příklad 2
Lorazepam methanolát (5 g) se rozpustí v methylizobutylketonu (40 ml), roztok se míchá při teplotě 50 °C po dobu 30 min, potom se ochladí na 15 °C, krystaly čistého Lorazepam se odfiltrují, promyjí se methylizobutylketonem a vysuší se při 20 °C nejprve při atmosférickém tlaku a potom za vakua (26 mm Hg) 1 h. Tímto postupem se získal produkt (čistota 99,7 %) v množství 3,82 g; zbytková rozpouštědla: 420 ppm methylizobutylketon.
Příklad 3
Lorazepam methanolát (5 g) se rozpustí v methylethylketonu (30 ml), roztok se míchá při teplotě 50 °C po dobu 30 min, potom se ochladí na 15 °C, krystaly čistého Lorazepamu se odfiltrují, promyjí se methylethylketonem a vysuší se při 50 °C při atmosférickém tlaku 3 h. Tímto postupem se získal produkt (čistota 99,7 %) v množství 3,94 g; zbytková rozpouštědla: 350 ppm methylethylketonu.
Příklad 4
Lorazepam ethanolát (5 g) se míchá v diizopropyletheru (z-Pr)2O (40 ml) při teplotě 60 °C po dobu 80 min, suspenze se ochladí na 15 °C, krystaly se odfiltrují, promyjí se diizopropyletherem a vysuší se při 35 °C po dobu 2 h za sníženého tlaku. Získalo se 4,21 g čistého lorazepamu (čistota 99,6 %); zbytková rozpouštědla: 700 ppm diizopropylether.
Příklad 5
Lorazepam methanolát (5 g) se míchá v n-dibutyletheru (35 ml), suspenze se zahřívá 1 h při 80 °C, potom se ochladí na 12 °C. Krystaly čistého Lorazepamu se odsají, promyjí s dibutyletherem a suší 3 h při 80 °C za sníženého tlaku. Získalo se 4,41 g čistého Lorazepamu (čistota 99,6 %); zbytková rozpouštědla: 500 ppm n-dibutylether.
Příklad 6
Lorazepam ethanolát (5 g) se míchá ve 30 ml butylacetátu. Další postup je stejný jako postup uvedený v příkladu 4. Získal se čistý Lorazepam (čistota 99,8 %) v množství 4,02 g; zbytková rozpouštědla: 600 ppm butylacetát.
Příklad 7
Lorazepam solvát s acetonem (5 g) se míchá ve 35 ml směsi tetrahydrofuran - diizopropylether 1:1 (objemově). Suspenze se 1 h zahřívá při 65 °C, potom se ochladí na 15 °C. Krystaly Lorazepamu se odsají, promyjí diizopropyletherem a vysuší při 40 °C za sníženého tlaku. Získal se čistý Lorazepam (čistota 99,8 %) v množství 4,40 g.
-3CZ 298518 B6
Příklad 8
Lorazepam solvát s tetrahydrofuranem (5 g) se míchá 1 h ve 45 ml směsi diizopropylether - dibutylether 1:1 (objemově). Další postup je stejný jako postup v příkladu 4. Získal se čistý Lorazepam (čistota 99,9 %) v množství 4,47 g.
Příklad 9
Lorazepam hydrát (5 g) se míchá ve 45 ml diethyletheru při 35 °C po dobu 1 hod, s dalším postupem stejným jako je uvedeno v příkladu 1. Získal se čistý Lorazepam (čistota 99,6%) v množství 4,51 g.
Příklad 10
Lorazepam hydrát (5 g) se míchá 1 h ve 40 ml směsi tetrahydrofuran - diizopropylether 1:1 (v/v) při 65 °C. Další postup jak je uvedeno v příkladu 6. Získal se čistý Lorazepam (čistota 99,7 %) v množství 4,49 g.
Příklad 11
Lorazepam ethanolát (5 g) se rozpustí v tetrahydrofuranu (25 ml), suspenze se míchá při teplotě 65 °C 1 h, ochladí se na 12 °C, krystaly Lorazepamu se odfiltrují, promyjí tetrahydrofuranem a vysuší při 45 °C za sníženého tlaku po dobu 2 h. Tímto postupem se získal Lorazepam 4,60 g (čistota HPLC 99,9 %); obsah tetrahydrofuranu více než 3000 ppm. Tento solvát (4,5 g) se míchá v toluenu (35 ml) při teplotě 75 °C po dobu 60 min, suspenze se ochladí na 15 °C, krystaly se odfiltrují, promyjí toluenem a vysuší při 45 °C po dobu 2 h za sníženého tlaku. Tímto postupem se získalo 4,4 g čistého Lorazepamu (čistota 99,9 %); zbytková rozpouštědla: 400 ppm toluen.
Průmyslová využitelnost
Způsob čištění Lorazepamu podle vynálezu představuje podstatnou výhodu oproti známým postupům co do technické náročnosti, výtěžku a zátěže pro životní prostředí. Takto připravený Lorazepam je možno použít ve farmaceutickém průmyslu k výrobě léků.
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob čištění surového Lorazepamu od doprovodných látek vznikajících během jeho syntézy nebo rozkladných látek, zejména 7-chlor-5-(2-chorfenyl)-4-oxo-l,3-dihydrobenzo[e][l,4]diazepin-2-onu, vody nebo jiných rozpouštědel tvořících sLorazepamem solvát, vyznačující se tím, že surový Lorazepam se krystalizuje v rozpouštědle vybraném z tetrahydrofuranu, methylizobutylketonu a methylethylketonu, krystal Lorazepamu se oddělí a desolvatuje se mícháním v rozpouštědle vybraném z etherů, esterů nebo aromatických uhlovodíků, jednotlivě nebo ve směsi, při teplotě od 30 °C do teploty varu rozpouštědla a po ochlazení se produkt izoluje.-4CZ 298518 B6
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že desolvatace se provádí v alifatických etherech s počtem uhlíků C6 až C8.
- 3. Způsob podle nároku 1, v y z n a č u j í c í se t í m, že desolvatace se provádí v esterech kyseliny octové s alifatickými alkoholy s 1 až 4 uhlíkovými atomy.
- 4. Způsobpodlenároku 1, vyznačuj ící se t í m , že desolvatace se provádí v toluenu.
- 5. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že desolvatace se provádí v ethylacetátu.
- 6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že krystalizace se provádí vtetrahydrofuranu a desolvatace se provádí v jednom nebo směsi více alifatických etherů se 6 až 8 uhlíkovými atomy.
- 7. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že krystalizace se provádí vtetrahydrofuranu a desolvatace se provádí v toluenu.
- 8. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že množství použitého organického rozpouštědla nebo směsi rozpouštědle je 0,5 až 20 ml na 1 g solvátu Lorazepamu.
- 9. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že sestava se míchá po dobu 0,1 až 48 h.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SK1483-2003A SK286118B6 (sk) | 2003-12-03 | 2003-12-03 | Spôsob čistenia lorazepamu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20041138A3 CZ20041138A3 (cs) | 2006-12-13 |
| CZ298518B6 true CZ298518B6 (cs) | 2007-10-24 |
Family
ID=34651619
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20041138A CZ298518B6 (cs) | 2003-12-03 | 2004-11-23 | Zpusob cištení Lorazepamu |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ298518B6 (cs) |
| SK (1) | SK286118B6 (cs) |
| WO (1) | WO2005054211A1 (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110840898B (zh) * | 2019-11-19 | 2022-05-13 | 湖南洞庭药业股份有限公司 | 光稳定化药物组合物及其制备方法和制药用途 |
| CN110776473B (zh) * | 2019-11-19 | 2023-09-15 | 湖南洞庭药业股份有限公司 | 制备劳拉西泮的方法 |
| CN110683994B (zh) * | 2019-11-19 | 2022-10-11 | 湖南洞庭药业股份有限公司 | 劳拉西泮的新晶型及其制备方法和制药用途 |
| CN110804023A (zh) * | 2019-12-09 | 2020-02-18 | 华中药业股份有限公司 | 一种劳拉西泮的纯化方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001066062A2 (en) * | 2000-03-06 | 2001-09-13 | Teva Pharmaqceutical Industries Ltd. | Process for preparing pure crystalline lorazepam |
-
2003
- 2003-12-03 SK SK1483-2003A patent/SK286118B6/sk not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-11-23 CZ CZ20041138A patent/CZ298518B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2004-11-30 WO PCT/SK2004/000015 patent/WO2005054211A1/en active Application Filing
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001066062A2 (en) * | 2000-03-06 | 2001-09-13 | Teva Pharmaqceutical Industries Ltd. | Process for preparing pure crystalline lorazepam |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SK14832003A3 (sk) | 2005-07-01 |
| WO2005054211A8 (en) | 2005-10-13 |
| CZ20041138A3 (cs) | 2006-12-13 |
| SK286118B6 (sk) | 2008-04-07 |
| WO2005054211A1 (en) | 2005-06-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1139596C (zh) | 头孢地尼的胺盐晶体 | |
| HRP20020334A2 (en) | Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium | |
| IL100449A (en) | N-acylated-1-(4-aminophenyl)-7,8-methylenedioxy-5H-2,3-benzodiazepine derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP3664805A1 (en) | Polymorphs and co-crystals of roxadustat | |
| EP2216329A1 (en) | Processes for the preparation of tadalafi | |
| CZ298518B6 (cs) | Zpusob cištení Lorazepamu | |
| ITRM930147A1 (it) | Procedimento per la preparazione di sali dell'acido clavulanico. | |
| WO2011080651A2 (en) | Polymorphic forms of febuxostat | |
| WO2011153221A1 (en) | Solid state forms of ixabepilone | |
| KR102836734B1 (ko) | 소디움 타우로디옥시콜레이트의 대량 생산 방법 | |
| JPH07501047A (ja) | ベンゾ［１，８］ナフチリジン誘導体および抗菌組成物 | |
| CA3082714A1 (en) | Synthesis of a 2-indolinone derivative known as intermediate for preparing nintedanib | |
| EP1742953B1 (en) | Process for isolation of ergot alkaloids from ergot | |
| HRP20050039A2 (en) | Crystal forms of olanzapine and processes for their preparation | |
| JP2007031434A (ja) | ストレプトグラミン誘導体 | |
| RU2102391C1 (ru) | Этанольный аддукт производных хромана, способ его получения, этанольный аддукт производных хромана, обладающий бронхорасширяющим действием, и фармацевтическая композиция | |
| US6350870B2 (en) | Process for preparing pure crystalline lorazepam | |
| MXPA02005330A (es) | Procedimiento para la preparacion de hidrocloruro de epinastina en la modificacion cristalina de alto punto de fusion. | |
| SU1331431A3 (ru) | Способ получени (1,2)-анеллированных 1,4-бензодиазепинов или их оптических изомеров или кислотно-аддитивных солей | |
| US3098082A (en) | Process of extracting 3-amino compounds from the genus funtumia | |
| AU2005263761A1 (en) | Improved process for the manufacture of mirtazapine | |
| NO165419B (no) | Innretning for laasing og frigjoering av gjenstander beregnet for offentlig bruk, saasom bagasjetraller. | |
| Jagodziński et al. | Mass spectra of 2‐thioacylaminothiazoles, 2‐thioacylaminobenzothiazoles and their ‘fixed structure’amino and imino tautomeric forms | |
| CZ342495A3 (en) | PURIFICATION PROCESS OF 5H-DIBENZO-(b,f)-AZEPINE | |
| EP0847400A1 (en) | Polymorphs of the prodrug 6-n-(l-ala-l-ala)-trovafloxacin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20131123 |