NO300893B1 - Etanoladdukter av 6-sulfonylsubstituerte 3-hydroksykromaner og deres anvendelse som inhalasjonsmiddel ved behandling av astma - Google Patents
Etanoladdukter av 6-sulfonylsubstituerte 3-hydroksykromaner og deres anvendelse som inhalasjonsmiddel ved behandling av astma Download PDFInfo
- Publication number
- NO300893B1 NO300893B1 NO924806A NO924806A NO300893B1 NO 300893 B1 NO300893 B1 NO 300893B1 NO 924806 A NO924806 A NO 924806A NO 924806 A NO924806 A NO 924806A NO 300893 B1 NO300893 B1 NO 300893B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- ethanol
- stands
- dimethyl
- substituted
- asthma
- Prior art date
Links
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical class CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 36
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 title claims abstract description 8
- -1 6-sulfonyl-substituted 3-hydroxychromanes Chemical class 0.000 title description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 3
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000005827 chlorofluoro hydrocarbons Chemical class 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- LKAQWOWWTKFLNX-UXHICEINSA-N 1-[(3s,4r)-6-(benzenesulfonyl)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl]pyrrolidin-2-one Chemical compound N1([C@@H]2C3=CC(=CC=C3OC([C@H]2O)(C)C)S(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)CCCC1=O LKAQWOWWTKFLNX-UXHICEINSA-N 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SSYKIVRUEAEMHF-UHFFFAOYSA-N 6-(benzenesulfonyl)-3-bromo-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-ol Chemical compound C1=C2C(O)C(Br)C(C)(C)OC2=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SSYKIVRUEAEMHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- FIVJVQHIVZORQH-UHFFFAOYSA-N 4-amino-6-(benzenesulfonyl)-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-3-ol Chemical compound C1=C2C(N)C(O)C(C)(C)OC2=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 FIVJVQHIVZORQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KMRSYXCXLIPVBY-UHFFFAOYSA-N 6-(benzenesulfonyl)-2,2-dimethyl-1a,7b-dihydrooxireno[2,3-c]chromene Chemical compound C1=C2C3OC3C(C)(C)OC2=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KMRSYXCXLIPVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- OECHJYYZMSUILG-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)-4-nitrobenzene Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 OECHJYYZMSUILG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- CDIIZULDSLKBKV-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanoyl chloride Chemical compound ClCCCC(Cl)=O CDIIZULDSLKBKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDQWESQEGGJUCH-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl adipate Chemical compound CC(C)OC(=O)CCCCC(=O)OC(C)C ZDQWESQEGGJUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N chloro(fluoro)methane Chemical compound F[C]Cl KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører etanoladdukter av forbindelser med formel I
hvor
R(l) står for fenyl, som kan være substituert med 1 eller 2 metylgrupper og/eller kloratomer,
R(2) og R(3) er like eller forskjellige og står for B, metyl eller etyl, og
n står for tallene 3 eller 4,
m står for tallene 1 eller 2.
Oppfinnelsen vedrører utelukkende optisk aktive forbindelser, hvorved laktamresten og hydroksygruppen oppviser henholdsvis 4R- og 3S-konfigurasjonen. Dersom C-2 atomet av kromansy-stemet er asymmetrisk substituert, så vedrører oppfinnelsen S— og også R-konfigurerte forbindelser.
Under etanoladdukter forstår man stabile solvater av forbindelsene I med etanol i den forstand at etanol er fast bestanddel av krystallgitteret, hvorved den aktuelle forbindelsen karakteriseres i fast form.
Spesielt foretrukket av forbindelsene I er etanoladduktet av ( 3S , 4R )-3-hydroksy-2 , 2-dimetyl-4-(2-okso-l-pyrrolidinyl )-6-fenylsulfonylkroman.
Grunnforbindelsen med formel Ia
er allerede kjent fra patentpublikasjonen EP 277612, og dens anvendelse ved behandling av astma er beskrevet i patentpublikasjonen EP 351720. Det dreier seg imididlertid ikke om etanoladdukter, men derimot enten om solvatfrie forbindelser I eller deres hydrater. Ved den der foreslåtte anvendelsen av forbindelser Ia, enten ved astma, hvorved stoffene fortrinnsvis administreres ved inhalering, er dette imidlertid begrenset til en forstøvning av oppløsninger av stoffene, eksempelvis fra vandige oppløsninger. Dette er imidlertid bare begrenset gjennomførbart ved den meget begrensede vannoppløseligheten for forbindelser Ia. Vesentlig mer fordelaktig ville en inhalering av de pulverformige stoffene være, enten direkte eller som suspensjon i en fluorklor-hydrokarbon (FCKW) som drivgass, som ville tillate en vesentlig høyere og raskere dosering. For å sikre en god lungetilgjengelighet for stoffer inhalert som pulver må det i slike tilfeller gjennomføres en mikronisering. Herved har det vist seg at stoffene ifølge EP 351720 på grunn av deres iboende klebrighet ikke, eller bare meget ufullstendig, kan mikroniseres med de vanlige malefremgangsmåtene.
Overraskende er det nå lykkes å fremstille hittil ukjente etanoladdukter I for forbindelsene Ia. De har vist seg som stabile, meget godt mikroniserbare, og i motsetning til de fra EP 351720 kjente stoffene endres deres partikkelstørrelse ikke når de suspenderes i et FCKW eller et beslektet drivmiddel. Dermed har etanoladduktene ifølge oppfinnelse verdifulle fysikalske egenskaper som på fordelaktig måte kan utnyttes ved deres anvendelse som pulverinhalater.
Strukturelt beslektede forbindelser og deres solvater, fortrinnsvis deres hydrater samt deres anvendelse ved astma, nevnes eksempelvis også i patentskriftet EP 176689, uten at det imidlertid vises til særegenhetene ved et solvat eller sågar et etanoladdukt for fremstillingen av et pulverinhalat, heller ikke er et sådant noensinne isolert eller beskrevet.
0
Fremstillingen av etanoladduktene ifølge oppfinnelsen lykkes ved at man bringer en solvatfri forbindelse med formel Ia eller et hvilket som helst annet solvat av forbindelser Ia, eksempelvis hydratet, i kontakt med etanol, fortrinnsvis ved at man omkrystalliserer en slik forbindelse fra etanol.
Syntesen av utgangsmaterialene er enten beskrevet i publika-sjonen EP 277612, eller deres fremstilling gjennomføres analogt fremgangsmåten angitt i eksempel 1.
Som allerede nevnt egner etanoladduktene seg spesielt for en inhaleringsanvendelse f.eks. ved obstruktive luftveissyk-dommer, som astma. Den daglige dosen ligger derved ved astma, avhengig av sykdomsgraden, ved 0,1 jjg/kg kroppsvekt til 100 jjg/kg, hvorved et område på 1-10 pg/kg er spesielt foretrukket. For en inhaleringsanvendelse tilveiebringes etanolatet som mikronisert pulver, hvorved en partikkelstør-relse på minst 10 pm, fortrinnsvis imidlertid 3-8 pm, er fordelaktig. Et slik pulver inhaleres enten som sådant med eller uten tilsats av hjelpestoffer, som f.eks. laktose, henholdsvis innsuges med åndedrettsluften, hvorved man betjener seg av en egnet innretning. Det kan imidlertid også finne anvendelse i et drivgasspreparat, eksempelvis i en doseringsaerosolflaske, hvorved additiver, som overflate-aktive stoffer eller andre tilsatser, kan være påkrevet.
Eksempel 1
(3S , 4R )-3-hydroksy-2 , 2-dimetyl-4-(2-okso-l-pyrrolidinyl )-6-f eny1sulfonylkroman-etanolataddukt
(3S , 4R )-3-hydroksy-2 ,2-dimetyl-4-( 2-okso-l-pyrrol idinyl )-6-fenylsulfonylkroman-hemihydrat oppløses i kokende etanol og avkjøles langsomt " til romtemperatur. Produktet tørkes i 8 timer ved 80°C.
Smeltepunkt 118-120°C; IR (KBr, cm-<1>) 1639, 1480, 1302, 1152, 1080, 941, 732, 608, 577;
analyse: beregnet for C12<H>23N05 x 1 C2B50H: c» 61'7; H- 6»55 N, 3,1; funnet: C, 61,5; H, 6,3; N, 3,2.
Fremstilling av utgangsmaterialer (3S,4R )-3-hydroksy-2,2-dimetyl-4-(2-okso-l-pyrrolidinyl )-6-fenylsulfonylkroman-hemihydrat
13,2 g (0,03 mol) (3S,4R)-4-(4-klorbutylamino )-hydroksy-2,2-dimetyl-6-fenylsulfonylkroman oppløses i 100 ml THF og blandes med 4 g finmalt, fast NaOH. Re ak s;] on sb land i ngen omrøres i 1 time ved romtemperatur, og etter tilsats av 25 ml H20 inndampes det I vakuum. Resten behandles med isvann inntil begynnende krystallisasjon. Omkrystallisasjonen fra ren metanol og deretter fra metanol/H2O (1:2) gir hemihydr-ataddukt.
Utbytte: 10,0 g,
smeltepunkt 121-123"C,
<i>H-NMR (270 MHz, CDCI3): 1,25 (s, CH3), 1,51 (s, CH3), 2,00-2,18 (m, C(4')H2), 2,47-2,70 (m, C(3')H2), 2,95-3,05 (m, C(5')H2), 3,18-3,30 (ps-dd, C(5')H2), 3,13 (d,J=5,6 Hz, 0-H), 3,71 (dd, J=10 Hz, J'=5,6 Hz, C(3)H2), 5,31 (d, J=10 Hz, C(4)H2), 6,91 (d, J=8,4 Hz, C(6)H2), 7,45-7,60, 7,73, 7,9 (m, 7H, Ar.H);
[a]<2>i) = +41° (c=l, etanol),
IR (KBr, cm-<1>) 1663, 1478, 1320, 939, 602;
analyse: beregnet for C21<H>23N05 x 0,5 H20: C, 61,4; H, 5,9; N, 3,4; funnet: C, 61,4; H, 5,7; N, 3,4.
Fremstilling av ytterligere forstadier: (3S , 4R )-4-( 4-klorbutylamino )-hydroksy-2,2-dimetyl-6-fenyl-sulf onylkroman
15,8 g (0,033 mol) (3S,4R)-4-amino-3-hydroksy-2,2-dimetyl-6-fenylsulfonylkroman(+)-mandelat tilsettes til en omrørt blanding av 3,26 g NaOH i 80 ml H20 og 80 ml CH2C12. Etter avkjøling til 5"C tilsetter man 6,84 g (0,0485 mol) 4-
klorbutyrylklorid og omrører blandingen i ytterligere 30 minutter ved 5-10°C. Etter tilsats av 100 ml CE2C12 (for på nytt å bringe allerede utfelt produkt i oppløsning) fraskilles de organiske fasene og vaskes 2 ganger med 2N NaOH og deretter med H20. Etter avdampning av oppløsningsmiddelet behandles resten med varm diisopropyleter.
Utbytte: 13,6 g;
smeltepunkt 178-180°C;
20
[a] j) = -25° (c=l, metanol),
analyse: beregnet for C21<H>24C1N05S: C, 57,6; H, 5,5; N, 3,2; funnet: C, 57,4; H, 5,5; N, 3,2.
( 3S , 4 R ) - 4 - amino-3-hydroksy-2 , 2-d ime ty 1-6-f enylsulf onyl-kroman(+)-mandelat og fri base
198 g (0,59 mol) av den racemiske 4-amino-3-hydroksy-2,2-dimetyl-6-fenylsulfonylkromanen og 90,28 g (0,59 mol)
(+).mandelsyre oppløses i 4,5 liter varm (60°C) absolutt etanol. I løpet av 2 timer får det avkjøle i romtemperatur. Dersom det derved ikke opptrer spontan krystallisasjon poder man oppløsningen med 0,3 g av det optisk rene sluttproduktet. Deretter får oppløsningen stå i 48 timer ved romtemperatur og de oppnådde krystallene frasuges. Det derved oppnådde materialet med [a] <2j>0)=+83,6° (c=l, DMF) kokes på nytt i 1 liter etanol i 1 time ved tilbakeløp og gir etter avkjøling enhetlig (+)-mandelat.
Utbytte: 81 g;
smeltepunkt: 203-204°C;
[a]<2g> = +94° (c=l, DMF);
analyse: beregnet for C25<H>27N07S: C, 61,8; H, 5,6; N, 2,9; funnet: C, 62,1; H, 5,7; N, 3,0.
Den tilsvarende frie basen ble oppnådd ved at man suspenderte mandelatet i en omrørt blanding av 2N NaOH og CH2C12.
[a]2§ = +86° (c=l, DMF).
4-amino-3-hydroksy-2 ,2-dimetyl-6-fenylsulfonylkroman
50 g (0,158 mol) 3,4-epoksy-2,2-dimetyl-6-fenylsulfonylkroman oppløst i 280 ml etanol ristes i en autoklav ved 70" C og 7 bar NB^-trykk i 18 timer. Etter fordampning av oppløs-ningmiddelet omkrystalliseres resten fra isopropanol.
Utbytte: 39,9 g; smeltepunkt: 166-167°C.
3,4-epoksy-2,2-dimetyl-6 fenylsulfonylkroman
Til 100 ml absolutt DMSO tilsetter man 1,8 g (0,06 mol) NaH som en 80 % suspensjon i olje, samt dråpevis 20 g 3-brom-4-hydroksy-2,2-dimetyl-6-fenylsulfonylkroman, oppløst i 80 ml DMSO, hvorved reaksjonstemperaturen holdes ved 25-28°C. Etter 2 timers omrøring ved romtemperatur innrøres blandingen i isvann og det dannede bunnfallet frasuges. Ved oppløsning av råproduktet i eddiksyre-etylester og behandling med aktivkull kan det oppnås en ytterligere rensing. Etter avdampning av oppløsningsmiddelet behandles resten inntil begynnende krystallisasjon med diisopropylester.
Utbytte: 14,5 g; smeltepunkt: 103-105°C.
3-brom-4-hydroksy-2 ,2-dimetyl-6-fenylsulfonylkroman
Til 200 g 4-nitrodifenylsulfon (0,76 mol) og 140 ml (1,45 mol) 2-metyl-3-butin-3-ol i 1,4 liter DMSO tilsetter man 100 g faste NaOH-plater. Blandingen omrøres ved romtemperatur i 5 timer, hvorved ytterligere 50 ml 2-metyl-3-butin-3-ol tilsettes etter 2 timers røretid. Deretter innrøres blandingen i 1,5 liter diisopropyleter og 1 liter E2O. Den organiske fasen fraskilles og vaskes 3 ganger med H2O. Etter avdampning av oppløsningsmiddelet blir det igjen en rødlig olje. Ved kromatografi på kiselgel kan man oppnå en liten ren prøve: 2-metyl-3-(4-fenylsulfonyl)fenoksy-3-butin, smeltepunkt: 58-60°C; analyse, beregnet for Ci<yH->^<O>sS: C, 68,0; H, 5,4; funnet: C, 67,5; H, 5,8.
Hovedmengden av dette produktet oppløses uten ytterligere rensing i 800 ml 1,2-diklorbenzen og kokes ved tilbakeløp i 2 timer. Etter avdestillering av oppløsningsmiddelet i vakuum ved 100° C oppnås en mørk olje, som også kan renses ved kromatografi på kiselgel til rent 2,2-dimetyl-6-fenyl-sulfonylkromen, smeltepunkt: 95-96°C, analyse beregnet for <C>17<H>1603S: C, 68,0; H, 5,4; funnet: C, 68,3; H, 5,3.
Det fra denne forbindelsen oppnådde råproduktet oppløses i 600 ml DMSO og 10 ml H20 og blandes ved 15°C med 100,2 g N-bromsuksinimid oppdelt i små porsjoner. Blandingen omrøres i totalt 5 timer og helles deretter på isvann. Ekstraksjon med metyl-tert .butyleter gir rå 3-brom-4-hydroksy-2 ,2-dimetyl-6-fenylsulfonylkroman som utvinnes rent ved røring i diisopropyleter. Utbytte over 3 trinn: 105,3 g; smeltepunkt: 122-124°C.
Farmakologiske data:
a) Mikronisering
890 g (3S,4R)-3-hydroksy-2,2-dimetyl-4-(2-okso-l-pyrroli-dinyl)-6-fenylsulfonylkroman-etanoladdukt ble mikronisert i en luftstrålemølle. Partikkelstørrelsen utgjorde <10 pm for 50 <f> av partiklene. Med (3S,4R )-3-hydroksy-2 ,2-dimetyl-4-(2-okso-l-pyrrolidinyl)-6-fenylsulfonylkroman eller (3S,4R)-3-hydroksy-2,2-dimetyl-4-(2-okso-l-pyrrolidinyl)-6-fenylsulfonylkroman-hemihydrat kunne det under disse betingelsene ikke gjennomføres noen maling, idet stoffene klebet til førings-gjengene i møllen.
b) Stabilitet i FCKW:
Det under a) oppnådde mikroniserte materialet av (3S,4R)-3-hydroksy-2,2-dimetyl-4-(2-okso-l-pyrrolidinyl)-6-fenylsulfonylkroman-etanoladdukt forandret ikke sin partikkelstørrelse når det ble suspendert i en FCKW i 8 dager.
c) Bronkodilaterende virkning på bedøvede marsvin
Det under a) mikroniserte materialet av (3S,4R )-3-hydroksy-2,2-dimetyl-4-(2-okso-l-pyrrolidinyl)-6-fenylsulfonylkroman-etanoladdukt suspenderes i FCKW og innesluttes i en trykk-aerosol-doseringsbeholder. Konsentrasjonen velges slik at det pr. sprøytestøt sprayes en stoffmengde på 0,1 mg, henholdsvis 1,0 mg, med ca. 0,5 ml FCKW. Dersom et slikt sprøytestøt bringes inn i innåndingsslangen av en pustepumpe anvendt på marsvin behandlet ifølge Konzett-R5sslér-fremgangsmåten og bedøvet med pentobarbital, så kommer det til en reduksjon av den ved histamin i. v. utløste bronkokonstriksjonen i 30 minutter (n=2), henholdsvis 40 minutter (n=3), hvorved det innledningsvis observeres en fullstendig hemning. Detaljene ved fremgangsmåten ble utformet som beskrevet i EP 351720.
Claims (3)
1.
Etanoladdukter, karakterisert ved formel I
hvori R(l) står for fenyl, som kan være substituert med 1 eller 2 metylgrupper og/eller kloratomer,
R(2) og R(3) er like eller forskjellige og står for H, metyl eller etyl, og
n står for tallene 3 eller 4,
m står for 1 eller 2.
2.
Etanoladdukt for anvendelse som inhaleringsmiddel for behandling av astma, karakterisert ved formel I
hvori R(l) står for fenyl, som kan være substituert med 1 eller 2 metylgrupper og/eller kloratomer,
R(2) og R(3) er like eller forskjellige og står for H, metyl eller etyl, og
n står for tallene 3 eller 4,
m står for 1 eller 2.
3.
Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det består av en virksom mengde av et etanolat I
hvori R(l) står for fenyl, som kan være substituert med 1 eller 2 metylgrupper og/eller kloratomer, R(2) og R(3) er like eller forskjellige og står for H, metyl eller etyl, og
n står for tallene 3 eller 4,
m står for 1 eller 2,
og farmasøytisk vanlige tilsatsmidler.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4141350 | 1991-12-14 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO924806D0 NO924806D0 (no) | 1992-12-11 |
| NO924806L NO924806L (no) | 1993-06-15 |
| NO300893B1 true NO300893B1 (no) | 1997-08-11 |
Family
ID=6447111
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO924806A NO300893B1 (no) | 1991-12-14 | 1992-12-11 | Etanoladdukter av 6-sulfonylsubstituerte 3-hydroksykromaner og deres anvendelse som inhalasjonsmiddel ved behandling av astma |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5310753A (no) |
| EP (1) | EP0547523B1 (no) |
| JP (1) | JP2625071B2 (no) |
| CN (1) | CN1073172A (no) |
| AT (1) | ATE122674T1 (no) |
| AU (1) | AU653874B2 (no) |
| CA (1) | CA2085166A1 (no) |
| DE (1) | DE59202242D1 (no) |
| DK (1) | DK0547523T3 (no) |
| ES (1) | ES2073850T3 (no) |
| FI (1) | FI925618A (no) |
| HU (2) | HUT67172A (no) |
| IL (1) | IL104055A (no) |
| MX (1) | MX9207216A (no) |
| NO (1) | NO300893B1 (no) |
| NZ (1) | NZ245447A (no) |
| RU (1) | RU2102391C1 (no) |
| TW (1) | TW244350B (no) |
| ZA (1) | ZA929616B (no) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9316111D0 (en) * | 1993-08-04 | 1993-09-22 | Pfizer Ltd | Benzopyrans |
| DE4425255A1 (de) * | 1994-07-16 | 1996-01-18 | Asta Medica Ag | Formulierung zur inhalativen Applikation |
| GB9510477D0 (en) * | 1995-05-24 | 1995-07-19 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
| FR2756284B1 (fr) * | 1996-11-26 | 2000-04-28 | Adir | Nouveaux derives du benzopyrane, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| ES2311727T3 (es) | 2002-11-12 | 2009-02-16 | Warner-Lambert Company Llc | Procedimiento de estimulacion del crecimiento del cabello usando benzopiranos. |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8419515D0 (en) * | 1984-07-31 | 1984-09-05 | Beecham Group Plc | Treatment |
| GB8432063D0 (en) * | 1984-12-19 | 1985-01-30 | Riker Laboratories Inc | Physically modified steroids |
| DE3703227A1 (de) * | 1987-02-04 | 1988-08-18 | Hoechst Ag | Substituierte 3,4-dihydro-2h-benzopyrane, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen |
| DE3818245A1 (de) * | 1988-05-28 | 1989-12-07 | Hoechst Ag | Kombination von angiotensin-converting-enzyme-hemmern mit kaliumkanal-modulatoren sowie deren verwendung in arzneimitteln |
| FR2633605B1 (fr) * | 1988-07-01 | 1991-07-12 | Rhone Poulenc Chimie | Procede de preparation d'oxyde de titane et d'articles a base d'oxyde de titane |
| DE3824446A1 (de) * | 1988-07-19 | 1990-01-25 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verwendung substituierter 3,4-dihydro-2h-benzopyrane als heilmittel gegen obstruktive funktionsstoerungen der lunge und/oder stoerungen der ableitenden harnwege |
| GB8918298D0 (en) * | 1989-08-10 | 1989-09-20 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
-
1992
- 1992-11-27 TW TW081109501A patent/TW244350B/zh active
- 1992-12-10 IL IL104055A patent/IL104055A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-12-10 US US07/988,839 patent/US5310753A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-10 FI FI925618A patent/FI925618A/fi unknown
- 1992-12-11 NZ NZ245447A patent/NZ245447A/en unknown
- 1992-12-11 NO NO924806A patent/NO300893B1/no unknown
- 1992-12-11 MX MX9207216A patent/MX9207216A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-12-11 AU AU30171/92A patent/AU653874B2/en not_active Ceased
- 1992-12-11 ES ES92121155T patent/ES2073850T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-11 EP EP92121155A patent/EP0547523B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-11 JP JP4331334A patent/JP2625071B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-11 DK DK92121155.3T patent/DK0547523T3/da active
- 1992-12-11 ZA ZA929616A patent/ZA929616B/xx unknown
- 1992-12-11 AT AT92121155T patent/ATE122674T1/de active
- 1992-12-11 DE DE59202242T patent/DE59202242D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-11 CA CA002085166A patent/CA2085166A1/en not_active Abandoned
- 1992-12-11 HU HU9203928A patent/HUT67172A/hu unknown
- 1992-12-14 RU RU92004582A patent/RU2102391C1/ru active
- 1992-12-14 CN CN92114177A patent/CN1073172A/zh active Pending
- 1992-12-14 HU HU9203928A patent/HU9203928D0/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2085166A1 (en) | 1993-06-15 |
| ZA929616B (en) | 1993-06-18 |
| MX9207216A (es) | 1993-06-01 |
| ES2073850T3 (es) | 1995-08-16 |
| NZ245447A (en) | 1994-09-27 |
| IL104055A0 (en) | 1993-05-13 |
| FI925618A (fi) | 1993-06-15 |
| CN1073172A (zh) | 1993-06-16 |
| AU653874B2 (en) | 1994-10-13 |
| DE59202242D1 (de) | 1995-06-22 |
| AU3017192A (en) | 1993-06-17 |
| NO924806D0 (no) | 1992-12-11 |
| HUT67172A (en) | 1995-02-28 |
| JP2625071B2 (ja) | 1997-06-25 |
| ATE122674T1 (de) | 1995-06-15 |
| TW244350B (no) | 1995-04-01 |
| RU2102391C1 (ru) | 1998-01-20 |
| US5310753A (en) | 1994-05-10 |
| FI925618A0 (fi) | 1992-12-10 |
| NO924806L (no) | 1993-06-15 |
| JPH05255303A (ja) | 1993-10-05 |
| DK0547523T3 (da) | 1995-09-11 |
| HU9203928D0 (en) | 1993-03-29 |
| IL104055A (en) | 1998-04-05 |
| EP0547523B1 (de) | 1995-05-17 |
| EP0547523A1 (de) | 1993-06-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7910573B2 (en) | Crystalline forms of 11β-(4-acetylphenyl)-20,20,21,21,21-pentafluoro-17-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-one | |
| KR20010088795A (ko) | ＥｔＯ2Ｃ-ＣＨ2-(Ｒ)Ｃｇｌ-Ａｚｅ-Ｐａｂ-ＯＨ의 결정질형태 | |
| US6800635B2 (en) | Crystalline form II of cabergoline | |
| US8884026B2 (en) | Process for preparing rufinamide intermediate | |
| US6680327B2 (en) | Crystalline form VII of cabergoline | |
| NO300893B1 (no) | Etanoladdukter av 6-sulfonylsubstituerte 3-hydroksykromaner og deres anvendelse som inhalasjonsmiddel ved behandling av astma | |
| JPH05221980A (ja) | アセチレン化合物 | |
| AU2002365874A1 (en) | Crystalline venlafaxine base and novel polymorphs of venlafaxine hydrochloride, processes for preparing thereof | |
| EP3762384A1 (en) | Crystalline forms of venetoclax | |
| KR100254710B1 (ko) | 카르바모일유도체,이것을 함유하는 약학적 조성물 및 이들의 제조방법 | |
| EP0277805A1 (en) | Ergolinyl heterocycles | |
| WO2002060440A1 (en) | Novel forms of 2,3-dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-imidazo (1,2-a)pyridine-6-carboxamide | |
| US4746666A (en) | Ergoline compounds useful as antiparkinson agents | |
| WO2002060442A1 (en) | Novel forms of 2,3-dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-imidazo (1,2-a)pyridine-6-carboxamide | |
| WO2024209392A1 (en) | Process for preparing pralsetinib in amorphous form | |
| JPH09165372A (ja) | ２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンの製造法 | |
| US8338445B2 (en) | Crystal form of cabergoline | |
| WO2023222946A1 (en) | Process for the preparation of cabozantinib | |
| EP1925616A1 (en) | Process for the preparation of crystal forms of cabergoline via stable solvates of cabergoline | |
| EP1384708A1 (en) | Process for the manufacture of form I of nolomirole hydrochloride | |
| JP2005255641A (ja) | ベンゾフラン誘導体 |