CZ20041138A3

CZ20041138A3 - Zpusob cistení Lorazepamu

Info

Publication number: CZ20041138A3
Application number: CZ20041138A
Authority: CZ
Inventors: Lopuch@Jozef; Proksa@Bohumil; Vandák@Dusan
Original assignee: Zentiva, A. S.
Priority date: 2003-12-03
Filing date: 2004-11-23
Publication date: 2006-12-13
Also published as: WO2005054211A1; WO2005054211A8; SK14832003A3; SK286118B6; CZ298518B6

Abstract

Je popsán nový zpusob cistení Lorazepmau, který spocívá v odstranení produktu syntézy, rozkladných látek, vody nebo jiného rozpoustedla tvorícího s Lorazepamem solvát jeho krystalizací nebo mícháním v organickém rozpoustedle typu etheru, esteru neboketonu. Takto pripravený Lorazepam muze být pouzit ve farmaceutickém prumyslu k výrobe léku.

Description

Vynález se týká způsobu čištění Lorazepamu, používaného ve farmaceutickém průmyslu k výrobě léků určených k léčbě psychických onemocnění.

Dosavadní stav techniky

První benzodiazepinové léčivo bylo zavedeno v 50. letech; od té doby bylo objeveno velké množství benzodiazepinových derivátů, které mají sedativní, uvolňující a svalověrelaxační vlastnosti. Tyto látky jsou požívány k léčbě například depresí, fóbií, nespavosti nebo svalových křečí.

Lorazepam, 7-chlor-5-(2-chlorfenyl)-l,3-dihydro-3-hydroxy-2//-l,4-benzodiazepin-2on, je látka patřící do výše uvedené skupiny farmaceutických substancí.

Lorazepam je možno připravit více způsoby uvedenými například v DE 2043614, CH 538490, CH 590852 nebo ES 386 050. Posledně uvedený spis je založen na Polonovského reakci 7-chlor-5-fenyl-4-oxo-l,3-dihydrobenzo[e][l,4]diazepin-2-onu a acetanhydridu za přítomnosti kyseliny octové (postup podrobně popsán pro přípravu 2-dechlorlorazepamu (Oxazepamu) ve španělském patentovém spise ES 386 050 (1970)). Analogickým postupem z 7-chlor-5-(2-chlorfenyl)-4-oxo-l,3-dihydrobenzo[e][l,4]-diazepin-2-onu (1, Schéma 1) se připraví 3-acetoxy-7-chlor-5-(2-chlorfenyl)-l,3-dihydrobenzo[e][l,4]-diazepin-2-on (2) a následnou hydrolýzou v alkalickém prostředí se získá Lorazepam (3).

3

Schéma 1. - Způsob přípravy Lorazepamu

Lorazepam, připravený uvedeným nebo jinými způsoby, obsahuje kromě nečistot ze syntézy a/nebo rozkladných produktů, zejména N-oxid 1. Též obsahuje v krystalické mřížce vázané rozpouštědlo, například vodu, aceton, alkoholy (Rimbaud J. a spol., II Farmaco 44, 519 (1989)), acetonitril, tetrachlormethan (Chauvet A. a spol., J Thermal Anal. 38, 1593 (1992)) apod.

US 3 296 249 popisuje postup přípravy Lorazepamu, při kterém se odstraňuje acetylová skupina z 7-chlor-5-( 2-chlorfenyl)-l,3-dihydro-3-acetoxy-2H-l,4-benzodiazepin-2onu (2) hydrolýzou ethanolickým roztokem hydroxidu sodného; po skončení hydrolýzy se získaná sraženina odfiltruje, promyje vodou a krystalizuje z ethanolu. Získaný Lorazepam je však ethanolový solvát Lorazepamu (II Farmaco, 44 512-529; 1989).

Vzhledem ktomu, že Lorazepam je termolabilní substance a za zvýšené teploty přesmykuje na 6-chlor-4-(2.chlorfenyl)chinazolin-2-karbaldehyd (Chauvet, Ann. pharm. fr. 53,256 (1995)), není možno vázaná rozpouštědla odstranit zvýšením teploty.

Nesolvatovaný Lorazepam byl připraven například zpracováním příslušného solvátu s benzenem (J. Therm. Anal. 38, 1593 (1992)). Příprava Lorazepamu zbaveného rozpouštědel je předmětem US 6 350 870, podle kterého se desolvatace provede zahřátím (42 až 80 °C) solvátu Lorazepamu (hydrát, alkoholát) ve striktně definovaném organickém rozpouštědle: ethylacetátu, cyklohexanu, dichlormethanu, toluenu a v jejich směsích, ochlazením suspenze na teplotu 10 až 15 °C, promytím krystalů organickým rozpouštědlem a sušením.

Nevýhodou tohoto postupuje, že neodstraňuje polární látky, vnášené do procesu nebo v procesu, případně během skladování a manipulace, vznikající, zejména 7-chlor-5-(2chlorfenyl)-4-oxo-l,3dihydrobenzo[e][l,4]diazepin-2-on, a k odstraňování rozpouštědel vázaných v krystalické mřížce používá ekologicky problematická rozpouštědla, zejména dichlormethan.

• ·

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je způsob čištění Lorazepamu od doprovodných látek, vznikajících během jeho syntézy, nebo jeho rozkladných látek, zejména 7-chlor-5-(2chlorfenyl)-4-oxo-l,3-dihydrobenzo[e][l,4]diazepin-2-onu, a rozpouštědel tvořících s Lorazepamem solvát, buď krystalizací nebo vymícháním v organickém rozpouštědle ze skupiny etherů, esterů a ketonů.

Způsob čištění Lorazepamu podle vynálezu má oproti známým postupům výhodu vtom, že odstraňuje reakční a rozkladné nečistoty, jakož i rozpouštědla tvořící s Lorazepamem solváty, zejména hydrát a alkoholáty, a poskytuje Lorazepam požadovaných fyzikálních vlastností ve vysokém výtěžku. Takto připravený Lorazepam lze použít k přípravě lékových forem.

Způsob čištění Lorazepamu od produktů syntézy, rozkladných látek, vody nebo jiných rozpouštědel tvořících s Lorazepamem solvát, například hydrát nebo alkoholát, podle vynálezu spočívá vtom, že solvát Lorazepamu se krystalizuje v rozpouštědlech typu etherů nebo ketonů, krystal se oddělí a desolvatuje se mícháním v rozpouštědlech typu etherů, esterů nebo ketonů za zvýšené teploty a po ochlazení se produkt izoluje.

Vhodným organickým rozpouštědlem pro krystalizací Lorazepamu jsou zejména cyklické ethery, především tetrahydrofuran, nebo ketony methylisobutylketon a methylethylketon. Krystalizací z tetrahydrofuranu se selektivně odstraňuje například. 7-chlor5-(2-chlorfenyl)-4-oxo-l,3-dihydrobenzo[e][l,4]diazepin-2-on nebo 3-acetoxy-7-chlor-5-(2chlorfenyl)-4-oxo-l,3-dihydrobenzo[e][l,4]diazepin-2-on. Tetrahydrofuran však tvoří s Lorazepamem solvát, a ten se rozloží desolvatací vymícháním v organických rozpouštědlech typu etherů, jako jsou alifatické ethery s počtem uhlíků 6 až 8, typu esterů kyseliny octové s alkoholy s počtem uhlíků 1 až 4, zejména 1, 3 a 4, typu aromatických uhlovodíků, zejména v toluenu, nebo typu ketonů, zejména v methylisobutylketonu.

Solvát Lorazepamu se míchá s organickým rozpouštědlem nebo směsí organických rozpouštědel v poměru 1:0,5 ž 20, s výhodou 1:3 až 9 w/v, v rozmezí teplot od 30 °C po teplotu varu použitého rozpouštědla, s výhodou 35 až 70 °C, po dobu 0,1 až 48 hodin.

·· *··ϊ ·· · • · . · .· · · :

• · .· ... · • · · · · ·

Následně se roztok nebo suspenze ochladí na teplotu nižší než 25 °C, s výhodou 10 až 15 °C. Lorazepam se pak oddělí filtrací, dekantací nebo odstředěním, promyje se čistým rozpouštědlem použitým k čištění a vysuší se při teplotě 20 až 100 °C, s výhodou 40 až 60 °C.

Následující příklady podrobněji popisují způsob provedení vynálezu, avšak v žádném případě neomezují jeho rámec.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Lorazepam methanolát (5 g) se rozpustí v tetrahydrofuranu (25 ml), suspenze se míchá 1 h při teplotě 65 °C, ochladí se na 15 °C, krystaly Lorazepamu se odfiltrují, promyjí tetrahydrofuranem a vysuší se za sníženého tlaku při 30 °C po dobu 2 h. Tímto postupem byl získán Lorazepam 4,37g (čistota HPCL 99,9 %), obsah tetrahydrofuranu více než 3000 ppm. Tento solvát (4,5 g) se míchá v diisopropyletheru (z-Pr^O (40 ml) za teploty 65 °C po dobu 60 min, suspenze se ochladí na 15 °C, krystaly se odfiltrují, promyjí diisopropyletherem a vysuší se při 35 °C po dobu 2 h za sníženého tlaku. Tímto postupem se získalo 4,4 g čistého Lorazepamu (čistota 99,9 %); zbytková rozpouštědla: 650 ppm diisopropylether.

Příklad 2

Lorazepam methanolát (5 g) se rozpustí v methylisolbutylketonu (40 ml), roztok se míchá při teplotě 50 °C po dobu 30 min, potom se ochladí na 15 °C, krystaly čistého Lorazepamu se odfiltrují, promyjí se methylisobutylketonem a vysuší se při 20 °C nejprve při atmosférickém tlaku a potom za vakua (26 mm Hg) 1 h. Tímto postupem se získal produkt (čistota 99,7 %) v množství 3,82 g; zbytková rozpouštědla: 420 ppm methylisobutylketon.

Příklad 3

Lorazepam ethanolát (5 g) se rozpustí v methylethylketonu (30 ml), roztok se míchá při teplotě 50 °C po dobu 30 min, potom se ochladí na 15 °C, krystaly čistého Lorazepamu se odfiltrují, promyjí se methylethylketonem a vysuší se při 50 °C při atmosférickém tlaku 3 h. Tímto postupem se získal produkt (čistota 99,7 %) v množství 3,94 g; zbytková rozpouštědla: 350 ppm methylethylketonu.

Příklad 4

Lorazepam ethanolát (5 g) se míchá v diisopropyletheru (z'-Pr)₂O (40 ml) při teplotě 60 °C po dobu 80 min, suspenze se ochladí na 15 °C, krystaly se odfiltrují, promyjí diisopropyletherem a vysuší se při 35 °C po dobu 2 h za sníženého tlaku. Získalo se 4,21 g čistého lorazepamu (čistota 99,6 %); zbytková rozpouštědla: 700 ppm diisopropylether.

Příklad 5

Lorazepam methanolát (5 g) se míchá v n-dibutyletheru (35 ml), suspenze se zahřívá 1 h při 80 °C, potom se ochladí na 12 °C. Krystaly čistého Lorazepamu se odsají, promyjí s dibutyletherem a suší 3 h při 80 °C za sníženého tlaku. Získalo se 4,41 g čistého Lorazepamu (čistota 99,6 %); zbytková rozpouštědla: 500 ppm n-dibutylether.

Příklad 6

Lorazepam ethanolát (5 g) se míchá ve 30 ml butylacetátu. Další postup je stejný jako postup uvedený v příkladu 4. Získal se čistý Lorazepam (čistota 99,8 %) v množství 4,02 g; zbytková rozpouštědla: 600 ppm butylacetát.

Příklad 7

Lorazepam solvát s acetonem (5 g) se míchá ve 35 ml směsi tetrahydrofuran diisopropylether 1:1 (v/v). Suspenze se 1 h zahřívá při 65 °C, potom se ochladí na 15 °C. Krystaly Lorazepamu se odsají, promyjí diisopropyletherem a vysuší při 40 °C za sníženého tlaku. Získal se čistý Lorazepam (čistota 99,8 %) v množství 4,40 g.

·· ·

Příklad 8

Lorazepam solvát s tetrahydrofuranem (5 g) se míchá 1 h ve 45 ml směsi diisopropylether dibutylether 1:1 (v.v.) Další postup je stejný jako postup v příkladu 4. Získal se čistý Lorazepam (čistota 99,9 %) v množství 4, 47 g.

Příklad 9

Lorazepam hydrát (5 g) se míchá ve 45 ml dietyletheru při 35 °C po dobu 1 hod, s dalším postupem stejným jak je uvedeno v příkladu 1. Získal se čistý Lorazepam (čistota 99,6 %) v množství 4,51 g.

Příklad 10

Lorazepam hydrát (5 g) se míchá 1 h ve 40 ml směsi tetrahydrofuran - diisopropylether 1:1 (v/v) při 65 °C. Další postup jak je uvedeno v příkladu 6. Získal se čistý Lorazepam (čistota 99,7 %) v množství 4,49 g.

Příklad 11

Lorazepam ethanolát (5 g) se rozpustí v tetrahydrofuranu (25 ml), suspenze se míchá při teplotě 65 °C 1 h, ochladí se na 12 °C, krystaly Lorazepamu se odfiltrují, promyjí tetrahydrofuranem a vysuší při 45 °C za sníženého tlaku po dobu 2 h. Tímto postupem se získal Lorazepam 4,60 g (čistota HPLC 99,9 %); obsah tetrahydrofuranu více než 3000 ppm. Tento solvát (4,5 g) se míchá v toluenu (35 ml) při teplotě 75 °C po dobu 60 min, suspenze se ochladí na 15 °C, krystaly se odfiltrují, promyjí toluenem a vysuší při 45 °C po dobu 2 h za sníženého tlaku. Tímto postupem se získalo 4,4 g čistého Lorazepamu (čistota 99,9 %); zbytková rozpouštědla: 400 ppm toluen.

• ·

Průmyslová využitelnost

Způsob čištění Lorazepamu podle vynálezu představuje podstatnou výhodu oproti známým postupům co do technické náročnosti, výtěžku a zátěže pro životní prostředí. Takto připravený Lorazepam je možno použít ve farmaceutickém průmyslu k výrobě léků.

Claims

1. Způsob čistění Lorazepamu od produktů syntézy, rozkladných látek, vody nebo jiných rozpouštědel tvořících s Lorazepamem solvát, vyznačující se tím, že surový solvát Lorazepamu se krystalizuje v rozpouštědle vybraném z etherů a ketonů, krystal Lorazepamu se oddělí a popřípadě se desolvatuje mícháním v rozpouštědle vybraném z etherů, esterů, aromatických uhlovodíků nebo ketonů, jednotlivě nebo ve směsi, za zvýšené teploty a po ochlazení se produkt izoluje.

2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, etheru.

že krystalizace se provádí v cyklickém

3. Způsob podle nároku 1, v tetrahydrofuranu.

4. Způsob podle nároku 1, v methylisobutylketonu.

5. Způsob podle nároku 1, v methylethylketonu.

vyznačující se tím, vyznačující se tím, vyznačující se tím, ž e krystalizace se provádí ž e krystalizace se provádí ž e krystalizace se provádí

6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že desolvatace se provádí v alifatických etherech s počtem uhlíků C6 až C8.

7. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že desolvatace se provádí v esterech kyseliny octové s alifatickými alkoholy s 1 až 4 uhlíkovými atomy.

8. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že desolvatace se provádí v toluenu.

9. Způsob podle nároku 1,vyznač ující se tím, že desolvatace se provádí v ethylacetátu.

·* ···· • ·*·· »··· · ·

10. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že krystalizace se provádí v tetrahydrofuranu a desolvatace se provádí v jednom nebo směsi více alifatických etherů se 6 až 8 uhlíkovými atomy.

11. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že krystalizace se provádí v tetrahydrofuranu a desolvatace se provádí v toluenu.

12. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že poměr použitého organického rozpouštědla nebo jejich směsí a solvátu je 0,5 až 20 : 1 (v/w).

13. Způsob podle nároku 1, vyznačuj ící se tím, že sestava se míchá při teplotě od 30 °C do teploty varu rozpouštědla.

14. Způsob podle nároku 1,vyznač ující se tím, že sestava se míchá po dobu 0,1 až 48 h.