CZ583989A3 - Deriváty 5-methyl-19-nor-5Beta-pregn-9-enu a způsobjejich přípravy - Google Patents

Abstract

Řešení se týká derivátů 5-methyl-19-nor-5b-pregn-9-enu obecného vzorce I, kde R1 je hydroxyl a R2 společné představují ketoskupinu a R3 a R4 představují buď společně ketoskupinu, nebo R3 je vodík a R4je hydroxyl nebo R3 i R4 jsou vodíky. Řešení se týká rovněž přípravy těchto látek, jeden způsob přípravy těchto látek spočívá v tom, že se nejprve z látky obecného vzorce II připravíjejí 6b thiobenzoát vzorce III působením fosgenu, N, N’-dimethylbenzamidu a sulfanu v dichlormethanu nebo její 6-triokarbonylimidazolid vzorce IV varem v 1,2 dichloretanu s triokarbonyldiimidazolem, které se pak redukují tributylcinhydridem v toluenu, benzenu nebo xylenu jako rozpouštědlech. Druhý způsob přípravy těchto látek spočívá v tom, že se nejprve z látky obecného vzorce V připraví její 6b-thiokarbonylimidazolid vzorce VI varem v 1,2 dichloretanu s thiakarbonyldiimidazolem, které se redukují tributylcinhydridem v toluenu, benzenu nebo xylenu jako rozpouštědlech.

Description

Vynález se týká derivátů S-methyl-19-nor-5(3-pregn-9-enu a způsobu jejich přípravy.

Tyto látky mají strukturu formálně příbuznou progesteronu, který Je přirozeným steroidním hormonem a odpovídá za řadu funkci v organismu savčích samic. Antigestageny nejsou důležité pouze pro zkoumáni účinku gestagenů v cílových tkáních, ale i pro diagnostické a therapeutické účely v medicíně. Jsou prakticky použitelné pro léčení nádorových onemocnění prsu, pro vyvolání menstruace při nepravidelnostech cyklu a zmenSuJÍ sekreci gonadotropinu. Mají kontraceptivní vlastnosti Jak při pravidelném podávání, tak Jednorázově Jako prostředek postkoitální interupce.

V současné době klinicky rozsáhle testovaným antigestagennim preparátem Je 178—hydroxy-llot-<4-dimethylaminofenyl)—17ct-l—propinyl—estra—4,9-dien—3-on. Obchodní názvy tohoto preparátu Jsou RU 38486 a Mifepristone. Tato látka vykazuje antigestagenní a zároveň antiglukokortikoidní aktivitu. Mifepristone není dosud považován za ideální antigestagen, proto se na vývoji nových antigestagenů intensivně pracuje. DalSími dvěma slibnými látkami s antigestagen! účinností jsou 17í3-hydroxyestra-4,9C10)-dien-3-on a 17p-hydroxy-7<X-methyl-S-estren-3—on C obchodní označení RMI 12,936). Látky popsané v tomto vynálezu mohou být použity pro přípravu antigestagenů nového typu, u nichž by čs. lékařská praxe nebyla závislá na dovozu.

- 2 Podstatou vynálezu jsou deriváty 5-methyl-19-nor- f pregn9-enu obecného vzorce 1^ \ R

/10

2 12 kde R je hydroxyl a R je vodík nebo R a R společně představuji ketoskuplnu a R^ a R představuji bud společně ketoskupí nu, nebo R je vodík a R^je hydroxyl nebo R^ 1 R^ jsou vodíky.

Podstata jednoho ze způsobů přípravy derivátů 5-methyl-19-nor-5(3-pregn-9-enu spočívá-v tom, že nejprve z látky ‘Ttmrnifrj vzorce II

/11/

ΑΛ3Γ30 V λΖΞΙΫΝλΛ Otíd avgn <111/

5 .ι ε z α&ος

S'9 C 0 0

T-3

působením fosgenu, N,N*-dimethylbenzamidu a sulfanu v dichlormetha nebo její 6-thiokarbonylimidazolid vzorce IV

/IV/ varem v 1,2 dichloretanu s triokarbonyldlimldazolem, které se pak redukuji tributylcinhydridem v toluenu, benzenu nebo xylenu jako rozpouštědlech.

že

Jiný způsob přípravy těchto derivátů ppoěivá v tom,

připraví její 6/3-tri okarbonyli midazolid vzorce VI

oocc(ch₃)₃ /VI/ varem v 1,2 dichlorethanu s thiokarbonyIdiimidazolem, který se redukuje tributylcinhydridem v toluenu, benzenu nebo xylenu jako rozpouštědlech.

-3b

Jako redukční činidlo se s výhodou použije trlbutylcinhydrldf v přítomnosti azo-bis-1sobutyroní trilu.

Reakce se s výhodou provádí tak, že se do vroucího roztoku redukčního činidla přikapává roztok příslušného th1okarbonyIderlvátu.

bále jsou uvedeny příklady způsobů přípravy derivátů podle vyná lezu.

Příklad 1

38,20-dihydroxy—9-methy1—19-nor-88“pregn—9—en

38, S, 68-Trlhydroxy—Sot-pregnan-20—on, 38—pivaloát <100g) byl rozpuštěn v acetanhydrldu <800 ml) a ledové kyselině octové <8000 ml) a pak byla přidána koncentrovaná kyselina sírová <3,8 ml). Roztok stál při teplotě 20°G 24 hodin. Pak byl roztok destilací zahuStěn asi na 1x3 objemu. K směsi bylo přidáno 800 ml methanolu a 3 ml pyridinu a roztok byl nechán při laboratorní teplotě 2 hodiny. Roztok byl odpařen téměř k suchu, rozpuštěn v 1000 ml směsi benzenu a etheru 1:1 a vytřepán roztokem uhličitanu draselného. Organická vrstva vysuSená síranem sodným byla odpařena k suchu a odparek byl převrstven 100 ml methanolu. Směs byla zahřáta k bodu varu a potom nechána vychladnout. Po několika hodinách byla ulo2ena na několik dni v lednici při teplotě asi -9°G. Vyloučené krystaly byly odsáty a jejich rekrystalisací'z methanolu bylo získáno 13,8 g 38,68-dihydroxy—S-methyl—19-nor— 9p-bregn-9-en-20-on, 3-pivaloát, 6-acetát: t.t. 148-146°C, tcú²°_D - 191°, <c-2,l), IR spektrum <CC1₄): 1708, CCHgCO-), 1740, 1246, <CH₃C00-). 1730, 1160, 1283 C<CHg)₃C00-).

3P,6P-Dihydroxy-8-methyl-19-nor-9p-pregn-9-en-20-on, 3-pivaloát, 6-acetát <11,Sg) byl rozpuSjtěn v chloroformu <200 ml) a methanolu <600 ml) a do roztoku byla přidána kyselina chlorovodíková <12 ml). Směs byla míchána 80 hodin při teplotě 20°C. Pak byla kyselina zneutralisována 8X roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztok odpařen téměř dosucha. Odparek byl krystalován ze směsi dichlormethan, heptan. Po krystalisaci bylo získáno 9g <90?í)

38,68-dihydroxy-S-methyl-19-nor-88-pregn-9-en-20-on, 3-plvaloátu t.t. 147°G, [cd_D ²⁰- +172° < c-2,0 ). IR spektrum <CC1₄): 3629,

1039 <0H), 1724, 1287, 1168 <<CH₃)₃CC00-), 1711, 1360 <CHgC0-)

Fosgen ¢3,5 g) byl rozpuštěn v dichlormethanu <41 ml) a do roztoku byl za míchání přidán N,N-dlmethylbenzamid C4g). Směs stála 17 hodin při teplotě 20°C. Pak byla odpařena a zbytek byl rozpuštěn v 32 ml dichlormethanu. Tento roztok byl přikapán k roztoku 3p, 6p-dihydroxy-5-methyl-19-nor-SP-pregn-9-en-20-on,

3-pivaloátu, <4g) rozpuštěného ve 28 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs byla míchána 15 minut, pak byl přidán 1 ml pyridinu a pod hladinu byl 15 minut zaváděn sulfán. Roztok byl odpařen a zbytek byl krystalován ze směsi dichlormethan, methanol. Po krystallsaci bylo získáno 3.6 g 3p,6p-dihydroxy-5-methyl-19-nor-5P-pregn-9-en“ 20-on, 3-pivaloát,6-thlobenzoátu o t.t. 200-l°G, Ccd²°_D - 36°, Cc-2,1), IR spektrum CCC1₄): 1729, 1282, 1161 <CCH₃)₃GG00-),

1711, 1361, CCHgGO-), 1240 <C-S), 690, CCqHq-).

Roztok 3P,6P—dihydroxy—5—methyl—19—nor—5p—pregn—9—en—20—on, 3-pivaloát 6-thlobénzoátu ¢3,8 g) v toluenu <75 ml) byl přikapán za míchání v atmosféře argonu k vroucímu roztoku trlbutylclnhydridu v benzenu < 25 ml i M ) a 1 mg azo-bis-isobutyronitrilu. Roztok byl zahříván k varu do odbarvení a potom JeStě 1 hodinu. Směs byla pak odpařena a chromatografována na 200 g sillkagelu směsí petroleteher, ether 19:1. 1.frakce Je 3P-hydroxy-5-methyl19-nor—5P-pregn-9-en-20-on, 3-pivaloát, 1,140 g C44X), 2. frakce Je 3p,6p-dihydroxy-5-methyl-19-nor—5p-pregn-9-en-20-on, 3-pivaloát, 6-benzylether, 715 mg, 3.frakce je 3P,6p-dlhydroxy5-methyl-19-nor*-5p-pregn— 9-en-20-on, 3-pivaloát, 523 mg, a směsi mezifrakcí o hmotnosti l,lg. Hlavní produkt 3P-hydroxy-5-methyl19—nor-5p-pregn—9-en—20—on, 3-pivaloát; t.t. 126°G Cz methanolu), (a]²⁰D-+143 < c-1,9 ), ^XH-NHR: 0,74 s, 3H <18-H); 1,21 s, 9H

CPI v—H); 2,11 s, 3H C21-H); 5,08 t, 1H <3H 3,5 Hz). IR spektrum <CC1₄): 1728, 1286, 1173, 1163 <<CH₃)₃GC00-), 1711, 1360 <CH₃C0-)

3p-hydroxy-S-methyl-19-noi?-Sp-pregn-9-en-20-on,'3-pivaloát <700 tne,) byl vysušen destilací s toluenem, rozpuštěn v 26 ml tetrahydrofuranu a byl redukován lithiumalumlnlumhydridem <600 mg) za varu rozpouštědla. Po 1 hodině varu nalita na led s vodou, po okyselení Qti kyselinou chlorovodíkovou byl produkt vy třepán do etheru. Etherová vrstva byla proprána SX roztokem kyseliny chlorovodíkové, SX roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou.

Po odpaření rozpouštědla lze produkt krystalovat z dichlormethanu a hexanu. Výtěžek je SSO mg 3p,20-dihydroxy-S-methyl—19-noi—Sppregn-9-enu, t.t. 168-170°G, Cotlp²⁰ - +27°, <c»2,4), IR spektrum <CC1₄>:

Příklad 2

S-methyl-19-nor-Sp-pregna-9-en-3,20-dion

3P, 20-dihydroxy-S-methyl-19-nor'-Sp-pregn-9-en se rozpustí v acetonu a roztok se titruje Jonesovým činidlem dokud mizí žluté zabarvení. Když již za 2 minuty žluté zabarveni nemizí, roztok se vlije do vody. Krystalická látka se z vody extrahuje etherem. Etherový roztok byl promyt vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysušen síranem hořečnatým a odpařen. Surový produkt byl přečištěn krystallsací z methanolu. 5-methyl-19-nor-SP-pregna9-en—3,20-dion <830 mg) t.t. ^148-149^, Eotlp²⁰ » +101, < c-2,0 ); IR spektrum CCCl*): 1717 CCHgCO), 1731 <C=0), CD spektrum Cdioxan): ^Δε₂₉₃« 2,22. , ¹H-NMR spektrum: 0,76 s, 3H, C18-H),

1,01 s, 3H, <19—H), 2,12 s, 3H, <21-H).

• Přiklad 3

3P,20-dihydroxy-S-methy1-19-nor-Sp-pregn-9-en

Způsobem podle příkladu 1 byl připraven 3P,6p-dlhydroxy-S-methyl— 19-nor-8p-pregn-9-en-20-on, 3-pivaloát, <0.97Sg), který byl rozpuštěn ve vroucím 1,2-dichlorethanu CIO ml) a do roztoku byl přidán thlokarbonyldllmidazol <0,8 g). Po třech hodinách varu byl roztok ochlazen, rozpouštědlo odpařeno á zbytek vlit do vody s etherem. Etherová vrstva byla extrahována vodným SX roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom vodou, sušena síranem sodným a odpařena. Bylo získáno 1,4 g 3|3,6p-di-hydroxy-S-methyl-19-nor“

8p—pregn—9-en—20-on, 3—plvaloát, 6-thlokarbonyllmidazolldu. Do dalšího stupně jej lze s výhodou použít bez dalšího čištění a charakterlsace.⁴H - NMR spektrum: 0,78 s, 3H C18-H): 1,23 s, 9H CCCHgígCCOO—>: 1,41 s, 3H C19-H); 2,12 s, 3H C21-H); S, 11 t, 1H C3H, J-3.8 Hz ); 9,86 dd, 1H C3-H, J-6 a 9 Hz), 7,08 s, 1H <2'-H), 7,61 s, 1H <S‘-H), 8,33 s, 1H C4‘-H).

3p, 6p—dihydroxy—8-methyl—19—nor-SB—pregn-9-en-20-on, 3-pivaloát, 6—thiokarbonylimidazolid Cl,28 g) byl převeden na 3p—hydroxy8-methyl-19-nor-8P-pregn-9-en-20-on, 3-pivaloát CO, 8 g, chromátograf1e na sillkagelu, petrolether, ethylacetát 19:1 ) způsobem podle příkladu 1 redukci tributylcinhydrldem. Příprava 3P,20-dlhydroxy—8-methyl—19-nor—8p—pregn-9-enu Je také způsobem podle příkladu 1.

Přiklad 4

8-methyl-19-nor-Sp-pregn-9-en-3-on

3P-hydroxy-S-methyl-19-nor—Sp-pregn-9-en-,20-on, 3-pivaloát <2,3 g) se rozpustí v ethylenglykolu <100 ml) a přidá se hydrazlnhyd— rát <13 ml) a hydroxyd draselný <3,6 g). Směs se zahřívá 30 minut na 140°C, pak se odstraní chladič a oddestiluje se přebytek hydrazln hydrátu. Reakce se dokončí varem při 198°C <4 hodiny).

Po ochlazeni se vlije do 400 ml vody, sraženina Je odfiltrována na Buchnerově nálevce a znovu je rozpuštěna v etheru. Etherový roztok je protřepán vodou a sušen síranem sodným. Poté se odpaří

- 7 rozpouštědlo a odparek Je chromatografován. Hlavní frakce Je

3P-hydroxy-8-methyl~19—nor—Sp-pregn—9-en, <320 mg). ^H-NMR spektrum: 0,69 s, 3H <18-H): 1,23 s, 3H <19-H); 4,11 p 1H <3-H,

J«4 Hz).

3p-Hydroxy-S-methy1-19—nor—8p-pregn-9-en <520 mg) se rozpustí v acetonu <5 ml) a roztok se titruje Jonesovým činidlem dokud mizí Sluté zabarvení. Když Již za 2 minuty Žluté zabarvení nemizí, roztok se vlije do vody. Krystalické látka se z vody extrahuje etherem. Etherový roztok Je promyt vodným roztokem hydro— genuhličltanu sodného, vysušen síranem hořečnatým a odpařen. 5-methyl-19-nor—Sp-pregn-9-en-3-on <800 mg) má Ccd²⁰jj« +96°:

< c-1,9), ¹H-NMR spektrum: 0,70 s, 3H <18-H), 1,01 s, 3H <19-H). IR spektrum <CC1₄): 1731, 1734 <C-0).

Přiklad 8

3P,20-dihydroxy—S-methyl-19-nor—3p—pregn-9-en

Způsobem podle příkladu 1, byl z 3p, 3<x, 6P, 20p-tetrahydroxy-8-methyl-19-nor-8p-pregn-9-en, 3-benzoátu, 20-pivaloátu <2,3 g), připraven 3P,6P,20p-trihydroxy-S-methyl-19-nor-8p-pregn-9-en, 3-ben— zoát, 6-acetát, 20-plvaloát <370 mg), t.t. 234-8°G, CctJp²⁰ +114°, <c—1,17). IR spektrum <CC1₄>: 1738, 1247 tCHgCOO-), 1726, 1163, <CH₃CC00->, 1726, 1278, <C₆H_gC00-).,

Způsobem podle příkladu 1 byl 3p,6p,20P-trlhydroxy-3-methyl19-nor—Sp-pregn—9-en, 3—benzoát, 6—acetát, 20-pivaloát <380 mg) hydrolysován na 3p,6P,20p-trihydroxy-S-methyl-19-nor—SP-pregn9-en, 3-benzoát, 20-plvaloát <300 mg) (cdp²⁰ * 127°.<c-2,1), ¹H-NMR spektrum: 0,68 s, 3H <18-H), 1,08 s 3H <19-H), 1,18 s 9H <CH₃CC00-), 3,63 t 1H <6-H J-3,8Hz), 4,93 m 1H <20-H), 8,38 t, 1H <3H 3,8 Hz) 7,6 m 8H <benzoát H) IR spektrum <CC1₄): 1728, 1170,

- 8 ~ <<CH₃)CC00-), 1728, 714, <C₆H_gC00-); 3623, 1039, <0H)

Způsobem podle bodu 3 byl 30, 60,2O0-trihydroxy-S-methyl-19-nosrSp-pregn-9-en, 3-benzoát, 20-pivaloát <108mg) převeden na

30.60.200- trihydroxy-8-methyl-19-nor-S0-pregn-9-en, 3-benzoát, 6-thiokarbonylimidazolid, 20-pivaloát, který byl t>ez Isolace redukován podle bodu 1 na 30,200-dihydroxy-S-methy1-19-nor— 8p-pregn-9-en, 3-benzoát, 20-pivaloát <93 mg): t.t. 182-3°C, Cceljj²⁰ - 119°, <0-1,48), IR spektrum <CC1₄>: 1728, 1170 <<CH₃)₃CC00->, 1728, 714 <C₆H_gC00-)

Způsobem podle příkladu 1 byl 30,200-dihydroxy-S—methy1-19-nor— S0-pregn-9-en, 3—benzoát, 20-plvaloát <70 mg) hydrolysován na

30.200- dihydroxy-8-methyl-19-nor-80-pregn-9-en <80 mg). Látka je identická s 30,2O0-dihydroxy-8-methyl-19-nor-80-pregn-9-enem připraveným v přikladu 1.

Dále je uvedena tabulka, která obsahuje výsledky biologických testů na gestagenní a antlgestagenní aktivitu připravených látek.

- 9 Výsledky testů 5-methyl-19-nor-Sp-pregn-9-en-3,20-dionu na gestagenni a antigestagenní aktivitu

Clauberg-Mc.PhailOv test gestagenni aktivity na králících ukázal, že při dvou způsobech podání index gestagenni aktivty

8— methyl-19—nor-3p—pregn-9—en—3,20—dionu nepřevyšoval 1.

Dále byla látka testována na gestagenni aktivitu testem Gorner-Allenovým na ovariektomizovaných králících. Rovněž tento test prokázal, že látka nemá gestagenni aktivitu.

Při sledování gestagenni aktivity 3-methyl-19-nor— Sp-pregn9- en-3,20-dionu testem anti-Clauberg- Mc.Phail byla podána testovaná látka společně s progesteronem v dávkách 0,4-4 mg/kg. Gestagenni aktivita progesteronu byla stanovena 3. Při současném podání sledované sloučeniny se tato aktivita snížila na 2,78.

Při testemování anti-Corner-Allenovým testem byl zvířatům podán současně progesteron < 0,2 mg/kg - udržuje hňlTAHMPiiÍj z ÓOX ) a 8-methyl-19-noi?-8p-pregn-9-en-3,20-dion <0,2 mg/kg).

Výsledkem bylo OJí udržených •Při podání 0,4 mg/kg hvlrv nrir^onm ΤΛΙ'ιΐli uirn.1 ígf progesteronu a 0,2 mg/kg sledované látky byloc udrženou v 33X případů.

Při Jednorázovém podáni 500 mg/kg bylo prokázáno, že látka není toxická a dobře se metabolisuje i vylučuje.

Biologické testy ukázaly,, že 8-methyl-19-nor—Sp-pregn9-en—3,20-dion vykazuje antigestagenní aktivitu a zejména ruái působeni progesteronu při udrženi

Claims (5)

1. kde R je hydroxyl a R je vodík nebo R a R společně představuj1 ketoskuplnu a R a R představuji bud společně ketoskuplnu, nebo R^ je vodík a R^ je hydroxyl nebo R^ 1 R^ jsou vodíky.
2. 2. Způsob přípravy derivátů 5-měthyl-19-nor-^3-p^rgn-9-enu podle biute 1, vyznačujlclc se tím, že se nejprve z látky ghg^p n * ho vzorce II /11/ připraví její ^3 thtábenzoát vzorce III (CHj), ccoo •sO s

   /111/

   I

   12 působením fosgenu, N,N*-dimethylbenzamidu a sultánu v dlchlormethanu,nebo její 6-tMokarbonyUmldazolld vzorce IV /IV/
3. 3.

   varem v 1,2 dlchloretanu s thiokarbonyldl1midazolera, které se pak redukuji tributylcinhydridem v toluenu, benzenu nebo xylenu jako rozpouštědlech.

   J..

   Způsob přípravy derivátů 5-methyl-19-nor-^3-pregn-9-enu podle 1, vyznačující se tím, 2e se nejprve z látky -ejtěcwiha /V/ ./VI/ varem v 1,2 d1chlorethanu s thiokarbonyldl1m1 dazolem, kt^r^f se redukuj© trlbutyldnhydrldem v toluenu, benzenu nebo xyle· nu jako rozpouštědlech.
4. 4. Způsob podle Jfcftéw· 2 a 3, vyznačující se tím, že se jako redukční činidlo použije tributylcťnhydrldy v přítomnosti azo-b1s-1sobutyroní tri lu.
5. 5« Způsob podle 4, vyznačující se tím, že se reakce provádí tak, že se do vroucího roztoku redukčního činidla přlkapává roztok příslušného thlokarbonyIderívátu. '