CS260904B1

CS260904B1 - Deriváty 2H-benzopyranu s esterovou vazbou v molekule jako biologicky účinná látky a způsob jejich přípravy

Info

Publication number: CS260904B1
Application number: CS8410339A
Authority: CS
Inventors: Jitka Kahovcova; Jan Krecek; Ivan Hrdy; Miroslav Romanuk; Vaclav Nemec
Original assignee: Jitka Kahovcova; Jan Krecek; Ivan Hrdy; Miroslav Romanuk; Vaclav Nemec
Priority date: 1983-09-01
Filing date: 1984-12-27
Publication date: 1989-01-12
Also published as: CS252601B1; CS629783A1; CS1033984A1; CS252629B1

Abstract

Podstatou předmětného řešení jsou deriváty 2H-benzopyranu s esterovou vazbou v molekule obecného vzorce I R3 kde symbol R1 značí alkylskupinu s maximálně 3 atomy uhlíku; symbol R2 značí alkylskupinu s maximálně 19 atomy uhlíku, halogenalkylskupinu s maximálně 4 atomy uhlíku, oxoalkylskupinu s maximálně 6 atomy uhlíku, fenylskupinu, fenylskupinu substituovanou alkylem s maximálně 4 atomy uhlíku, halogenem /chlorem, bromem/, hydroxykarbonylalkylskupinu s maximálně 6 atomy uhlíku; symboly R2, R4 spolu tvoři dvojnou vazbu nebo nezávisle na sobě značí alkoxyskupinu s maximálně 4 atomy uhlíku nebo chlor nebo brom. Způsob přípravy derivátů 2H-benzopyranu s esterovou vazbou v molekule obecného vzorce I spočívá v reakci hydroxysloučeniny obecného vzorce II s organickou kyselinou obecného vzorce III OH R1 —CH p3 /11/ R2COOH /111/ za přítomnosti 4-dimetylaminopyridinu a dicyklohexylkarbodiimidu při teplotě 10 až 20 °C, respektive reakcí s chloridem nebo anhydridem organické kyseliny za přítomnosti bezvodého pyridinu při 20 až 60 °C.

Description

Vynález se týká derivátů 2H-benzopyranu s esterovou vazbou v molekule vykazujících vlastnosti biologicky účinných látek a způsobu jejich přípravy.

Sloučeniny, jež jsou předmětem přihlášky vynálezu způsobují ve svém výsledném účinku u hmyzu vývojovou deviaci.

Podstatou předmětného vynálezu obecného vzorce I jsou deriváty 2H-benzopyranu esterovou vazbou v molekule

R¹

I

R -COO-CH _n CH,

R³ /1/ kde symbol R značí alkylskupinu s maximálně 3 atomy uhlíku 2

R značí alkylskupinu s maximálně 19 atomy uhlíku, halogenalkylskupinu s maximálně 4 atomy uhlíku, oxoalkylskupinu s maximálně 6 atomy uhlíku, fenylskupinu, fenylskupinu substituovanou alkylem s maximálně 4 atomy uhlíku, halogenem /chlorem, bromem/, hydroxykarbonylalkylskupinu s maximálně 6 atomy uhlíku symboly R , R spolu tvoří dvojnou vazbu nebo nezávisle na sobě značí alkoxyskupinu s maximálně 4 atomy uhlíku nebo chlor nebo brom.

Způsob přípravy derivátů 2H-benzopyranu s esterovou vazbou v molekule obecného vzorce I se vyznačuje tím, .že se nechá reagovat hydroxysloučenina obecného vzorce II

R³ /11/ s organickou kyselinou obecného vzorce III

R²COOH /111/

4 /symboly R až R mají výše uvedený význam/ za přítomnosti 4-dimetylaminopyridinu a dicyklohexylkarbodiimidu při teplotě 10 až 20 °C, respektive reakcí s chloridem nebo anhydridem organické kyseliny za přítomnosti bezvodého pyridinu při 20 až 60 °C.

V dalším je vynález blíže objasněn na příkladech provedení aniž se na tyto výlučně omezuje.

Příklad 1

0,24 g /0,001 1 mol/ 2,2-dimetyl-6-/l-hydroxypropyl/-2H-benzopyranu, 0,17 g /0,001 mol/ kyseliny děkanové, 0,22 g /0,001 1 mol/ dicyklohexylkarbodiimidu a 0,01 g /0,000 1 mol/ Ν,Ν-dimetylaminopyridinu bylo mícháno v 5 ml bezvodého' dietyletheru při 15 až 20 °C po dobu 2 hodin. Vše bylo ponecháno při téže teplotě stát přes noc. Poté byla reakční směs zředěna dietyletherem, filtrována a filtrát byl postupně promyt 5% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, nasyceným vodným roztokem kyselého uhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě. Etherická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým a za sníženého tlaku odpařena. Odparek byl pak dělen sloupcovou chromatografií na silikagelu s 8 hmot. % vody /eluční činidlo: petroléter obsahující až 20 obj. % dietyléteru/. Bylo získáno 0,23 g /61 %/ 2,2-dimGtyl-6-/l-dekanoyloxypropyl/-2H-benzopyranu.

Elementární analýza byla v souladu s vypočtenými hodnotami v rozmezí = 0,3 i.

IC analýza /4 %, CC1₄/: 1 737 /VC=O/, 1 644 /vc=C/, 1 615, 1 494 Zvarom.Z, 1 379, 1 362 ZSgCHj/ cm^-1. MS analýza: 372 ZC₂₄H_3gO₃Z, 357 /C₂₃H₃₃C>₃/, 329 /C₂₁H₂₉O₃Z, 306 ZC₁₉H_3QO₃Z,

201 ZC₁₄H_1?OZ, 189 /C₁₂H₁₃O₂Z, 185 ZC₁₃H₁₃OZ, 171 ZC^H^OZ. NMR analýza ZTMSZCDS1₃, ppm/8Z: 0,80Zt, 6HZCH₃CH₂CH + CH₃ZCH₂Z_gCOO, 1,18 Z12HZCH₃CH₂ZCH₂ZgCH₂, 1,34 /s, 6HZ, ZCH^C, 1,70 Zm, 4HZCH₂CH₃, 2,24 Zt, 2H/ OCOCH₂, 5,54 /t, H/ CHOCO, 5,55 Zd, HZ CH=, 6,27 /d, HZ CH=, 6,68-7,06 Zm, 3HZ ArH.

Analogicky tomuto postupu byly připraveny

2.2- dimetyl-6“/l-chloracetoxypropyl/-2H-benzopyran

IC analýza Z2 %/: 1 762, 1 741 ZvC=OZ, 1 643 ZvC=CZ, 1 615, 1 494 Zvarom.Z, 1 387,

Ί 362 Z8_sCH₃Z cm¹. MS analýza: 294Z6 ZC^H^ClOjZ, 279Z81 ZC₁₅H₁₆C1O₃/, 201 ZC₁₄H_1?OZ, 200 ^/C14^H16^O/' ^{185 /C}13^H13^O/' ^{134 /C}9^H10^O/

2.2- dimety 1-6-(5.-Z 4-brombenzoyloxyZpropyl(J-2H-benzopyran

IC analýza Z3 %Z: 1 723 ZvC=OZ, 1 642 ZvC=CZ, 1 614, 1 592, 1 493 Zvarom./, 1 397,

379, 1 361 Z6_sCH₃Zcm^-1. MS analýza: 400Z2 ^7c2i^H2l^Br°3^/’’ 358Z7 ZC₂₍₎H_lgBrO₃Z, 306 ZC^H^C^Z, 201 ZC₁₄H₁₇OZ, 183Z5 ZC^BrOZ, 171. ZC₁₂H_nOZ

2.2- dimetyl-6-(5-Z 4-oxopentanoyloxyZpropyl2-2H-benzopyran

IC analýza Z2 %Z: 1 726 asym./v C=OZ, 1 643 ZvC=CZ, 1 615, 1 493, Zvarom.Z, 1 375, 1 362 Z8_sCH₃Zcm^_1. MS analýza: 316 ZC₁₉H₂₄O₄/, 301 ZC_lgH₂₁O₄Z, 201 ZC₁₄H_1?OZ, 185 ZC₁₃H₁₃O/, 171 ^/C12^H11^O/

2.2- dimetyl-6-Zl-hexanoyloxypropylZ-2H-benzopyran

IC analýza Z4 %Z: 1 737 ZvOOZ , 1 643 ZvC=CZ, 1 614, 1 586, 1 496 Zvarom.Z, 1 384,

378, 1 361 Zá_sCH₃Zcm^_1. MS analýza: 316 7C2()H2gO37 , 301 ZC19H25O3Z, 201 /C14H17OZ, 200 ^/C14^H16^O/' ^{185 /C}13^H13^O/' ^{115 /C}6^H11°2^/' ⁷³ ''^C3^H5^O2^/

2,'2-dimetyl-6-[(l-benzoyloxypropylJ-2H-benzopyran

MS analýza: 322 ZM⁺Z, 307 /^c20^H19°3^/' 201 ZC13H13O2Z, 185 ^7c13^H13°/- 171 ZC^Hj^O/,

105 ZC_?H₅O/, 77 ZCgHg/: iC analýza /2 %, CC1₄Z: 1 723, 1 712 ZvC=OZ, 1 644, 1 652 ZvC=CZ,

614, 1 606 , 1 586 , 1 495, 1 452 Zvarom.Z, 1 362, 1 378 1 270 ZvC-0 esterZcm¹

2,2-dimetyl-6-|(l-/4-metylbenzoyloxy/propyl(|-2H-benzopyran

MS analýza: 336 ZM⁺Z, 321 /^c2i^H21°3/' ^{201 7C}13^H13°2^' ^{185 7C}13^H13°^{7, 171} ZC₁₂H_nOZ,

119 ZC_gH_?OZ, 91 ZC₇H_?Z; IČ analýza Z2 «, CC1₄Z: 1 721, 1 712 ZvC=OZ, 1 642, 1 652 ZvC=CZ, 1 614, 1 580, 1 494 Zvarom.Z, 1 362, 1 378 Zá_gCH₃Z, 1 271 ZvC-0 ester.Zem¹

Příklad 2

Směs 0,32 g /0,001 5 mol/ 2,2-dimetyl-6-/l-hydroxypropyl/-2H-benzopyranu, 0,14 g bezvodého pyridinu a 1 g acetanhydridu byla ponechána při teplotě 10 až 20 °C stát přes noc. Pak byla reakční směs zředěna nasyceným roztokem kyselého uhličitanu sodného a extrahována dietyletherem. Odparek vysušené etherické vrstvy byl dělen na sloupci silikagelu s 8 hmot. % vody /eluční činidlo: petrolether obsahující až 20 obj. % dietyletheru/. Bylo získáno 0,29 g /74 %/ 2,2-dimetyl--6-/l-acetoxypropyl/-2H-benzopyranu. Elementární analýza byla v souladu s vypočtenými hodnotami v rozmezí + 0,3 %. IČ analýza /3 %/: 1 738 /rC-O/,

641 /vC-C/, 1 614, 1 581, 1 491 /varom./, 1 381, 1 370, 1 362 /8_sCH₃/, 1 238 /t'C-0 acetát/cm“

MS analýza: 260 /C₁₆ ^H2o°3^/' ²⁴3 /^C15^H17°3/' ^{200 /C}14^H16^O/' ^{185 /C}13^H13^O/' ^{171 /C}12^H11^O/'

115 /CgH₃O/, 91 /CgHjO/. NMR analýza: 0,81 t/3H/ CH₃CH₂, 1,37 s/3H/ /CH₃/₂C, 1 75 q/lH/

CH₃CH₂, 2,01 b/3H/ CHjOCO, 5,55 t/H/CHOCO, 5,57 d/H/CH“, 6,30 d/H/CH=, 6,70-0,8 m /3H/ ArH.

Příklad 3

Směs 0,22 g /0,001 mol/ 2,2-dimetyl-6-/l-hydroxypropyl/-2H-benzopyranu, 0,1 g anhydridu kyseliny jantarové a 87 mg bezvodého pyridinu byla zahřívána 7 hodin na 60 °C a pak byla ponechána při teplotě 10 až 20 °C stát přes noc. Reakční směs byla po obvyklém zpracování dělena sloupcovou chromatografii na silikagelu s 8 hmot. % vody /eluční činidlo: petrolether obsahující až 75 obj. % dietyletheru/. Bylo získáno 0,11 g /35 %/ 2,2-dimetyl-6-£l-/3-karboxypropionyloxy/propylJ-2H-benzopyranu. Elementární analýza byla v souladu s vypočtenými hodnotami v rozmezí + 0,3 i. IČ analýza /3 %/: 2 668, 2 585 /vOH váz./, 1 739 /vC=O/,

717 /vC=O dimer kyseliny/, 1. 641, 1 615 /vC=C/, 1 597 , 1 582 , 1 492 /i-arom./, 1 376 ,

362 /egCHj/cm¹. MS analýza: 318 /C_lgH₂₂O₅/, 303 /C₁₇H_lgO₅/, 218 /C₁₄H_lgO₂/, 203 /C₁₃H₁₅O₂/, 185 /C₁₃H₁₃O/, 101 /C₄H₅O₃/. NMR analýza: 0,81 /t, 3H/ CH₃CH₂, 1 39 /s, 6H/ /CH₃/₂C, 1,74 /m, 2H/ CH₃CH₂, 2,62 /4H/ /CH₂/₂, 5,57 /t, H/ CHO, 5,57 /d, H/ CH=, 6,29 /d, H/ CH“, 6,69 až 7,Í9 s /311/ ArH.

Příklad 4

K roztoku 0,39 g /0,001 5 mol/ 2,2-dimetyl-6-/l-acetoxypropyl/-2H-benzopyranu v 5 ml bezvodého metanolu bylo přidáno při teplotě 0 až 5 °C v atmosféře suchého dusíku 0,53 g /0,003 mol/ N-bromsukcinimidu. Reakční směs byla míchána při této teplotě ještě 15 minut, načež byla zředěna vodou a extrahována dietyletherem. Etherická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým a odpařena za sníženého tlaku. Zbytek byl dělen sloupcovou chromatografii na silikagelu s 8 hmot. ž vody /eluční činidlo: petrolether obsahující až 20 obj. % dietyletheru/. Chromatografie poskytla 0,36 g /65 %/ 2,2-dimetyl-3-brom-4-methoxy-6-/l-acetocypropyl/-2H-benzopyranu.

MS analýza: 372/70 /C_1?H₂₃BrO₄/, 343/41 /C₁₅H_lgBrO₄/, 301/299 /C₁₅H_lgBrO₂/, 260 /C₁₆H_2t)O₃/, 245 /C₁₅H₁₇O₃/, 201 ,/C₁₃H₁₃O₂/, 185 /σ_χ3Η_χ3Ο/, 173 /C-^HgO·^ , 161 /C^O/, 115 /C_gH_?/, /CgHjO/

Biologické účinky byly sledovány u termitů:

- ovlivnění vývoje vojáků a bílých vojáků, celková retardace vývoje.'

Jako testovacího organismu bylo použito Prorhinotermes simplex /aplikace na chromatografický papír Whatman č. 1, v acetonu/. V laboratorních koloniích testovacího hmyzu je třeba v době trvání pokusu, tj. cca 20 dnů pro úspěšné sledování antijuvenilního účinku nejprve vyvolat metoprénem nebo jiným silným juvenilizačním agens efekt vysokého stupně determinace vývoje na vojenskou kastu. Antijuvenilní látky pak zabraňují účinku metoprénu nebo jiného juvenilizačního agens, což vede v závislosti na poměru koncentrací obou látek v systému ke snížení počtu vojáků, případně ke vzniku vojáků zcela zabráněno, v řadě případů vznikají přechodní jedinci mezi vojáky a larvami, tzv. interkasty. Ovlivnění je uváděno ve formě zlomku, kde v čitateli je uvedeno procento vzniklých plně vyvinutých bílých vojáků, zatímco ve jmenovateli se uvádí procento vzniklých interkastů.

2,2-dimetyl-6-/l-acetoxypropyl/-2H-benzopyran /0,1 %/: 0/0 po 9 dnech, 0/0 po 12 dnech,

0/0 po 15 dnech, 0/0 po 20 dnech

2,2-dimetyl-6-/l-acetoxypropyl/-2H-benzopyran /0,1 i/ + metoprén /0,1 */: 0/0 po dnech, 0/35 po 12 dnech, 5/35 po 15 dnech, 5/35 po 20 dnech

2.2- dimetyl-6-/l-dekanoyloxypropyl/-2H-benzopyran /0,1 %/ + metoprén /0,05 %/:

0/0 po 9 dnech, 0/0 po 12 dnech, 0/0 po 14 dnech, 0/0 po 16 dnech, 0/13 po 18 dnech, 0/13 po 20 dnech

2.2- dimetyl-6-/l-dekanoyloxypropyl/-2H~benzopyran /0,1 %/: 0/0 po 9 dnech, 0/0 po 12 dnech, 0/0 po 14 dnech, 0/0 po 16 dnech, 0/0 po 18 dnech, 0/0 po 20 dnech

2.2- dimetyl-6-Q-/4-brombenzoyloxy/propyl^]“2H-benzopyran /0,1 %/: /0/0 po 9 dnech,

0/0 po 12 dnech, 0/0 po 14 dnech, 0/0 po 16 dnech, 0/0 po 18 dnech

2.2- dimetyl-6-[l-/4~brombenzoyloxy/propyl2-2H-benzopyran /0,1 %/ + metoprén /0,05 %/:

0/0 po 9 dnech, 0/0 po 12 dnech, 0/0 po 14 dnech, 7/0 po 16 dnech 7/0 po 18 dnech

2.2- dimetyl-6-0.-/4-oxopentanoyloxy/propylJ-2H-benzopyran /0,1 %/: 0/0 po 9 dnech,

0/0 po 12 dnech, 0/0 po 14 dnech, 0/0 po 16 dnech, 0/0 po 18 dnech

2.2- ciimetyl-6-ri-/4-oxopentanoyloxy/propylj-2H-benzopyran /0,1 %/ + metoprén /0,05 %/:

0/0 po 9 dnech, 0/0 po 12 dnech, 7/7 po 14 dnech, 7/7 po 16 dnech, 7/7 po 18 dnech metoprém /0,1 %/: 0/0 po 9 dnech, 40/0 po 12 dnech, 53/0 po 15 dnech, 53/0 po 17 dnech

2.2- dimetyl-6-/l-chloracetoxypropyl/-2H-benzopyran /0,2 %/: 0/0 po 9 dnech, 0/0 po 10 dnech, 0/33 po 13 dnech, 7/60 po 15 dnech, 7/80 po 17 dnech

2.2- dimetyl-6-/l-chloracetoxypropyl/-2H~benzopyran /0,4 %/ + metoprén /0,1 %/: 0/0 po 9 dnech, 0/0 po 10 dnech, 0/13 po 13 dnech, 0/20 po 15 dnech, 0/13 po 17 dnech metoprén /0,1 %/: 0/0 po 9 dnech, 0/0 po 10 dnech, 36/2 po 13 dnech, 40/13 po 15 dnech, 42/18 po 17 dnech

2.2- dimetyl-6- l-/4-metylbenzoyloxy/propylJ-2H-benzopyran /0,5 %/ + metoprén /0,1 %/:

0/0 po 10 dnech, 0/27 po 13 dnech, 0/47 po 16 dnech, 0/60 po 19 dnech, 0/60 po 22 dnech

2.2- dimetyl-6-/l-benzoyloxy/propyl-2H-benzopyran /0,1 %/ + metoprén /0,1 %/: 0/0 ' po 10 dnech, 0/27 po 13 dnech, 0/^fepo 16 dnech, 0/53 po 19 dnech, 0/53 po 22 dnech metroprén /0,1 %/: 0/0 po 10 dnech, 18/0 po 13 dnech, 23/3 po 16 dnech, 28/3 po 19 dnech 28/3 po 22 dnech.

- antifeodantní účinky. Jako testovací organismus byl použit Coptotermes formosanum /aplikace na chromatografický papír Whatman č. 2, v acetonu/. Pro 1% roztok 2,2-dimetyl-6-/l-acetoxypropyl/-2H“benzp.pyranu v acetonu nastává u termitů snížení žravosti o 82 % ve srovnání s kontrolní skupinou termitů,

2.2- dimetyl-6-/l-chloracetoxypropyl/-2H-benzopyran o 78

2.2- dimetyl-6-j2l~/4-metylbenzoyloxy/propyl2-2H-benzopyran o 79 %.

Pro 0,1% roztok 2,2-dimetyl-6- l-/3-karboxypropionyloxy/propyl -2H-benzopyranu v acetonu nastává u termitů snížení žravosti o 78 % ve srovnání s kontrolní skupinou termitů.

Biologické účinky u ploštice Dysdercus cingulatus /porovnání s účinky precocenu 2/:

2,2-dimetyl-6-/l-dekanoyloxypropyl/-2H-benzopyran: maximální precocen /antijuvenilní/ efekt pri koncentraci 10 g precocen 2: maximální precocenový /antijuvenilní/ efekt při koncentraci 10 ¹ g «í

Biologický účinek na roztoče Varroa jacobsoni Oudemans byl zkoušen na včelnlci u Vyšného

Slavkova. Získané údaje jsou uvedeny v tabulce a porovnány s referentní látkou.

Tabulka

Látka	Včely živé	Včely mrtvé	Varroa j. živé	mrtvé (odpadlé
překocen I (100 ^1)	40	30	2	43
překocen II (100 pl)	47	3	8	40
sloučenina ob.	98	2	0	33

vzorce I (r^{* 1}=c2h5, R²=(CH2)_gCH₃,

4

R , R tvoří dvojnou vazbu) (12,5^x11), kontaktní aplikace

Poznámka: u překocenu kličkováno 50 včel, na všech Varroa j., jinak kličkováno 100 včel, Varroa nejméně na 30 včelách. Kontaktní aplikace: odparek acetonového roztoku.

Claims

PŘEDMĚT VYNALEZU

1. Deriváty 2H-benzopyranu s esterovou vazbou v molekule obecného vzorce I

R^Z-COO-CH- ch₃

CH, /1/

1 2 kde symbol R značí alkylskupinu s maximálně 3 atomy uhlíku, R značí alkylskupinu s maximálně

19 atomy uhlíku, halogenalkyskupinu s maximálně 4 atomy uhlíku, oxoalkylskupinu s maximálně 6 atomy uhlíku, fenylskupinu, fenylskupinu substituovanou alkylem s maximálně 4 atomy uhlíku, halogenem, /výhodně chlorem nebo bromem/, hydroxykarbonylalkyskupinu s maximálně 6 atomy uhlíku symboly R spolu tvoři dvojnou vazbu nebo nezávisle na sobě značí alkoxyskupinu s maximálně atomy uhlíku nebo chlor nebo brom.
2. Způsob přípravy derivátů 2H-benzopyranu s esterovou vazbou v molekule obecného vzorce I, podle bodu 1, kde symboly R¹ až R⁴ mají výše uvedený význam, vyznačený tím, že se ponechá reagovat hydroxysloučenina obecného vzorce II s organickou kyselinou obecného vzorce III za přítomnosti 4-dimetylaminopyridinu a dicyklohexylkarbodiimidu při teplotě 10 až 20 °C,

OH

I

R —CH ,ch₃ 'CH,

R²» /11/ r²cooh /111/ respektive reakcí s chloridem nebo anhydridem organické sloučeniny za přítomnosti bezvodého pyridinu při 20 až 60 °C, přičemž obecné symboly ve vzorcích II a III mají význam uvedený v bodě 1.