SK14832003A3 - Spôsob čistenia Lorazepamu - Google Patents
Spôsob čistenia Lorazepamu Download PDFInfo
- Publication number
- SK14832003A3 SK14832003A3 SK1483-2003A SK14832003A SK14832003A3 SK 14832003 A3 SK14832003 A3 SK 14832003A3 SK 14832003 A SK14832003 A SK 14832003A SK 14832003 A3 SK14832003 A3 SK 14832003A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- lorazepam
- solvent
- ketone
- solvate
- ether
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
- C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
- C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
- C07D243/24—Oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Vynález sa týka spôsobu čistenia Lorazepamu, používaného vo farmaceutickom priemysle na výrobu liekov určených na liečbu psychických ochorení.
Doterajší stav techniky
Prvé benzodiazepínové liečivo bolo zavedené v 5O-tich rokoch, odvtedy bolo objavené veľké množstvo benzodiazepínových derivátov, ktoré majú sedatívne, uvoľňujúce a svalovorelaxačné vlastnosti. Tieto látky sú používané na liečbu napr. depresií, fóbií, nespavosti, svalových kŕčov.
Lorazepam, 7-chlór-5-(2-chlórfenyl)-l,3-dihydro-3-hydroxy-277-l,4-benzodiazepín-2-ón, je látka patriaca do vyššie uvedenej skupiny farmaceutických substancií.
Lorazepam sa môže pripraviť viacerými spôsobmi uvedenými napr. v DE 2043614, CH 538490, CH590852 alebo ES 386 050. Posledne uvádzaný spis je založený na Polonovského reakcii 7-chlór-5-fenyl-4-oxo-l,3-dihydrobenzo[e][l,4]diazepin-2-ónu a acetanhydridu v prítomnosti kyseliny octovej (postup podrobne opísaný pre prípravu 2dechlórlorazepamu (Oxazepamu) v španielskom patentovom spise ES 386 050 (1970)). Analogickým postupom zo 7-chlór-5-(2-chlórfenyl)-4-oxo-l,3-dihydrobenzo[e][l,4]diazepin-2-ónu (1, Schéma 1) sa pripraví 3-acetoxy-7-chlór-5-(2-chlórfenyl)-l,3dihydrobenzo[e][l,4]-diazepin-2-ón (2) a následnou hydrolýzou v alkalickom prostredí sa získa Lorazepam (3).
3 i
Schéma 1. Spôsob prípravy Lorazepamu
Lorazepam pripravený uvedeným, alebo inými spôsobmi obsahuje okrem nečistôt zo syntézy a/alebo rozkladných produktov, najmä N-oxid 1. tiež obsahuje v kryštálovej mriežke viazané rozpúšťadlo, napr. vodu, acetón, alkoholy (Rimbaud J. a spol. II Farmaco 44, 519 (1989); acetonitril, tetrachlórmetán (Chauvet A. a spol. J. Thermal Anál. 38, 1593 (1992) apod.
US 3,296,249 opisuje postup prípravy Lorazepamu, pri ktorom sa odstraňuje acetylová skupina z 7-chlór-5-(2-chlórfenyl)-l,3-dihydro-3-acetoxy-2//-l,4-benzodiazepín-2-ónu (2) hydrolýzou etanolovým roztokom hydroxidu sodného; po skončení hydrolýzy sa získaná zrazenina odfiltruje, premyje vodou a kryštalizuje z etanolu. Získaný lorazepam je však etanolový solvát Lorazepamu (II Farmaco, 44, 512-529; 1989).
Vzhľadom k tomu, že Lorazepam je termolabilná substancia, za zvýšenej teploty prešmykuje na 6-chlór-4-(2.chlórfenyl)chinazolín-2-karbaldehyd (Chauvet, Ann.pharm.fr. 53, 256 (1995), nemožno zvýšením teploty odstrániť viazané rozpúšťadlá.
Nesolvatovaný Lorazepam sa pripravil napr. spracovaním príslušného solvátu s benzénom (J. Therm. Anál. 38, 1593 (1992)). Príprava Lorazepamu zbaveného rozpúšťadiel, je predmetom US 6,350,870, podľa ktorého sa desolvatácia uskutočňuje zahriatím (42 80 °C) solvátu Lorazepamu (hydrát, alkoholát) v striktne definovanom organickom rozpúšťadle: etylacetáte, cyklohexáne, dichlórmetáne, toluéne a v ich zmesiach, ochladením suspenzie na teplotu 10-15 °C, premytím kryštálov organickým rozpúšťadlom a sušením.
Nevýhodou tohoto postupu je, že neodstraňuje poláme látky, vnášané do procesu, alebo v procese, prípadne počas skladovania a manipulácie vznikajúce, najmä 7-chlór-5-(2chlórfenyl)-4-oxo-l,3-dihydrobenzo[e][l,4]diazepin-2-ón a na odstraňovanie v kryštálovej mriežke viazaných rozpúšťadiel využíva ekologicky problematické rozpúšťadlá, najmä dichlórmetán.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je spôsob čistenia Lorazepamu od sprievodných látok vznikajúcich počas jeho syntézy, alebo jeho rozkladných látok, najmä 7-chlór-5-(2chlórfenyl)-4-oxo-l,3-dihydrobenzo[e][l,4]diazepin-2-ón a rozpúšťadiel tvoriacich s Lorazepamom solvát kryštalizáciou, alebo vymiešaním v organickom rozpúšťadle zo skupiny éterov, esterov a ketónov.
Spôsob čistenia Lorazepamu podľa vynálezu má oproti známym postupom výhodu v tom, že odstraňuje reakčné a rozkladné nečistoty ako aj rozpúšťadlá tvoriace s Lorazepamom solváty, najmä hydrát a alkoholáty, poskytuje Lorazepam požadovaných fyzikálnych vlastností vo vysokom výťažku. Takto pripravený Lorazepam sa použije na prípravu liekových foriem.
Spôsob čistenia Lorazepamu od produktov syntézy, rozkladných látok, vody alebo iných rozpúšťadiel tvoriacich s Lorazepamom solvát, napr. hydrát, alkoholát, tým spôsobom, že solvát Lorazepamu sa kryštalizuje v rozpúšťadlách typu éterov alebo ketónov, kryštál sa oddelí a desolvatuje sa miešaním v rozpúšťadlách typu éterov, esterov alebo ketónov za zvýšenej teploty a po ochladení sa produkt izoluje.
Vhodným organickým rozpúšťadlom pre kryštalizáciu Lorazepamu sú najmä cyklické étery, predovšetkým tetrahydrofurán alebo ketóny metylizobutylketón a metyletylketón. Kryštalizáciou z tetrahydrofuránu sa selektívne odstraňuje napr. 7-chlór-5-(2-chlórfenyl)-4oxo-l,3-dihydrobenzo[e][l,4]diazepin-2-ón, alebo 3-acetoxy-7-chlór-5-(2-chlórfenyl)-l,3dihydrobenzo[e][l,4]-diazepin-2-ón. Tetrahydrofurán však tvorí s Lorazepamom solvát a tento sa rozloží desolvatáciou vymiešaním v organických rozpúšťadlách typu éterov, ako sú alifatické étery s počtom uhlíkov 6 až 8, typu esterov kyseliny octovej s alkoholmi s počtom uhlíkov 1, 3 a 4 , typu aromatických uhľovodíkov najmä v toluéne, alebo typu ketónov, najmä v metylizobutylketóne.
Solvát Lorazepamu sa mieša s organickým rozpúšťadlom, alebo zmesou organických rozpúšťadiel v pomere 1: 0,5 až 20 w/v, výhodne 1 : 3 až 9 w/v v rozmedzí teplôt od 30 °C po teplotu varu použitého rozpúšťadla, výhodne 35 až 70 °C, počas 0,1 až 48 hodín. Následne sa roztok, alebo suspenzia ochladí na teplotu nižšiu ako 25 °C, výhodne 10 až 15 °C. Lorazepam sa potom oddelí filtráciou, dekantáciou alebo odstredením, premyje čistým rozpúšťadlom použitým na čistenie a vysuší pri teplote 20 až 100 °C, výhodne 40 až 60 °C.
Nasledujúce príklady podrobnejšie opisujú spôsob uskutočnenia vynálezu, v žiadnom prípade však neobmedzujú jeho rámec.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Lorazepam metanolát (5 g) sa rozpustí v tetrahydrofuráne (25 ml), suspenzia sa mieša pri teplote 65 °C 1 h, ochladí sa na 15 °C, kryštály lorazepamu sa odfiltrujú, premyjú tetrahydrofuránom, vysušia pri 30 °C za zníženého tlaku počas 2 h. Týmto postupom sa získal Lorazepam 4,37 g, (čistota HPLC 99,9 %), obsah tetrahydrofuránu viac ako 3000 ppm. Tento solvát (4.5 g) sa mieša v diizopropyléteri (z-Pr^O (40 ml), pri teplote 65°C po dobu 60min, suspenzia sa ochladí na 15 °C, kryštály sa odfiltrujú, premyjú diizopropyléterom, vysušia pri 35 °C po dobu 2 h za zníženého tlaku. Týmto postupom sa získalo 4.4 g čistého lorazepamu (čistota 99,9 %), zvyškové rozpúšťadlá: 650 ppm diizopropyléter.
Príklad 2
Lorazepam metanolát (5 g) sa rozpustí v metylizobutylketóne (40 ml), roztok sa mieša pri teplote 50 °C 30 min, potom sa ochladí na 15 °C, kryštály čistého lorazepamu sa odfiltrujú, premyjú metylizobutylketónom a vysušia pri 20 °C najprv pri atmosférickom tlaku, potom za vákua (26 mm Hg) 1 hodinu. Týmto postupom sa získal produkt (čistota 99,7 %) v množstve 3,82 g, zvyškové rozpúšťadlá 420 ppm metylizobutylketón.
Príklad 3
Lorazepam etanolát (5 g) sa rozpustí v metyletylketóne (30 ml), roztok sa mieša pri teplote 50 °C 30 min, potom sa ochladí na 15 °C, kryštály čistého lorazepamu sa odfiltrujú, premyjú metyletylketónom a vysušia pri 50 °C pri atmosférickom tlaku 3 h. Týmto postupom sa získal produkt (čistota 99,7 %) v množstve 3,94 g, zvyškové rozpúšťadlá 350 ppm metyletylketón.
Príklad 4
Lorazepam etanolát (5 g) sa mieša v diizopropyléteri (z-Pr)2O (40 ml), pri teplote 60 °C po dobu 80 min, suspenzia sa ochladí na 15 °C, kryštály sa odfiltrujú, premyjú diizopropyléterom, vysušia pri 35 °C po dobu 2 h za zníženého tlaku. Získalo sa 4,21 g čistého lorazepamu (čistota 99,6 %), zvyškové rozpúšťadlá: 700 ppm diizopropyléter.
Príklad 5
Lorazepam metanolát (5 g) sa mieša v n-dibutyléteri (35 ml)., suspenzia sa zahrieva 1 h pri 80 °C, potom ochladí na 12 °C. Kryštály čistého lorazepamu sa odsajú, premyjú s dibutyléterom a sušia 3h pri 80 °C za zníženého tlaku. Získalo sa 4,41 g čistého lorazepamu (čistota 99,6 %), zvyškové rozpúšťadlá: 500 ppm n-dibutyléter.
Príklad 6
Lorazepam etanolát (5 g) sa mieša v 30 ml butylacetátu. Ďalší postup je uvedený v príklade 4. Získal sa čistý lorazepam (čistota 99,8 %) v množstve 4,02 g, zvyškové rozpúšťadlá 600 ppm, butylacetát.
Príklad 7
Lorazepam solvát s acetónom (5 g) sa mieša v 35 ml zmesi tetrahydrofurán - diizopropyléter 1:1 (v/v). Suspenzia sa 1 h zahrieva pri 65 °C, potom ochladí na 15 °C. Kryštály Lorazepamu sa odsajú, premyjú diizopropyléterom a vysušia pri 40 °C za zníženého tlaku. Získal sa čistý lorazepam (čistota 99,8 % ) v množstve 4,40 g.
Príklad 8
Lorazepam solvát s tetrahydrofuránom (5 g) sa mieša 1 h v 45 ml zmesi diizopropyléter dibutyléter 1:1 (v/v). S ďalším postupom ako je uvedené v príklade 4. Získal sa čistý lorazepam (čistota 99,9 %) v množstve 4,47 g.
Príklad 9
Lorazepam hydrát (5 g) sa mieša 1 h v 45 ml dietyléteru pri 35 °C počas 1 hodiny, s ďalším postupom ako je uvedené v príklade 1. Získal sa čistý lorazepam (čistota 99,6 % ) v množstve 4,51 g.
Príklad 10
Lorazepam hydrát (5 g) sa mieša 1 h v 40 ml zmesi tetrahydrofurán - diizopropyléter 1:1 (v/v) pri 65 °C. Ďalší postup ako je uvedené v príklade 6. Získal sa čistý lorazepam (čistota 99,7 %) v množstve 4,49 g .
Príklad 11
Lorazepam etanolát (5 g) sa rozpustí v tetrahydrofuráne (25 ml), suspenzia sa mieša pri teplote 65 °C 1 h, ochladí sa na 12 °C, kryštály lorazepamu sa odfiltrujú, premyjú tetrahydrofuránom, vysušia pri 45 °C za zníženého tlaku počas 2 h. Týmto postupom sa získal Lorazepam 4,60 g, (čistota HPLC 99,9 %), obsah tetrahydrofuránu viac ako 3000 ppm. Tento solvát (4.5 g) sa mieša v toluéne (35 ml), pri teplote 75°C po dobu 60 min, suspenzia sa ochladí na 15 °C, kryštály sa odfiltrujú, premyjú toluénom, vysušia pri 45 °C po dobu 2 h za zníženého tlaku. Týmto postupom sa získalo 4,4 g čistého lorazepamu (čistota
99,9 %), zvyškové rozpúšťadlá: 400 ppm toluén.
Priemyselná využiteľnosť vy nálezu
Spôsob čistenia Lorazepamu podľa vynálezu predstavuje podstatnú výhodu, čo do technickej náročnosti, výťažku a záťaže na životné prostredie, oproti známym postupom. Takto pripravený Lorazepam sa použije vo farmaceutickom priemysle na výrobu liekov.
Claims (10)
1. Spôsob čistenia Lorazepamu od produktov syntézy, rozkladných látok, vody alebo iných rozpúšťadiel tvoriacich s Lorazepamom solvát vyznačujúci sa tým, že surový solvát Lorazepamu sa kryštalizuje v rozpúšťadlách typu éterov, alebo ketónov, kryštál Lorazepamu sa oddelí a poprípade sa desolvatuje miešaním v rozpúšťadlách typu éterov, esterov, aromatických uhľovodíkov, alebo ketónov, jednotlivo alebo v zmesi, za zvýšenej teploty a po ochladení sa produkt izoluje.
2. Spôsob podľa nároku 1 vyznačujúci sa tým, že na kryštalizáciu surového solvátu Lorazepamu sa ako rozpúšťadlo typu éterov použije tetrahydrofurán.
3. Spôsob podľa nároku 1 vyznačujúci sa tým, že na kryštalizáciu surového solvátu Lorazepamu sa ako rozpúšťadlo typu ketónov použije metylizobutylketón.
4. Spôsob podľa nároku 1 vyznačujúci sa tým, že na desolvatáciu Lorazepamu solvatovaného rozpúšťadlom typu éterov, alebo ketónov sa použijú alifatické étery s počtom uhlíkov C6 až C8.
5. Spôsob podľa nároku 1 vyznačujúci sa tým, že na desolvatáciu Lorazepamu solvatovaného rozpúšťadlom typu éterov, alebo ketónov sa použijú estery kyseliny octovej.
6. Spôsob podľa nároku 1 vyznačujúci sa tým, že na desolvatáciu Lorazepamu solvazovaného rozpúšťadlom typu éterov, alebo ketónov sa z rozpúšťadiel typu aromatických uhľovodíkov použije toluén.
7. Spôsob podľa nároku 1 vyznačujúci sa tým, že na desolvatáciu Lorazepamu solvazovaného rozpúšťadlom typu éterov, alebo ketónov sa z rozpúšťadiel typu ketónov použije metylizobutylketón.
8. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že množstvo použitého organického rozpúšťadla alebo ich zmesi a solvátu je 0,5 až 20 : 1 (v/w).
9. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sústava sa mieša pri teplote od 30 0 C po teplotu varu rozpúšťadla.
10. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sústava sa mieša od 0,1 až 48 hodín.
Priority Applications (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SK1483-2003A SK286118B6 (sk) | 2003-12-03 | 2003-12-03 | Spôsob čistenia lorazepamu |
CZ20041138A CZ298518B6 (cs) | 2003-12-03 | 2004-11-23 | Zpusob cištení Lorazepamu |
PCT/SK2004/000015 WO2005054211A1 (en) | 2003-12-03 | 2004-11-30 | A method of purification of lorazepam |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SK1483-2003A SK286118B6 (sk) | 2003-12-03 | 2003-12-03 | Spôsob čistenia lorazepamu |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK14832003A3 true SK14832003A3 (sk) | 2005-07-01 |
SK286118B6 SK286118B6 (sk) | 2008-04-07 |
Family
ID=34651619
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK1483-2003A SK286118B6 (sk) | 2003-12-03 | 2003-12-03 | Spôsob čistenia lorazepamu |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
CZ (1) | CZ298518B6 (sk) |
SK (1) | SK286118B6 (sk) |
WO (1) | WO2005054211A1 (sk) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110683994B (zh) * | 2019-11-19 | 2022-10-11 | 湖南洞庭药业股份有限公司 | 劳拉西泮的新晶型及其制备方法和制药用途 |
CN110776473B (zh) * | 2019-11-19 | 2023-09-15 | 湖南洞庭药业股份有限公司 | 制备劳拉西泮的方法 |
CN110840898B (zh) * | 2019-11-19 | 2022-05-13 | 湖南洞庭药业股份有限公司 | 光稳定化药物组合物及其制备方法和制药用途 |
CN110804023A (zh) * | 2019-12-09 | 2020-02-18 | 华中药业股份有限公司 | 一种劳拉西泮的纯化方法 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2401928A1 (en) * | 2000-03-06 | 2001-09-13 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for preparing pure crystalline lorazepam |
-
2003
- 2003-12-03 SK SK1483-2003A patent/SK286118B6/sk not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-11-23 CZ CZ20041138A patent/CZ298518B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2004-11-30 WO PCT/SK2004/000015 patent/WO2005054211A1/en active Application Filing
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CZ20041138A3 (cs) | 2006-12-13 |
CZ298518B6 (cs) | 2007-10-24 |
SK286118B6 (sk) | 2008-04-07 |
WO2005054211A1 (en) | 2005-06-16 |
WO2005054211A8 (en) | 2005-10-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2467012C2 (ru) | Способ очистки стауроспорина и способ получения n-бензоилстауроспорина | |
HRP20020334A2 (en) | Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium | |
RO111193B1 (ro) | Procedeu pentru prepararea si/sau purificarea acidului clavulanic si intermediar de preparare | |
DE2609486C2 (sk) | ||
JPH11147844A (ja) | 残留有機溶媒の除去方法、医薬品製造におけるその使用および調製された物質 | |
KR20040007438A (ko) | 카바페넴의 개선된 합성 방법 | |
SK14832003A3 (sk) | Spôsob čistenia Lorazepamu | |
Sternbach et al. | Quinazolines and 1, 4-Benzodiazepines. XVIII. 1 The Acetylation of Chlordiazepoxide2 and Its Transformation into 6-Chloro-4-phenyl-2-quinazolinecarboxaldehyde3 | |
DE60318716T2 (de) | Thieno-pyrrole verbindungen als antagonisten der gonadotropin-freisetzenden hormonrezeptoren | |
EP0147317A2 (fr) | Nouveaux dérivés ortho-condensés du pyrrole, leur préparation et les médicaments qui les contiennent | |
EP0873346B1 (en) | New crystalline form of morphine-6-glucuronide | |
CA2395774C (en) | New polymorphic forms of olanzapine | |
RU2712232C1 (ru) | Улучшенный способ получения налмефена из налтрексона | |
US6350870B2 (en) | Process for preparing pure crystalline lorazepam | |
SU1331431A3 (ru) | Способ получени (1,2)-анеллированных 1,4-бензодиазепинов или их оптических изомеров или кислотно-аддитивных солей | |
WO1989003834A1 (en) | Substituted azacyclohexyl derivatives | |
RU2102391C1 (ru) | Этанольный аддукт производных хромана, способ его получения, этанольный аддукт производных хромана, обладающий бронхорасширяющим действием, и фармацевтическая композиция | |
US3098082A (en) | Process of extracting 3-amino compounds from the genus funtumia | |
FR2593179A1 (fr) | Derives d'imidazo(1,2-a)quinoleines, leur preparation et leur application en therapeutique | |
EA014773B1 (ru) | Способ получения эрбумина периндоприла | |
US3520878A (en) | Preparation of diazepam | |
IE58497B1 (en) | New process for the preparation of derivatives of 4h-1, 2,4-triazole, the new triazoles so obtained, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them | |
RU2641967C1 (ru) | Способ получения лаппаконитин гидробромида и лаппаконитина | |
JPS5965093A (ja) | ピロロジアゼピン誘導体 | |
DE60314158T2 (de) | Pyrazolderivate als gnrh-inhibitoren |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
TE4A | Change of owner's address |
Owner name: ZENTIVA, A.S., BRATISLAVA, SK Effective date: 20130927 |
|
PC4A | Assignment and transfer of rights |
Owner name: SANECA PHARMACEUTICALS A. S., HLOHOVEC, SK Free format text: FORMER OWNER: ZENTIVA, A.S., BRATISLAVA, SK Effective date: 20131002 |
|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20131203 |