RU2102391C1 - Этанольный аддукт производных хромана, способ его получения, этанольный аддукт производных хромана, обладающий бронхорасширяющим действием, и фармацевтическая композиция - Google Patents

Этанольный аддукт производных хромана, способ его получения, этанольный аддукт производных хромана, обладающий бронхорасширяющим действием, и фармацевтическая композиция Download PDF

Info

Publication number
RU2102391C1
RU2102391C1 RU92004582A RU92004582A RU2102391C1 RU 2102391 C1 RU2102391 C1 RU 2102391C1 RU 92004582 A RU92004582 A RU 92004582A RU 92004582 A RU92004582 A RU 92004582A RU 2102391 C1 RU2102391 C1 RU 2102391C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
ethanol
dimethyl
ethanol adduct
chromane derivatives
preparation
Prior art date
Application number
RU92004582A
Other languages
English (en)
Other versions
RU92004582A (ru
Inventor
Энглерг Хайнрих
Маниа Дитер
Кибат Пауль-Герхард
Геринг Дорис
Паулус Эрих
Original Assignee
Хехст АГ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Хехст АГ filed Critical Хехст АГ
Publication of RU92004582A publication Critical patent/RU92004582A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2102391C1 publication Critical patent/RU2102391C1/ru

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06Antiasthmatics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08Bronchodilators

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение касается этанольных аддуктов соединений формулы 1, приведенной в описании, их получения, их применения в качестве средства для ингаляций при заболеваниях, в частности при астме. 4 с. п. ф-лы.

Description

Изобретение относится к этанольным аддуктам соединений с формулой 1
Figure 00000001

где R(1) фенил, который может быть замещен на 1-2 метильные группы и/или хлором,
R(2) и R(3) могут быть одинаковыми или различными и являются H, метилом или метилом, а также
n число 3 и 4,
m число 1 и 2, способу их получения и применению их в качестве средств ингаляции при заболеваниях.
Изобретение касается исключительно оптически активных соединений, в которых радикал лактама и гидрокси-группа имеют 4R или 3S-конфигурацию. В случае асимметричного замещения С-2 атома в системе хромана изобретение касается как S так и R-структурированных соединений.
Под аддуктами этанола следует понимать стабильные сольваты соединений формулы 1 с этанолом, в смысле, что этанол является твердым компонентом кристаллической решетки, определяющим характер соответствующего соединения в твердой форме.
Наиболее предпочтительным из соединений формулы 1 можно считать этанольный аддукт (3S, 4R)-3-гидрокси-2,2-диметил-4-(2-оксо-1-пирролидинил-6-фенилсульфонилхроман).
Основные соединения формулы 1а
Figure 00000002

уже известны из европейской патентной заявки [2] а их применение для лечения различных форм астмы описано в европейской патентной заявке ЕР 351 720. Однако там речь идет не об этанольных аддуктах и не о не содержащих сольваты соединениях 1, а также не об их гидратах. Предлагаемое там применение соединений 1а, в частности для лечения астматических явлений, когда препараты принимаются, главным образом, путем ингаляций, касается превращения растворов веществ в аэрозоли, например распыления водных растворов. Однако такое применение ограничивается определенной степенью растворимости соединений 1а в воде. Значительно эффективнее была бы ингаляция порошкообразных веществ, либо прямая, либо в виде суспензий, в фторхлоруглеводородах в качестве газа носителя, что обеспечило бы более высокую или более быстрое дозирование. Чтобы обеспечить хорошее прохождение вдыхаемых порошкообразных веществ к легким, в этих случаях следовало бы проводить процесс микронизации. При этом оказалось, что вещества, соответствующие Европейской патентной заявке [3] вследствие их слипания в процессе ингаляции или вообще не способны к микронизированию, или не полностью микронизируются.
Неожиданно удалось получить до сих пор неизвестные этанольные аддукты соединений 1а. Они оказались стабильными, хорошо микронизировались и не изменяли размера своих частиц при суспендировании во фторхлоруглеводородах или других веществах-носителях, в противоположность веществам, известным из [3] Таким образом можно сказать, что представляемые в изобретении этанольные аддукты обладают ценными физическими свойствами, которые целесообразно использовать при их применении в качестве порошкообразных средств для ингаляций.
Аналогичные по структуре соединения и их сольвенты, предпочтительно их гидраты, а также применение их для лечения астмы описаны, например, в европейской патентной заявке [1] однако особенностей сольвента или даже этанольного аддукта для получения порошкообразного средства для ингаляции, а также его получения не приводится.
Представляемые согласно изобретению этанольные аддукты получают или при контакте не содержащих сольвата соединений с формулой 1а или любого другого сольвата соединений 1а, например, гидрата, с этанолом с последующей перекристаллизацией из этанола.
Синтез исходных материалов, необходимых для такой реакции взаимодействия, описан либо в европейской патентной заявке [4] либо их получение проводится по аналогии с примером 1.
Как уже упоминалось, этанольные аддукты особенно удобно применять в качестве средств ингаляции при заболеваниях, связанных с закупоркой дыхательных путей, таких как астма. Ежедневная доза при этом составляет в зависимости от тяжести заболевания 0,1 мкг/кг веса тела, причем наиболее предпочтительная доза от 1 до 10 мкг/кг. Для применения в качестве средства для ингаляций предпочтителен микронизированный порошок с размером частиц в пределах 10 мкм, оптимально от 3 до 8 мкм. Такой порошок вдыхается либо как таковой, либо с добавками вспомогательных веществ, например лактозы, всасывается вместе с вдыхаемым воздухом, причем для этой цели может быть использован соответствующий прибор. Он может применяться в совокупности с веществом-носителем, например в аэрозольных дозаторах с добавлением поверхностно-активных или других вспомогательных веществ.
Пример 1. Этанольный аддукт (3S,4R)-3-гидрокси-2,2-диметил-4-(2-оксо-1-пирролидинил) -6-фенилсульфонилхромана.
Полугидрат (3S, 4R)-3-гидрокси-2,2-диметил-4-(2-оксо-1-пирролидинил) -6-фенилсульфонилхромана растворяют в кипящем этаноле и медленно охлаждают до комнатной температуры. Продукт высушивают в течение 8 часов при температуре 80oC. Т. пл. 118-120oC, ИК/К Br см-1/1639, 1480, 1302, 1152, 732, 608, 577.
Аналитически рассчитано для C21H23NO5• 1C2H5OH:
C, 61,7; H 6,5; N, 3,1;
Найдено: С, 61,5; H, 6,3; N, 3,2.
Получение исходного материала полугидрата (3S, 4R)-3-гидрокси-2,2-диметил -4-(2-оксо-1-пирролидинил)-6-фенилсульфонилхромана.
13,2 г (0603 моля) (2S, 4R)-4-(4-хлорбутириламино)-3-гидрокси-2,2 -диметил-6-фенилсульфонилхромана растворяют в 100 мл тетрагидрофурана и разбавляют 4 г мелко размолотого твердого NaOH. Реакционную смесь перемешивают в течение часа при комнатной температуре и при добавлении 25 мл H2O сгущают под вакуумом. Остаток обрабатывают ледяной водой до начала кристаллизации. После перекристаллизации из чистого метанола и в последующем из смеси метанола с водой (1:2) получают полугидратный аддукт.
Выход 10,0 г
Т. пл. 121-123oC.
1H-ЯМР (270 Мгерц, CD Cl3): 1,25 (S, CH3), 2,00-2,18 (m, C (4')H2(2,47-2,70 (m, C (3') H2), 2,95 3,05 (m, C (5') H2), 3,18-3,30 (ps-dd, C (5')H2), 3,13 (d, J 5,6, O-H), 3,71 (dd, J=10 герц, С (3) H2), 5,31 (d, J 10 герц, С (4)H2), 6,91 (d, J 8,4 герц, С(6)H2), 7,45-7,60, 7,73, 7,9 (m, 7H, Ar-H), [α] 20 D +41oC (C=1, этанол), ИК(KBr см-1/ 1663, 1478, 1320, 939, 602.
Аналитически рассчитано для C21H23NO5 •0,5H2O:
C 61,4; H 5,9; N 3,4
Найдено: C 61,4; H 5,7; N 3,4.
Получение других предварительных стадий.
(3S, 4R)-4-(4-хлорбутириламино)-3-гидрокси-2,2-диметил-6 -фенилсульфонидхроман 15,8 г (0,33 моля) (3S, 4R)-4-(4-хлорбутириламино)-3-гидрокси-2,2-диметил-6-фенилсульфонидхроман (+)-манделата добавляют к хорошо перемешанной смеси из 3,26 г NaOH в 80 мл H2 и 80 мл CH2Cl2. После охлаждения на 5oC добавляют 6,84 г (0,0485 моля) 4-хлорбутирилхлорида и перемешивают смесь еще в течение 30 минут при 5-10oC. После добавления 100 мл CH2Cl2 (чтобы ввести в раствор уже выпавший продукт) органические фазы отделяют и дважды промывают сначала 2N NaOH, а затем последовательно водой. После испарения растворителя остаток обрабатывают горячим диизопропиловым эфиром.
Выход: 13,6 г, т. пл. 178-180oC.
[α] 20 D -25oC (c=1, метанол).
Аналитически рассчитано для C21H24ClNO5S
C 57,6; H 5,5; N 3,2;
Найдено: C 57,4; H 5,5; N 3,2.
(3S, 4R)-4-амило-3-гидрокси-2,2-диметил-6-фенилсульфонилхроман (+)-манделат и свободные основания.
198 г (0,59 молей) рацемического 4-амино-3-гидрокси-2,2-диметил-6-фенилсульфонилхромана и 90,28 г (0,59 молей) (+)-миндальной кислоты растворяют в 4,5 л горячего (60oC) абсолютного этанола. Затем проводят охлаждение до комнатной температуры в течение 2 часов. В случае если самопроизвольная кристаллизация не наступала, впрыскивают раствор 0,3 г оптически чистого конечного продукта. После этого выдерживают раствор в течение 48 часов при комнатной температуре и получающиеся при этом кристаллы отсасывают. Полученный материал с [α] 20 D +83,6oC (с=1 ДМФ) снова кипятили с 1 л этанола в течение часа до флегмы и после проведенного охлаждения получали (+)-манделаты в виде единого продукта.
Выход: 81 г.
Т. пл. 203-204oC.
[α] 20 D +94oC (с=1, ДМФ).
Аналитически рассчитано для C25H27NO7S:
C 61,8; H 5,6; N 2,9;
Найдено: С 62,1; H 5,7; N 3,0.
Соответствующие свободные основания получены тем, что манделат суспендировался в указанную смесь из 2-нормального NaOH и CH2Cl2. Т. пл. [α] 20 D 86o (с=1, диметилформамид).
4-амино-3-гидрокси-2,2-диметил-6-фенилсульфонилхроман.
50 г (0,158) молей (4-амино-3-гидрокси-2,2-диметил-6-фенилсульфонилхромана, растворенного в 280 мл этанола, встряхивали в автоклаве при 70oC и давлении NH2 7 бар в течение 18 часов. После испарения растворителя остаток перекристаллизовывают из изопропанола. Выход: 39,9 г, т. пл. 166-167oC.
3,4-эпокси-2,2-диметил-6-фенилсульфонилхроман.
К 100 мл абсолютного диметилсульфоксида добавляют 1,8 г (0,06 молей) NaOH в виде 80%-ой суспензии в масле, а также по каплям 20 г 3,4-эпокси-2,2-диметил-6-фенилсульфонилхромана, растворенного в 80 мл диметилсульфоксиде при температуре 25-28oC. После 2-часового перемешивания при комнатной температуре смесь сливают при перемешивании в ледяную воду, а образующийся остаток отсасывают. При растворении сырого продукта в этиловом эфире уксусной кислоты и обработки активированным углем добивались дальнейшей очистки. После испарения растворителя остаток обрабатывают диизопропиловым эфиром до начала кристаллизации. Выход: 14,5 г, т. пл. 103-105oC.
3-бром-4-эпокси-2,2-диметил-6-фенилсульфонилхроман.
К 200 г 4-нитродифенилсульфона (0,76 молей) и 140 мл (1,45 молей) 2-метил-3-бутин-3-ола в 1,4 л диметилсульфоксида добавляли 100г твердых образований NaOH. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов, причем добавив еще 50 мл 2-метил-3-бутин-3-ола после 2 часового перемешивания. Затем смесь сливают при перемешивании в 1,5 л диизопропилового эфира и 1 л H2O. Органическую фазу отделяют и трижды промывают водой. После испарения растворителя оставалось масло красноватого цвета. Методом хроматографии на кизельгеле можно получить небольшую пробу чистого вещества: 2-метил-3-(4-фенилсульфонил) фенокси-3-бутина с т. пл. 58-60oC.
Аналитически рассчитано для:
C17H16O3S
C 68,0; H 5,4;
Найдено: С 67,5; H 5,8.
Основное количество этого продукта без дальнейшей очистки растворяют в 800 мл 1,2-дихлорбензола и кипятят в течение 2 часов с обратным холодильником. После отгонки растворителя под вакуумом при 100oC получают темное масло, которое путем хроматографии на кизельгеле удалось очистить до 2,2-диметил-6-фенилсульфонилхромана с т. пл. 95-96oC.
Аналитически рассчитано для:
C17H16O3S
C 68,0; H 5,4;
Найдено: C 68,3; H 5,3.
Сырой продукт, полученный из этого соединения, растворяют в диметилсульфоксиде и 10 мл воды и при 15oC разбавляют 100,2 г N-бромсукцинимида, разделенного на небольшие порции. Смесь перемешивают в общей сложности в течение 5 часов, после чего выливают в ледяную воду. После экстракции с применением метилтретбутилового эфира получают сырой 3-бром-4-гидрокси-2,2-диметил-6-фенилсульфонилхроман, который выделяют в чистом виде при перемешивании в диизопропиловом эфире. Выход через 3 стадии 105,3 г, т. пл. 122-124oC.
Фармакологические данные:
а) микронизированные
890 г (3 S, 4R)-3-гидрокси-2,2-диметил-4-/2-оксо-1-пирролидинил/ -6-фенилсульфонилхроманэтанольного аддукта микронизуют в мельнице с использованием воздушной струи. Размер частиц после микронизации составляет 10 мкм для 50% частиц. При использовании (3S, 4R)-3-гидрокси-2,2-диметил- 4-/2-оксо-1-пирролидинил/-6-фенилсульфонилхромана или (3S, 4R)-гидрокси- 2,2-диметил-4-/2-оксо-1-пирролидинил/-6-фенилсульфонилхроман-полугидрата при данных условиях можно обойтись без перемалывания, поскольку продукты могут слипаться при введении в мельницу.
б) стабильность во фторуглеродах:
полученный в соответствии с п.а) микронизированный материал (3S, 4R)-3- гидрокси-2,2-диметил-4-/2-оксо-1-пирролидинил/-6-фенилсульфонилхроман- этанольного аддукта не изменяет размера своих частиц при суспендировании в фторуглеводороды в течение 8 дней.
в) бронхорасширяющее действие для наркотизированных морских свинок.
Микронизированный в соответствии с п. а) материал (3S, 4R)-3-гидрокси- 2,2-диметил-4-/2-оксо-1-пирролидинил/-6-фенилсульфонилхроман-этанольный аддукт суспендируют во фторуглеводороде и подают в дозировочную аэрозольную емкость. Концентрацию выбирают таким образом, что при одном нажатии кнопки баллончика выходит 0,1 мг или 1,0 мг вещества вместе с 0,5 мл фторхлоруглеводородов. При введении такого количества вещества морским свинкам, находящимся под наркозом под действием пентобарбитала (введение проводилось при использовании системы для нагнетания воздуха по методу Концетт-Расслера), отмечалось устойчивое сокращение бронхоспазмов, вызванных внутривенным давлением гистамина, которое составило через 30 минут n=2 или через 40 минут n= 3. При этом следует отметить, что вначале имело место полное торможение. Подробное описание метода дано в Европейской патентной заявке [3]

Claims (4)

1. Этанольный аддукт производных хромана общей формулы I
Figure 00000003

где R1 фенил;
R2 и R3 одинаковые или различные, метил или этил.
2. Способ получения соединения общей формулы I, отличающийся тем, что соединение общей формулы Ia
Figure 00000004

где R1, R2 и R3 имеют указанные значения,
или его с сольват подвергают контактированию с этанолом с последующей кристаллизацией и очисткой целевого продукта.
3. Соединение общей формулы I, обладающее бронхорасширяющим действием.
4. Фармацевтическая композиция, обладающая бронхорасширяющим действием и содержащая в качестве активного начала производное хромана и фармацевтические добавки, отличающаяся тем, что в качестве активного начала содержит соединение общей формулы I, в эффективном количестве.
RU92004582A 1991-12-14 1992-12-14 Этанольный аддукт производных хромана, способ его получения, этанольный аддукт производных хромана, обладающий бронхорасширяющим действием, и фармацевтическая композиция RU2102391C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4141350 1991-12-14
DEP4141350.4 1991-12-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU92004582A RU92004582A (ru) 1995-06-19
RU2102391C1 true RU2102391C1 (ru) 1998-01-20

Family

ID=6447111

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU92004582A RU2102391C1 (ru) 1991-12-14 1992-12-14 Этанольный аддукт производных хромана, способ его получения, этанольный аддукт производных хромана, обладающий бронхорасширяющим действием, и фармацевтическая композиция

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5310753A (ru)
EP (1) EP0547523B1 (ru)
JP (1) JP2625071B2 (ru)
CN (1) CN1073172A (ru)
AT (1) ATE122674T1 (ru)
AU (1) AU653874B2 (ru)
CA (1) CA2085166A1 (ru)
DE (1) DE59202242D1 (ru)
DK (1) DK0547523T3 (ru)
ES (1) ES2073850T3 (ru)
FI (1) FI925618A (ru)
HU (2) HUT67172A (ru)
IL (1) IL104055A (ru)
MX (1) MX9207216A (ru)
NO (1) NO300893B1 (ru)
NZ (1) NZ245447A (ru)
RU (1) RU2102391C1 (ru)
TW (1) TW244350B (ru)
ZA (1) ZA929616B (ru)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9316111D0 (en) * 1993-08-04 1993-09-22 Pfizer Ltd Benzopyrans
DE4425255A1 (de) * 1994-07-16 1996-01-18 Asta Medica Ag Formulierung zur inhalativen Applikation
GB9510477D0 (en) * 1995-05-24 1995-07-19 Sandoz Ltd Organic compounds
FR2756284B1 (fr) * 1996-11-26 2000-04-28 Adir Nouveaux derives du benzopyrane, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
ES2311727T3 (es) 2002-11-12 2009-02-16 Warner-Lambert Company Llc Procedimiento de estimulacion del crecimiento del cabello usando benzopiranos.

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8419515D0 (en) * 1984-07-31 1984-09-05 Beecham Group Plc Treatment
GB8432063D0 (en) * 1984-12-19 1985-01-30 Riker Laboratories Inc Physically modified steroids
DE3703227A1 (de) * 1987-02-04 1988-08-18 Hoechst Ag Substituierte 3,4-dihydro-2h-benzopyrane, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen
DE3818245A1 (de) * 1988-05-28 1989-12-07 Hoechst Ag Kombination von angiotensin-converting-enzyme-hemmern mit kaliumkanal-modulatoren sowie deren verwendung in arzneimitteln
FR2633605B1 (fr) * 1988-07-01 1991-07-12 Rhone Poulenc Chimie Procede de preparation d'oxyde de titane et d'articles a base d'oxyde de titane
DE3824446A1 (de) * 1988-07-19 1990-01-25 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verwendung substituierter 3,4-dihydro-2h-benzopyrane als heilmittel gegen obstruktive funktionsstoerungen der lunge und/oder stoerungen der ableitenden harnwege
GB8918298D0 (en) * 1989-08-10 1989-09-20 Beecham Group Plc Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CA2085166A1 (en) 1993-06-15
ZA929616B (en) 1993-06-18
MX9207216A (es) 1993-06-01
ES2073850T3 (es) 1995-08-16
NZ245447A (en) 1994-09-27
IL104055A0 (en) 1993-05-13
FI925618A (fi) 1993-06-15
CN1073172A (zh) 1993-06-16
AU653874B2 (en) 1994-10-13
DE59202242D1 (de) 1995-06-22
AU3017192A (en) 1993-06-17
NO924806D0 (no) 1992-12-11
HUT67172A (en) 1995-02-28
JP2625071B2 (ja) 1997-06-25
ATE122674T1 (de) 1995-06-15
TW244350B (ru) 1995-04-01
US5310753A (en) 1994-05-10
FI925618A0 (fi) 1992-12-10
NO300893B1 (no) 1997-08-11
NO924806L (no) 1993-06-15
JPH05255303A (ja) 1993-10-05
DK0547523T3 (da) 1995-09-11
HU9203928D0 (en) 1993-03-29
IL104055A (en) 1998-04-05
EP0547523B1 (de) 1995-05-17
EP0547523A1 (de) 1993-06-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0028064B1 (en) Chromanol derivatives, a process for their preparation and a pharmaceutical composition comprising them
EP0307303B1 (fr) [(Pyrimidinyl-2)-aminoalkyl]-1 pipéridines, leur préparation et leur application en thérapeutique
KR20090016008A (ko) 11β-(4-아세틸페닐)-20,20,21,21,21-펜타플루오르-17-히드록시-19-노르-17α-프레그나-4,9-디엔-3-온의 결정질 형태
CH387636A (fr) Procédé de préparation de nouvelles phénothiazines
SK165795A3 (en) 3-phenylizoquinoline-1(2h)-one derivatives, preparation method and pharmaceutical compounds containing these derivatives
RU2102391C1 (ru) Этанольный аддукт производных хромана, способ его получения, этанольный аддукт производных хромана, обладающий бронхорасширяющим действием, и фармацевтическая композиция
JPH04338383A (ja) 置換されたベンゾキサゼピン類及びベンゾチアゼピン類
JPH05221980A (ja) アセチレン化合物
Leete et al. Formation of 5-fluoronicotine from 5-fluoronicotinic acid in Nicotiana tabacum
CN111943889B (zh) 一种双芳香基胺类化合物及其制备方法和应用
SU856381A3 (ru) Способ получени производных морфина
FR2527608A1 (fr) Nouveaux composes heterocycliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
EP1789412A1 (en) Crystalline alfuzosin base
FR2689889A1 (fr) Nouveaux dérivés de perhydroisoindole, et leur préparation.
FR2486076A1 (fr) Aminocyclopentanone amides, leur preparation et compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CA1265140A (en) Indenopyrimidine derivatives
EP0402232A1 (fr) Dérivés de pyridobenzoindole, leur préparation et les compositions qui les contiennent
EP0577470B1 (fr) Dérivés de 2-amino-N-[[[4-(aminocarbonyl)pyrimidin-2-yl]-amino]alkyl]pyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique
JPH0288566A (ja) ジフエルエニタン誘導体、その製法及びこの化合物を含むアロマターゼ抑制医薬及び獣医薬組成物
CA1054599A (fr) Derives de l'oxathiinno (1,4) (2,3-c) pyrrole' leur preparation et les compositions qui les contiennent
DK155736B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-(1-imidazolylmethyl)kanelsyre-hydrochlorid-monohydrat
EP0277805A1 (en) Ergolinyl heterocycles
US2944064A (en) Process for preparing 5-hydroxy-tryptamine through new intermediates
CA2117075A1 (en) Quinazoline derivatives and their preparation
EP0013726B1 (en) Indanyloxamic derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them