JP2625071B2 - ６−スルホニル置換３−ヒドロキシクロマンのエタノール付加物および疾患における吸入剤としてのそれらの使用 - Google Patents
６−スルホニル置換３−ヒドロキシクロマンのエタノール付加物および疾患における吸入剤としてのそれらの使用Info
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
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Description
【０００１】本発明は式Ｉ
【化５】 〔式中Ｒ(１)は１または２個のメチル基および／または
塩素によって置換されうるフェニルであり、Ｒ(２)およ
びＲ(３)は同一または相異なっていて、Ｈ、メチルまた
はエチルであり、ｎは３または４でありそしてｍは１ま
たは２である〕で表されるエタノール付加物に関する。
塩素によって置換されうるフェニルであり、Ｒ(２)およ
びＲ(３)は同一または相異なっていて、Ｈ、メチルまた
はエチルであり、ｎは３または４でありそしてｍは１ま
たは２である〕で表されるエタノール付加物に関する。
【０００２】本発明はもっぱら、ラクタム基およびヒド
ロキシ基が４Ｒ−または３Ｓ−配置を有する光学活性化
合物に関する。クロマン系の２−炭素原子が非対称に置
換されている場合、本発明はＳ−またはＲ−配置のいず
れかを有する化合物に関する。
ロキシ基が４Ｒ−または３Ｓ−配置を有する光学活性化
合物に関する。クロマン系の２−炭素原子が非対称に置
換されている場合、本発明はＳ−またはＲ−配置のいず
れかを有する化合物に関する。
【０００３】エタノール付加物はエタノールが結晶格子
の固形成分であって、それによりその化合物が固形形態
である特徴を有する意味において、化合物Ｉのエタノー
ルによる安定な溶媒和物を意味するものと解される。
の固形成分であって、それによりその化合物が固形形態
である特徴を有する意味において、化合物Ｉのエタノー
ルによる安定な溶媒和物を意味するものと解される。
【０００４】化合物Ｉのうち、（３Ｓ,４Ｒ）−３−ヒ
ドロキシ−２,２−ジメチル−４−（２−オキソ−１−
ピロリジニル）−６−フェニルスルホニルクロマンのエ
タノール付加物が特に好ましい。
ドロキシ−２,２−ジメチル−４−（２−オキソ−１−
ピロリジニル）−６−フェニルスルホニルクロマンのエ
タノール付加物が特に好ましい。
【０００５】式Ｉａ
【化６】 の基本の化合物は特許出願ＥＰ ２７７,６１２号に既に
開示されており、それらの喘息治療での使用は特許出願
ＥＰ ３５１,７２０号に記載されている。しかしなが
ら、それはエタノール付加物ではなくて、溶媒和物不含
の化合物Ｉまたはそれらの水和物のいずれかである場合
である。しかし、そこで推奨されている、例えば吸入に
より該物質を投与するのが好ましい喘息の場合の化合物
Ｉａの適用において、それは該物質の溶液例えば水溶液
の霧状化(atomization)に制限される。しかしながら、
この霧状化は化合物Ｉａの水溶解性が極めて限られてい
るので制限された手法で遂行され得るにすぎない。実質
的には投与をより多くかつより迅速にさせる噴射ガスと
してのクロロフルオロ炭化水素（ＣＦＣ）中に懸濁した
懸濁液としてまたは直接投与のいずれかでの粉状物質の
吸入が実質的にはより有利である。粉末として吸入され
る物質の肺での利用性を確実に良好ならしめるために、
上記各場合において微粉化が遂行されなければならな
い。この点で、ＥＰ３５１,７２０号の物質は、それら
の固有粘着性のために慣用の粉砕手法を用いても微粉化
され得ないかまたは極めて不完全に微粉化され得るだけ
であることがわかっている。
開示されており、それらの喘息治療での使用は特許出願
ＥＰ ３５１,７２０号に記載されている。しかしなが
ら、それはエタノール付加物ではなくて、溶媒和物不含
の化合物Ｉまたはそれらの水和物のいずれかである場合
である。しかし、そこで推奨されている、例えば吸入に
より該物質を投与するのが好ましい喘息の場合の化合物
Ｉａの適用において、それは該物質の溶液例えば水溶液
の霧状化(atomization)に制限される。しかしながら、
この霧状化は化合物Ｉａの水溶解性が極めて限られてい
るので制限された手法で遂行され得るにすぎない。実質
的には投与をより多くかつより迅速にさせる噴射ガスと
してのクロロフルオロ炭化水素（ＣＦＣ）中に懸濁した
懸濁液としてまたは直接投与のいずれかでの粉状物質の
吸入が実質的にはより有利である。粉末として吸入され
る物質の肺での利用性を確実に良好ならしめるために、
上記各場合において微粉化が遂行されなければならな
い。この点で、ＥＰ３５１,７２０号の物質は、それら
の固有粘着性のために慣用の粉砕手法を用いても微粉化
され得ないかまたは極めて不完全に微粉化され得るだけ
であることがわかっている。
【０００６】意外なことに、本発明によって化合物Ｉａ
について今まで知られていないそれらのエタノール付加
物Ｉを製造することが可能になった。それらは安定であ
りかつ極めて容易に微粉化され得ることが判っている。
それらはＣＦＣまたは関連の噴射剤中に懸濁される場
合、ＥＰ ３５１,７２０号に開示された物質に比べてそ
れらの粒度を変化させない。すなわち、本発明によるエ
タノール付加物は有用な物理的性質を有し、その性質が
粉末吸入剤として該付加物を適用する上で有利に使用さ
れうる。
について今まで知られていないそれらのエタノール付加
物Ｉを製造することが可能になった。それらは安定であ
りかつ極めて容易に微粉化され得ることが判っている。
それらはＣＦＣまたは関連の噴射剤中に懸濁される場
合、ＥＰ ３５１,７２０号に開示された物質に比べてそ
れらの粒度を変化させない。すなわち、本発明によるエ
タノール付加物は有用な物理的性質を有し、その性質が
粉末吸入剤として該付加物を適用する上で有利に使用さ
れうる。
【０００７】構造的に類似の化合物およびそれらの溶媒
和物好ましくはそれらの水和物並びに喘息におけるそれ
らの適用もまた、例えばＥＰ特許１７６,６８９号に記
載されているが、しかし今までに粉末吸入剤の調製のた
めの溶媒和物またはエタノール付加物ですらその並はず
れた性質について言及されたこともないし、またはこの
種の１種が単離されたこともなければ、記載されたこと
もない。
和物好ましくはそれらの水和物並びに喘息におけるそれ
らの適用もまた、例えばＥＰ特許１７６,６８９号に記
載されているが、しかし今までに粉末吸入剤の調製のた
めの溶媒和物またはエタノール付加物ですらその並はず
れた性質について言及されたこともないし、またはこの
種の１種が単離されたこともなければ、記載されたこと
もない。
【０００８】本発明によるエタノール付加物は溶媒和物
不含の、式Ｉａの化合物または化合物Ｉａの任意の所望
のその他の溶媒和物例えば水和物を、好ましくはこのよ
うな化合物をエタノールから再結晶することによりエタ
ノールと接触させることにより製造される。
不含の、式Ｉａの化合物または化合物Ｉａの任意の所望
のその他の溶媒和物例えば水和物を、好ましくはこのよ
うな化合物をエタノールから再結晶することによりエタ
ノールと接触させることにより製造される。
【０００９】上記のような変換に必要とされる出発物質
の合成は、ＥＰ出願２７７,６１２号に記載されている
か、またはそれらの製造は実施例１に示したのと類似の
手法で実施される。
の合成は、ＥＰ出願２７７,６１２号に記載されている
か、またはそれらの製造は実施例１に示したのと類似の
手法で実施される。
【００１０】既述のように、エタノール付加物は例えば
閉塞性気道疾患例えば喘息の場合の吸入用に特に適して
いる。喘息の場合の本発明での１日当たりの投与量は体
重１kg当たり約０.１μｇ〜約１００μｇである。疾患
の重症度によるが、１〜１０μｇ／kgが特に好ましい。
吸入用の場合エタノレートは微粉化粉末として利用され
うるが、少なくとも１０μｍ好ましくは３〜８μｍの粒
度が有利である。このような粉末は補助剤例えばラクト
ースを加えるかまたは加えないでそのまま吸入するか、
または適当な装置を用いて吸収用空気とともに吹き込ま
れるかのいずれかである。しかしながら、また、それを
噴射ガス製剤として例えば計量されるエーロゾル加圧容
器に入れて使用することも可能である。その場合には例
えば表面活性物質またはその他の添加剤のような添加剤
が必要とされる場合もある。
閉塞性気道疾患例えば喘息の場合の吸入用に特に適して
いる。喘息の場合の本発明での１日当たりの投与量は体
重１kg当たり約０.１μｇ〜約１００μｇである。疾患
の重症度によるが、１〜１０μｇ／kgが特に好ましい。
吸入用の場合エタノレートは微粉化粉末として利用され
うるが、少なくとも１０μｍ好ましくは３〜８μｍの粒
度が有利である。このような粉末は補助剤例えばラクト
ースを加えるかまたは加えないでそのまま吸入するか、
または適当な装置を用いて吸収用空気とともに吹き込ま
れるかのいずれかである。しかしながら、また、それを
噴射ガス製剤として例えば計量されるエーロゾル加圧容
器に入れて使用することも可能である。その場合には例
えば表面活性物質またはその他の添加剤のような添加剤
が必要とされる場合もある。
【００１１】実施例１ （３Ｓ,４Ｒ）−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−４
−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−６−フェニルス
ルホニルクロマンエタノレート付加物 （３Ｓ,４Ｒ）−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−４
−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−６−フェニルス
ルホニルクロマン半水和物を沸騰エタノール中に溶解
し、徐々に室温に冷却する。生成物を８０℃で８時間乾
燥する。m.p.：１１８〜１２０℃；ＩＲ（ＫＢｒ，c
m-1）１６３９、１４８０、１３０２、１１５２、１０
８０、９４１、７３２、６０８、５７７ 元素分析（Ｃ21Ｈ23ＮＯ5×１Ｃ2Ｈ5ＯＨとして） 計算値：Ｃ ６１.７ Ｈ ６.５ Ｎ ３.１ 実測値：Ｃ ６１.５ Ｈ ６.３ Ｎ ３.２
−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−６−フェニルス
ルホニルクロマンエタノレート付加物 （３Ｓ,４Ｒ）−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−４
−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−６−フェニルス
ルホニルクロマン半水和物を沸騰エタノール中に溶解
し、徐々に室温に冷却する。生成物を８０℃で８時間乾
燥する。m.p.：１１８〜１２０℃；ＩＲ（ＫＢｒ，c
m-1）１６３９、１４８０、１３０２、１１５２、１０
８０、９４１、７３２、６０８、５７７ 元素分析（Ｃ21Ｈ23ＮＯ5×１Ｃ2Ｈ5ＯＨとして） 計算値：Ｃ ６１.７ Ｈ ６.５ Ｎ ３.１ 実測値：Ｃ ６１.５ Ｈ ６.３ Ｎ ３.２
【００１２】出発物質（３Ｓ,４Ｒ）−３−ヒドロキシ
−２,２−ジメチル−４−（２−オキソ−１−ピロリジ
ニル）−６−フェニルスルホニルクロマン半水和物の製
造 （３Ｓ,４Ｒ）−４−（４−クロロブチリルアミノ）−
３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−６−フェニルスル
ホニルクロマン１３.２ｇ（０.０３mol）をＴＨＦ １０
０ml中に溶解し、微粉化固形ＮａＯＨ ４ｇで処理す
る。反応混合物を室温で１時間撹拌し、Ｈ2Ｏ ２５mlの
添加後に真空中で濃縮する。結晶化が始まるまで残留物
を氷水で処理する。純粋メタノールから次にメタノール
／Ｈ2Ｏ（１：２）から再結晶すると半水和物付加物が
得られる。 収量：１０.０ｇ m.p.：１２１〜１２３℃1 H-NMR（270 MHz，CDCl3)：1.25(s, CH3), 1.51(s, C
H3), 2.00〜2.18(m, C(4′)H2), 2.47〜2.70(m, C(3′)
H2), 2.95〜3.05(m, C(5′)H2), 3.18〜3.30(ps-dd, C
(5′)H2), 3.13(d, J=5.6 Hz, O-H), 3.71(dd, J=10 H
z, J′=5.6 Hz, C(3)H 2), 5.31(d, J=10 Hz, C(4)H2),
6.91(d, J=8.4 Hz, C(6)H2), 7.45〜7.60, 7.73 7.9(m,
7H, Ar-H) 〔α〕D 20＝＋４１°（ｃ＝１，エタノール） ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）１６６３，１４７８，１３２０，
９３９，６０２ 元素分析（Ｃ21Ｈ23ＮＯ5×０.５Ｈ2Ｏとして） 計算値：Ｃ ６１.４ Ｈ ５.９ Ｎ ３.４ 実測値：Ｃ ６１.４ Ｈ ５.７ Ｎ ３.４
−２,２−ジメチル−４−（２−オキソ−１−ピロリジ
ニル）−６−フェニルスルホニルクロマン半水和物の製
造 （３Ｓ,４Ｒ）−４−（４−クロロブチリルアミノ）−
３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−６−フェニルスル
ホニルクロマン１３.２ｇ（０.０３mol）をＴＨＦ １０
０ml中に溶解し、微粉化固形ＮａＯＨ ４ｇで処理す
る。反応混合物を室温で１時間撹拌し、Ｈ2Ｏ ２５mlの
添加後に真空中で濃縮する。結晶化が始まるまで残留物
を氷水で処理する。純粋メタノールから次にメタノール
／Ｈ2Ｏ（１：２）から再結晶すると半水和物付加物が
得られる。 収量：１０.０ｇ m.p.：１２１〜１２３℃1 H-NMR（270 MHz，CDCl3)：1.25(s, CH3), 1.51(s, C
H3), 2.00〜2.18(m, C(4′)H2), 2.47〜2.70(m, C(3′)
H2), 2.95〜3.05(m, C(5′)H2), 3.18〜3.30(ps-dd, C
(5′)H2), 3.13(d, J=5.6 Hz, O-H), 3.71(dd, J=10 H
z, J′=5.6 Hz, C(3)H 2), 5.31(d, J=10 Hz, C(4)H2),
6.91(d, J=8.4 Hz, C(6)H2), 7.45〜7.60, 7.73 7.9(m,
7H, Ar-H) 〔α〕D 20＝＋４１°（ｃ＝１，エタノール） ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）１６６３，１４７８，１３２０，
９３９，６０２ 元素分析（Ｃ21Ｈ23ＮＯ5×０.５Ｈ2Ｏとして） 計算値：Ｃ ６１.４ Ｈ ５.９ Ｎ ３.４ 実測値：Ｃ ６１.４ Ｈ ５.７ Ｎ ３.４
【００１３】その他のプレカーサーの製造：（３Ｓ,４
Ｒ）−４−（４−クロロブチリルアミノ）−３−ヒドロ
キシ−２,２−ジメチル−６−フェニルスルホニルクロ
マン （３Ｓ,４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−２,２−
ジメチル−６−フェニルスルホニルクロマン(＋)−マン
デレート１５.８ｇ（０.０３３mol）を、Ｈ2Ｏ８０mlお
よびＣＨ2Ｃｌ2 ８０ml中のＮａＯＨ ３.２６ｇの撹拌
混合物に加える。５℃に冷却後、４−クロロブチリルク
ロライド６.８４ｇ（０.０４８５mol）を加えそして混
合物を５〜１０℃でさらに３０分間撹拌する。ＣＨ2Ｃ
ｌ2 １００mlの添加（既に沈殿した生成物を再び溶液に
するため）の後に、有機相を完全に分離し、２Ｎ Ｎａ
ＯＨで２回そして次にＨ2Ｏで洗浄する。溶媒を蒸発さ
せた後に残留物を熱ジイソプロピルエーテルで処理す
る。 収量：１３.６ｇ；m.p.：１７８〜１８０ 〔α〕D 20＝−２５°（ｃ＝１，メタノール） 元素分析（Ｃ21Ｈ24ＣＩＮＯ5Ｓとして） 計算値：Ｃ ５７.６ Ｈ ５.５ Ｎ ３.２ 実測値：Ｃ ５７.４ Ｈ ５.５ Ｎ ３.２
Ｒ）−４−（４−クロロブチリルアミノ）−３−ヒドロ
キシ−２,２−ジメチル−６−フェニルスルホニルクロ
マン （３Ｓ,４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−２,２−
ジメチル−６−フェニルスルホニルクロマン(＋)−マン
デレート１５.８ｇ（０.０３３mol）を、Ｈ2Ｏ８０mlお
よびＣＨ2Ｃｌ2 ８０ml中のＮａＯＨ ３.２６ｇの撹拌
混合物に加える。５℃に冷却後、４−クロロブチリルク
ロライド６.８４ｇ（０.０４８５mol）を加えそして混
合物を５〜１０℃でさらに３０分間撹拌する。ＣＨ2Ｃ
ｌ2 １００mlの添加（既に沈殿した生成物を再び溶液に
するため）の後に、有機相を完全に分離し、２Ｎ Ｎａ
ＯＨで２回そして次にＨ2Ｏで洗浄する。溶媒を蒸発さ
せた後に残留物を熱ジイソプロピルエーテルで処理す
る。 収量：１３.６ｇ；m.p.：１７８〜１８０ 〔α〕D 20＝−２５°（ｃ＝１，メタノール） 元素分析（Ｃ21Ｈ24ＣＩＮＯ5Ｓとして） 計算値：Ｃ ５７.６ Ｈ ５.５ Ｎ ３.２ 実測値：Ｃ ５７.４ Ｈ ５.５ Ｎ ３.２
【００１４】（３Ｓ,４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロ
キシ−２,２−ジメチル−６−フェニルスルホニルクロ
マン(＋)−マンデレートおよび遊離塩基 ラセミ体の４−アミノ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメ
チル−６−フェニルスルホニルクロマン１９８ｇ（０.
５９mol）および(＋)−マンデル酸９０.２８ｇ（０.５
９mol）を熱（６０℃）無水エタノール４.５リットル中
に溶解する。混合物を２時間で室温に冷却させる。この
間に自生的に結晶化が起こらない場合には、その溶液に
光学的に純粋な最終生成物０.３ｇを接種する。次に溶
液を室温で４８時間放置し、得られた結晶を吸引濾去す
る。こうして得られた〔α〕D 20＝＋８３.６°（ｃ＝
１、ＤＭＦ）の物質を再びエタノール１リットル中で１
時間、還流下に煮沸し、冷却して均一な(＋)−マンデレ
ートを得る。 収量：８１ｇ m.p.：２０３〜２０４℃ 〔α〕D 20＝＋９４°（ｃ＝１，ＤＭＦ） 元素分析（Ｃ25Ｈ27ＮＯ7Ｓとして） 計算値：Ｃ ６１.８ Ｈ ５.６ Ｎ ２.９ 実測値：Ｃ ６２.１ Ｈ ５.７ Ｎ ３.０ 対応する遊離塩基は、２Ｎ ＮａＯＨとＣＨ2Ｃｌ2との
撹拌混合物中にマンデレートを懸濁させることにより得
られた。 〔α〕D 20＝＋８６°（ｃ＝１，ＤＭＦ）
キシ−２,２−ジメチル−６−フェニルスルホニルクロ
マン(＋)−マンデレートおよび遊離塩基 ラセミ体の４−アミノ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメ
チル−６−フェニルスルホニルクロマン１９８ｇ（０.
５９mol）および(＋)−マンデル酸９０.２８ｇ（０.５
９mol）を熱（６０℃）無水エタノール４.５リットル中
に溶解する。混合物を２時間で室温に冷却させる。この
間に自生的に結晶化が起こらない場合には、その溶液に
光学的に純粋な最終生成物０.３ｇを接種する。次に溶
液を室温で４８時間放置し、得られた結晶を吸引濾去す
る。こうして得られた〔α〕D 20＝＋８３.６°（ｃ＝
１、ＤＭＦ）の物質を再びエタノール１リットル中で１
時間、還流下に煮沸し、冷却して均一な(＋)−マンデレ
ートを得る。 収量：８１ｇ m.p.：２０３〜２０４℃ 〔α〕D 20＝＋９４°（ｃ＝１，ＤＭＦ） 元素分析（Ｃ25Ｈ27ＮＯ7Ｓとして） 計算値：Ｃ ６１.８ Ｈ ５.６ Ｎ ２.９ 実測値：Ｃ ６２.１ Ｈ ５.７ Ｎ ３.０ 対応する遊離塩基は、２Ｎ ＮａＯＨとＣＨ2Ｃｌ2との
撹拌混合物中にマンデレートを懸濁させることにより得
られた。 〔α〕D 20＝＋８６°（ｃ＝１，ＤＭＦ）
【００１５】４−アミノ−３−ヒドロキシ−２,２−ジ
メチル−６−フェニルスルホニルクロマン エタノール２８０ml中に溶解した３,４−エポキシ−２,
２−ジメチル−６−フェニルスルホニルクロマン５０ｇ
（０.１５８mol）をオートクレーブ中において７０℃、
７バールのＮＨ3圧の下で１８時間振盪する。溶媒を蒸
発させた後に残留物をイソプロパノールから再結晶す
る。収量：３９.９ｇ；m.p.：１６６〜１６７℃。
メチル−６−フェニルスルホニルクロマン エタノール２８０ml中に溶解した３,４−エポキシ−２,
２−ジメチル−６−フェニルスルホニルクロマン５０ｇ
（０.１５８mol）をオートクレーブ中において７０℃、
７バールのＮＨ3圧の下で１８時間振盪する。溶媒を蒸
発させた後に残留物をイソプロパノールから再結晶す
る。収量：３９.９ｇ；m.p.：１６６〜１６７℃。
【００１６】３,４−エポキシ−２,２−ジメチル−６−
フェニルスルホニルクロマン 無水ＤＭＳＯ １００mlに、油中の８０％懸濁液として
ＮａＨ １.８ｇ（０.０６mol）を加え次にＤＭＳＯ ８
０ml中に溶解した３−ブロモ−４−ヒドロキシ−２,２
−ジメチル−６−フェニルスルホニルクロマン２０ｇを
滴加し、反応温度を２５〜２８℃に保持する。室温で２
時間撹拌した後に混合物を撹拌して氷水中に入れ、得ら
れた沈殿を吸引濾去する。それ以上の精製は粗生成物を
酢酸エチル中に溶解し次いでそれを活性炭で処理するこ
とによって遂行されうる。溶媒を蒸発させた後に結晶化
が始まるまで残留物をジイソプロピルエーテルで処理す
る。収量：１４.５ｇ；m.p.：１０３〜１０５℃。
フェニルスルホニルクロマン 無水ＤＭＳＯ １００mlに、油中の８０％懸濁液として
ＮａＨ １.８ｇ（０.０６mol）を加え次にＤＭＳＯ ８
０ml中に溶解した３−ブロモ−４−ヒドロキシ−２,２
−ジメチル−６−フェニルスルホニルクロマン２０ｇを
滴加し、反応温度を２５〜２８℃に保持する。室温で２
時間撹拌した後に混合物を撹拌して氷水中に入れ、得ら
れた沈殿を吸引濾去する。それ以上の精製は粗生成物を
酢酸エチル中に溶解し次いでそれを活性炭で処理するこ
とによって遂行されうる。溶媒を蒸発させた後に結晶化
が始まるまで残留物をジイソプロピルエーテルで処理す
る。収量：１４.５ｇ；m.p.：１０３〜１０５℃。
【００１７】３−ブロモ−４−ヒドロキシ−２,２−ジ
メチル−６−フェニルスルホニルクロマン ＤＭＳＯ １.４リットル中の４−ニトロジフェニルスル
ホン２００ｇ（０.７６mol）および２−メチル−３−ブ
チン−３−オール１４０ml（１.４５mol）に固形のＮａ
ＯＨ小板１００ｇを加える。混合物を室温で５時間撹拌
し、さらに２−メチル−３−ブチン−３−オール５０ml
を加えて２時間撹拌する。次に混合物を撹拌しながらジ
イソプロピルエーテル１.５リットルおよびＨ2Ｏ １リ
ットル中に入れる。有機相を完全に分離し、Ｈ2Ｏで３
回洗浄する。溶媒を蒸発させた後に赤味がかった油状物
が残留する。シリカゲルでのクロマトグラフィーにより
少量の試料２−メチル−３−（４−フェニルスルホニ
ル）フェノキシ−３−ブチンを純粋な状態で得ることが
できる。m.p.：５８〜６０℃ 元素分析（Ｃ17Ｈ16Ｏ3Ｓとして） 計算値：Ｃ ６８.０ Ｈ ５.４ 実測値：Ｃ ６７.５ Ｈ ５.８
メチル−６−フェニルスルホニルクロマン ＤＭＳＯ １.４リットル中の４−ニトロジフェニルスル
ホン２００ｇ（０.７６mol）および２−メチル−３−ブ
チン−３−オール１４０ml（１.４５mol）に固形のＮａ
ＯＨ小板１００ｇを加える。混合物を室温で５時間撹拌
し、さらに２−メチル−３−ブチン−３−オール５０ml
を加えて２時間撹拌する。次に混合物を撹拌しながらジ
イソプロピルエーテル１.５リットルおよびＨ2Ｏ １リ
ットル中に入れる。有機相を完全に分離し、Ｈ2Ｏで３
回洗浄する。溶媒を蒸発させた後に赤味がかった油状物
が残留する。シリカゲルでのクロマトグラフィーにより
少量の試料２−メチル−３−（４−フェニルスルホニ
ル）フェノキシ−３−ブチンを純粋な状態で得ることが
できる。m.p.：５８〜６０℃ 元素分析（Ｃ17Ｈ16Ｏ3Ｓとして） 計算値：Ｃ ６８.０ Ｈ ５.４ 実測値：Ｃ ６７.５ Ｈ ５.８
【００１８】上記生成物の主要量をそれ以上精製しない
で１,２−ジクロロベンゼン８００ml中に溶解し次いで
還流下で２時間加熱する。溶媒を真空中１００℃で留去
した後に、黒ずんで油状物を得、それをシリカゲルでの
クロマトグラフィーにより同様に精製すると純粋な２,
２−ジメチル−６−フェニルスルホニルクロメンを得る
ことができる。m.p.：９５〜９６℃ 元素分析（Ｃ17Ｈ16Ｏ3Ｓとして） 計算値：Ｃ ６８.０ Ｈ ５.４ 実測値：Ｃ ６８.３ Ｈ ５.３
で１,２−ジクロロベンゼン８００ml中に溶解し次いで
還流下で２時間加熱する。溶媒を真空中１００℃で留去
した後に、黒ずんで油状物を得、それをシリカゲルでの
クロマトグラフィーにより同様に精製すると純粋な２,
２−ジメチル−６−フェニルスルホニルクロメンを得る
ことができる。m.p.：９５〜９６℃ 元素分析（Ｃ17Ｈ16Ｏ3Ｓとして） 計算値：Ｃ ６８.０ Ｈ ５.４ 実測値：Ｃ ６８.３ Ｈ ５.３
【００１９】上記化合物から得られた粗生成物をＤＭＳ
Ｏ ６００mlおよびＨ2Ｏ １０ml中に溶解し、次に１５
℃において、少量ずつに分けたＮ−ブロモスクシンイミ
ド１００.２ｇで処理する。混合物を合計５時間撹拌し
次いで氷水中に注ぐ。メチルtert−ブチルエーテルで抽
出すると粗３−ブロモ−４−ヒドロキシ−２,２−ジメ
チル−６−フェニルスルホニルクロマンが得られ、これ
はジイソプロピルエーテル中で撹拌することにより純粋
な状態で得られる。３工程での収量：１０５.３ｇ；m.
p.：１２２〜１２４℃。
Ｏ ６００mlおよびＨ2Ｏ １０ml中に溶解し、次に１５
℃において、少量ずつに分けたＮ−ブロモスクシンイミ
ド１００.２ｇで処理する。混合物を合計５時間撹拌し
次いで氷水中に注ぐ。メチルtert−ブチルエーテルで抽
出すると粗３−ブロモ−４−ヒドロキシ−２,２−ジメ
チル−６−フェニルスルホニルクロマンが得られ、これ
はジイソプロピルエーテル中で撹拌することにより純粋
な状態で得られる。３工程での収量：１０５.３ｇ；m.
p.：１２２〜１２４℃。
【００２０】薬理データ： ａ） 微粉化 （３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−
４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−６−フェニル
スルホニルクロマンエタノレート付加物８９０ｇをエア
ージェットミル中で微粉化した。粒子５０％において粒
度は＜１０μｍであった。（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロ
キシ−２，２−ジメチル−４−（２−オキソ−１−ピロ
リジニル）−６−フェニルスルホニルクロマンまたは
（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−
４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−６−フェニル
スルホニルクロマン半水和物を用いた場合にはこれらの
条件下で全く粉砕を行うことができなかった。それはこ
れらの物質がミルの運搬路をつまらせてしまったからで
ある。
４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−６−フェニル
スルホニルクロマンエタノレート付加物８９０ｇをエア
ージェットミル中で微粉化した。粒子５０％において粒
度は＜１０μｍであった。（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロ
キシ−２，２−ジメチル−４−（２−オキソ−１−ピロ
リジニル）−６−フェニルスルホニルクロマンまたは
（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−
４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−６−フェニル
スルホニルクロマン半水和物を用いた場合にはこれらの
条件下で全く粉砕を行うことができなかった。それはこ
れらの物質がミルの運搬路をつまらせてしまったからで
ある。
【００２１】ｂ） ＣＦＣ中での安定性：前記ａ）で得
られた（３Ｓ,４Ｒ）−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチ
ル−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−６−フェ
ニルスルホニルクロマンエタノレート付加物から得られ
た微粉化物質を、ＣＦＣ中に８日間懸濁させた場合その
粒度は変化しなかった。
られた（３Ｓ,４Ｒ）−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチ
ル−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−６−フェ
ニルスルホニルクロマンエタノレート付加物から得られ
た微粉化物質を、ＣＦＣ中に８日間懸濁させた場合その
粒度は変化しなかった。
【００２２】 ｃ） 麻酔したモルモットにおける気管支拡張作用 前記ａ）で得られた（３Ｓ,４Ｒ）−３−ヒドロキシ−
２,２−ジメチル−４−（２−オキソ−１−ピロリジニ
ル）−６−フェニルスルホニルクロマンエタノレート付
加物から得られた微粉化物質を、ＣＦＣ中に懸濁し、加
圧エーロゾルの計量容器中に密閉する。スプレーバース
ト(spray burst)当たり０.１mgまたは１.０mgの量の物
質がＣＦＣ約０.５mlとともに噴霧されるような濃度を
選択する。ペントバルビタールで麻酔したモルモットを
コンゼット−レスレル(Konzett-Roessler)法で解剖し、
呼吸ポンプの吸入管中に上記のスプレーバーストが導入
されると、ヒスタミンの静脈内投与によって惹起され
て、３０分（ｎ＝２）または４０分（ｎ＝３）続く気管
支収縮が減少する。最初には気管支収縮の完全な抑制が
観察される。該手法の細部はＥＰ ３５１,７２０号に記
載のようにして実施される。
２,２−ジメチル−４−（２−オキソ−１−ピロリジニ
ル）−６−フェニルスルホニルクロマンエタノレート付
加物から得られた微粉化物質を、ＣＦＣ中に懸濁し、加
圧エーロゾルの計量容器中に密閉する。スプレーバース
ト(spray burst)当たり０.１mgまたは１.０mgの量の物
質がＣＦＣ約０.５mlとともに噴霧されるような濃度を
選択する。ペントバルビタールで麻酔したモルモットを
コンゼット−レスレル(Konzett-Roessler)法で解剖し、
呼吸ポンプの吸入管中に上記のスプレーバーストが導入
されると、ヒスタミンの静脈内投与によって惹起され
て、３０分（ｎ＝２）または４０分（ｎ＝３）続く気管
支収縮が減少する。最初には気管支収縮の完全な抑制が
観察される。該手法の細部はＥＰ ３５１,７２０号に記
載のようにして実施される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 パウル−ゲールハルト・キバト ドイツ連邦共和国デー−6200ヴイースバ ーデン．カミレヴエーク24 (72)発明者 ドリス・ゲーリング ドイツ連邦共和国デー−6233ケルクハイ ム／タウヌス．フランクフルターシユト ラーセ166 (72)発明者 エーリヒ・パウルス ドイツ連邦共和国デー−6239エプシユタ イン／タウヌス．リンデンヴエーク26
Claims (4)
- 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 〔式中Ｒ(１)は１または２個のメチル基および／または
塩素によって置換されうるフェニルであり、Ｒ(２)およ
びＲ(３)は同一または相異なっていて、Ｈ、メチルまた
はエチルであり、ｎは３または４でありそしてｍは１ま
たは２である〕で表されるエタノール付加物。 - 【請求項２】 式Ｉａ 【化２】 〔式中Ｒ（１）、Ｒ（２）、Ｒ（３）、ｎおよびｍは請
求項１で定義したものと同じ意義を有する〕の化合物ま
たはその溶媒和物の１種をエタノールと接触させること
からなる、請求項１記載のエタノール付加物Ｉの製造方
法。 - 【請求項３】 喘息治療用の吸入剤として使用するため
の、下記式Ｉ 【化３】 〔式中Ｒ（１）、Ｒ（２）、Ｒ（３）、ｎおよびｍは請
求項１で定義したものと同じ意義を有する〕で表される
エタノール付加物。 - 【請求項４】 式Ｉ 【化４】 〔式中Ｒ（１）、Ｒ（２）、Ｒ（３）、ｎおよびｍは請
求項１で定義したものと同じ意義を有する〕のエタノレ
ートの有効量および製薬的に慣用の添加剤からなる喘息
治療用吸入剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4141350 | 1991-12-14 | ||
| DE4141350:4 | 1991-12-14 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05255303A JPH05255303A (ja) | 1993-10-05 |
| JP2625071B2 true JP2625071B2 (ja) | 1997-06-25 |
Family
ID=6447111
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4331334A Expired - Lifetime JP2625071B2 (ja) | 1991-12-14 | 1992-12-11 | ６−スルホニル置換３−ヒドロキシクロマンのエタノール付加物および疾患における吸入剤としてのそれらの使用 |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5310753A (ja) |
| EP (1) | EP0547523B1 (ja) |
| JP (1) | JP2625071B2 (ja) |
| CN (1) | CN1073172A (ja) |
| AT (1) | ATE122674T1 (ja) |
| AU (1) | AU653874B2 (ja) |
| CA (1) | CA2085166A1 (ja) |
| DE (1) | DE59202242D1 (ja) |
| DK (1) | DK0547523T3 (ja) |
| ES (1) | ES2073850T3 (ja) |
| FI (1) | FI925618A (ja) |
| HU (2) | HUT67172A (ja) |
| IL (1) | IL104055A (ja) |
| MX (1) | MX9207216A (ja) |
| NO (1) | NO300893B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ245447A (ja) |
| RU (1) | RU2102391C1 (ja) |
| TW (1) | TW244350B (ja) |
| ZA (1) | ZA929616B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| GB9316111D0 (en) * | 1993-08-04 | 1993-09-22 | Pfizer Ltd | Benzopyrans |
| DE4425255A1 (de) * | 1994-07-16 | 1996-01-18 | Asta Medica Ag | Formulierung zur inhalativen Applikation |
| GB9510477D0 (en) * | 1995-05-24 | 1995-07-19 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
| FR2756284B1 (fr) * | 1996-11-26 | 2000-04-28 | Adir | Nouveaux derives du benzopyrane, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| AU2003274569B2 (en) | 2002-11-12 | 2008-07-31 | Warner-Lambert Company Llc | Method of stimulating hair growth using benzopyrans |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8419515D0 (en) * | 1984-07-31 | 1984-09-05 | Beecham Group Plc | Treatment |
| GB8432063D0 (en) * | 1984-12-19 | 1985-01-30 | Riker Laboratories Inc | Physically modified steroids |
| DE3703227A1 (de) * | 1987-02-04 | 1988-08-18 | Hoechst Ag | Substituierte 3,4-dihydro-2h-benzopyrane, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen |
| DE3818245A1 (de) * | 1988-05-28 | 1989-12-07 | Hoechst Ag | Kombination von angiotensin-converting-enzyme-hemmern mit kaliumkanal-modulatoren sowie deren verwendung in arzneimitteln |
| FR2633605B1 (fr) * | 1988-07-01 | 1991-07-12 | Rhone Poulenc Chimie | Procede de preparation d'oxyde de titane et d'articles a base d'oxyde de titane |
| DE3824446A1 (de) * | 1988-07-19 | 1990-01-25 | Hoechst Ag | Verwendung substituierter 3,4-dihydro-2h-benzopyrane als heilmittel gegen obstruktive funktionsstoerungen der lunge und/oder stoerungen der ableitenden harnwege |
| GB8918298D0 (en) * | 1989-08-10 | 1989-09-20 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
-
1992
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- 1992-12-14 RU RU92004582A patent/RU2102391C1/ru active
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