CN1073172A - 6-磺酰基取代的3-羧基苯并二氢吡喃的乙醇加合物及其作为患者吸入剂的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I化合物的乙醇加合物，涉及其制 备方法和其作为吸入剂治疗疾病、特别是治疗哮喘的 用途。

Description

本发明涉及式Ⅰ化合物的乙醇加合物：
Figure 921141777_IMG6
式中
R（1）代表环上可被1或2个甲基或氯取代的苯基，
R（2）和R（3）相同或不同，代表氢、甲基或乙基，
n为3和4，
m为1和2。
本发明只涉及其中内酰胺基和羟基分别具有4R或3S构型的旋光化合物。若苯并二氢吡喃体系的C-2原子是被不对称取代的，则本发明涉及S-构型化合物也是涉及R-构型化合物。
乙醇加合物是指化合物Ⅰ与乙醇形成稳定的溶剂化物，乙醇是晶中的固定成分，这表明每个化合物都具有固态的特性。
化合物Ⅰ中特别优选的是（3S，4R）-3-羟基-2，2-二甲基-4-（2-氧代-1-吡咯烷基）-6-苯磺酰苯并二氢吡喃。
从EP  277612中，已知式Ⅰa的一些基本化合物
Figure 921141777_IMG7
EP351720叙述了它们在治疗哮喘中的用途。然而在那专利中未曾涉及乙醇加合物，而只涉及无溶剂的化合物Ⅰ或其水合物。在那专利中提出的化合物Ⅰa的用途，例如用在最好是通过吸入给药的治疗哮喘上，不过这只限于药物溶液的雾化，例如药物水溶液的雾化。但若化合物Ⅰa的溶解度很低时，实用性受到限制。粉状药物的吸入或直接吸入，或在作为驱动气体时的氟氯烷烃（FCKW）中作为粉状药物的悬浮体吸入是颇有优点的。用驱动气体可以使给药迅速，剂量高。为保证吸入的粉状药物很好地达到肺部，必须进行微细化。这里已证明：按EP  351720所述的药物由于其固有的粘性用普通的研磨方法不能或很难完全做到微细化。
令人惊异的是，化合物Ⅰa可成功地制成迄今尚未知的乙醇加合物。这些乙醇加合物表明是稳定的，可以很好微细化的，与从EP  351720中得知的药物相反，当悬浮于FCKW中或所使用的驱动剂中时，它们不会改变它们的颗粒大小。因此，本发明的乙醇加合物具有很有价值的物理性能，在作为粉状吸入剂应用时，可很好地利用这种性能。
在EP176689中例如也提了结构相似的一些化合物及其溶剂化物，尤其是其水合物用于治疗哮喘，然而却没有指出溶剂化物的特点或甚至没有指出适合于制备粉状吸入剂的乙醇加合物的特点，或者从未分离出这样一种加合物并加以叙述。
本发明的乙醇加合物是这样制成的：将式Ⅰa的无溶剂的化合物或化合物Ⅰa的任何其它溶剂化物，例如水合物与乙醇混合，最好是将这样的化合物用乙醇重结晶。
为了这种转变所必需的原料或按EP277612所述方法合成，或按实施例1所述的类似方法制备之。
如已提及，乙醇加合物特别适于例如障碍性的呼吸道疾病患如哮喘病治疗的吸入应用。治疗哮喘的日服剂量根据疾病的严重性可大约为0.1μg/kg体重直到约100μg/kg，以1～10μg/kg的范围尤为优选。为用于吸入，乙醇加合物制成微细化粉末来使用，粉末的粒度至多为10μm，但优选为3-8μm。这种粉末或加或不加诸如乳糖的辅料而吸入，或与空气一同吸入，此时需用适宜的器具。但用驱动气剂型时，例如用固定剂量的气雾瓶时，可以用添加剂，例如表面活性剂或其它添加剂。
实施例1
（3S，4R）-3-羟基-2，2-二甲基-4-（2-氧代-1-吡咯烷基）-6-苯磺酰基苯并二氢吡喃-乙醇加合物
将（3S，4R）-3-羟基-2，2-二甲基-4-（2-氧代-1-吡咯烷基）-6-苯磺酰基苯并二氢吡喃半水合物溶解于沸乙醇中，慢慢冷却至室温。使产物于80℃干燥8小时。熔点（mp.）118-120℃：红外（KBr，cm-1）1639，1480，1302，1152，1080，941，732，608，577;对C21H23NO5·C2H5OH的元素分素计算值：C，61.7;H，6.5;N，3.1;实测值：C，61.5;H，6.3;N，3.2。
原料（3S，4R）-3-羟基-2，2-二甲基-4-（2-氧代-1-吡咯烷基）-6-苯磺酰基苯并二氢吡喃半水合物的制备
将13.2g（0.03mol）（3S，4R）-4-（4-氯丁酰胺基）-3-羟基-2，2-二甲基-6-苯磺酰基苯并二氢吡喃溶解于100ml四氢呋喃（THF）中，并加入4g细粉末的固体NaOH。在室温下搅拌反应混合物一小时，加入25ml水后在真空下进行浓缩。用冰水处理剩余物，直到开始结晶。用纯甲醇重结晶，然后用甲醇/水（1∶2）重结晶，得到半水合加合物。产量10.0g，熔点（mp  121-123℃。
1H-NMR（270MHz，CDCl3）：1.25（s，CH3），1.51（s，CH3），2.00-2.18（m，C（4′）H2），2.47-2.70（m，C（3′）H2），2.95-3.05（m，C（5′）H2），3.18-3.30（ps-dd，C（5′）H2），3.13（d，J＝5.6Hz，O-H），3.71（dd，J＝10Hz，J′＝5.6Hz，C（3）H2），5.31（d，J＝10Hz，C（4）H2），6.91（d，J＝8.4Hz，C（6）H2），7.45-7.60，7.73，7.9（m，7H，Ar-H）;
[α]20 D＝+41°（c＝1，ethanol），
IR（KBr，cm-1）1663，1478，1320，939，602;
对C21H23NO5·0.5H2O的元素分析计算值：C，61.4;H，5.9;N，3.4;实测值：C，61.4;H，5.7;N，3.4。
其它初步原料的制备
（3S，4R）-4-（4-氯代丁酰胺基）-3-羟基-2，2-二甲基-6-苯磺酰基苯并二氢吡喃
将15.8g（0.033mol）（3S，4R）-4-氨基-3-羟基-2，2-二甲基-6-苯磺酰基苯并二氢吡喃（+）扁桃酸盐加到由3.26g NaOH于80ml H2O和80ml CH2Cl2中形成的搅拌混合物中，冷却到5℃后加入6.84g（0.0485mol）4-氯丁酰氯，于5-10℃下再搅拌混合物30分钟。加入100ml CH2Cl2（为使析出的产物再进入溶液中）后，分离出有机相，用2N NaOH洗涤2次，然后用水洗涤。蒸除溶剂后，剩余物用热异丙醚处理。产量：13.6gmp.178-180°;〔α〕20 D＝-25°（c＝1，甲醇），对C21H24ClNO5S的元素分析计算值：C，57.6;H，5.5N，3.2;实测值：C，57.4;H5.5;N，3.2。（3S，4R）-4-氨基-3-羟基-2，2-二甲基-6-苯磺酰基苯并二氢吡喃（+）扁桃酸盐及游离碱
将198g（0.59mol）消旋的4-氨基-3-羟基-2，2-二甲基-6-苯磺酰基苯并二氢吡喃与90.28g（0.59mol）（+）-扁桃酸溶解于4.5l热（60℃）无水乙醇中。在2小时内使其冷却至室温。若此时未能自动析出结晶，就用0.3g光学纯的最终产物将溶液进行种晶处理。然后使此溶液于室温下保持48小时，然后吸滤析出的结晶。将如此得到的具有〔α〕20 D＝+83.6°（C＝1，DMF）的产品，再次在1l乙醇中加热回流1小时，冷却后得到均一的（+）扁桃酸盐。产量：81g;mp：203-204℃;〔α〕20 D＝+94°（C＝1，DMF）;
对C25H27NO7S的元素分析计算值：C，61.8;H，5.6;N，2.9;实测值：C，62.1;H，5.7;N，3.0。
将扁桃酸盐悬浮于由2N NaOH和CH2Cl2构成的搅拌的混合液中，得到相应的游离碱。
〔α〕20 D＝+86°（n＝1，DMF）
4-氨基-3-羟基-2，2-二甲基-6-苯磺酰基苯并二氢吡喃
将50g（0.158mol）3，4-环氧-2，2-二甲基-6-苯磺酰基苯并二氢吡喃溶解于280ml乙醇中，于压力釜中在70℃和7巴NH3压力下搅拌18小时。蒸除溶剂后，剩余物用异丙醇重结晶。产量39.9g;mp.166-167℃。3，43，4-环氧-2，2-二甲基-6-苯磺酰基苯并二氢吡喃
将1.8g（0.06mol）NaH作为在油中的80%悬浮体加到100ml无水二甲基亚砜（DMSO）中，在保持反应温度为25-28℃下，滴加溶于80ml二甲基亚砜中的20g3-溴-4-羟基-2，2-二甲基-6-苯磺酰基苯并二氢吡喃。在室温下搅拌2小时后，将混合物搅入冰水中，吸滤出生成的沉淀。通过将粗产品溶解于乙酸乙酯中，并用活性炭处理可以达到进一步提纯。蒸除溶剂后，用异丙醚处理剩余物，直到开始析出结晶。产量：14.5g;mp：103-105℃。
3-溴-4-羟基-2，2-二甲基-6-苯磺酰基苯并二氢吡喃
将100g NaOH固体（小块）加到200g 4-硝基二苯砜（0.76mol）和140ml（1.45mol）2-甲基-3-丁炔-3-醇于1.4l DMSO中的混合物中。于室温下搅拌此混合物5小时，再加入50ml2-甲基-3-丁炔-3-醇再搅拌2小时。然后将此混合物搅拌入1.5l异丙醚与1l水的混合液中。分离出有机相，用水洗三次。蒸除溶剂后，剩下微红色油状物，硅胶层析，可得到小量纯样品：2-甲基-3-（4-苯磺酰基）苯氧-3-丁炔，mp.59-60℃;对C17H16O3S的元素分析计算值：C，68.0;H，5.4;实测值：C，67.5H，5.8。
不用进一步提纯，可将大部分份产物溶解于800ml  1，2-二氯苯中，加热回流2小时。在真空和100℃下蒸除溶剂后得到深色油状物，通过硅胶层析得到2，2-二甲基-6-苯磺酰基苯并二氢吡喃纯品mp：95-96℃;
对C17H16O3S的元素分析计算值：C，68.0;H，5.4;实测值：C，68.3;H，5.3。
将由该化合物得到的粗产品溶解于600ml DMSO和10ml H2O中，并将100.2g N-溴代琥珀酰亚胺分成小份加入。搅拌混合物共5小时，然后倾入冰水中，用甲基叔丁基醚萃取，得到3-溴-4-羟基-2，2-二甲基-6-苯磺酰基苯并二氢吡喃粗制品，将此粗品在异丙醛搅拌得到纯品，三步总产量：
105.3g;mp：122-124℃。
药理学数据：
a）微细化
将890g（3S，4R）-3-羟基-2，3-二甲基-4-（2-氧代-1-吡咯烷基）-6-苯磺酰基苯并二氢吡喃乙醇加合物于空气气流磨中进行超微粉碎。50%的颗粒粒度小于10μm。在这些条件下（3S，4R）-3-羟基-2，2-二甲基-4-（2-氧代-1-吡咯烷基）-6-苯磺酰基苯并二氢吡喃或（3S，4R）-3-羟基-2，2-二甲基-4-（2-氧代-1-吡咯烷基）-6-苯磺酰基苯并二氢吡喃-半水合物是不能磨碎的，因为这些物质粘住气流磨的通道。
b）于氟氯代烷中的稳定性
a）项得到的微细化的（3S，4R）-3-羟基-2，2-二甲基-4-（2-氧代-1-吡咯烷基）-6-苯磺酰基苯并二氢吡喃乙醇加合物悬浮于氟氯代烷中8天，其粒度不变。
c）对麻醉肠鼠的气管扩张作用
将a）项得到的微粉化的（3S，4R）-3-羟基-2，2-二甲基-4-（2-氧代-1-吡咯烷基）-6-苯磺酰基苯并二氢吡喃乙醇加合物悬浮于氟氯代烷中，并灌封于气压喷雾剂量恒定的容器中。浓度的选定是：每喷一次的化合物量为0.1mg～1.0mg，氟氯代烷为0.5ml。若呼吸泵的吸入管中的喷射装置按Konzett-Rossler方法制备，并给以戊巴比妥麻醉的豚鼠时，则可使静脉注射组胺引起的气管收缩作用分别出现30分钟（n＝2）和40分钟（n＝3）的持续降低，在开始时可观测到完全的阻断。该法的详细内容叙述于EP351720中。

Claims (3)

1、制备乙醇-加合物Ⅰ的方法
Figure 921141777_IMG2
式中
R(1)代表可被1个或2个甲基和/或氯取代的苯基，
R(2)和R(3)相同或不同，代表氢，甲基或乙基，
n为3和4
m为1和2；
该方法的特征是，使化合物Ⅰa或它的一种溶剂化物与乙醇相接
2、由式Ⅰ的乙醇加合物的有效量组成的治疗哮喘的吸入剂的制备方法，
Figure 921141777_IMG4
式中R（1）～R（3），m和n的含义与权利要求1相同。
3、由有效量的乙醇加合物Ⅰ和常规的药用添加剂组成的药物的制备方法
Figure 921141777_IMG5
式中R（1）～R（3）、m和n的含义与权利要求1相同。
CN92114177A 1991-12-14 1992-12-14 6-磺酰基取代的3-羧基苯并二氢吡喃的乙醇加合物及其作为患者吸入剂的用途 Pending CN1073172A (zh)

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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9316111D0 (en) * 1993-08-04 1993-09-22 Pfizer Ltd Benzopyrans
DE4425255A1 (de) * 1994-07-16 1996-01-18 Asta Medica Ag Formulierung zur inhalativen Applikation
GB9510477D0 (en) * 1995-05-24 1995-07-19 Sandoz Ltd Organic compounds
FR2756284B1 (fr) * 1996-11-26 2000-04-28 Adir Nouveaux derives du benzopyrane, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AU2003274569B2 (en) 2002-11-12 2008-07-31 Warner-Lambert Company Llc Method of stimulating hair growth using benzopyrans

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8419515D0 (en) * 1984-07-31 1984-09-05 Beecham Group Plc Treatment
GB8432063D0 (en) * 1984-12-19 1985-01-30 Riker Laboratories Inc Physically modified steroids
DE3703227A1 (de) * 1987-02-04 1988-08-18 Hoechst Ag Substituierte 3,4-dihydro-2h-benzopyrane, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen
DE3818245A1 (de) * 1988-05-28 1989-12-07 Hoechst Ag Kombination von angiotensin-converting-enzyme-hemmern mit kaliumkanal-modulatoren sowie deren verwendung in arzneimitteln
FR2633605B1 (fr) * 1988-07-01 1991-07-12 Rhone Poulenc Chimie Procede de preparation d'oxyde de titane et d'articles a base d'oxyde de titane
DE3824446A1 (de) * 1988-07-19 1990-01-25 Hoechst Ag Verwendung substituierter 3,4-dihydro-2h-benzopyrane als heilmittel gegen obstruktive funktionsstoerungen der lunge und/oder stoerungen der ableitenden harnwege
GB8918298D0 (en) * 1989-08-10 1989-09-20 Beecham Group Plc Novel compounds

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Publication number Publication date
EP0547523B1 (de) 1995-05-17
EP0547523A1 (de) 1993-06-23
IL104055A0 (en) 1993-05-13
NO300893B1 (no) 1997-08-11
HUT67172A (en) 1995-02-28
MX9207216A (es) 1993-06-01
JP2625071B2 (ja) 1997-06-25
US5310753A (en) 1994-05-10
ATE122674T1 (de) 1995-06-15
TW244350B (zh) 1995-04-01
NO924806L (no) 1993-06-15
FI925618A0 (fi) 1992-12-10
RU2102391C1 (ru) 1998-01-20
CA2085166A1 (en) 1993-06-15
DE59202242D1 (de) 1995-06-22
FI925618A (fi) 1993-06-15
AU3017192A (en) 1993-06-17
NZ245447A (en) 1994-09-27
ZA929616B (en) 1993-06-18
IL104055A (en) 1998-04-05
NO924806D0 (no) 1992-12-11
ES2073850T3 (es) 1995-08-16
DK0547523T3 (da) 1995-09-11
JPH05255303A (ja) 1993-10-05
AU653874B2 (en) 1994-10-13
HU9203928D0 (en) 1993-03-29

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