KR20090016008A - 11β-(4-아세틸페닐)-20,20,21,21,21-펜타플루오르-17-히드록시-19-노르-17α-프레그나-4,9-디엔-3-온의 결정질 형태 - Google Patents

11β-(4-아세틸페닐)-20,20,21,21,21-펜타플루오르-17-히드록시-19-노르-17α-프레그나-4,9-디엔-3-온의 결정질 형태 Download PDF

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Abstract

본 발명은 11β-(4-아세틸페닐)-20,20,21,21,21-펜타플루오르-17-히드록시-19-노르-17α-프레그나-4,9-디엔-3-온의 결정질 형태에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 이 화합물의 두 결정질 무용매화물/무수물 형태인 동질이상체 I 및 II에 관한 것이다. 그러나, 본 발명은 또한 이들 두 동질이상체 I 및 II를 제조하기 위한 선구물질로서 11β-(4-아세틸페닐)-20,20,21,21,21-펜타플루오르-17-히드록시-19-노르-17α-프레그나-4,9-디엔-3-온의 결정질 용매화물, 예를 들어 메탄올 용매화물 및 에탄올 용매화물에 관한 것이다. 치환 결정화 또는 분쇄(trituration)에 의해 동질이상체 I을 제조하기 위한 방법이 기술되어 있다. 무용매화물을 형성하기 전, 11β-(4-아세틸페닐)-20,20,21,21,21-펜타플루오르-17-히드록시-19-노르-17α-프레그나-4,9-디엔-3-온의 개별 용매화물의 정제 비의 차이에 근거하여 최종 용매를 선택할 수 있다. 본 발명에 따른 동질이상체 I은 약물의 제조에 특히 적합하다.
무용매화물, 결정질 용매화물, 치환 결정화, 분쇄, 근종, 유방암

Description

11β-(4-아세틸페닐)-20,20,21,21,21-펜타플루오르-17-히드록시-19-노르-17α-프레그나-4,9-디엔-3-온의 결정질 형태{CRYSTALLINE FORMS OF 11β-(4-ACETYLPHENYL)-20,20,21,21,21-PENTAFLUOR-17-HYDROXY-19-NOR-17α-PREGNA-4,9-DIEN-3-ONE}
본 발명은 11β-(4-아세틸페닐)-20,20,21,21,21-펜타플루오르-17-히드록시-19-노르-17α-프레그나-4,9-디엔-3-온의 결정질 형태에 관한 것이다. 본 발명은 특히 이 화합물의 두 결정질 무용매화물/무수물 형태인 동질이상체 I 및 II에 관한 것이다. 그러나, 본 발명은 또한 이들 두 동질이상체 I 및 II를 제조하기 위한 선구물질로서의 결정질 용매화물, 예를 들어 11β-(4-아세틸페닐)-20,20,21,21,21-펜타플루오르-17-히드록시-19-노르-17α-프레그나-4,9-디엔-3-온의 메탄올 용매화물 및 에탄올 용매화물에 관한 것이다. 치환 결정화 또는 분쇄(trituration)에 의해 동질이상체 I을 제조하는 방법이 기술되어 있다. 무용매화물을 형성하기 전, 11β-(4-아세틸페닐)-20,20,21,21,21-펜타플루오르-17-히드록시-19-노르-17α-프레그나-4,9-디엔-3-온의 개별 용매화물의 정제 거동의 차이에 근거하여 최종 용매를 선택할 수 있다. 본 발명에 따른 동질이상체 I은 의약품의 제조에 특히 적합하다.
경구 의약 형태로 가공되는 활성 약학 성분에 있어서, 이들 활성 성분은 일 반적으로 고체 형태이어야 한다. 이와 관련하여, 다수의 고체 형태가 가능하다. 이들은 비정질이거나 결정질일 수 있다. 결정화하면, 활성 성분은 무용매화물로서 생성될 수 있다. 마찬가지로, 결정에 용매를 도입함으로써 용매화물을 형성하는 것이 가능하다. 수화물은, 예를 들어 결정에 물을 도입하여 형성된 용매화물이다.
다수의 물리화학적 특성은 개개의 고체 형태에 의해 결정되는 것으로 알려져 있다. 약학적으로 관련있는 이러한 특성들은, 예를 들어 활성 성분의 내약품성, 약학 부형제에 대한 그의 안정성, 그의 분쇄성 및 그의 유동 거동이다. 마찬가지로, 결정질 고체는 비정질 고체보다 큰 안정성을 갖는 것으로 알려져 이다. 비정질 고체의 경우 재결정화의 위험이 있으므로, 약학 배합물에 사용되는 고체 형태의 손실을 제어할 수 없다는 위험이 있다. 비정질 고체의 이점은, 특히 그의 보다 큰 용해도 또는 그의 뚜렷하게 증가된 용해율로부터 비롯된다. 활성 성분의 특정 약학 배합물에 사용되는 고체 형태를 선택할 때, 이점과 단점을 서로 견주어 보는 것이 필요하다(예를 들어, 용해율, 안정성 및 가공성). 특성의 변화는 또한 항상 하나의 고체 형태로부터 다른 고체 형태로의 변환과 관련있기 때문에, 안정한 고체 형태는 의약품 개발의 필요 조건이다.
무용매화물 및 수화물은 약학 용도를 위한 결정질 고체로서 허용가능하다. 비수성 용매의 용매화물은 높은 유기 용매 함량 때문에 활성 성분으로서 부적합하다(소수의 예외는 제외함).
고체 활성 약학 성분의 제조는, 특히 고체의 화학 합성, 정제 및 단리를 포함한다. 정제를 위하여 조제용 크로마토그래피의 사용이 증가하고 있다. 이는 활 성 성분 손실이 거의 없이 불순물을 크게 감소시킬 수 있다. 조제용 크로마토그래피는, 활성 성분과 화학적으로 밀접한 관련이 있고, 전형적인 결정화 반응에서 거의 감소되지 않거나 모액 내 활성 성분의 다량 손실을 수반하여야 감소될 수 있는 불순물의 경우에 특히 유리하다. 활성 성분은 조제용 크로마토그래피 칼럼의 라피네이트(raffinate) 내에 비교적 묽은 형태로 존재한다. 활성 성분은 이러한 라피네이트로부터 고체 형태로 단리되어야 한다.
11β-(4-아세틸페닐)-20,20,21,21,21-펜타플루오르-17-히드록시-19-노르-17α-프레그나-4,9-디엔-3-온은 하기 구조식을 갖는다:
Figure 112008090830923-PCT00001
11β-(4-아세틸페닐)-20,20,21,21,21-펜타플루오르-17-히드록시-19-노르-17α-프레그나-4,9-디엔-3-온은 종래에 비정질 발포체로서만 개시된 바 있다(EP 0970103 B1호, 9쪽, 문단 0056). 이 비정질 발포체는 크로마토그래피 후 활성 성분을 함유하는 분획의 농축 건조에 의해 생성된다. 이렇게 얻어진 비정질 발포체는 잔여 용매의 함량에 관한 활성 약학 성분의 요건을 만족시키지 못한다. 또한, 교반기로부터 발포체를 제거하기란 어렵다. 최종 배합물을 얻는 도중에 추가의 단계는 미세화(micronization)이다. 이러한 관계에 있어서 미세화는, 예를 들어 에어젯(air jet) 분쇄기를 사용하여 분쇄된 물질의 미분쇄이다. 그러나, 미립자를 제조하기 위한 또 다른 방법도 또한 적합하다. 이것은 특히 소용량 약학 제제의 경우에 배합물 내 활성 성분의 균일한 함량을 확보하기 위하여 필요하다. 물질의 양호한 분쇄성의 필요 조건은, 특히 출발 물질 및 분쇄된 물질의 적절한 유동성이다. 종래 개시된 형태는 정전하를 띠므로 간신히 미세화될 수 있기 때문에, 그의 취급은 어렵다.
취급할 수 있는 고체를 용액으로부터의 결정화에 의해 생성하는 통상의 방법은 지금까지 가능하지 않았다. 11β-(4-아세틸페닐)-20,20,21,21,21-펜타플루오르-17-히드록시-19-노르-17α-프레그나-4,9-디엔-3-온은, 결정화 최종 단계에 허용가능하고 통상적인, 이 화합물이 충분히 가용성인 용매로부터 결정화될 때 용매화물을 형성한다. 용매화물은 유기 용매(예: 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 2-부탄온, 디이소프로필 에테르, 디옥산 또는 테트라히드로푸란) 및 용매 혼합물 이소프로판올/물, 에탄올/에틸 아세테이트, 이소프로판올/이소프로필 아세테이트로부터 결정화된 후 검출되었다. 그러나, 이들 용매화물은 잔여 용매의 함량 때문에 활성 약학 성분의 요건을 만족시키지 못한다. 이렇게 형성된 용매화물로부터 건조에 의해 용매를 제거하면 비정질 상이 생성된다.
일반적으로, 공지된 화합물의 이전에 공지되지 않은 신규한 고체 형태는 예상할 수 없는 것으로 알려져 있다. 결정질 상의 존재는 동질이상 형태의 수와 마찬가지로 매우 적게 예상할 수 있다. 개별 형태의 형성 및 특성을 위한 조건의 예상 가능성은 마찬가지로 작다.
본 발명의 목적은 공지된 비정질 형태의 단점(특히, 낮은 저장 안정성 및 가공 중의 정전기 부하)을 갖지 않고, 유기 용매와의 결정질 용매화물의 단점도 갖지 않는 11β-(4-아세틸페닐)-20,20,21,21,21-펜타플루오르-17-히드록시-19-노르-17α-프레그나-4,9-디엔-3-온의 고체 형태를 생성하는 것이다.
이 목적은 동질이상체 I 및 II를 발견함으로써 달성되었다.
비정질 고체 형태는 뚜렷하고 정보를 주는 융점을 나타내지 않는 것으로 알려져 있다. EP 0970103 B1호에 개시된 비정질 형태의 DSC(시차 주사 열량계) 곡선은, 선택된 가열 속도에 상관없이, 110 내지 200 ℃에서 발열을 나타낸 후, 약 218 ℃에서 흡열을 나타냈다(도 1 비교). 발열이 일어난 후 존재하는 고체를 XRPD(X선 분말 회절)에 의해 조사하였다. 따라서, 용매화물의 형성에 의해, 전형적인 검색 및 HTS(고효율 검색)에 의한 식별에서 벗어나는 신규한, 완전 결정질 형태를 발견하는 것이 가능하였다. 도 2는 명확한 XRPD 선을 나타내지 않는 비정질 발포체의 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 도 3은 본 발명에 따른 동질이상체 I의 X선 분말 회절 패턴을 도시한다(투과, CuKα1 방사선, 20-25 ℃). 이 동질이상체 I은 XRPD 선(d=21.4 Å)을 나타낸다. 추가의 XRPD 선은 5.3 Å, 7.7 Å 및 5.8 Å에 위치한다. 도 4는 약 218 ℃에서 녹는 동질이상체 I의 DSC 곡선을 도시한다. 동질이상체 I의 적외선 스펙트럼(단일 바운스(single bounce) ATR-IR)은 3416 ㎝-1, 1680 ㎝-1, 1628 ㎝-1 및 1215 ㎝-1에서 밴드를 나타낸다(도 5 참조).
이렇게 발견된 동질이상체 I을 역시 대량으로(㎏ 범위) 제조하는 것이 가능하였다. 그를 위하여 사용되는 방법은 물을 사용한 치환 결정화 및 분쇄이다.
본 발명에 따른 동질이상체 I은, 전술한 이점 이외에, 약제학 가공에 유리한 영향을 주는 추가의 특성을 다수 나타낸다. 동질이상체 I은 정전하를 띠지 않으므로 에어젯 분쇄기에서 어렵지 않게 미세화할 수 있다. 도 6은 분쇄된 물질의 전형적인 입도 분포 곡선을 나타낸다. 비정질 물질의 경우에 전체 입자의 50 %보다 많은 입자의 직경이 3 ㎛ 미만/3 ㎛(더 낮은 분포의 경우에는 체적 기준 입도 분포에 의해 측정됨)인 누적 입도 분포(소위 x50,3 값)가 매우 어렵게 달성되고, 특히 산업상 규모로 달성되지 않는데, 이는 정전기 부하 및 그와 관련된 불량한 유동성으로 인해 분쇄기 내로의 일정한 계량이 매우 어려워지기 때문이다.
잔여 용매의 함량은 본 발명에 따른 동질이상체 I의 미세화 도중에 더 떨어진다. 상응하는 값을 하기 표 1에서 찾을 수 있다. 미세화 후 동질이상체 I의 잔여 용매 함량은 0.34 내지 0.35 %인데, 이는 ICH Q3C 지침(CPMP/ICH/283/95, 4.3, page 8/18)에서 에탄올의 경우 권장되는 0.5 %의 값보다 낮다. X선 분말 회절 패턴에 따르면, 미세화 전후에 동질이상체 I에는 에탄올 용매화물이 조금도 없다.
Figure 112008090830923-PCT00002
동질이상체 I은 비정질 형태에 비하여 우수한 안정성을 나타낸다. 이는 온도 실험, 수분 실험 및 특히 광노출 실험의 결과를 비교하면 나타난다. 상승된 온도 및 상승된 수분에서 저장하는 동안 활성 성분 함량의 감소를 하기 표 2에 나타내었다. 저장하기 전, 사용된 물질의 함량은 98.4 % 또는 95.4 %이었다.
Figure 112008090830923-PCT00003
동질이상체 I의 더 큰 안정성은 빛의 존재하에 저장할 때 훨씬 더 뚜렷하였다. 하기 표 3은 20 kLux 하에 42시간 및 66시간 동안 저장한 후의 안정성을 나타낸다. 초기 값은 98.4 % 및 95.4 %였다.
Figure 112008090830923-PCT00004
약학 제제의 활성 성분으로서 11β-(4-아세틸페닐)-20,20,21,21,21-펜타플루오르-17-히드록시-19-노르-17α-프레그나-4,9-디엔-3-온을 사용할 때, 불순물의 추이는 매우 중요하다. 이 활성 성분의 저장시 존재하는 화합물은 11β-(4-아세틸페닐)-20,20,21,21,21-펜타플루오르-17-히드록시-9,10-에폭시-19-노르-10α,17α-프레그나-1,4-디엔-3-온이다. 이 화합물의 독성은 알려져 있다. 이 불순물의 함량은 약학 배합물의 저장 수명이 다할 때까지 0.2 % 미만이어야 한다. 11β-(4-아세틸페닐)-20,20,21,21,21-펜타플루오르-17-히드록시-19-노르-17α-프레그나-4,9-디엔-3-온의 비정질 고체를 응력 조건(상승된 온도 및 습도) 및 빛의 존재하에 저장할 때 상기 불순물이 상당량 형성되는 것으로 나타났다. 따라서, 비정질 고체는 안정화 없이 의약품에 사용하기에는 부적합하다. 그러나, 동질이상체 I의 경우, 이 중요한 불순물의 증가가 실질적으로 0이다. 따라서, 동질이상체 I을 사용하는 경우에는 복잡한 안정화가 더 이상 필요하지 않다. 70 ℃에서 비정질 11β-(4-아세틸페닐)-20,20,21,21,21-펜타플루오르-17-히드록시-19-노르-17α-프레그나-4,9-디엔-3-온을 저장하는 경우, 전술한 에폭시 불순물의 형성은 15일 후에 0.6 %이고, 30일 후에 1.1 % 정도이다. 반면에, 동일한 온도에서 30일 동안 동질이상체 I을 저장하는 경우, 단 0.1 %의 에폭시 불순물이 검출가능하였다. 하기 표 4는 비정질 11β-(4-아세틸페닐)-20,20,21,21,21-펜타플루오르-17-히드록시-19-노르-17α-프레그나-4,9-디엔-3-온을 응력 조건 및 빛의 존재하에 저장하는 경우의 에폭시 불순물의 증가를 나타낸다. 비교해 보면, 본 발명에 따른 동질이상체 I은 상기 불순물에서 0.2 % 미만의 증가를 나타냈다.
Figure 112008090830923-PCT00005
응력 조건(15일, 90 ℃/75 % 상대습도)하의 비정질 활성 성분의 경우, 부분 재결정화가 일어나 동질이상체 I이 생성되었다. 이러한 재결정화는 또한 상대적으로 낮은 온도에서 장기간에 걸쳐서 비정질 상을 저장할 때 일어나는 것으로 추측할 수 있다. 그러나, 이러한 변환은 활성 성분의 변화된, 재현불가능한 방출을 일으킬 수 있고 의약 형태의 경도에 영향을 줄 수도 있기 때문에, 완성된 의약 형태에서 바람직하지 않다.
본 발명에 따른 동질이상체 I은 근종 또는 유방암종의 치료에 사용될 수 있는 약학 제제로 가공될 수 있다. 이것은 여성 피임제의 활성 성분으로서 사용될 수 있을 뿐만 아니라, 생리통 또는 자궁내막증과 같은 부인과 장애의 치료, 호르몬 대체요법, 생리 유도 및 유도 분만에 사용될 수 있다. 또한, 그의 강력한 항종양 활성 때문에, 호르몬-의존성 종양의 치료를 위한 제품에 항에스트로겐제와 함께(동시에 또는 순차적으로) 사용될 수 있다(EP 0310542호). 장 영역, 전립선, 난소, 자궁 내막 및 수막종 영역의 종양 치료에 사용하는 것도 또한 생각할 수 있다.
11β-(4-아세틸페닐)-20,20,21,21,21-펜타플루오르-17-히드록시-19-노르-17α-프레그나-4,9-디엔-3-온은 이 물질에 적합한 용매와 용매화물을 형성한다. 본 발명에 따른 동질이상체 I을 제조하는데 2가지의 가능한 방법이 있는데, 첫째로 물을 사용한 치환에 의해, 둘째로 분쇄에 의해 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 동질이상체 I은 유기 용매로부터의 치환 결정화에 의해 얻을 수 있다. 이러한 경우에 11β-(4-아세틸페닐)-20,20,21,21,21-펜타플루오르-17-히드록시-19-노르-17α-프레그나-4,9-디엔-3-온이 치환에 사용된 역용매와 용매화물을 형성하지 않는 것이 필요하다. 또한 11β-(4-아세틸페닐)-20,20,21,21,21-펜타플루오르-17-히드록시-19-노르-17α-프레그나-4,9-디엔-3-온이 용매화물을 형성하는 용매를 1차 용매로서 사용하는 것도 가능하지만, 용매화물이 불안정해지기 시작하도록 치환하는 동안 1차 용매의 비율을 감소시키는 것이 필요하다. 11β-(4-아세틸페닐)-20,20,21,21,21-펜타플루오르-17-히드록시-19-노르-17α-프레그나-4,9-디엔-3-온은 수화물을 형성하지 않기 때문에, 하나의 가능한 역용매는 물이다. 용매화물의 형성을 피하는데 필요한 물의 비율은 1차 용매 및 결정화를 수행하는 온도에 좌우된다. 하기 표 5는 1차 용매 에탄올의 경우 에탄올로부터의 동질이상체 I의 확실한 결정화에 최소로 필요한 온도의 함수로서 에탄올 내 물의 필요 비율을 나타낸다. 실온(20 ℃)에서는, 예를 들어 40 중량%의 물이 필요하다. 이와 관련하여, 40 중량%란 용매 혼합물 g 당 0.4 g의 물이 존재함을 뜻한다.
Figure 112008090830923-PCT00006
물/에탄올 혼합물에서의 11β-(4-아세틸페닐)-20,20,21,21,21-펜타플루오르-17-히드록시-19-노르-17α-프레그나-4,9-디엔-3-온의 용해도는 물의 비율에 대하여 강한 의존성을 나타낸다. 이러한 의존성은 도 7에 도시되어 있다. 11β-(4-아세틸페닐)-20,20,21,21,21-펜타플루오르-17-히드록시-19-노르-17α-프레그나-4,9-디엔-3-온의 용해도는 물의 비율이 겨우 20 중량%일 때 순수한 에탄올에서의 용해도의 100분의 1로 떨어졌다. 따라서, 11β-(4-아세틸페닐)-20,20,21,21,21-펜타플루오르-17-히드록시-19-노르-17α-프레그나-4,9-디엔-3-온의 경우에 전술한 치환이 경제적으로 가치가 있다. 필요한 물의 비율이 다른 시스템에 비하여 뚜렷하게 더 높으므로, 이 치환은 높은 희석율로, 그에 따라 부적당한 공간 수율로 수행될 수 있다.
본 발명에 따른 동질이상체 I은 또한 분쇄에 의해 얻어질 수 있다. 상이한 고체 형태 사이의 상 전이는 저 용해능의 용매 내에서 분쇄하는 경우 가능하다. 이러한 경우, 전이에 의해 특별한 조건하에서 더 안정한 고체가 항상 생성된다. 용매화물의 분쇄에 의해 용매화의 용매를 제거할 수도 있다. 이를 위하여, 용매화물에 안정성 영역을 남기는 것이 필요하다. 전술한 바와 같이, 실온에서 이를 위하여 에탄올 내 물 40 중량%이면 충분하다. 11β-(4-아세틸페닐)-20,20,21,21,21-펜타플루오르-17-히드록시-19-노르-17α-프레그나-4,9-디엔-3-온의 용해도는 상기 혼합물에서 충분히 낮으므로(도 7 비교), 물질의 큰 손실 없이 상기 방법을 수행할 수 있다. 이러한 분쇄로부터 생성되는 새로운 상이 비정질인지 또는 결정질인지를 예상하기란 이론적으로 불가능하다. 전술한 분쇄에 의해 본 발명에 따라 동질이상체 I이 생성된다.
물 내에서의 분쇄(trituration) 및 무용매화물 형태로의 변환 후의 잔여 용매 함량을 하기 표 6에서 3가지 용매에 대하여 나타내었다. 모든 경우에서, 탈용매 후에 순수한 동질이상체 I이 존재하였다.
Figure 112008090830923-PCT00007
따라서, 무용매화물 형태를 형성하기 위한 출발점으로서 다수의 용매화물이 적합하다. 선택은 추가의 목표 변수에 근거할 수 있다. 밝혀진 바와 같이, 상이한 용매화물의 형성시 불순물의 감소는 그 정도가 다르다. 따라서, 선택에 의해 정제를 개선하는 것이 가능하다. 재용매화(reslovation)/재결정화에서 불순물 감소의 효율을 불순물 총량과 특정 불순물의 양을 사용하여 비교할 수 있다. 하기 표 7은 유효한 두 용매(메틸 에틸 케톤[MEK], 아세톤)를 불충분하게 감소시키는 MTBE와 비교한다. 불순물 총량의 변화 및 가장 큰 불순물 및 두번째로 큰 불순물의 감소가 나타났다. 감소 계수는 7:1 내지 2:1의 범위이다. 효과적으로 감소시키는 용매는 또한 특정 불순물(이 경우에서는 가장 큰 불순물)의 감소율이 다르다. 수율은 모든 분쇄에 있어서 85 내지 90 %이다.
Figure 112008090830923-PCT00008
재용매화/재결정화에 의한 정제는 실시예 8에 따라 수행할 수 있다.
상기 언급한 동질이상체 I 이외에, 추가의 동질이상체 II를 제조하는 것이 가능하였다 (참조 실시예 7). 이를 위하여, 11β-(4-아세틸페닐)-20,20,21,21,21-펜타플루오르-17-히드록시-19-노르-17α-프레그나-4,9-디엔-3-온을 고온의 에탄올에 용해시켰다. 에탄올 용매화물은 에탄올 용액을 냉각시키면 결정화되었다. 에탄올 용매화물을 가열 탈용매하여 동질이상체 II가 생성되었다. 동질이상체 II가 비정질 형태보다 더 안정하다고 추측할 수 있다. 그러나, 동질이상체 II는 동질이상체 I보다 열역학적으로 덜 안정하기 때문에, 고체 의약품 내 활성 성분의 2차 선택일 뿐이다.
도 10은 동질이상체 II의 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다(CuKα1 방사선, 20-25 ℃). 동질이상체 II는 특징적인 XRPD 선(d=5.1 Å)을 나타낸다. 추가의 XRPD 선은 7.1 Å 및 5.6 Å에 위치하였다. 도 11은 동질이상체 II(약 135 ℃에서 녹음)의 DSC 곡선을 도시한다. 동질이상체 II의 용융물은 동질이상체 I로서 재결정화되고, 동질이상체 I은 약 218 ℃에서 녹는다. 동질이상체 II의 적외선 스펙트럼(단일 바운스 ATR-IR)은 3653 ㎝-1, 1682 ㎝-1, 1601 ㎝-1 및 1209 ㎝-1에서 밴드를 나타낸다(도 12 참조).
실시예 1: 가열 응력하의 재결정화
비정질 물질 2 내지 10 ㎎을 DSC에서 질소하에 개방된 알루미늄 캡슐 내에서 1 K/min 내지 20 K/min의 가열 속도로 가열하였다. 온도 기록도는 재결정화 발열에 이어서 218 ℃에서 개시되는 융합 흡열을 나타낸다(도 1 참조).
실시예 2: 치환 재결정화
60 ℃의 에탄올 120 ℓ 내 11β-(4-아세틸페닐)-20,20,21,21,21-펜타플루오르-17-히드록시-19-노르-17α-프레그나-4,9-디엔-3-온 12.5 ㎏의 용액에 물 115 ㎏ 을 10분에 걸쳐 첨가하고, 60 ℃의 재킷(jacket) 온도에서 진공하에 동시 증류하였다. 증기 내 에탄올 함량이 1 % 미만으로 될 때까지 동시 증류를 반복하였다. 그 다음, 20 ℃로 냉각한 후 30분 동안 교반하였다. 고체를 제거하고 건조하여, 동질이상체 I 11.9 ㎏을 얻었다.
실시예 3: 치환 결정화 및 정제
비점의 에탄올 33 ℓ 내 11β-(4-아세틸페닐)-20,20,21,21,21-펜타플루오르-17-히드록시-19-노르-17α-프레그나-4,9-디엔-3-온 7.6 ㎏의 용액에 물 58 ㎏을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 그 다음, 2 ℃로 냉각한 후 1시간 동안 교반하였다. 고체를 제거하고 건조하여, 동질이상체 I 6.2 ㎏을 얻었다.
치환의 수율이 93 %인 경우, 임의의 불순물은 약 3배 감소되었다. 따라서, 11β-(4-아세틸페닐)-17β-히드록시-17α-메틸에스트라-4,9-디엔-3-온은 1.1 %로부터 0.38 %로, 따라서 규격 아래로 감소하였다. 이 불순물의 63 %는 그 결과로서 모액에 존재하였다.
실시예 4: 분쇄
에탄올 용매화물(X선 분말 회절 패턴: 도 9와 비교, 실시예 5와 유사하게 제조) 15.6 ㎏을 내부 온도 85 ℃의 물 217 ㎏ 내에서 1시간 동안 분쇄하였다. 이어서, 25 ℃로 냉각하였다. 단리하고 건조하여, 동질이상체 I 12.7 g을 얻었다.
실시예 5: 분쇄
11β-(4-아세틸페닐)-20,20,21,21,21-펜타플루오르-17-히드록시-19-노르-17α-프레그나-4,9-디엔-3-온 585 mg을 메탄올에 64 ℃에서 용해하고 실온으로 냉각 하여 메탄올 용매화물로서 얻었다. 단리 및 건조하여 메탄올 용매화물 463 mg을 얻었다. 도 8은 메탄올 용매화물의 X-선 분말 회절도를 나타낸다.
메탄올 용매화물 102 mg을 70℃의 물 5 ㎖ 내에서 245분 동안 분쇄시켰다. 31분 후에, 샘플을 취하여 실온에서 건조시켰다. 기록된 X-선 분말 회절도는 동질이상체 I의 X-선 분말 회절도에 상응하였다. (도 3 비교). 이 생성물은 0.02% 미만의 메탄올을 함유하였다.
실시예 6: 미세화
잔여 용매 함량이 에탄올 1%를 약간 초과하는 본 발명에 따른 동질이상체 I 10 ㎏(표 1 참조)를 4 kg/h의 질량 유속에서 약 220 Nm3/h의 5 바아 분쇄 압력으로 에어 제트 밀로 분쇄하였다. 분쇄 물질의 특정 계량은 정전기 부하가 없어 쉽게 수행되었다. 결과의 생성물은 누적 입도 분포 (x50,3 값)가 3 ㎛이었다. 잔여 용매 함량은 0.35%로 떨어졌다.
실시예 7: 동질이상체 II의 제조
11β-(4-아세틸페닐)-20,20,21,21,21-펜타플루오르-17-히드록시-19-노르-17α-프레그나-4,9-디엔-3-온 1.2 g을 70 ℃의 에탄올 6.12 g에 용해시키고 -10 ℃로 2 시간에 걸쳐 냉각하여 결정화시켰다. -10 ℃에서 밤새 후속 교반한 후, 결정을 -10 ℃에서 단리하였다. 40 ℃에서 질소 블랭킷 하의 환류식 건조기에서 건조한 후 동질이상체 II 1.09 g이 16 시간 후에 얻어졌다.
실시예 8: 재용매화/재결정화에 의한 정제
에탄올 용매화물 1000 mg을 메틸 에틸 케톤(MEK) 5 ㎖에 현탁시켰다. 현탁액을 90 ℃에서 30 분 동안 교반시킨 다음 60분에 걸쳐 -15 ℃로 냉각시키고, 이 온도에서 60 분 동안 교반시켰다. 이 현탁액을 -15℃에서 필터에 놓고 흡인 여과하였다. -15 ℃의 메틸 에틸 케톤 1 ㎖로 반응 용기를 세척하고 유사하게 이 세척 현탁액을 필터 상에 놓아 수율을 증가시켰다.
이 고체를 40 ℃의 환류식 건조기에서 건조하였다. 이렇게 제조된 MEK 용매화물 0.244 g을 70 ℃의 물 2.05 ㎖에 2시간 동안 현탁시켰다. 냉각한 후, 단리하고 건조하여 동질이상체 I 0.177 g을 얻었다.

Claims (27)

  1. 결정질 11β-(4-아세틸페닐)-20,20,21,21,21-펜타플루오르-17-히드록시-19-노르-17α-프레그나-4,9-디엔-3-온.
  2. 제1항에 따른 11β-(4-아세틸페닐)-20,20,21,21,21-펜타플루오르-17-히드록시-19-노르-17α-프레그나-4,9-디엔-3-온의 결정질 무용매화물.
  3. 제1항에 따른 11β-(4-아세틸페닐)-20,20,21,21,21-펜타플루오르-17-히드록시-19-노르-17α-프레그나-4,9-디엔-3-온의 결정질 용매화물.
  4. 제3항에 따른 11β-(4-아세틸페닐)-20,20,21,21,21-펜타플루오르-17-히드록시-19-노르-17α-프레그나-4,9-디엔-3-온의 결정질 메탄올 용매화물.
  5. 제3항에 따른 11β-(4-아세틸페닐)-20,20,21,21,21-펜타플루오르-17-히드록시-19-노르-17α-프레그나-4,9-디엔-3-온의 결정질 에탄올 용매화물.
  6. 제3항에 따른 11β-(4-아세틸페닐)-20,20,21,21,21-펜타플루오르-17-히드록시-19-노르-17α-프레그나-4,9-디엔-3-온의 결정질 MEK 용매화물.
  7. 제2항에 있어서, X선 분말 회절 패턴이 d=21.4 Å에서 선을 나타냄을 특징으로 하는 동질이상체 I.
  8. 제2항에 있어서, X선 분말 회절 패턴이 d=21.4 Å, d=7.7 Å, d=5.8 Å 및 d=5.3 Å에서 선을 나타냄을 특징으로 하는 동질이상체 I.
  9. 제2항에 있어서, IR 스펙트럼이 3416 ㎝-1, 1680 ㎝-1, 1628 ㎝-1 및 1215 ㎝-1에서 밴드를 나타냄을 특징으로 하는 동질이상체 I.
  10. 제2항에 있어서, X선 분말 회절 패턴이 d=5.1 Å에서 선을 나타냄을 특징으로 하는 동질이상체 II.
  11. 제2항에 있어서, X선 분말 회절 패턴이 d=5.1 Å, d=7.1 Å 및 d=5.6 Å에서 선을 나타냄을 특징으로 하는 동질이상체 II.
  12. 제2항에 있어서, IR 스펙트럼이 3653 ㎝-1, 1682 ㎝-1, 1601 ㎝-1 및 1209 ㎝-1에서 밴드를 나타냄을 특징으로 하는 동질이상체 II.
  13. 제2항, 제7항, 제8항 또는 제9항에 따른 미세화된 결정질 무용매화물.
  14. 제13항에 있어서, 잔여 용매 함량이 0.5 중량% 미만임을 특징으로 하는 미세화된 결정질 무용매화물.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, x50.3 값(체적 기준 누적 입도 분포)이 5 ㎛ 미만, 바람직하게는 1 ㎛보다 크고 5 ㎛보다 작음을 특징으로 하는 미세화된 결정질 무용매화물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 11β-(4-아세틸페닐)-20,20,21,21,21-펜타플루오르-17-히드록시-19-노르-17α-프레그나-4,9-디엔-3-온을 포함하는 약학 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 근종을 치료하기 위한 약학 조성물.
  18. 제16항에 있어서, 유방암을 치료하기 위한 약학 조성물.
  19. 제16항에 있어서, 11β-(4-아세틸페닐)-20,20,21,21,21-펜타플루오르-17-히드록시-9,10-에폭시-19-노르-10α,17α-프레그나-4,9-디엔-3-온 0.2 % 미만을 포함하는 약학 조성물.
  20. 유기 용매로부터, 11β-(4-아세틸페닐)-20,20,21,21,21-펜타플루오르-17-히드록시-19-노르-17α-프레그나-4,9-디엔-3-온이 용매화물을 형성하지 않는 역용매로 치환 결정화하는, 제7항, 제8항 또는 제9항에 따른 동질이상체 I의 제조 방법.
  21. 제20항에 있어서, 유기 용매가 에탄올이고, 역용매가 물인 방법.
  22. 제21항에 있어서, 물의 비율이 50 중량%보다 높고, 온도가 50 ℃ 미만인 방법.
  23. 11β-(4-아세틸페닐)-20,20,21,21,21-펜타플루오르-17-히드록시-19-노르-17α-프레그나-4,9-디엔-3-온이 용매화물을 형성하지 않는 용매 내에서 유기 용매화물을 분쇄(trituration)하는, 제7항, 제8항 또는 제9항에 따른 동질이상체 I의 제조 방법.
  24. 제23항에 있어서, 용매화물이 에탄올 용매화물이고, 용매가 물인 방법.
  25. 제24항에 있어서, 분쇄를 50 내지 100 ℃에서 수행하는 방법.
  26. 제25항에 있어서, 분쇄를 약 80 내지 90 ℃에서 수행하는 방법.
  27. 제23항에 있어서, 용매화물의 제조시 불순물이 크게 감소되도록 용매화물을 선택하는 방법.
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