SK286118B6 - Spôsob čistenia lorazepamu - Google Patents

Spôsob čistenia lorazepamu Download PDF

Info

Publication number
SK286118B6
SK286118B6 SK1483-2003A SK14832003A SK286118B6 SK 286118 B6 SK286118 B6 SK 286118B6 SK 14832003 A SK14832003 A SK 14832003A SK 286118 B6 SK286118 B6 SK 286118B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
lorazepam
carried out
process according
desolvation
solvate
Prior art date
Application number
SK1483-2003A
Other languages
English (en)
Other versions
SK14832003A3 (sk
Inventor
Jozef Lopuch
Bohumil Proksa
Dušan Vandák
Original Assignee
Zentiva, A. S.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zentiva, A. S. filed Critical Zentiva, A. S.
Priority to SK1483-2003A priority Critical patent/SK286118B6/sk
Priority to CZ20041138A priority patent/CZ298518B6/cs
Priority to PCT/SK2004/000015 priority patent/WO2005054211A1/en
Publication of SK14832003A3 publication Critical patent/SK14832003A3/sk
Publication of SK286118B6 publication Critical patent/SK286118B6/sk

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/141,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/161,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/181,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C07D243/24Oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Opísaný je spôsob čistenia lorazepamu, ktorý spočíva v odstránení produktov syntézy, rozkladných látok, vody alebo iného rozpúšťadla tvoriaceho s lorazepamom solvát jeho kryštalizáciou alebo miešanímv organickom rozpúšťadle typu éterov, esterov alebo ketónov. Takto pripravený lorazepam sa použije vo farmaceutickom priemysle na výrobu liekov.

Description

Vynález sa týka spôsobu čistenia lorazepamu, používaného vo farmaceutickom priemysle na výrobu liekov určených na liečbu psychických ochorení.
Doterajší stav techniky
Prvé benzodiazepínové liečivo bolo zavedené v 50-tych rokoch, odvtedy bolo objavené veľké množstvo benzodiazepínových derivátov, ktoré majú sedatívne, uvoľňujúce a svalovo-relaxačné vlastnosti. Tieto látky sú používané na liečbu napr. depresií, fóbii, nespavosti, svalových kŕčov.
Lorazepam, 7-chlór-5-(2-chlórfenyl)-l,3-dihydro-3-hydroxy-2//-l,4-benzodiazepín-2-ón, je látka patriaca do uvedenej skupiny farmaceutických substancií.
Lorazepam sa môže pripraviť viacerými spôsobmi uvedenými napr. v DE 2043614, CH 538490, CH590852 alebo ES 386 050. Posledný uvádzaný spis je založený na Polonovského reakcii 7-chlór-5-fenyl-4-oxo-l,3-dihydrobenzo[e][l,4]diazepin-2-ónu a acetanhydridu v prítomnosti kyseliny octovej (postup podrobne opísaný na prípravu 2-dechlórlorazepamu (Oxazepamu) v španielskom patentovom spise ES 386 050 (1970)). Analogickým postupom zo 7-chlór-5-(2-chlórfenyl)-4-oxo-l,3-dihydrobenzo[e][l,4]-diazepin-2-ónu (1, schéma 1) sa pripraví 3-acetoxy-7-chlór-5-(2-chlórfenyl)-l,3-dihydrobenzo[e][l,4]-diazepin-2-ón (2) a následnou hydrolýzou v alkalickom prostredí sa získa lorazepam (3).
Schéma 1. Spôsob prípravy lorazepamu
Lorazepam pripravený uvedeným alebo inými spôsobmi obsahuje okrem nečistôt zo syntézy a/alebo rozkladných produktov, najmä N-oxid L Tiež obsahuje v kryštálovej mriežke viazané rozpúšťadlo, napr. vodu, acetón, alkoholy (Rimbaud J. a spol. II Farmaco 44, 519 (1989); acetonitril, tetrachlórmetán, Chauvet A. a spol. J. Thermal Anál. 38, 1593 (1992) a pod.).
US 3,296,249 opisuje postup prípravy lorazepamu, pri ktorom sa odstraňuje acetylová skupina zo 7-chlór-5-(2-chlórfenyl)-l,3-dihydro-3-acetoxy-277-l,4-benzodiazepín-2-ónu (2) hydrolýzou etanolovým roztokom hydroxidu sodného; po skončení hydrolýzy sa získaná zrazenina odfiltruje, premyje vodou a kryštalizuje z etanolu. Získaný lorazepamje však etanolový solvát lorazepamu (II Farmaco, 44, 512-529; 1989).
Vzhľadom na to, že lorazepam je termolabilná substancia, za zvýšenej teploty prešmykuje na 6-chlór-4-(2-chlórfenyl)chinazolín-2-karbaldehyd (Chauvet, Ann.pharm.fr. 53, 256 (1995), nemožno zvýšením teploty odstrániť viazané rozpúšťadlá.
Nesolvatovaný lorazepam sa pripravil napr. spracovaním príslušného solvátu s benzénom (J. Therm. Anál. 38, 1593 (1992)). Príprava lorazepamu zbaveného rozpúšťadiel je predmetom US 6,350,870, podľa ktorého sa desolvatácia uskutočňuje zahriatím (42 - 80 °C) solvátu lorazepamu (hydrát, alkoholát) v striktne definovanom organickom rozpúšťadle: etylacetáte, cyklohexáne, dichlórmetáne, toluéne a v ich zmesiach, ochladením suspenzie na teplotu 10 -15 °C, premytím kryštálov organickým rozpúšťadlom a sušením.
Nevýhodou tohto postupuje, že neodstraňuje poláme látky, vnášané do procesu, alebo v procese, prípadne počas skladovania a manipulácie vznikajúce, najmä 7-chlór-5-(2-chlórfenyl)-4-oxo-l,3-dihydrobenzo[e][l,4]diazepin-2-ón a na odstraňovanie v kryštálovej mriežke viazaných rozpúšťadiel využíva ekologicky problematické rozpúšťadlá, najmä dichlórmetán.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je spôsob čistenia lorazepamu od sprievodných látok vznikajúcich počas jeho syntézy alebo jeho rozkladných látok, najmä 7-chlór-5-(2-chlórfenyl)-4-oxo-l,3-dihydrobenzo[e][l,4]diazepin-2
-ón a rozpúšťadiel tvoriacich s lorazepamom solvát kryštalizáciou, alebo vymiešaním v organickom rozpúšťadle zo skupiny éterov, esterov a ketónov.
Spôsob čistenia lorazepamu podľa vynálezu má oproti známym postupom výhodu v tom, že odstraňuje reakčné a rozkladné nečistoty ako aj rozpúšťadlá tvoriace s lorazepamom solváty, najmä hydrát a alkoholáty, poskytuje lorazepam požadovaných fyzikálnych vlastností vo vysokom výťažku. Takto pripravený lorazepam sa použije na prípravu liekových foriem.
Spôsob čistenia lorazepamu od produktov syntézy, rozkladných látok, vody alebo iných rozpúšťadiel tvoriacich s lorazepamom solvát, napr. hydrát, alkoholát, tým spôsobom, že solvát lorazepamu sa kryštalizuje v rozpúšťadlách typu éterov alebo ketónov, kryštál sa oddelí a desolvatuje sa miešaním v rozpúšťadlách typu éterov, esterov alebo ketónov za zvýšenej teploty a po ochladení sa produkt izoluje.
Vhodným organickým rozpúšťadlom pre kryštalizáciu lorazepamu sú najmä cyklické étery, predovšetkým tetrahydrofurán alebo ketóny metylizobutylketón a metyletylketón. Kryštalizáciou z tetrahydrofuránu sa selektívne odstraňuje napr. 7-chlór-5-(2-chlórfenyl)-4-oxo-l,3-dihydrobenzo[e][l,4]diazepin-2-ón, alebo 3-acetoxy-7-chlór-5-(2-chlórfenyl)-l,3-dihydrobenzo[e][l,4]-diazepin-2-ón. Tetrahydrofurán však tvorí s lorazepamom solvát a tento sa rozloží desolvatáciou vymiešaním v organických rozpúšťadlách typu éterov, ako sú alifatické étery s počtom uhlíkov 6 až 8, typu esterov kyseliny octovej s alkoholmi s počtom uhlíkov 1,3 a 4 , typu aromatických uhľovodíkov najmä v toluéne, alebo typu ketónov, najmä v metylizobutylketóne.
Solvát lorazepamu sa mieša s organickým rozpúšťadlom alebo zmesou organických rozpúšťadiel v pomere 1 : 0,5 až 20 w/v, výhodne 1 : 3 až 9 w/v v rozmedzí teplôt od 30 °C po teplotu varu použitého rozpúšťadla, výhodne 35 až 70 °C, počas 0,1 až 48 hodín. Následne sa roztok alebo suspenzia ochladí na teplotu nižšiu ako 25 °C, výhodne 10 až 15 °C. Lorazepam sa potom oddelí filtráciou, dekantáciou alebo odstredením, premyje čistým rozpúšťadlom použitým na čistenie a vysuší pri teplote 20 až 100 °C, výhodne 40 až 60 °C.
Nasledujúce príklady podrobnejšie opisujú spôsob uskutočnenia vynálezu, v žiadnom prípade však neobmedzujú jeho rámec.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Lorazepam metanolát (5 g) sa rozpustí v tetrahydrofuráne (25 ml), suspenzia sa mieša pri teplote 65 °C 1 h, ochladí sa na 15 °C, kryštály lorazepamu sa odfiltrujú, premyjú tetrahydrofuránom, vysušia pri 30 °C za zníženého tlaku počas 2 h. Týmto postupom sa získal lorazepam 4,37 g, (čistota HPLC 99,9 %), obsah tetrahydrofuránu viac ako 3000 ppm. Tento solvát (4,5 g) sa mieša v diizopropyléteri (z-Pr)2O (40 ml), pri teplote 65 °C počas 60 min., suspenzia sa ochladí na 15 °C, kryštály sa odfiltrujú, premyjú diizopropyléterom, vysušia pri 35 °C počas 2 h za zníženého tlaku. Týmto postupom sa získalo 4,4 g čistého lorazepamu (čistota 99,9 %), zvyškové rozpúšťadlá: 650 ppm diizopropyléter.
Príklad 2
Lorazepam metanolát (5 g) sa rozpustí v metylizobutylketóne (40 ml), roztok sa mieša pri teplote 50 °C 30 min., potom sa ochladí na 15 °C, kryštály čistého lorazepamu sa odfiltrujú, premyjú metylizobutylketónom a vysušia pri 20 °C najprv pri atmosférickom tlaku, potom za vákua (26 mm Hg) 1 hodinu. Týmto postupom sa získal produkt (čistota 99,7 %) v množstve 3,82 g, zvyškové rozpúšťadlá 420 ppm metylizobutylketón.
Príklad 3
Lorazepam etanolát (5 g) sa rozpustí v metyletylketóne (30 ml), roztok sa mieša pri teplote 50 °C 30 min., potom sa ochladí na 15 °C, kryštály čistého lorazepamu sa odfiltrujú, premyjú metyletylketónom a vysušia pri 50 °C pri atmosférickom tlaku 3 h. Týmto postupom sa získal produkt (čistota 99,7 %) v množstve 3,94 g, zvyškové rozpúšťadlá 350 ppm metyletylketón.
Príklad 4
Lorazepam etanolát (5 g) sa mieša v diizopropyléteri (z-Pr)2O (40 ml), pri teplote 60 °C počas 80 min., suspenzia sa ochladí na 15 °C, kryštály sa odfiltrujú, premyjú diizopropyléterom, vysušia pri 35 °C počas 2 h za zníženého tlaku. Získalo sa 4,21 g čistého lorazepamu (čistota 99,6 %), zvyškové rozpúšťadlá: 700 ppm diizopropyléter.
Príklad 5
Lorazepam metanolát (5 g) sa mieša v n-dibutyléteri (35 ml), suspenzia sa zahrieva 1 h pri 80 °C, potom ochladí na 12 °C. Kryštály čistého lorazepamu sa odsajú, premyjú s dibutyléterom a sušia 3 h pri 80 °C za zníženého tlaku. Získalo sa 4,41 g čistého lorazepamu (čistota 99,6 %), zvyškové rozpúšťadlá: 500 ppm n-dibutyléter.
Príklad 6
Lorazepam etanolát (5 g) sa mieša v 30 ml butylacetátu. Ďalší postup je uvedený v príklade 4. Získal sa čistý lorazepam (čistota 99,8 %) v množstve 4,02 g, zvyškové rozpúšťadlá 600 ppm, butylacetát.
Príklad 7
Lorazepam solvát s acetónom (5 g) sa mieša v 35 ml zmesi tetrahydrofurán - diizopropyléter 1 : 1 (v/v). Suspenzia sa 1 h zahrieva pri 65 °C, potom ochladí na 15 °C. Kryštály lorazepamu sa odsajú, premyjú diizopropyléterom a vysušia pri 40 °C za zníženého tlaku. Získal sa čistý lorazepam (čistota 99,8 %) v množstve 4,40 g.
Príklad 8
Lorazepam solvát s tetrahydrofuránom (5 g) sa mieša 1 h v 45 ml zmesi diizopropyléter - dibutyléter 1 : 1 (v/v). S ďalším postupom ako je uvedené v príklade 4. Získal sa čistý lorazepam (čistota 99,9 %) v množstve 4,47 g.
Príklad 9
Lorazepam hydrát (5 g) sa mieša 1 h v 45 ml dietyléteru pri 35 °C počas 1 hodiny, s ďalším postupom ako je uvedené v príklade 1. Získal sa čistý lorazepam (čistota 99,6 %) v množstve 4,51 g.
Príklad 10
Lorazepam hydrát (5 g) sa mieša 1 h v 40 ml zmesi tetrahydrofurán - diizopropyléter 1 : 1 (v/v) pri 65 °C. Ďalší postup ako je uvedené v príklade 6. Získal sa čistý lorazepam (čistota 99,7 %) v množstve 4,49 g .
Príklad 11
Lorazepam etanolát (5 g) sa rozpustí v tetrahydrofuráne (25 ml), suspenzia sa mieša pri teplote 65 °C 1 h, ochladí sa na 12 °C, kryštály lorazepamu sa odfiltrujú, premyjú tetrahydrofuránom, vysušia pri 45 °C za zníženého tlaku počas 2 h. Týmto postupom sa získal lorazepam 4,60 g, (čistota HPLC 99,9 %), obsah tetrahydrofuránu viac ako 3000 ppm. Tento solvát (4,5 g) sa mieša v toluéne (35 ml), pri teplote 75 °C počas 60 min., suspenzia sa ochladí na 15 °C, kryštály sa odfiltrujú, premyjú toluénom, vysušia pri 45 °C počas 2 h za zníženého tlaku. Týmto postupom sa získalo 4,4 g čistého lorazepamu (čistota 99,9 %), zvyškové rozpúšťadlá: 400 ppm toluén.
Priemyselná využiteľnosť
Spôsob čistenia lorazepamu podľa vynálezu predstavuje podstatnú výhodu, čo do technickej náročnosti, výťažku a záťaže na životné prostredie, oproti známym postupom. Takto pripravený lorazepam sa použije vo farmaceutickom priemysle na výrobu liekov.

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Spôsob Čistenia lorazepamu od produktov syntézy, rozkladných látok, najmä 7-chlór-5-(2-chlórfenyl)-4-oxo-l,3-dihydrobenzo[e][l,4]-diazepin-2-ónu, vody alebo iných rozpúšťadiel tvoriacich s lorazepamom solvát, vyznačujúci sa tým, že surový solvát lorazepamu sa kryštalizuje v rozpúšťadle vybranom z tetrahydrofuránu, metylizobutylketónu a metyletylketónu, kryštál lorazepamu sa oddelí a desolvatuje sa miešaním v rozpúšťadle vybratom z éterov, esterov, aromatických uhľovodíkov alebo ketónov jednotlivo alebo v zmesi, pri teplote od 30 °C do teploty varu rozpúšťadla a po ochladení sa produkt izoluje.
  2. 2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že desolvatácia sa uskutočňuje v alifatických éteroch s počtom uhlíkov 6 až 8.
  3. 3. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že desolvatácia sa uskutočňuje v esteroch kyseliny octovej s alifatickými alkoholmi s 1 až 4 uhlíkovými atómami.
  4. 4. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že desolvatácia sa uskutočňuje v toluéne.
  5. 5. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že desolvatácia sa uskutočňuje v etylacetáte.
  6. 6. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že kryštalizácia sa uskutočňuje v tetrahydrofuráne a desolvatácia sa uskutočňuje v jednom alebo v zmesi viacerých alifatických éterov so 6 až 8 uhlíkovými atómami.
  7. 7. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že kryštalizácia sa uskutočňuje v tetrahyd5 rofuráne a desolvatácia sa uskutočňuje v toluéne.
  8. 8. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že množstvo použitého organického rozpúšťadla alebo zmesi rozpúšťadiel je 0,5 až 20 ml na lg solvátu lorazepamu.
  9. 9. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sústava sa mieša od 0,1 až 48 hodín.
SK1483-2003A 2003-12-03 2003-12-03 Spôsob čistenia lorazepamu SK286118B6 (sk)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SK1483-2003A SK286118B6 (sk) 2003-12-03 2003-12-03 Spôsob čistenia lorazepamu
CZ20041138A CZ298518B6 (cs) 2003-12-03 2004-11-23 Zpusob cištení Lorazepamu
PCT/SK2004/000015 WO2005054211A1 (en) 2003-12-03 2004-11-30 A method of purification of lorazepam

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SK1483-2003A SK286118B6 (sk) 2003-12-03 2003-12-03 Spôsob čistenia lorazepamu

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK14832003A3 SK14832003A3 (sk) 2005-07-01
SK286118B6 true SK286118B6 (sk) 2008-04-07

Family

ID=34651619

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1483-2003A SK286118B6 (sk) 2003-12-03 2003-12-03 Spôsob čistenia lorazepamu

Country Status (3)

Country Link
CZ (1) CZ298518B6 (sk)
SK (1) SK286118B6 (sk)
WO (1) WO2005054211A1 (sk)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110776473B (zh) * 2019-11-19 2023-09-15 湖南洞庭药业股份有限公司 制备劳拉西泮的方法
CN110683994B (zh) * 2019-11-19 2022-10-11 湖南洞庭药业股份有限公司 劳拉西泮的新晶型及其制备方法和制药用途
CN110840898B (zh) * 2019-11-19 2022-05-13 湖南洞庭药业股份有限公司 光稳定化药物组合物及其制备方法和制药用途
CN110804023A (zh) * 2019-12-09 2020-02-18 华中药业股份有限公司 一种劳拉西泮的纯化方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001066062A2 (en) * 2000-03-06 2001-09-13 Teva Pharmaqceutical Industries Ltd. Process for preparing pure crystalline lorazepam

Also Published As

Publication number Publication date
SK14832003A3 (sk) 2005-07-01
WO2005054211A1 (en) 2005-06-16
WO2005054211A8 (en) 2005-10-13
CZ298518B6 (cs) 2007-10-24
CZ20041138A3 (cs) 2006-12-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2021286276B2 (en) Compositions and methods for phosphoramidite and oligonucleotide synthesis
JP3863180B2 (ja) ガランタミンの分離方法
CN110691784A (zh) 抑制mcl-1蛋白的化合物
CA2585084A1 (en) Tetracyclic indole derivatives as antiviral agents
CN102498113B (zh) Jak的大环抑制剂
ES2314047T3 (es) Procedimiento para la produccion de iohexol con una pureza elevada.
DE2609486C2 (sk)
HRP20050039A2 (en) Crystal forms of olanzapine and processes for their preparation
CN108218874B (zh) 一种磷酸二酯酶抑制剂及其用途
SK286118B6 (sk) Spôsob čistenia lorazepamu
Sternbach et al. Quinazolines and 1, 4-Benzodiazepines. XVIII. 1 The Acetylation of Chlordiazepoxide2 and Its Transformation into 6-Chloro-4-phenyl-2-quinazolinecarboxaldehyde3
EP0147317A2 (fr) Nouveaux dérivés ortho-condensés du pyrrole, leur préparation et les médicaments qui les contiennent
US7776852B2 (en) Process for producing highly pure midazolam and salts thereof
DE60318716T2 (de) Thieno-pyrrole verbindungen als antagonisten der gonadotropin-freisetzenden hormonrezeptoren
WO2004016596A1 (en) Condensed heterocyclic compounds as pde-iv inhibitors for the treatment of inflammatory and allergic disorders
JP4000397B2 (ja) モルヒネ−6−グルクロニドの新しい結晶形熊
US3903103A (en) 4-Amino-s-triazolo-{8 4,3-a{9 {8 1,4{9 benzodiazepine
Judd et al. Efficient Synthesis of Tetrahydro-β-carbolin-1-one and Dihydroisoquinolin-1-one Derivatives as Versatile Intermediates
US6350870B2 (en) Process for preparing pure crystalline lorazepam
SU1331431A3 (ru) Способ получени (1,2)-анеллированных 1,4-бензодиазепинов или их оптических изомеров или кислотно-аддитивных солей
JPH07501047A (ja) ベンゾ[1,8]ナフチリジン誘導体および抗菌組成物
Hu et al. Development of a practical and scalable synthesis of anti-HBV drug Y101
HU196973B (en) Process for producing bis-/terc-butylamino/-1,3,5-triazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
US3520878A (en) Preparation of diazepam
IE852338L (en) 4h-1,2,4 - triazole derivative.

Legal Events

Date Code Title Description
TE4A Change of owner's address

Owner name: ZENTIVA, A.S., BRATISLAVA, SK

Effective date: 20130927

PC4A Assignment and transfer of rights

Owner name: SANECA PHARMACEUTICALS A. S., HLOHOVEC, SK

Free format text: FORMER OWNER: ZENTIVA, A.S., BRATISLAVA, SK

Effective date: 20131002

MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20131203