MX2008015348A

MX2008015348A - FORMAS CRISTALINAS DE 11ß- (4-ACETILFENIL) -20,20,21,21,21-PENTAFL UORO-17-HIDROXI-19-NOR-17A-PREGNA-4, 9-DIEN-3-ONA.

Info

Publication number: MX2008015348A
Application number: MX2008015348A
Authority: MX
Inventors: Wolfgang Beckmann; Gabriele Winter; Edda Kraemer; Thomas Ginko; Evelin Amoulong; Arwed Cleve
Original assignee: Bayer Schering Pharma Ag
Priority date: 2006-06-02
Filing date: 2007-05-31
Publication date: 2008-12-17
Also published as: WO2007140917A3; EP2024383A2; WO2007140917A2; US7910573B2; NO20085417L; EA200802385A1; US20080085875A1; EP1862468A1; AR061151A1; TNSN08499A1; AU2007256432A1; KR20090016008A; CA2654126A1; BRPI0713093A2; JP2009538855A; ECSP088934A; UY30384A1

Abstract

Formas cristalinas de 11ß-(4-acetilfenil)-20,20,21,21,21-pentafluo ro-17-hidroxi-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona. En particular, dos formas cristalinas de ansolvato/anhidrato de este compuesto, las formas polimórficas l y II. Solvatos cristalinos, por ejemplo, los solvatos de metanol y etanol de 11ß -(4-acetilifenil)-2O,2O,21,21,21-pentafluoro-17-hidroxi-19-nor-17 a-pregna-4,9-dien-3-ona, como precursores para la preparación de ambas formas polimórficas I y II. Se describen procesos para la preparación de la forma polimórfica I, por medio de cristalización con desplazamiento o remoción por agitación. La elección del solvente se realiza en función de las diferencias en el comportamiento de purificación de los solvatos individuales de la 11ß-(4-acetilfenil)-20,20,21,21,21-pentafluoro-17-hidroxi-19-no r-17a-pregna-4,9-dien-3-ona. La forma polimórfica I de acuerdo con la invención es apropiada para preparar medicamentos.

Description

FORMAS CRISTALINAS DE 11 B-Í4-ACETILFENIÜ-20.20.21.21.21-PENTAFLUORO-17- HIPROXI-19-NOR-17a-PREGNA-4.9-DIEN-3-ONA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con formas cristalinas de 1 i p-(4-acetilfenil)- 20,20,21 ,21 ,21-pentafluoro-17-hidroxi-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona. En particular, la invención se relaciona con dos formas de ansolvato/anhidrato de este compuesto, las formas polimórficas I y II. La presente invención también se relaciona con solvatos cristalinos, por ejemplo, los solvatos de metanol y etanol de 1 ^-(4-acetilfenil)-20,20,21 ,21 ,21 -pentafluoro-17-hidroxi-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona, como precursores para preparar las dos formas polimórficas I y II. Se describen procedimientos para preparar la forma polimórfica I por medio de una cristalización con desplazamiento o una remoción por agitación. La elección del solvente para la preparación del ansolvato puede realizarse sobre la base de las diferencias en el comportamiento de purificación de los solvatos de 1 i p-(4-acetilfenil)-20,20, 21 ,21 ,21 -pentafluoro-17-hidroxi-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona individuales. La forma polimórfica I de acuerdo con la invención es especialmente apropiada para la preparación de medicamentos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Para el procesamiento de principios activos en formas, de administración orales, es necesario que dichos principios activos se hallen en forma sólida. Con este fin hay una serie de formas sólidas disponibles, que pueden ser amorfas o cristalinas. Durante la cristalización es posible que el principio activo se acumule como un ansolvato. También es posible que surja un solvato merced a la integración de los solventes con el cristal. Por ejemplo, un hidrato es un solvato que puede prepararse mediante la integración de agua en el cristal. Es sabido que diversas propiedades fisicoquímicas son el resultado de las formas sólidas respectivas. Por ejemplo, las propiedades de este tipo de relevancia farmacéutica incluyen la estabilidad química del principio activo, su estabilidad respecto de coadyuvantes farmacéuticos, su susceptibilidad a la trituración y su fluidez. También es conocido que los sólidos cristalinos presentan una estabilidad mayor que los sólidos amorfos. En los sólidos amorfos es mayor el riesgo de recristalización, y con ello, el riesgo de que se pierdan de forma descontrolada en las formulaciones farmacéuticas. Las ventajas de los sólidos amorfos, entre otras, incluyen su mayor solubilidad y su mayor velocidad de disolución. Al seleccionar una formulación farmacéutica concreta para un sólido determinado, es necesario tener en cuenta una serie de ventajas y desventajas, por ejemplo, en la velocidad de disolución, la estabilidad y la capacidad de procesamiento. Una forma sólida estable es un requisito para el desarrollo de un medicamento, ya que la conversión de una forma sólida en otra tiene como consecuencia cambios en diversas propiedades. Como sólidos cristalinos, los ansolvatos y los hidratos son aceptables para aplicaciones farmacéuticas. Los solvatos de solventes no acuosos no son apropiados como principios activos, debido a la proporción elevada de solventes orgánicos - con unas pocas excepciones. Entre otros procedimientos, la preparación de principios activos farmacéuticos sólidos abarca la síntesis química, la purificación y la recuperación de sólidos. Para la purificación se emplea cada vez más la cromatografía preparativa, ya que permite eliminar una gran cantidad de impurezas, sin que el resultado sea una pérdida notable de principio activo. Esto es especialmente válido para las impurezas que presentan una relación química estrecha con el compuesto, que cuando se someten a los procedimientos de cristalización clásicos, son eliminadas en una medida muy pequeña, o son eliminadas a cambio de pérdidas importantes de principio activo. En la porción refinada obtenida con el procedimiento de cromatografía preparativa, el principio activo permanece en una forma relativamente diluida. Por ende, es necesario aislar el principio activo en forma sólida a partir de esta porción refinada. La 11 -(4-aceti!fenil)-20,20,21 ,21 ,21 -pentafluoro-17-hidroxi-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona tiene la siguiente fórmula estructural: Hasta el momento, la 113-(4-acetilfenil)-20,20,21 ,21 ,21-pentafluoro-17-h¡drox¡-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona solamente era conocida como una espuma amorfa (EP 0970103 B1 , página 9, párrafo 0056). Esta espuma amorfa es el resultado de la concentración hasta la sequedad de las fracciones que contienen el principio activo, una vez realizada la cromatografía. Las espumas amorfas obtenidas de este modo no cumplen con las exigencias de un principio activo farmacéutico en lo referente al contenido de solvente residual. Por otro lado, la separación de la espuma del agitador es complicada. Otro paso necesario para completar la formulación es la micronización. La micronización comprende una reducción del tamaño de partícula, por ejemplo, con un molino de chorro de aire. También han de considerarse procedimientos de preparación de micropartículas alternativos. Esto es especialmente necesario para las preparaciones farmacéuticas con dosificaciones más pequeñas, con el fin de obtener un contenido de principio activo parejo en la formulación. Un requisito para que una sustancia tenga una buena capacidad de pulverización es que presente una fluidez suficiente, ya sea como reactivo o como material de molienda. La manipulación de las formas conocidas hasta el momento también es complicada para esta aplicación, ya que dichas formas presentan una carga electrostática y son difíciles de micronizar.

Hasta el momento, la manera más usual para preparar un sólido manipulable, a saber, por medio de una cristalización a partir de solventes, no resultaba factible. La 11 p-(4-acetilfenil)-20,20,21 ,21 ,21 -pentafluoro-17-hidroxi-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona permite producir solvatos por medio de una cristalización a partir de solventes aceptables para etapas finales de cristalización y corrientes, en los cuales es suficientemente soluble. Esto se comprobó después de realizar una cristalización a partir de solventes orgánicos, tales como, p.ej., metanol, etanol, isopropanol, acetona, 2-butanona, diisopropiléter, dioxano o tetrahidrofurano, o a partir de mezclas de solventes, tales como isopropanol/agua, etanol/ácido acético, isopropanol/acetato de isopropilo. Sin embargo, debido a su contenido de solvente residual, estos solvatos no cumplen con los requisitos de los principios activos farmacéuticos. Por otra parte, la eliminación del solvente mediante el secado de los solvatos preparados de este modo resulta en una fase amorfa. En general, es sabido que resulta imposible predecir la aparición de formas sólidas de un compuesto químico conocido que hasta el momento son desconocidas. Tampoco puede predecirse con precisión la existencia de fases cristalinas, y resulta complicado pronosticar las condiciones de preparación y las propiedades de las formas individuales.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Un objeto de la presente invención se relaciona con la generación de formas sólidas de 113-(4-acetilfen¡l)-20,20,21 ,21 ,21-pentafluoro-17-hidroxi-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona que no presenten las desventajas de las formas amorfas conocidas, en particular, la estabilidad de almacenamiento reducida y la carga electrostática durante la elaboración, o las desventajas de los solvatos cristalinos con solventes orgánicos. El objeto es satisfecho por las formas polimórficas I y II.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 muestra la curva de DSC de la espuma amorfa de 1 1 -(4-acetilfenil)- 20,20,21 ,21 ,21 -pentafluoro-17-hidroxi-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona, con una exotermia entre 173°C y 185°C, a una velocidad de calentamiento de 5 K/minuto. La Figura 2 muestra el difractograma de rayos X en polvo de la espuma amorfa de 1 1 ß-(4-acetilfenil)-20,20,21 ,21 ,21-pentafluoro-17-hidroxi-19-nor- 7a-pregna-4,9-dien-3-ona (irradiación con CuKcd ). La Figura 3 muestra el difractograma de rayos X en polvo de la forma polimórfica I (irradiación con CuKal ). La Figura 4 muestra la curva de DSC de la forma polimórfica I.

La Figura 5 muestra el espectro IR de la forma polimórfica I (ATR-IR de un solo rebote). La Figura 6 muestra la distribución de tamaños de partícula típica de la forma polimórfica I después de una trituración en un molino de chorro de aire. La Figura 7 muestra la solubilidad de la 1 ^-(4-acetilfenil)-20,20,21 ,21 ,21 -pentafluoro-17-hidroxi-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona cristalina en función de la proporción de agua en la mezcla de agua-etanol usada como solvente. La Figura 8 muestra el difractograma de rayos X en polvo del solvato de metanol de 1 1 ß-(4-acetilfenil)-20,20,21 ,21 ,21-pentafluoro-17-hidroxi-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona (irradiación con CuKcfl ). La Figura 9 muestra el difractograma de rayos X en polvo del solvato de etanol de 11 ß-(4-acetilfenil)-20,20,21 ,21 ,21-pentaflüor-17-hidroxi-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona (irradiación con CuKal ). La Figura 10 muestra el difractograma de rayos X en polvo de la forma polimórfica II (irradiación con CuKal ). La Figura 1 1 muestra la curva de DSC de la forma polimórfica II. La Figura 12 muestra el espectro IR de la forma polimórfica II (ATR-IR de un solo rebote).

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Se sabe que las formas sólidas amorfas no presentan puntos de fusión bien definidos o significativos. La curva de DSC (DSC = calorimetría diferencial de barrido) de las espumas conocidas a partir de EP 0970103 B1 exhibió una exotermia dependiente de la velocidad de calentamiento seleccionada, de entre 110°C y 200°C, seguida por una endotermia de aproximadamente 218°C (obsérvese la Figura 1 ). El sólido obtenido después de la exotermia se analizó por XRPD (XRPD = difracción de rayos X en polvo). De este modo, fue posible descubrir una nueva forma completamente cristalina, que no pudo identificarse en un análisis clásico, pero tampoco en un análisis de HTS (HTS = análisis de alto desempeño), por medio de la preparación de solvatos. En la Figura 2 se ilustra el difractograma de rayos X en polvo de la espuma amorfa, que no presenta líneas de XRPD definidas. En la Figura 3 se ilustra el difractograma de rayos X en polvo de la forma polimórfica I de acuerdo con la invención (transmisión, irradiación con CuKa1, 20-25°C). Esta forma polimórfica I presenta una línea de XRPD en d = 21 ,4 Á. Pueden hallarse otras líneas de XRPD en 5,3 A, 7,7 Á y 5,8 Á. En la Figura 4 se ilustra la curva de DSC de la forma polimórfica I, que se funde a aproximadamente 218°C. El espectro infrarrojo (ATR-IR de un solo rebote) de la forma polimórfica I presenta bandas en 3416 cm"1, 1680 cm"1, 1628 cm"1 y 1215 cm"1 (véase la Figura 5). También es posible preparar la forma polimórfica I a gran escala (en el rango correspondiente al kg). Los procedimientos ilustrados en la presente documentación son la cristalización con desplazamiento con agua y la remoción por agitación. Además de las ventajas mencionadas con anterioridad, la forma polimórfica I de acuerdo con la invención presenta una serie de propiedades adicionales, que son útiles para la preparación de formulaciones farmacéuticas. No tiene carga electrostática y puede micronizarse sin problemas en un molino de chorro de aire. En la Figura 6 se ilustra una curva de distribución del material de molienda. Con el material amorfo resulta muy complicado (y en particular, resulta imposible a escala industrial) obtener una distribución de tamaños de partícula en la que más de 50% de las partículas tienen una diámetro promedio (para subdistribución, medida en función de la distribución de tamaños de partícula en volumen) menor que 3 µ?? (lo que se denomina valor de x50,3), ya que la carga electrostática, y la fluidez escasa relacionada con dicha carga, complica en gran medida la obtención de la dosificación deseada en el molino. Con la micronización de la forma polimórfica I de acuerdo con la invención se reduce aún más la proporción de solvente residual. Los valores correspondientes pueden observarse en la Tabla 1. Después de la micronización, el contenido de solvente residual de la forma polimórfica I es de 0,34-0,35%, debajo del valor recomendado para el etanol (de acuerdo con los lineamientos ICH-Q3C; CPMP/ICH/283/95, 43, pg 8/18) de 0,5%. De acuerdo con el difractograma de rayos X en polvo, la forma polimórfica I carece por completo de solvato de etanol, tanto antes como después de la micronización.

Tabla 1 : Proporción de etanol en la forma polimórfica I de acuerdo con la invención, antes y después de su trituración en un molino de chorro de aire (micronización) En comparación con la forma amorfa, la forma polimórfica I presenta una estabilidad sobresaliente, que puede observarse al comparar los resultados de las pruebas de estrés provocado por temperatura, humedad, y en especial, luz. En la Tabla 2 puede observarse la reducción del contenido de principio activo durante el almacenamiento, obtenida merced al incremento de la temperatura y la humedad. Antes del almacenamiento, el material introducido tenía un contenido de 98,4% o 95,4%. Tabla 2: Comparación de la estabilidad a corto plazo de 1 i p-(4-acetilfenil)-20,20, 21 ,21 , 21-pentafluoro-1 -hidroxi-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona amorfa y de su forma polimórfica I durante el almacenamiento a mayor temperatura y humedad. Se proporciona la reducción del contenido de principio activo.

Resulta aún más clara la mayor estabilidad de la forma polimórfica I durante un almacenamiento con iluminación. En la Tabla 3 se indican las estabilidades después de un almacenamiento bajo 20 kLux por 42 horas y 66 horas. En este caso, los valores iniciales fueron de 98,4% o 95,4%. Tabla 3: Comparación de la estabilidad de la forma amorfa de la 1 i p-(4-acetilfenil)-20,20,21 ,21 ,21-pentafluoro-17-hidroxi-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona y de su forma polimórfica I, durante un almacenamiento con iluminación. Se indica la reducción del contenido de principio activo.

Cuando la 1 ^-(4-acetilfenil)-20,20,21 , 21 ,21 -pentafluoro-17-hidroxi-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona se utiliza como principio activo en preparaciones farmacéuticas, su perfil de impurezas adquiere un significado diferente. Un compuesto que aparece durante el almacenamiento de este principio activo es la 1 ip-(4-acetilfenil)-20,20,21 , 21 ,21 -pentafluoro-17-hidroxi-9,10-epoxi-19-nor-10a,17a-pregna-1 ,4-dien-3-ona, cuya toxicidad es conocida. El contenido de esta impureza ha de permanecer debajo de 0,2% mientras dura la vida útil de la formulación farmacéutica. En el caso del sólido amorfo de 1 1 p-(4-acetilfenil)-20, 20,21 , 21 , 21 -pentafluoro-17-hidroxi-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona, fue posible hallar una cantidad creciente de esta impureza durante un almacenamiento bajo condiciones de estrés (temperatura y humedad elevada) e iluminación. Por lo tanto, el sólido no resulta apropiado para emplearlo en un medicamento sin estabilización. Sin embargo, la formación de esta impureza crítica es casi nula para la forma polimórfica I. Por ende, para utilizar la forma polimórfica I, no es necesario someterla a una estabilización exhaustiva. Durante el almacenamiento de la 1 i -(4-acetilfenil)-20,20, 21 , 21 , 21 -pentafluoro-17-hidroxi-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona amorfa a una temperatura de 70°C, se observa un 0,6% de la impureza de epóxido mencionada previamente a los 15 días, y a los 30 días ya hay un 1 ,1 %. Por el contrario, cuando se almacena la forma polimórfica I a la misma temperatura durante 30 días, solamente se observa 0,1 % de la impureza de epóxido. En la Tabla 4 se indica el incremento de la cantidad de impureza de epóxido durante el almacenamiento de 11 -(4-acetilfenil)-20,20,21 ,21 ,21 -pentafluoro- 17-hidrox¡-19-nor-17a-pregna-4,9-d¡en-3-ona amorfa bajo condiciones de estrés o iluminación. En comparación, para la forma polimórfica I de acuerdo con la invención, estas impurezas presentan un incremento menor que 0,2%. Tabla 4: Incremento de la proporción de la impureza de epóxido durante el almacenamiento de 1 i p-(4-acetilfenil)-20,20,21 ,21 ,21-pentafluoro-17-hidroxi-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona amorfa y la forma polimórfica I bajo condiciones de iluminación. bajo condiciones de estrés, para la forma amorfa del principio activo se observó una recristalización parcial hacia la forma polimórfica I (15 d, 90°C/75 de humedad relativa). Por lo tanto, es válido concluir que también se verificará una recristalización de este tipo cuando la fase amorfa se almacene por un período de tiempo más prolongado a temperaturas más bajas. Sin embargo, una transformación de este tipo resulta indeseable para el medicamento terminado, ya que esto resulta en una liberación alterada e irreproducible del principio activo, y también puede afectar la dureza del medicamento. La forma polimórfica I de acuerdo con la invención puede emplearse en formulaciones farmacéuticas que pueden utilizarse en el tratamiento de miomas o carcinomas de mama. Puede utilizarse como principio activo en la anticoncepción femenina, y también para el tratamiento de trastornos ginecológicos, tales como la dismenorrea o la endometriosis, como terapia hormonal, para la activación menstrual y la inducción del parto. Debido a su fuerte actividad antitumoral, también puede usarse en combinación (simultánea o consecutiva) con un antiestrógeno, en preparaciones para el tratamiento de tumores dependientes de hormonas (EP0310542). También es concebible su uso en el tratamiento de tumores que afecten el intestino, la próstata, los ovarios y el endometrio, y de meningiomas. La P-(4-acetilfenil)-20,20,21 ,21 ,21 -pentafluoro-17-hidroxi-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona forma solvatos con los solventes con las que suele mezclársela. Para preparar la forma polimórfica I de acuerdo con la invención es posible usar dos procedimientos: Por un lado, es posible realizar un desplazamiento con agua, por el otro, puede preparársela mediante una remoción por agitación. La forma polimórfica I de acuerdo con la invención puede obtenerse por medio de una cristalización con desplazamiento a partir de un solvente orgánico. En este caso, la 11 ß-(4-acetilfenil)-20,20,21 ,21 ,21-pentafluoro-17-h¡droxi-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona no debe formar solvato alguno con los antisolventes usados para el desplazamiento. Como solventes primarios es posible emplear aquellos que forman solvatos con la 1 i p-(4-acetilfenil)-20, 20,21 , 21 , 21-pentafluoro-17-hidroxi-19-nor-17o pregna-4,9-dien-3-ona, pero luego es necesario separar la fracción del solvente primario durante el desplazamiento para que el solvato resulte inestable. Un antisolvente posible es el agua, ya que la 1 i -(4-acetilfenil)-20,20,21 ,21 ,21-pentafluoro-17-hidroxi-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona no forma hidratos. La cantidad apropiada de agua apropiada para evitar la formación del solvato depende del solvente primario y de la temperatura a la que se efectúa la cristalización. En la Tabla 5 se indican las proporciones mínimas del solvente primario etanol, en función de la temperatura, apropiadas para llevar a cabo una cristalización segura de la forma polimórfica I a partir de etanol. Por ejemplo, a temperatura ambiente (20°C) se necesita 40% en peso de agua. En este caso, 40% en peso es igual a 40 por ciento en peso de agua, es decir, a cada gramo de mezcla de solventes le corresponden 0,4 g de agua. Tabla 5: Para una cristalización con desplazamiento segura de la forma polimórfica I se necesitan las proporciones mínimas de agua indicadas a continuación, y estas cantidades se hallan en función de la temperatura La solubilidad de la 1 i -(4-acetilfenil)-20,20,21 ,21 ,21-pentafluoro-17-hidroxi-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona en una mezcla de agua y etanol depende en gran medida de la proporción de agua. Esta dependencia se ilustra en la Figura 7. La solubilidad de la 1 1 -(4-acetilfenil)-20,20,21 ,21 ,21-pentafluoro-17-hidroxi-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona en presencia de 20% en peso de agua es de solamente un centésimo de su solubilidad en etanol puro. Por lo tanto, el desplazamiento descripto tiene sentido para la 1 ^-(4-acetilfenil)-20,20,21 ,21 ,21-pentafluoro-17-hidroxi-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona desde un punto de vista económico. Para otros sistemas, la cantidad apropiada de agua es claramente mayor, por lo que el desplazamiento ha de realizarse con una dilución elevada y produce rendimientos insuficientes. La forma polimórfica I de acuerdo con la invención también puede obtenerse mediante una remoción por agitación. Es sabido que una remoción por agitación en un solvente con una capacidad de disolución baja puede resultar en el cambio de fases entre distintas formas sólidas. En este sentido, el cambio siempre resulta en el sólido que resulta más estable bajo las condiciones concretas empleadas. Cuando se someten solvatos a una remoción por agitación, es posible eliminar los solventes usados para la solvatación. Para tal fin, es necesario abandonar el dominio de estabilidad del solvato. Como se describió con anterioridad, para esto se necesita 40% en peso de agua en etanol a temperatura ambiente. La solubilidad de la 1 i p-(4-acetilfenil)-20,20,21 ,21 ,21 -pentafluoro-17-hidroxi-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona en una mezcla como esta ya es lo suficientemente baja, véase la Figura 7, de modo que el proceso puede realizarse sin una pérdida importante de sustancia. Es imposible predecir desde el punto de vista teórico si una remoción por agitación de este tipo resultará en una nueva fase amorfa o cristalina. De acuerdo con la invención, la remoción por agitación descripta resulta en la forma polimórfica I. En la Tabla 6 se indica el contenido de solvente residual para tres solventes, después de la remoción por agitación en agua y la conversión en una forma de ansolvato. En todos los casos, después de la desolvatación se obtiene la forma polimórfica I. Tabla 6: Contenido de solvente residual después de la remoción por agitación en agua Material inicial Contenido de solvente Forma residual Solvato de MEK 0,07-0,1 1 % de MEK Forma polimórfica I Solvato de metanol < 0,01 % de metanol Forma polimórfica I Solvato de acetona 0,01 % de acetona Forma polimórfica I Solvato de MTBE 0,02% de MTBE Forma polimórfica I En este procedimiento es posible utilizar una cantidad de solvatos como materiales iniciales para la preparación de la forma de ansolvato. La elección puede realizarse en función del objetivo. Como se ha descubierto, durante la preparación de los distintos solvatos se eliminan distintas impurezas en gran medida. Por lo tanto, la elección puede mejorar la purificación. Para comparar la efectividad de la eliminación de las impurezas en el proceso de cambio por solvatación/cristalización, puede comprobarse la suma de las impurezas y las impurezas específicas. En la Tabla 7 se comparan dos solventes efectivos (metiletilcetona [MEK], acetona) con el MTBE, que resulta en una purificación insuficiente. Se indica el cambio en la suma de las impurezas y la reducción de la primera y la segunda impureza más importante. El factor de remoción se halla en el rango de entre 7:1 y 2:1. Los solventes efectivos para la remoción también actúan de forma diferente en función de la impureza que se desea eliminar, en este caso, las impurezas más importantes. En todas las remociones por agitación, los rendimientos son de 85-90%. Tabla 7: Reducción de la suma de las impurezas y la proporción de las dos impurezas más importantes en el cambio por solvatación de solvatos de MEK, acetona y MTBE. Se indican los contenidos de impurezas en el material inicial (AM) y en tres productos La purificación por solvatación/cristalización puede realizarse de acuerdo con el Ejemplo 8.

Junto con la forma polimórfica I mencionada con anterioridad, es posible obtener otra forma polimórfica II (véase el Ejemplo 7). Con este fin, se disolvió 113-(4-acetilfenil)-20,20,21 ,21 ,21-pentafluoro-17-hidroxi-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona en etanol tibio. Después de enfriar la solución de etanol, fue posible extraer el solvato de etanol por cristalización. La forma polimórfica II se obtiene después de realizar la desolvatación térmica del solvato de etanol. De esto puede deducirse que la forma polimórfica II es más estable que la forma amorfa. Sin embargo, es menos estable que la forma polimórfica I, por lo que solamente será una segunda elección a la hora de seleccionar un principio activo para medicamentos sólidos. En la Figura 10 se ilustra el difractograma de rayos X en polvo de la forma polimórfica II (irradiación con CuKa1, 20-25°C). La forma polimórfica II presenta una línea de XRPD característica en d = 5,1 A. Pueden hallarse otras líneas de XRPD en 7,1 Á y 5,6 A. En la Figura 11 se ilustra la curva de DSC de la forma polimórfica II, que se funde a aproximadamente 135°C. La fusión de la forma polimórfica II se recristaliza como la forma polimórfica I, que se funde a aproximadamente 218°C. El espectro infrarrojo (ATR-IR de un solo rebote) de la forma polimórfica II presenta bandas en 3653 cm'1, 1682 cm"1, 1601 cm"1 y 1209 cm'1 (véase la Figura 12). Ejemplo 1 : Recristalización bajo estrés térmico Se calentaron entre 2 mg y 10 mg de material amorfo en una DSC, con una velocidad de calentamiento de entre 1 K/minuto y 20 K/minuto, en una cápsula Al bajo nitrógeno. El termograma exhibe una exotermia de recristalización, seguida por una endotermia de fusión con una temperatura de inicio de 218°C (véase la Figura 1 ). Ejemplo 2: Cristalización con desplazamiento A una solución de 12,5 kg de 1 1 -(4-acetilfenil)-20,20,21 ,21 ,21 -pentafluoro-17-hidroxi-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona en 120 I de etanol a 60°C se le agregan 1 15 kg de agua durante 10 minutos, y se co-destila a una temperatura de manto de 60°C al vacío. La co-destilación se repite con frecuencia, hasta que el contenido de etanol en el vapor es menor que 1 %. Luego se enfría a 20°C, y después se agita por 30 minutos. Después de separar el solvente y secar, se obtienen 11 ,9 kg de la forma polimórfica I. Ejemplo 3: Cristalización con desplazamiento y purificación A una solución de 7,6 kg de 1 i -(4-acetilfenil)-20,20,21 ,21 ,21-pentafluoro-17-hidroxi-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona en 33 I de etanol se le agregan 58 kg de agua, con calentamiento a ebullición durante 5 minutos. Luego se enfría a 2°C y se agita por una hora. Después de separar el solvente y secar, se obtienen 6,2 kg de la forma polimórfica I. Al realizar el desplazamiento, se obtiene un rendimiento de 93% y la remoción de determinadas impurezas en un factor de aproximadamente 3. De este modo, la proporción de 1 1 ß-(4-acetilfenil)-17 -hidroxi-17a-metilestra-4,9-dien-3-ona se reduce desde 1 ,1 % hasta 0,38%, un valor menor al especificado. En el licor madre, esta impureza se halla presente en una proporción de 63%. Ejemplo 4: Remoción por agitación Se agitan 15,6 kg del solvato de etanol (difrac-tograma de rayos X en polvo: véase la Figura 9, preparación análoga al Ejemplo 5) en 217 kg de agua por una hora, a una temperatura interna de 85°C. Después se enfría a 25°C. Después de aislar y secar, se obtienen 12,7 kg de la forma polimórfica I. Ejemplo 5: Remoción por agitación Se disuelven 585 mg de 1 i -(4-acetilfen¡l)-20,20,21 , 21 ,21 -pentafluoro-17-hidroxi-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona en metanol a 64°C, y se obtiene un producto de solvato de metanol por medio de un enfriamiento a temperatura ambiente. Después de aislar y secar, se obtienen 463 mg de solvato de metanol. En la Figura 8 se ilustra el difractograma de rayos X en polvo del solvato de metanol. Se agitan 102 mg de este solvato de metanol en 5 mi de agua a 70°C por 245 minutos. Después de 31 minutos, se toma una muestra y se seca a temperatura ambiente. El difractograma de rayos X en polvo obtenido corresponde al difractograma de rayos X en polvo de la forma polimórfica I (véase la Figura 3). El producto contiene menos de 0,02% de metanol. Ejemplo 6: icronización Se trituran 10 kg de la forma polimórfica I de acuerdo con la invención, con un contenido de solvente residual ligeramente superior a 1 % de etanol (obsérvese la Tabla 1 ), con un molino de chorro de aire, con una corriente de masa de 4 kg/h y una presión de trituración de 5 bares a aproximadamente 220 Nm3/h. La dosificación deseada del material de molienda se obtiene sin problemas, merced a la ausencia de carga electrostática. El producto obtenido presenta una distribución de tamaños de partícula (valor de x50,3) de 3 µ?t?. El contenido de solvente residual se reduce hasta 0,35%. Ejemplo 7: Preparación de la forma polimórfica II Se disuelven 1 ,2 g de 1 i -(4-acetilfenil)-20,20,21 ,21 ,21-pentafluoro-17-hidroxi-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona en 6,12 g de etanol a 70°C, y se cristaliza con un enfriamiento a - 0°C por 2 horas. Después de agitar a -10°C durante la noche, se aisla el cristalizado a -10°C. Después de un secado de 16 horas en un horno de secado bajo nitrógeno a 40°C, se obtienen 1 ,09 g de la forma polimórfica II. Ejemplo 8: Purificación por solvatación/cristalización Se suspenden 1000 mg de solvato de etanol en 5 mi de metiletiícetona (MEK). Se agita por 30 minutos a 90°C, después se enfría a -15°C por 60 minutos, y luego se agita a esta temperatura durante 60 minutos. La suspensión se vierte en un filtro frío a -15°C y se extrae por succión. Para incrementar el rendimiento, la mezcla de reacción se lava con 1 mi de metiletiícetona a -15°C, y la suspensión de lavado también se vierte en el filtro. El sólido se seca en un horno de secado a 40°C. Se suspenden 0,244 g del solvato de MEK preparado de este modo en 2,05 mi de agua, a 70°C durante 2 horas. Después del enfriamiento, el aislamiento y el secado, se obtienen 0,177 g de la forma polimórfica I.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Forma cristalina de 1 i -(4-acetilfenil)-20,20,21 ,21 ,21 -pentafluoro-17-hidroxi-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona. 2. Ansolvato cristalino de 1 i -(4-acetilfenil)-20,20,21 ,21 ,21-pentafluoro-17-hidroxi-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona de acuerdo con la reivindicación 1. 3. Solvato cristalino de 1 i -(4-acetilfenil)-20,20,21 ,21 ,21-pentafluoro-17-hidroxi-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona de acuerdo con la reivindicación 1. 4. Solvato de metanol cristalino de 11 -(4-acetilfenil)-20,20,21 , 21 ,21 -pentafluoro-17-hidroxi-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona de acuerdo con la reivindicación 3. 5. Solvato de etanol cristalino de 11 p-(4-acetilfenil)-20,20,21 ,21 ,21 -pentafluoro-17-hidroxi-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona de acuerdo con la reivindicación 3. 6. Solvato de MEK cristalino de 1 ^-(4-acetilfenil)-20,20,21 , 21 , 21 -pentafluoro-17-hidroxi-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona de acuerdo con la reivindicación 3. 7. La Forma polimórfica I de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizada porque su difractograma de rayos X en polvo presenta líneas en d = 21 ,4 Á. 8. La forma polimórfica I de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizada porque su difractograma de rayos X en polvo presenta líneas en d = 21 ,4 Á, d = 7,7 A, d = 5,8 A y d = 5,3 A. 9. La forma polimórfica I de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizada porque su espectro IR presenta bandas en 3416 cm'1, 1680 cm" , 1628 cm"1 y 1215 cm'1. 10. La forma polimórfica II de acuerdo con la reivindicación 2, carcaterizada porque su difractograma de rayos X en polvo presenta líneas en d = 5,1 A. 1 1. La forma polimórfica II de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizada porque su difractograma de rayos X en polvo presenta líneas en d = 5,1 A, d = 7,1 A y d = 5,6 A. 12. La forma polimórfica II de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizada porque su espectro IR pre-senta bandas en 3653 cm"1, 1682 cm"1, 1601 cm'1 y 1209 cm"1. 13. Un ansolvato cristalino micronizado según alguna de las reivindicaciones 2, 7, 8 ó 9. 14. Un ansolvato cristalino micronizado de acuerdo con la reivindicación 13, caracterizado porque tiene un contenido de solvente residual menor que 0,5% en peso. 15. Un ansolvato cristalino micronizado de acuerdo con la reivindicación 13 ó 14, caracterizado porque su valor de x50i3 (distribución de tamaños de partícula en volumen) es menor que 5 µ?t?, preferiblemente menor que 5 µ?? y mayor que 1 µ?t?. 16. Una preparación farmacéutica que contiene una 1 ^-(4-acetilfenil)-20,20,21 ,21 ,21-pentafluoro-17- idroxi-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona cristalina de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 15. 17. Una preparación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 16, para el tratamiento de miomas. 18. Una preparación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 16, para el tratamiento del cáncer de mama. 19. Una preparación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 16, que contiene menos de 0,2% de 1 i p-(4-acetilfenil)-20,20,21 , 21 ,21 -pentafluoro-17-hidroxi-9,10-epoxi-19-nor-10a, 17a-pregna-1 ,4-dien-3-ona. 20. Un procedimiento para preparar la forma polimórfica I de acuerdo con la reivindicación 7, 8 ó 9, caracterizada porque comprende una cristalización con desplazamiento a partir de un solvente orgánico, con un antisolvente con el que la 1 i p-(4-acetilfenil)-20,20,21 ,21 ,21-pentafluoro-17-h¡droxi-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona no produce ningún solvato. 21. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 20, donde el solvente orgánico es etanol y el antisolvente es agua. 22. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 21 , donde la proporción de agua es superior a 50% en peso y la temperatura es inferior a 50°C. 23. Un procedimiento para la preparación de la forma polimórfica I de acuerdo con la reivindicación 7, 8 ó 9, caracterizada porque comprende la remoción por agitación de un solvato orgánico, en un solvente con el que la 1 i -(4-acetilfenil)-20,20,21 ,21 ,21 -pentafluoro-17-hidroxi- 9-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona no produce ningún solvato. 24. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 23, donde el solvato es el solvato de etanol y el solvente es agua. 25. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 24, donde la remoción por agitación se realiza a una temperatura de entre 50 y 100°C. 26. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 25, donde la remoción por agitación se realiza a una temperatura de aproximadamente entre 80 y 90°C. 27. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 23, donde el solvato se selecciona de modo tal que durante su preparación se elimina gran parte de las impurezas.