CZ298518B6

CZ298518B6 - Zpusob cištení Lorazepamu

Info

Publication number: CZ298518B6
Application number: CZ20041138A
Authority: CZ
Inventors: Lopuch@Jozef; Proksa@Bohumil; Vandák@Dušan
Original assignee: Zentiva, A. S.
Priority date: 2003-12-03
Filing date: 2004-11-23
Publication date: 2007-10-24
Also published as: WO2005054211A1; WO2005054211A8; SK14832003A3; SK286118B6; CZ20041138A3

Abstract

Je popsán nový zpusob cištení Lorazepamu, který spocívá v odstranení produktu syntézy, rozkladných látek, vody nebo jiného rozpouštedla tvorícího s Lorazepamem solvát jeho krystalizací nebo mícháním v organickém rozpouštedle typu etheru, esteru neboketonu. Takto pripravený Lorazepam muže být použit ve farmaceutickém prumyslu k výrobe léku.

Description

Způsob čištění Lorazepamu

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu čištění Lorazepamu, používaného ve farmaceutickém průmyslu k výrobě léků určených k léčbě psychických onemocnění.

Dosavadní stav techniky

První benzodiazepinové léčivo bylo zavedeno v 50. letech; od té doby bylo objeveno velké množství benzodiazepinových derivátů, které mají sedativní, uvolňující a svalově-relaxační vlastnosti. Tyto látky jsou používány k léčbě například depresí, fóbií, nespavosti nebo svalových křečí.

Lorazepam, 7-chlor-5-(2-chorfenyl)-l,3-dihydro-3-hydroxy-277-l ,4-benzodiazepin-2-on, je látka patřící do výše uvedené skupiny farmaceutických substancí.

Lorazepam je možno připravit více způsoby uvedenými například vDE 2043614, CH 538490, CH 590852 nebo ES 386 050. Posledně uvedený spis je založen na Polonovského reakci 7-chlor-5-fenyl-4-oxo-l,3-dihydrobenzo[e][l,4]díazepin-2-onu a acetanhydridu za přítomnosti kyseliny octové (postup podrobně popsán pro přípravu 2-dechlorlorazepamu (Oxazepamu) ve španělském patentovém spise Es 386 050 (1970)). Analogickým postupem z 7-chlor-5-(2chlorfenyl)-4-oxo-l,3-dihydrobenzo[e][l,4]diazepin-2-onu (1, Schéma 1) se připraví 3-acetoxy-7-chlor-5-(2-chlorfenyl)-l,3-dihydrobenzo[e][l,4]-diazepin-2-on (2) a následnou hydrolýzou v alkalickém prostředí se získá Lorazepam (3).

i

Schéma 1. - Způsob přípravy Lorazepamu

Lorazepam, připravený uvedeným nebo jinými způsoby, obsahuje kromě nečistot ze syntézy a/nebo rozkladných produktů, zejména N-oxid 1. Též obsahuje v krystalické mřížce vázané rozpouštědlo, například vodu, aceton, alkoholy (Rímbaud J. a spol., II Farmaco 44, 519 (1989)), acetonitril, tetrachlormethan (Chauvet A. a spol., J. Thermal Anal. 38, 1593 (1992)) apod.

US 3 296 249 popisuje postup přípravy Lorazepamu, při kterém se odstraňuje acetylová skupina z 7-chlor-5-(2-chIorfenyl)-l,3-dihydro-3-acetoxy-2H-l,4-benzodiazepin-2-onu (2) hydrolýzou ethanolickým roztokem hydroxidu sodného; po skončení hydrolýzy se získaná sraženina odfiltruje, promyje vodou a krystalizuje z ethanolu. Získaný Lorazepam je však ethanolový solvát Lorazepamu (II Farmaco, 44 512-529; 1989).

Vzhledem ktomu, že Lorazepam je termolabilní substance a za zvýšené teploty přesmykuje na 6-chlor-4-(2-chlorfenyl)chinazolin-2-karbaldehyd (Chauvet, Ann. pharm. fr. 53, 256 (1995)), není možno vázaná rozpouštědla odstranit zvýšením teploty.

Nesolvatovaný Lorazepam byl připraven například zpracováním příslušného solvátu s benzenem (J. Therm. Anal. 38, 1593 (1992)). Příprava Lorazepamu zbaveného rozpouštědel je předmětem US 6 350 870, podle kterého se desolvatace provede zahřátím (42 až 80 °C) solvátu Lorazepamu

-1 CZ 298518 B6 (hydrát, alkoholát) ve striktně definovaném organickém rozpouštědle: ethylacetátu, cyklohexanu, dichlormethanu, toluenu a v jejich směsích, ochlazením suspenze na teplotu 10 až 15°C, promytím krystalů organickým rozpouštědlem a sušením.

Nevýhodou tohoto postupuje, že neodstraňuje polární látky, vnášené do procesu nebo v procesu, případně během skladování a manipulace, vznikající, zejména 7-chlor-5-(2-chlorfenyl)-4-oxol,3-dihydrobenzo[e][l,4]diazepin-2-on, a k odstraňování rozpouštědel vázaných v krystalické mřížce používá ekologicky problematická rozpouštědla, zejména dichlormethan.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je způsob čištění Lorazepamu od doprovodných látek, vznikajících během jeho syntézy, nebo jeho rozkladných látek, zejména 7-chlor-5-(2-chlorfenyl)-4-oxo-l,3-dihydrobenzo[e][l,4]diazepin-2-onu, a rozpouštědel tvořících sLorazepamem solvát, buď krystalizaci nebo vymícháním v organickém rozpouštědle ze skupiny etherů, esterů a ketonů.

Způsob čištění Lorazepamu podle vynálezu má oproti známým postupům výhodu v tom, že odstraňuje reakční a rozkladné nečistoty, jakož i rozpouštědla tvořící s Lorazepamem solváty, zejména hydrát a alkoholáty, a poskytuje Lorazepam požadovaných fyzikálních vlastností ve vysokém výtěžku. Takto připravený Lorazepam lze použít k přípravě lékových forem.

Způsob čištění Lorazepamu od produktů syntézy, rozkladných látek, vody nebo jiných rozpouštědel tvořících s Lorazepamem solvát, například hydrát nebo alkoholát, podle vynálezu spočívá v tom, že solvát Lorazepamu se krystalizuje v rozpouštědlech typu etherů nebo ketonů, krystal se oddělí a desolvatuje se mícháním v rozpouštědlech typu etherů, esterů nebo ketonů za zvýšené teploty a po ochlazení se produkt izoluje.

Vhodným organickým rozpouštědlem pro krystalizaci Lorazepamu jsou zejména cyklické ethery, především tetrahydrofuran, nebo ketony methylizobutylketon a methylethylketon. Krystalizaci ztetrahydrofuranu se selektivně odstraňuje například. 7-chlor-5-(2-chlorfenyl)-4-oxo-l,3-dihydrobenzo[e][l,4]diazepin-2-on nebo 3-acetoxy-7-chlor-5-(2-chlorfenyl)-4-oxo-l ,3-dihydrobenzo[e][l,4]diazepin-2-on. Tetrahydrofuran však tvoří sLorazepamem solvát, a ten se rozloží desolvatací vymícháním v organických rozpouštědlech typu etherů, jako jsou alifatické ethery s počtem uhlíků 6 až 8, typu esterů kyseliny octové s alkoholy s počtem uhlíků 1 až 4, zejména 1,3 a 4, typu aromatických uhlovodíků, zejména v toluenu, nebo typu ketonů, zejména v methylizobutylketonu.

Solvát Lorazepamu se míchá s organickým rozpouštědlem nebo směsí organických rozpouštědel v poměru 1 g solvátu a 0,5 až 20 ml rozpouštědla/rozpouštědel, s výhodou v poměru 1 g solvátu a 3 až 9 ml rozpouštědla/rozpouštědel, v rozmezí teplot od 30 °C po teplotu varu použitého rozpouštědla, s výhodou 35 až 70 °C, po dobu 0,1 až 48 hodin. Následně se roztok nebo suspenze ochladí na teplotu nižší než 25 °C, s výhodou 10 až 15 °C. Lorazepam se pak oddělí filtrací, dekantací nebo odstředěním, promyje se čistým rozpouštědlem použitým k čištění a vysuší se při teplotě 20 až 100 °C, s výhodou 40 až 60 °C.

Následující příklady podrobněji popisují způsob provedení vynálezu, avšak v žádném případě neomezují jeho rámec.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Lorazepam methanolát (5 g) se rozpustí v tetrahydrofuranu (25 ml), suspenze se míchá 1 h při teplotě 65 °C, ochladí se na 15 °C, krystaly Lorezapamu se odfiltrují, promyjí tetrahydrofuranem

-2CZ 298518 B6 a vysuší se za sníženého tlaku při 30 °C po dobu 2 h. Tímto postupem byl získán Lorezepam 4,37g (čistota HPLC 99,9 %), obsah tetrahydrofuranu více než 3000 ppm. Tento solvát (4,5 g) se míchá v diizopropyletheru (z-Pr)₂O (40 ml) za teploty 65 °C po dobu 60 min, suspenze se ochladí na 15 °C, krystaly se odfiltrují, promyjí diizopropyletherem a vysuší se při 35 °C po dobu 2 h za sníženého tlaku. Tímto postupem se získalo 4,4 g čistého Lorazepamu (čistota 99,9 %); zbytková rozpouštědla: 650 ppm diizopropylether.

Příklad 2

Lorazepam methanolát (5 g) se rozpustí v methylizobutylketonu (40 ml), roztok se míchá při teplotě 50 °C po dobu 30 min, potom se ochladí na 15 °C, krystaly čistého Lorazepam se odfiltrují, promyjí se methylizobutylketonem a vysuší se při 20 °C nejprve při atmosférickém tlaku a potom za vakua (26 mm Hg) 1 h. Tímto postupem se získal produkt (čistota 99,7 %) v množství 3,82 g; zbytková rozpouštědla: 420 ppm methylizobutylketon.

Příklad 3

Lorazepam methanolát (5 g) se rozpustí v methylethylketonu (30 ml), roztok se míchá při teplotě 50 °C po dobu 30 min, potom se ochladí na 15 °C, krystaly čistého Lorazepamu se odfiltrují, promyjí se methylethylketonem a vysuší se při 50 °C při atmosférickém tlaku 3 h. Tímto postupem se získal produkt (čistota 99,7 %) v množství 3,94 g; zbytková rozpouštědla: 350 ppm methylethylketonu.

Příklad 4

Lorazepam ethanolát (5 g) se míchá v diizopropyletheru (z-Pr)₂O (40 ml) při teplotě 60 °C po dobu 80 min, suspenze se ochladí na 15 °C, krystaly se odfiltrují, promyjí se diizopropyletherem a vysuší se při 35 °C po dobu 2 h za sníženého tlaku. Získalo se 4,21 g čistého lorazepamu (čistota 99,6 %); zbytková rozpouštědla: 700 ppm diizopropylether.

Příklad 5

Lorazepam methanolát (5 g) se míchá v n-dibutyletheru (35 ml), suspenze se zahřívá 1 h při 80 °C, potom se ochladí na 12 °C. Krystaly čistého Lorazepamu se odsají, promyjí s dibutyletherem a suší 3 h při 80 °C za sníženého tlaku. Získalo se 4,41 g čistého Lorazepamu (čistota 99,6 %); zbytková rozpouštědla: 500 ppm n-dibutylether.

Příklad 6

Lorazepam ethanolát (5 g) se míchá ve 30 ml butylacetátu. Další postup je stejný jako postup uvedený v příkladu 4. Získal se čistý Lorazepam (čistota 99,8 %) v množství 4,02 g; zbytková rozpouštědla: 600 ppm butylacetát.

Příklad 7

Lorazepam solvát s acetonem (5 g) se míchá ve 35 ml směsi tetrahydrofuran - diizopropylether 1:1 (objemově). Suspenze se 1 h zahřívá při 65 °C, potom se ochladí na 15 °C. Krystaly Lorazepamu se odsají, promyjí diizopropyletherem a vysuší při 40 °C za sníženého tlaku. Získal se čistý Lorazepam (čistota 99,8 %) v množství 4,40 g.

-3CZ 298518 B6

Příklad 8

Lorazepam solvát s tetrahydrofuranem (5 g) se míchá 1 h ve 45 ml směsi diizopropylether - dibutylether 1:1 (objemově). Další postup je stejný jako postup v příkladu 4. Získal se čistý Lorazepam (čistota 99,9 %) v množství 4,47 g.

Příklad 9

Lorazepam hydrát (5 g) se míchá ve 45 ml diethyletheru při 35 °C po dobu 1 hod, s dalším postupem stejným jako je uvedeno v příkladu 1. Získal se čistý Lorazepam (čistota 99,6%) v množství 4,51 g.

Příklad 10

Lorazepam hydrát (5 g) se míchá 1 h ve 40 ml směsi tetrahydrofuran - diizopropylether 1:1 (v/v) při 65 °C. Další postup jak je uvedeno v příkladu 6. Získal se čistý Lorazepam (čistota 99,7 %) v množství 4,49 g.

Příklad 11

Lorazepam ethanolát (5 g) se rozpustí v tetrahydrofuranu (25 ml), suspenze se míchá při teplotě 65 °C 1 h, ochladí se na 12 °C, krystaly Lorazepamu se odfiltrují, promyjí tetrahydrofuranem a vysuší při 45 °C za sníženého tlaku po dobu 2 h. Tímto postupem se získal Lorazepam 4,60 g (čistota HPLC 99,9 %); obsah tetrahydrofuranu více než 3000 ppm. Tento solvát (4,5 g) se míchá v toluenu (35 ml) při teplotě 75 °C po dobu 60 min, suspenze se ochladí na 15 °C, krystaly se odfiltrují, promyjí toluenem a vysuší při 45 °C po dobu 2 h za sníženého tlaku. Tímto postupem se získalo 4,4 g čistého Lorazepamu (čistota 99,9 %); zbytková rozpouštědla: 400 ppm toluen.

Průmyslová využitelnost

Způsob čištění Lorazepamu podle vynálezu představuje podstatnou výhodu oproti známým postupům co do technické náročnosti, výtěžku a zátěže pro životní prostředí. Takto připravený Lorazepam je možno použít ve farmaceutickém průmyslu k výrobě léků.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob čištění surového Lorazepamu od doprovodných látek vznikajících během jeho syntézy nebo rozkladných látek, zejména 7-chlor-5-(2-chorfenyl)-4-oxo-l,3-dihydrobenzo[e][l,4]diazepin-2-onu, vody nebo jiných rozpouštědel tvořících sLorazepamem solvát, vyznačující se tím, že surový Lorazepam se krystalizuje v rozpouštědle vybraném z tetrahydrofuranu, methylizobutylketonu a methylethylketonu, krystal Lorazepamu se oddělí a desolvatuje se mícháním v rozpouštědle vybraném z etherů, esterů nebo aromatických uhlovodíků, jednotlivě nebo ve směsi, při teplotě od 30 °C do teploty varu rozpouštědla a po ochlazení se produkt izoluje.

-4CZ 298518 B6
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že desolvatace se provádí v alifatických etherech s počtem uhlíků C6 až C8.
3. Způsob podle nároku 1, v y z n a č u j í c í se t í m, že desolvatace se provádí v esterech kyseliny octové s alifatickými alkoholy s 1 až 4 uhlíkovými atomy.
4. Způsobpodlenároku 1, vyznačuj ící se t í m , že desolvatace se provádí v toluenu.
5. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že desolvatace se provádí v ethylacetátu.
6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že krystalizace se provádí vtetrahydrofuranu a desolvatace se provádí v jednom nebo směsi více alifatických etherů se 6 až 8 uhlíkovými atomy.
7. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že krystalizace se provádí vtetrahydrofuranu a desolvatace se provádí v toluenu.
8. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že množství použitého organického rozpouštědla nebo směsi rozpouštědle je 0,5 až 20 ml na 1 g solvátu Lorazepamu.
9. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že sestava se míchá po dobu 0,1 až 48 h.