NO300893B1 - Etanoladdukter av 6-sulfonylsubstituerte 3-hydroksykromaner og deres anvendelse som inhalasjonsmiddel ved behandling av astma - Google Patents

Etanoladdukter av 6-sulfonylsubstituerte 3-hydroksykromaner og deres anvendelse som inhalasjonsmiddel ved behandling av astma Download PDF

Info

Publication number
NO300893B1
NO300893B1 NO924806A NO924806A NO300893B1 NO 300893 B1 NO300893 B1 NO 300893B1 NO 924806 A NO924806 A NO 924806A NO 924806 A NO924806 A NO 924806A NO 300893 B1 NO300893 B1 NO 300893B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
ethanol
stands
dimethyl
substituted
asthma
Prior art date
Application number
NO924806A
Other languages
English (en)
Other versions
NO924806D0 (no
NO924806L (no
Inventor
Heinrich Englert
Dieter Mania
Paul-Gerhard Kibat
Doris Gehring
Erich Paulus
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of NO924806D0 publication Critical patent/NO924806D0/no
Publication of NO924806L publication Critical patent/NO924806L/no
Publication of NO300893B1 publication Critical patent/NO300893B1/no

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06Antiasthmatics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08Bronchodilators

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører etanoladdukter av forbindelser med formel I
hvor
R(l) står for fenyl, som kan være substituert med 1 eller 2 metylgrupper og/eller kloratomer,
R(2) og R(3) er like eller forskjellige og står for B, metyl eller etyl, og
n står for tallene 3 eller 4,
m står for tallene 1 eller 2.
Oppfinnelsen vedrører utelukkende optisk aktive forbindelser, hvorved laktamresten og hydroksygruppen oppviser henholdsvis 4R- og 3S-konfigurasjonen. Dersom C-2 atomet av kromansy-stemet er asymmetrisk substituert, så vedrører oppfinnelsen S— og også R-konfigurerte forbindelser.
Under etanoladdukter forstår man stabile solvater av forbindelsene I med etanol i den forstand at etanol er fast bestanddel av krystallgitteret, hvorved den aktuelle forbindelsen karakteriseres i fast form.
Spesielt foretrukket av forbindelsene I er etanoladduktet av ( 3S , 4R )-3-hydroksy-2 , 2-dimetyl-4-(2-okso-l-pyrrolidinyl )-6-fenylsulfonylkroman.
Grunnforbindelsen med formel Ia
er allerede kjent fra patentpublikasjonen EP 277612, og dens anvendelse ved behandling av astma er beskrevet i patentpublikasjonen EP 351720. Det dreier seg imididlertid ikke om etanoladdukter, men derimot enten om solvatfrie forbindelser I eller deres hydrater. Ved den der foreslåtte anvendelsen av forbindelser Ia, enten ved astma, hvorved stoffene fortrinnsvis administreres ved inhalering, er dette imidlertid begrenset til en forstøvning av oppløsninger av stoffene, eksempelvis fra vandige oppløsninger. Dette er imidlertid bare begrenset gjennomførbart ved den meget begrensede vannoppløseligheten for forbindelser Ia. Vesentlig mer fordelaktig ville en inhalering av de pulverformige stoffene være, enten direkte eller som suspensjon i en fluorklor-hydrokarbon (FCKW) som drivgass, som ville tillate en vesentlig høyere og raskere dosering. For å sikre en god lungetilgjengelighet for stoffer inhalert som pulver må det i slike tilfeller gjennomføres en mikronisering. Herved har det vist seg at stoffene ifølge EP 351720 på grunn av deres iboende klebrighet ikke, eller bare meget ufullstendig, kan mikroniseres med de vanlige malefremgangsmåtene.
Overraskende er det nå lykkes å fremstille hittil ukjente etanoladdukter I for forbindelsene Ia. De har vist seg som stabile, meget godt mikroniserbare, og i motsetning til de fra EP 351720 kjente stoffene endres deres partikkelstørrelse ikke når de suspenderes i et FCKW eller et beslektet drivmiddel. Dermed har etanoladduktene ifølge oppfinnelse verdifulle fysikalske egenskaper som på fordelaktig måte kan utnyttes ved deres anvendelse som pulverinhalater.
Strukturelt beslektede forbindelser og deres solvater, fortrinnsvis deres hydrater samt deres anvendelse ved astma, nevnes eksempelvis også i patentskriftet EP 176689, uten at det imidlertid vises til særegenhetene ved et solvat eller sågar et etanoladdukt for fremstillingen av et pulverinhalat, heller ikke er et sådant noensinne isolert eller beskrevet.
0
Fremstillingen av etanoladduktene ifølge oppfinnelsen lykkes ved at man bringer en solvatfri forbindelse med formel Ia eller et hvilket som helst annet solvat av forbindelser Ia, eksempelvis hydratet, i kontakt med etanol, fortrinnsvis ved at man omkrystalliserer en slik forbindelse fra etanol.
Syntesen av utgangsmaterialene er enten beskrevet i publika-sjonen EP 277612, eller deres fremstilling gjennomføres analogt fremgangsmåten angitt i eksempel 1.
Som allerede nevnt egner etanoladduktene seg spesielt for en inhaleringsanvendelse f.eks. ved obstruktive luftveissyk-dommer, som astma. Den daglige dosen ligger derved ved astma, avhengig av sykdomsgraden, ved 0,1 jjg/kg kroppsvekt til 100 jjg/kg, hvorved et område på 1-10 pg/kg er spesielt foretrukket. For en inhaleringsanvendelse tilveiebringes etanolatet som mikronisert pulver, hvorved en partikkelstør-relse på minst 10 pm, fortrinnsvis imidlertid 3-8 pm, er fordelaktig. Et slik pulver inhaleres enten som sådant med eller uten tilsats av hjelpestoffer, som f.eks. laktose, henholdsvis innsuges med åndedrettsluften, hvorved man betjener seg av en egnet innretning. Det kan imidlertid også finne anvendelse i et drivgasspreparat, eksempelvis i en doseringsaerosolflaske, hvorved additiver, som overflate-aktive stoffer eller andre tilsatser, kan være påkrevet.
Eksempel 1
(3S , 4R )-3-hydroksy-2 , 2-dimetyl-4-(2-okso-l-pyrrolidinyl )-6-f eny1sulfonylkroman-etanolataddukt
(3S , 4R )-3-hydroksy-2 ,2-dimetyl-4-( 2-okso-l-pyrrol idinyl )-6-fenylsulfonylkroman-hemihydrat oppløses i kokende etanol og avkjøles langsomt " til romtemperatur. Produktet tørkes i 8 timer ved 80°C.
Smeltepunkt 118-120°C; IR (KBr, cm-<1>) 1639, 1480, 1302, 1152, 1080, 941, 732, 608, 577;
analyse: beregnet for C12<H>23N05 x 1 C2B50H: c» 61'7; H- 6»55 N, 3,1; funnet: C, 61,5; H, 6,3; N, 3,2.
Fremstilling av utgangsmaterialer (3S,4R )-3-hydroksy-2,2-dimetyl-4-(2-okso-l-pyrrolidinyl )-6-fenylsulfonylkroman-hemihydrat
13,2 g (0,03 mol) (3S,4R)-4-(4-klorbutylamino )-hydroksy-2,2-dimetyl-6-fenylsulfonylkroman oppløses i 100 ml THF og blandes med 4 g finmalt, fast NaOH. Re ak s;] on sb land i ngen omrøres i 1 time ved romtemperatur, og etter tilsats av 25 ml H20 inndampes det I vakuum. Resten behandles med isvann inntil begynnende krystallisasjon. Omkrystallisasjonen fra ren metanol og deretter fra metanol/H2O (1:2) gir hemihydr-ataddukt.
Utbytte: 10,0 g,
smeltepunkt 121-123"C,
<i>H-NMR (270 MHz, CDCI3): 1,25 (s, CH3), 1,51 (s, CH3), 2,00-2,18 (m, C(4')H2), 2,47-2,70 (m, C(3')H2), 2,95-3,05 (m, C(5')H2), 3,18-3,30 (ps-dd, C(5')H2), 3,13 (d,J=5,6 Hz, 0-H), 3,71 (dd, J=10 Hz, J'=5,6 Hz, C(3)H2), 5,31 (d, J=10 Hz, C(4)H2), 6,91 (d, J=8,4 Hz, C(6)H2), 7,45-7,60, 7,73, 7,9 (m, 7H, Ar.H);
[a]<2>i) = +41° (c=l, etanol),
IR (KBr, cm-<1>) 1663, 1478, 1320, 939, 602;
analyse: beregnet for C21<H>23N05 x 0,5 H20: C, 61,4; H, 5,9; N, 3,4; funnet: C, 61,4; H, 5,7; N, 3,4.
Fremstilling av ytterligere forstadier: (3S , 4R )-4-( 4-klorbutylamino )-hydroksy-2,2-dimetyl-6-fenyl-sulf onylkroman
15,8 g (0,033 mol) (3S,4R)-4-amino-3-hydroksy-2,2-dimetyl-6-fenylsulfonylkroman(+)-mandelat tilsettes til en omrørt blanding av 3,26 g NaOH i 80 ml H20 og 80 ml CH2C12. Etter avkjøling til 5"C tilsetter man 6,84 g (0,0485 mol) 4-
klorbutyrylklorid og omrører blandingen i ytterligere 30 minutter ved 5-10°C. Etter tilsats av 100 ml CE2C12 (for på nytt å bringe allerede utfelt produkt i oppløsning) fraskilles de organiske fasene og vaskes 2 ganger med 2N NaOH og deretter med H20. Etter avdampning av oppløsningsmiddelet behandles resten med varm diisopropyleter.
Utbytte: 13,6 g;
smeltepunkt 178-180°C;
20
[a] j) = -25° (c=l, metanol),
analyse: beregnet for C21<H>24C1N05S: C, 57,6; H, 5,5; N, 3,2; funnet: C, 57,4; H, 5,5; N, 3,2.
( 3S , 4 R ) - 4 - amino-3-hydroksy-2 , 2-d ime ty 1-6-f enylsulf onyl-kroman(+)-mandelat og fri base
198 g (0,59 mol) av den racemiske 4-amino-3-hydroksy-2,2-dimetyl-6-fenylsulfonylkromanen og 90,28 g (0,59 mol)
(+).mandelsyre oppløses i 4,5 liter varm (60°C) absolutt etanol. I løpet av 2 timer får det avkjøle i romtemperatur. Dersom det derved ikke opptrer spontan krystallisasjon poder man oppløsningen med 0,3 g av det optisk rene sluttproduktet. Deretter får oppløsningen stå i 48 timer ved romtemperatur og de oppnådde krystallene frasuges. Det derved oppnådde materialet med [a] <2j>0)=+83,6° (c=l, DMF) kokes på nytt i 1 liter etanol i 1 time ved tilbakeløp og gir etter avkjøling enhetlig (+)-mandelat.
Utbytte: 81 g;
smeltepunkt: 203-204°C;
[a]<2g> = +94° (c=l, DMF);
analyse: beregnet for C25<H>27N07S: C, 61,8; H, 5,6; N, 2,9; funnet: C, 62,1; H, 5,7; N, 3,0.
Den tilsvarende frie basen ble oppnådd ved at man suspenderte mandelatet i en omrørt blanding av 2N NaOH og CH2C12.
[a]2§ = +86° (c=l, DMF).
4-amino-3-hydroksy-2 ,2-dimetyl-6-fenylsulfonylkroman
50 g (0,158 mol) 3,4-epoksy-2,2-dimetyl-6-fenylsulfonylkroman oppløst i 280 ml etanol ristes i en autoklav ved 70" C og 7 bar NB^-trykk i 18 timer. Etter fordampning av oppløs-ningmiddelet omkrystalliseres resten fra isopropanol.
Utbytte: 39,9 g; smeltepunkt: 166-167°C.
3,4-epoksy-2,2-dimetyl-6 fenylsulfonylkroman
Til 100 ml absolutt DMSO tilsetter man 1,8 g (0,06 mol) NaH som en 80 % suspensjon i olje, samt dråpevis 20 g 3-brom-4-hydroksy-2,2-dimetyl-6-fenylsulfonylkroman, oppløst i 80 ml DMSO, hvorved reaksjonstemperaturen holdes ved 25-28°C. Etter 2 timers omrøring ved romtemperatur innrøres blandingen i isvann og det dannede bunnfallet frasuges. Ved oppløsning av råproduktet i eddiksyre-etylester og behandling med aktivkull kan det oppnås en ytterligere rensing. Etter avdampning av oppløsningsmiddelet behandles resten inntil begynnende krystallisasjon med diisopropylester.
Utbytte: 14,5 g; smeltepunkt: 103-105°C.
3-brom-4-hydroksy-2 ,2-dimetyl-6-fenylsulfonylkroman
Til 200 g 4-nitrodifenylsulfon (0,76 mol) og 140 ml (1,45 mol) 2-metyl-3-butin-3-ol i 1,4 liter DMSO tilsetter man 100 g faste NaOH-plater. Blandingen omrøres ved romtemperatur i 5 timer, hvorved ytterligere 50 ml 2-metyl-3-butin-3-ol tilsettes etter 2 timers røretid. Deretter innrøres blandingen i 1,5 liter diisopropyleter og 1 liter E2O. Den organiske fasen fraskilles og vaskes 3 ganger med H2O. Etter avdampning av oppløsningsmiddelet blir det igjen en rødlig olje. Ved kromatografi på kiselgel kan man oppnå en liten ren prøve: 2-metyl-3-(4-fenylsulfonyl)fenoksy-3-butin, smeltepunkt: 58-60°C; analyse, beregnet for Ci<yH->^<O>sS: C, 68,0; H, 5,4; funnet: C, 67,5; H, 5,8.
Hovedmengden av dette produktet oppløses uten ytterligere rensing i 800 ml 1,2-diklorbenzen og kokes ved tilbakeløp i 2 timer. Etter avdestillering av oppløsningsmiddelet i vakuum ved 100° C oppnås en mørk olje, som også kan renses ved kromatografi på kiselgel til rent 2,2-dimetyl-6-fenyl-sulfonylkromen, smeltepunkt: 95-96°C, analyse beregnet for <C>17<H>1603S: C, 68,0; H, 5,4; funnet: C, 68,3; H, 5,3.
Det fra denne forbindelsen oppnådde råproduktet oppløses i 600 ml DMSO og 10 ml H20 og blandes ved 15°C med 100,2 g N-bromsuksinimid oppdelt i små porsjoner. Blandingen omrøres i totalt 5 timer og helles deretter på isvann. Ekstraksjon med metyl-tert .butyleter gir rå 3-brom-4-hydroksy-2 ,2-dimetyl-6-fenylsulfonylkroman som utvinnes rent ved røring i diisopropyleter. Utbytte over 3 trinn: 105,3 g; smeltepunkt: 122-124°C.
Farmakologiske data:
a) Mikronisering
890 g (3S,4R)-3-hydroksy-2,2-dimetyl-4-(2-okso-l-pyrroli-dinyl)-6-fenylsulfonylkroman-etanoladdukt ble mikronisert i en luftstrålemølle. Partikkelstørrelsen utgjorde <10 pm for 50 <f> av partiklene. Med (3S,4R )-3-hydroksy-2 ,2-dimetyl-4-(2-okso-l-pyrrolidinyl)-6-fenylsulfonylkroman eller (3S,4R)-3-hydroksy-2,2-dimetyl-4-(2-okso-l-pyrrolidinyl)-6-fenylsulfonylkroman-hemihydrat kunne det under disse betingelsene ikke gjennomføres noen maling, idet stoffene klebet til førings-gjengene i møllen.
b) Stabilitet i FCKW:
Det under a) oppnådde mikroniserte materialet av (3S,4R)-3-hydroksy-2,2-dimetyl-4-(2-okso-l-pyrrolidinyl)-6-fenylsulfonylkroman-etanoladdukt forandret ikke sin partikkelstørrelse når det ble suspendert i en FCKW i 8 dager.
c) Bronkodilaterende virkning på bedøvede marsvin
Det under a) mikroniserte materialet av (3S,4R )-3-hydroksy-2,2-dimetyl-4-(2-okso-l-pyrrolidinyl)-6-fenylsulfonylkroman-etanoladdukt suspenderes i FCKW og innesluttes i en trykk-aerosol-doseringsbeholder. Konsentrasjonen velges slik at det pr. sprøytestøt sprayes en stoffmengde på 0,1 mg, henholdsvis 1,0 mg, med ca. 0,5 ml FCKW. Dersom et slikt sprøytestøt bringes inn i innåndingsslangen av en pustepumpe anvendt på marsvin behandlet ifølge Konzett-R5sslér-fremgangsmåten og bedøvet med pentobarbital, så kommer det til en reduksjon av den ved histamin i. v. utløste bronkokonstriksjonen i 30 minutter (n=2), henholdsvis 40 minutter (n=3), hvorved det innledningsvis observeres en fullstendig hemning. Detaljene ved fremgangsmåten ble utformet som beskrevet i EP 351720.

Claims (3)

1. Etanoladdukter, karakterisert ved formel I hvori R(l) står for fenyl, som kan være substituert med 1 eller 2 metylgrupper og/eller kloratomer,
R(2) og R(3) er like eller forskjellige og står for H, metyl eller etyl, og n står for tallene 3 eller 4, m står for 1 eller 2.
2. Etanoladdukt for anvendelse som inhaleringsmiddel for behandling av astma, karakterisert ved formel I hvori R(l) står for fenyl, som kan være substituert med 1 eller 2 metylgrupper og/eller kloratomer,
R(2) og R(3) er like eller forskjellige og står for H, metyl eller etyl, og n står for tallene 3 eller 4, m står for 1 eller 2.
3. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det består av en virksom mengde av et etanolat I hvori R(l) står for fenyl, som kan være substituert med 1 eller 2 metylgrupper og/eller kloratomer, R(2) og R(3) er like eller forskjellige og står for H, metyl eller etyl, og n står for tallene 3 eller 4, m står for 1 eller 2, og farmasøytisk vanlige tilsatsmidler.
NO924806A 1991-12-14 1992-12-11 Etanoladdukter av 6-sulfonylsubstituerte 3-hydroksykromaner og deres anvendelse som inhalasjonsmiddel ved behandling av astma NO300893B1 (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4141350 1991-12-14

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO924806D0 NO924806D0 (no) 1992-12-11
NO924806L NO924806L (no) 1993-06-15
NO300893B1 true NO300893B1 (no) 1997-08-11

Family

ID=6447111

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO924806A NO300893B1 (no) 1991-12-14 1992-12-11 Etanoladdukter av 6-sulfonylsubstituerte 3-hydroksykromaner og deres anvendelse som inhalasjonsmiddel ved behandling av astma

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5310753A (no)
EP (1) EP0547523B1 (no)
JP (1) JP2625071B2 (no)
CN (1) CN1073172A (no)
AT (1) ATE122674T1 (no)
AU (1) AU653874B2 (no)
CA (1) CA2085166A1 (no)
DE (1) DE59202242D1 (no)
DK (1) DK0547523T3 (no)
ES (1) ES2073850T3 (no)
FI (1) FI925618A (no)
HU (2) HUT67172A (no)
IL (1) IL104055A (no)
MX (1) MX9207216A (no)
NO (1) NO300893B1 (no)
NZ (1) NZ245447A (no)
RU (1) RU2102391C1 (no)
TW (1) TW244350B (no)
ZA (1) ZA929616B (no)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9316111D0 (en) * 1993-08-04 1993-09-22 Pfizer Ltd Benzopyrans
DE4425255A1 (de) * 1994-07-16 1996-01-18 Asta Medica Ag Formulierung zur inhalativen Applikation
GB9510477D0 (en) * 1995-05-24 1995-07-19 Sandoz Ltd Organic compounds
FR2756284B1 (fr) * 1996-11-26 2000-04-28 Adir Nouveaux derives du benzopyrane, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
ES2311727T3 (es) 2002-11-12 2009-02-16 Warner-Lambert Company Llc Procedimiento de estimulacion del crecimiento del cabello usando benzopiranos.

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8419515D0 (en) * 1984-07-31 1984-09-05 Beecham Group Plc Treatment
GB8432063D0 (en) * 1984-12-19 1985-01-30 Riker Laboratories Inc Physically modified steroids
DE3703227A1 (de) * 1987-02-04 1988-08-18 Hoechst Ag Substituierte 3,4-dihydro-2h-benzopyrane, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen
DE3818245A1 (de) * 1988-05-28 1989-12-07 Hoechst Ag Kombination von angiotensin-converting-enzyme-hemmern mit kaliumkanal-modulatoren sowie deren verwendung in arzneimitteln
FR2633605B1 (fr) * 1988-07-01 1991-07-12 Rhone Poulenc Chimie Procede de preparation d'oxyde de titane et d'articles a base d'oxyde de titane
DE3824446A1 (de) * 1988-07-19 1990-01-25 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verwendung substituierter 3,4-dihydro-2h-benzopyrane als heilmittel gegen obstruktive funktionsstoerungen der lunge und/oder stoerungen der ableitenden harnwege
GB8918298D0 (en) * 1989-08-10 1989-09-20 Beecham Group Plc Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CA2085166A1 (en) 1993-06-15
ZA929616B (en) 1993-06-18
MX9207216A (es) 1993-06-01
ES2073850T3 (es) 1995-08-16
NZ245447A (en) 1994-09-27
IL104055A0 (en) 1993-05-13
FI925618A (fi) 1993-06-15
CN1073172A (zh) 1993-06-16
AU653874B2 (en) 1994-10-13
DE59202242D1 (de) 1995-06-22
AU3017192A (en) 1993-06-17
NO924806D0 (no) 1992-12-11
HUT67172A (en) 1995-02-28
JP2625071B2 (ja) 1997-06-25
ATE122674T1 (de) 1995-06-15
TW244350B (no) 1995-04-01
RU2102391C1 (ru) 1998-01-20
US5310753A (en) 1994-05-10
FI925618A0 (fi) 1992-12-10
NO924806L (no) 1993-06-15
JPH05255303A (ja) 1993-10-05
DK0547523T3 (da) 1995-09-11
HU9203928D0 (en) 1993-03-29
IL104055A (en) 1998-04-05
EP0547523B1 (de) 1995-05-17
EP0547523A1 (de) 1993-06-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7910573B2 (en) Crystalline forms of 11β-(4-acetylphenyl)-20,20,21,21,21-pentafluoro-17-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-one
KR20010088795A (ko) EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH의 결정질형태
US6800635B2 (en) Crystalline form II of cabergoline
US8884026B2 (en) Process for preparing rufinamide intermediate
US6680327B2 (en) Crystalline form VII of cabergoline
NO300893B1 (no) Etanoladdukter av 6-sulfonylsubstituerte 3-hydroksykromaner og deres anvendelse som inhalasjonsmiddel ved behandling av astma
JPH05221980A (ja) アセチレン化合物
AU2002365874A1 (en) Crystalline venlafaxine base and novel polymorphs of venlafaxine hydrochloride, processes for preparing thereof
EP3762384A1 (en) Crystalline forms of venetoclax
KR100254710B1 (ko) 카르바모일유도체,이것을 함유하는 약학적 조성물 및 이들의 제조방법
EP0277805A1 (en) Ergolinyl heterocycles
WO2002060440A1 (en) Novel forms of 2,3-dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-imidazo (1,2-a)pyridine-6-carboxamide
US4746666A (en) Ergoline compounds useful as antiparkinson agents
WO2002060442A1 (en) Novel forms of 2,3-dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-imidazo (1,2-a)pyridine-6-carboxamide
WO2024209392A1 (en) Process for preparing pralsetinib in amorphous form
JPH09165372A (ja) 2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−3−オンの製造法
US8338445B2 (en) Crystal form of cabergoline
WO2023222946A1 (en) Process for the preparation of cabozantinib
EP1925616A1 (en) Process for the preparation of crystal forms of cabergoline via stable solvates of cabergoline
EP1384708A1 (en) Process for the manufacture of form I of nolomirole hydrochloride
JP2005255641A (ja) ベンゾフラン誘導体