CS252601B1

CS252601B1 - Biologicky účinné deriváty 2H-benzopyranu a způsob jejich přípravy

Info

Publication number: CS252601B1
Application number: CS836297A
Authority: CS
Inventors: Jitka Kahovcova; Jan Krecek; Ivan Hrdy; Miroslav Romanuk; Blanka Bennettova; Vaclav Nemec
Original assignee: Jitka Kahovcova; Jan Krecek; Ivan Hrdy; Miroslav Romanuk; Blanka Bennettova; Vaclav Nemec
Priority date: 1983-09-01
Filing date: 1983-09-01
Publication date: 1987-09-17
Also published as: CS629783A1; CS1033984A1; CS260904B1; CS252629B1

Description

Vynález se týká derivátů 2H-benzopyranu a způsobu jejich přípravy, které se jeví jako biologicky účinné látky.

V boji proti hmyzím škůdcům je třeba využít i jiných fyziologických účinků než těch, které vyvolávají v životním cyklu hmyzu juvenilní hormony a jejich přírodní a syntetická analoga. Jedná se mimo jiné o účinek podobný antihormonálnímu, například účinek zvaný antijuvenilně hormonální (W. S. Bowers, T. Ohta, J. S. Cleere, P. A. Marsella, Science 193,

542 (1976), K. Sláma, Acta entomol. bohemoslovaca 75, 65, 1978), o juvenilnímu hormonu antagonistickou aktivitu (G. B. staal, C. A. Henrick, B. J. Bergot, C. D. Cerf, J. P. Hdwards, S. J. Kráme, Regulation of Insect Development and Behaviour, Karpacz, 1980), dále o avicidální, sterilizační aktivitu, interferenční účinek v embryogenezi (A. Dorn, Regulation of Insect Development and Behaviour, Karpacz, 1980, G. B. Staal. Ent. Expt. and Appl. 31, 15, 1982) apod.

Syntetickou cestou bylo již připraveno několik typů látek s výše zmíněnými bologickými vlastnostmi (W. S. Bowers, Proč. Pontifical Academy of Science 41, 129, 1977), F. Camps,

J. Coli, A. Messenguer, J. M. Moréto, M. A. Pericás, Tetrahedron Letters '3091 (1979), J. Heterocyklic Chem. 17, 207, 1980, G. T. Brooks, A. F. Hammett, R. C. Jennings, A. P. Ottridge, G. Ei Pratt, Proo. British Crop Protection Conference, Vol. I, 273, 1979, D. M. Soderlund, A. Messeguer, W. S. Bowers, J. Agric. Food Chem. 28, 724, 1980, R. C. Jennings, A.

P. Ottridge, Chem. Commun. 920, 1979, T. Ohta, W. S. Bowers, Chem. Pharm. Bull, 25, 788, 1977).

Mezi látky, způsobující v některé z výše uvedenýoh oblasti ve svém výsledném účinku u škodlivého hmyzu vývojovou deviaci a slibující tedy V tomto směru použití v praxi, náleží deriváty 2-H benzopyranu podle vynálezu. Biologické vlastnosti některých z nich jsou umocněny relativní dostupností a relativně nízkou cenou použitých surovin.

Podstatou předmětného vynálezu jsou deriváty

2H-benzopyranu obecného vzorce I

(I) r³ kde symboly R³ a R³ značí nezávisle na sobě vodík, alkylskupinu s maximálně 3 atomy uhlíku, alkenyl nebo alkylidenskupinu s maximálně 5 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s maximálně 4 atomy uhlíku, alkoxyalkoxyskupinu s maximálně 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu s maximálně 4 atomy uhlíku v alkylu, hydroxyskupinu, fenylskupinu, fenylskupinu substituovanou alkylskupinou s maximálně 4 atomy uhlíku, alkylkarbonyloxyskupinou s maximálně 4 atomy uhlíku v alkylu či hydroxyskupinou,

3 7 7 nebo R a R tvoří spolu skupinu =0, =N0R , kde R značí vodík, alkylskupinu s maximálně 8 8 atomy uhlíku, =NOCOR , kde R značí alkylskupinu s maximálně 19 atomy uhlíku, přičemž symbol R⁴ značí vodík, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s maximálně 4 atomy uhlíku.

Předmětem vynálezu je dále způsob přípravy biologicky účinných derivátů 2H-benzopyranu obecného vzorce I vyznačující se tím, že se nechá reagovat fenolát sodný nebo draselný obecného vzorce II

R³ kde symboly R³ až R⁴ mají výše uvedený význam, M značí sodík nebo draslík, s 3-brom-3-methyl -1-butinem v prostředí bezvodého dimethylformamidu při teplotě 60 až 70 °C po dobu 2 hodin a poté při teplotě 15 až 25 °C po dobu 12 hodin za vzniku etheru obecného vzorce III

R³ ✓ CH,

I ³

0—C-C=CH (III)

CH₃ kde symboly R³ až R⁴ mají výše uvedený význam a ten se zahřívá v Ν,Ν-diethylanilinu, případně Ν,Ν-dimethylanilinu k bodu varu pod zpětným chladičem po dobu 3 až 4 hodin za vzniku 2H-benzopyranového derivátu obecného vzorce IV

(IV) kde symboly R³ až R⁴ mají výše uvedený význam.

Dále je předmětem vynálezu způsob přípravy biologicky účinných derivátů 2H-benzopyranu obecného vzorce I, kde R¹, R⁴ mají výše uvedený význam, R² značí hydroxyskupinu, R³ značí vodík, při němž se sloučenina IV, kde symboly R¹, R⁴ mají výše uvedený význam, R² a R³tvoří skupinu =0, nechá reagovat s hydridem lithno-hlinitým v prostředí bezvodého diethyletheru.

Dále je předmětem vynálezu způsob přípravy biologicky účinných derivátů 2H-benzopyranu obecného vzorce I, kde R¹, R⁴ mají výše uvedený význam, R² a R³ značí alkylidenskupinu,

2 při němž se sloučenina IV, kde symboly R , R mají výše uvedený význam, R značí hydroxysku3 pinu, R vodík, zahřívá za katalýzy kyselinou para-toluensulfonovou v benzenu k bodu varu pod zpětným chladičem.

Dále je předmětem vynálezu způsob přípravy biologicky účinných derivátů 2H-benzopyranu

4 2 3 7 obecného vzorce I, kde R , R mají výše uvedený význam, R a R tvoří skupinu =NOR , kde

14

R má výše uvedený význam, při němž se sloučenina IV, kde symboly R , R mají výše uvedený

3 význam, R a R tvoří skupinu =0, nechá reagovat s hydroxylaminem hydrochloridem za přítomnosti hydroxidu sodného v 96% ethanolu, načež se vzniklá sloučenina nechá popřípadě reagovat s hydridem sodným a alkylhalogenidem, kde alkyl je rovný nebo rozvětvený řetězec s maximálně

8 atomy uhlíku, popřípadě se sloučeninami XCOR , kde R° značí alkyl s rovným i rozvětveným řetězcem s maximálně 19 atomy uhlíku, X značí chlor nebo brom.

Dále je předmětem vynálezu způsob přípravy biologicky účinných derivátů 2H-benzopyranu obecného vzorce I, kde R^, mají výše uvedený význam, R^ značí skupinu OR?, kde R? má

14 výše uvedený význam, R značí vodík, při němž se sloučenina IV, kde symboly R , R mají

3 výše uvedený význam, R značí hydroxyskupinu, R značí vodík, nechá reagovat při teplotě -10 °C s bromidem fosforitým v přítomnosti bezvodého pyridinu a poté s alkanolátem sodným, kde alkyl je rovný nebo rozvětvený řetězec s maximálně 4 atomy uhlíku, popřípadě s alkoxyalkanolátem sodným, kde alkoxyalkyl je rovný nebo rozvětvený řetězec s maximálně 4 atomy uhlíku při teplotě 15 až 25 °C.

2 v / 7 7 obecného vzorce I, kde R , R mají výše uvedený význam, R značí OR , kde R značí skupinu

14

-CH(CH₃)OC₂H₅, kde R značí vodík, při němž se sloučenina IV, kde symboly R , R mají výše uvedený význam, R^ značí hydroxyskupinu, R^ značí vodík, nechá reagovat s ethylvinyletherem za katalýzy kyselinou para-toluensulfonovou při teplotě 10 až 20 °C.

Dále je předmětem vynálezu způsob přípravy biologicky účinných derivátů 2H-benzopyranu obecného vzorce I, kde R¹ značí fenylskupinu substituovanou alkylkarbonyloxyskupinou s maxi2 4 málně 4 atomy uhlíku v alkylu, R až R mají výše uvedený význam, při němž se sloučenina IV, kde symboly R^ značí fenylskupinu substituovanou hydroxyskupinou, až R^ mají výše uvedený význam, nechá reagovat s chloridem organické kyseliny s celkovým počtem uhlíků v molekule maximálně 5 za přítomnosti bezvodého uhličitanu draselného nebo anhydridem organické kyseliny s celkovým počtem uhlíků v molekule maximálně 5 za přítomnosti pyridinu při teplotě 10 až 20 °C.

V dalším je vynález blíže objasněn na příkladech provedení, aniž se na tyto výlučně omezuje.

Přikladl

K roztoku 1,5 g (0,01 mol) 4-hydroxypropiofenonu v 10 ml bezvodého dimethylformamidu bylo přidáno nejprve 0,56 g (0,01 mol) práškového hydroxidu draselného a po jeho rozpuštění 1,47 g (0,01 mol) 3-brom-3-methyl-l-butinu.

Reakční směs byla zahřívána na 60 až 70 °C po dobu 2 hodin a pak byla ponechána stát přes noc při teplotě 15 až 20 °C. Po zředění vodou byla extrahována diethyletherem. Odparek etherické vrstvy vysušené nad bezvodým síranem hořečnatým byl dělen chromatograficky na sloupci silikagelu (60-120 yum) s 8 hmotn. % vody, *jako eluční činidlo bylo použito směsi petrolether-diethylether s maximálně 20 obj. % diethyletheru.

Chromatograficky Čistý 4-(1,l-dimethyl-2-propinyloxy)propiofenon (b.t. 76-78 °C) (1,1 g? 0,005 mol) byl pak rozpuštěn v 10 ml Ν,Ν-diethylanilinu a vše bylo zahříváno pod zpětným chladičem k varu po dobu 3 až 4 hodin.

Reakční směs byla poté zředěna diethyletherem, promyta 2N H₂SO₄, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení etherické vrstvy a odpaření diethyletheru byl zbytek čištěn sloupcovou, chromatografií na silikagelu (eluční činidlojpetrolether-diethylether s maximálně 20 obj. % diethyletheru) s konečným celkovým výtěžkem 51 % 2,2-dimethyl-6-propionyl-2H-benzopyranu (b.t. 138-141 °C).

*·****

4-(1,l-Dimethyl-2-propinyloxy)propiofenon: elementární analýza byla v souladu s vypočtenými hodnotami v rozmezí - 0,3 %. IČ analýza (3%, CCl^) : 3307(pC=CH), 2110(l>C=C), 1687 (VC=O)_/ 1600, 1576, 1505 (Varom.) , 1384, 1366 (ď_sCH₃gem.)cm^-1. MS analýza: 216 (C₁₄H_lgO₂) ,

201 (C₁₃H₁₃O₂) , 187(C₁₂H₁₁O₂) , 159 (C^H^O) , 150 (CgH^C^) , 121 (CjHgOj) , 93(0^0), 67 (CgH,). NMR analýza (CDC1₃/TMS), ppm (delta): 1,15 t(3H)CH₃CH₂, 1,45 s(3H), 1,66 s(3H) <CH₃)₂C,

2,57 s(H), C=CH, 2,92 q(2H) CH₃CH₂, 6,98-7,92 m(4H) ar.

2,2-dimethyl-6-propionyl-2H-benzopyran: elementární analýza byla v souhlasu s vypočtenými hodnotami v rozmez! φ 0,3 %, IČ analýza (3%) : 1685 (4C=O|, 1642 ( V C=C), 1604, 1571, 1488, 1432 (Varom.), 1385, 1379, 1368, 1364 (ťf _s CH^cm^-1. MS analýza: 216 ICjjHjgOj), 201 (C₁₃H₁₃O₂), 187 (C₁₂H₁₁O₂) , 159 (C₁₁H₁₁O) , 144 (C^HgO) , 115(CgH₃O), 91(0^0). NMR analýza:

1,16 t(3H) CH₃CH₂, l,40s(6H) (CH₃>₂C, 2,86 q(2H) CH₃CH₂, 5,64 d(H) CH=, 6,36(H) d, CH=6,80 až

7,75 m(3H) ar.

Stejným způsobem byly připraveny:

4-(1,l-dimethyl-2-propinyloxy)benzofenon a z něj 2,2-dimethyl-6-benzoyl-2H-benzopyran

1,1-dimethyl-l-(4-fenylmethyl)fenoxy-2-propin a z něj 2,2-dimethyl-6-benzyl-2H-benzopyran

4-[dímethyl-4-(1,l-dimethyl-2-propinoxy)fenyl]methylfenol a z něj 2,2-dimethyl-6-[dlmethyl-(4-hydroxyfenyl)J methyl-2H-benzopyran methylester kyseliny 4-(1,l-dimethyl-2-propinyloxy)benzoové a z něj 2,2-dimethyl-6-methoxykarbonyl-2H-benzopyran

2-hydroxy-4-(1,l-dimethyl-2-propinoxypropiofenon a z něj 2,2-dimethyl-5-hydroxy-6-propionyl-2H-benzopyran

2-methoxy-4-(1,l-dimethyl-2-propinoxy)propiofenon a z něj 2,2-dimethyl-5-methoxy-6-propionyl-2H-benzopyran.

Analytické údaje:

4-(1,l-dimethyl-2-propinoxy)benzofenon: MS analýza: 264(^cjgH₃gO₂), 249(C₃₇H₃₃O₂),

198 (C₁₀H₁₃O₂) , 159 (C₁₁H₁₁O), 149 (CgHgC^) , 121 (CgHgOp , 105 (C^O) , 77(0^)

2,2-dimethyl-6-benzoyl-2H-benzopyran: IČ analýza (4%) : 1662 (ýC=O),· 1643 (MC=C), 1602, 1577 , 1496 , 1489, 1447 (arom.), 1386, 1367 (</_sCH₃) cm¹. MS analýza 264 (C^H^O^ , 249' (C₁₇H₁₃O₂), 163(C₁₀H₁₁O₂), 134(CgH₁₀O), 120(ΟθΗθΟ), 106(C₇HgO), 77(CgH₅>

1.1- dimethyl-l-(4-fenylmethyl)fenoxy-2-propin: IČ analýza (4%): 3312 (JC=CH), 3294 (VC=CH asoc.) , 2920, 2845 ( \) CH₂) , 1613, 1586, 1513, 1498 ( \) arom.) , 1381, 1365 ( <ζθΗ₃) cm^-1. MS analýza: 250 (C₁₈H_lgO) , 235 (Ο₁₇Η_χ5Ο) , 184 (C₁₃H₁₂O) , 159 (Cj^jO) , 106 (C₇HgO) , 91(C₇H₇>,

77(CgHg), 67(C₅H_?)

2.2- dimethyl-6-benzyl-2H-benzopyran: IČ analýza (4%) : 1640 (VC=C), 1605, 1582, 1509,

1494, 1456 ( V arom.) , 1384, 1362 (J_sCH₃) cm^-1. MS analýza: 250 (C₁₈H₁₈O) , 235 (C₁₇H₁₅O) , 144 (C₁₀HgO), 115(CgH₃O), 91(C₇H₇), 77(CgH₅). NMR analýza: 1,37 s(6H), (CH₃>₂C, 3,84 s(2H) Ar-CH₂-Ar, 5,54 d(H) CH=, 6,26 d(H) CH=6,68-7,23 m(8H), arom.

4-[dimethyl-(l,l-dimethyl-2-propinyloxy)fenyl]methylfenol: IC analýza (3%) : 3305 ( vC=CH), 1612, 1595, 1511, 1493( 9 arom.), 1383, 1363, 1360 ( <Γ_θΟΗ₃)cm^-1. MS analýza: 294 (C2QH22O2), 279 (C19HlgO2) , 228 <^C15^H16°₂>< ^{213 (c}i4^Hi3°2⁾ ' ⁷⁷ <^C6^H5> ' 67(0^)

2,2-dimethyl-6-[dimethyl-(4-hydroxyfenyl)]methyl-2H-benzopyran: IČ analýza(3%): 3609 ( 9 OH) , 3410 ( V OH váz.), 1640 ( 9 C=C), 1613, 1595, 1512, 1493 (9 arom.), 1383, 1368, 1360 ( (£_sCH₃)cm^-1. MS analýza: 294 (C_2QH₂₂O₂), 279(C₁₉H_lgO₂), 263(C_lgH_lgO), 135(C_gH₁₁O). NMR analýza: 1,37 s(6H) (CH₃)₂C, 1,56 s(6H) Ar-C-(CH,),-Ar, 4,97 s(H) OH methylester kyseliny 4-(1,l-dimethyl-2-propinyloxy)benzoové: MS analýza 218 (C-^-jH^^Oj) , 203 (C₁₂H₁₁O₃) , 187(C₁₂H₁₁O₂) , 159 ICj^O) , 152(C₈H_gO₃), 121(C₇H₅O₂), 93(0^0), 67(0^). IČ analýza (3%): 3300 (9 =CH), 2837( 9C-H v OCH₃), 1721 ( 9 C=O ester.), 1608, 1577 , 1489 ,

1442 ( 9 arom.) , 1463 ( J CH v OCH ) , 1383 , 1368 (ď CH,gem.), 1288, 1273 ( 9 C-0 ester.) cm^-1.

2,2-dimethyl-6-methoxykarbonyl-2H-benzopyran: IČ analýza(3%): 1724( 7 C=O) ester.), 1643(9C=C), 1610, 1581, 1493( 9arom.), 1384, 1368( J_sCH₃gem.), 1289, 1275(9C-0 ester.) cm^-1. MS analýza: 218 (C₁₃H₁₄O₃) , 203 (C₁₂H_UO₃) , 187 (C^H-^p , 159 (C^H.^) , 144 (C-^ΗθΟ) , 115(C_gH₃O)

2-propionyl-5-(1,l-dimethyl-2-propinoxy)fenol: IČ analýza (4%): 3310(7 C=CH), 3292 (V C=CH asoc.), 2950 ( 7 OH chelát), 2117(7 C=C) , 1637(V C=O chelát), 1583, 1503 ( 7 arom.) , 1377, 1369 ( cf_sCH₃)cm^_1. MS analýza: 232 (C14HlgO3) , 217 (Ο13Ηχ3Ο3) , 203 (C^H.^^ , 199 (^c13^H11°2>' ¹⁷⁵(C11^h110₂), 166(C_gH₁₀O₃), 135(C_?H₅O₃). NMR analýza: 1,22 t(3H) CHjCHj, 1,71 s(6H) (CH₃)₂C, 2,65 s(H) C=CH, 2,94 q(2H) CH₃CH₂₍ 6,65 d(H), Ar, 6,78 s(H) Ar, 7,65 d(H)Ar

2,2-dimethyl-5-hydroxy-6-propionyl-2H-benzopyran:IČ analýza (4%) : 2940 ( 7 OH chelát), 1643(9 0=0, 1628(9 C=O chelát), 1613, 1582, 1489 ( 9 arom.) , 1392, 1379, 1364 ( <ÍCH₃) cm^-1. MS analýza: 232 (C^H^op , 217 (Ο₁₃Η_χ3Ο₃) , 203 (Ο₁₂Η_1χΟ₃) , 199 (C₁₃H_nO₂ ) , 160(C_gH₄O₃),

NMR analýza: 1,17 t(3H) CH..CH,, 1,40 s(6H) (CH,),C, 2,88 q(2H)CH,CH,, 5,53 d(H) CH=, 6,29 d(H), Ar, 6,70 d(H) CH=, 7,50 d(H), Ar, 13,05 s(H) OH

2-methoxy-4-(1,l-dimethyl-2-propinoxy)propiofenon: IČ analýza (4%) : 3307 ( 7 C=CH),

3289(7 CsCH asoc.), 2839 ( V C-H v OCH₃>, 2120(VC=C), 1675(7 C=O), 1603, 1576, 1498 ( 7 arom.) ,

1466(ď CH,vOCH,), 1384, 1365(</CH,), 1268(9 C-0 v Ar-OCH,), 1038( 9C-0 v OCH,)cm“¹as 3 3 S 3 3 3

2,2-dimethyl-5-methoxy-6-propionyl-2H-benzopyran: IČ analýza (4%) : 2842 ( 7 C-H v OCH^), 1674(9 C=O), 1642 (VC=C), 1612, 1597, 1570, 1495 ( V arom.) , 1466 ( J_agCH₃ vOCHj), 1384 ,

1360( cí_sCH₃), 1286, 1272(9 C-0 v ArOCHj), 1020(9 C-0 v OCHjIcm¹.

Příklad 2

Roztok 0,32 g (0,0015 mol) 2,2-dimethyl-6-propionyl-2H-benzopyranu v 5 ml bezvodého diethyletheru se přikapal při teplotě 10 až 20 °C za míchání a za nepřístupu vzdušné vlhkosti k suspenzi 40 mg hydridu lithnohlinitého v 10 ml bezvodého diethyletheru.

Reakční směs se pak zahřívala pod zpětným chladičem k varu po dobu 30 minut. Po ochlazení ledem s vodou a zředění diethyletherem se za míchání rozložil nezreagovaný hydrid ledovou vodou, vysrážený hydroxid hlinitý 10% vodným roztokem H₂SO^.

Oddělená etherická vrstva se promyla nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se odpařila. Získaný odparek se pak dělil sloupcovou chromatografií na silikagelu s 8 hmotn. % vody (eluční činidlo petrolether-diethylether, obsahující až 50 obj. % diethyletheru) za vzniku 0,28 g (86 %) chromatograficky čistého 2,2-dimethyl-6-(1-hydroxypropyl)-2H-benzopyranu.

Elementární analýza byla v souhlasu s vypočtenými hodnotami v rozmezí - 0,3 %. IČ ana252601 lýza (4%) i 3618(gOH), 3480 ( v OH váz.) , 1640(V C=O), 1614, 1580, 1491(ýarom), 1375, 1361 ( <<_sCH₃) cm^-1. MS analýza: 218<^C14H₁₈O₂), 203(C₁₃H₁₅O₂), 200(C₁₄H₁₆O), 189(C₁₂H₁₃O₂), 185 (C₁₃H₁₃O). NMR analýza: 0,66 t(3H) CHjCHj, 1,39 s(6H) (CHjJjC, 1,72 m(2H) CHjCHj, 4,46 t(H) CHOH, 5,57 d(H) CH=, 6,30 d(H) CH=, 6,71-7,03 m(3H) ArH.

Příklad 3

K roztoku 0,11 g (0,0005 mol) 2,2-dimethyl-6-(1-hydroxypropy1)-2H-benzopyranu v 5 ml ethylvinyletheru bylo přidáno katalytické množství kyseliny para-toluensulfonové a vše bylo pak mícháno při teplotě 15 až 20 °C po dobu 30 minut. Po zředěni reakční směsi 10% vodným roztokem NaHCOj, extrakci směsi diethyletherem, vysušení a odpaření etherické vrstvy byl zbytek ohromatografován na sloupci silikagelu s 8 hmot. % vody elucí petroletherem obsahujícím až 20 obj. % diethyletheru.

Chromatografieký homogenní frakce poskytly po spojení a odpaření eluentu 0,1 g (69%)

2,2-dimethyl-6-[l-(1-ethoxy)ethoxy]propyl-2H-benzopyranu. Elementární analýza byla v souhlasu s vypočtenými hodnotami v rozmezí - 0,3 %. IČ analýza (3%) : 1640 (9C=C), 1612, 1579,

1489 ( v arom.) , 1394, 1384, 1376, 1361 (/,.0^) cm^-1.

MS analýza: 290 (C₁₈H_2g0₃), 275 (C_1?H₂₃O₃), 217(C₁₄H₁₇O₂), 201(C₁₄H₁₇O), 189(C₁₂H₁₃O₂),

73(C₄H_gO), 45(C₂H₅O).

Příklad 4

K roztoku 0,11 g (0,0005 mol) 2,2-dimethyl-6-(1-hydroxypropyl)-2H-benzopyranu v 15 ml petroletheru byl za míchání při teplotě -10 °C za nepřístupu vzdušné vlhkosti přikapán roztok 0,4 g (0,015 mol) bromidu fosforitého v 10 ml petroletheru. Pak byla reakční směs nalita na led s vodou, petroletherová vrstva byla oddělena a promyta nasyceným vodným roztokem NaHCOj a sušena nad bezvodým síranem hořečnatým. Po oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku byl zbylý odparek rozpuštěn v 5 ml bezvodého methanolu.

K vzniklému roztoku byl při teplotě 10 až 20 °C přidán za míchání roztok 11 mg sodíku v 5 ml bezvodého methanolu. Po hodinovém stání byla k reakční směsi opatrně přidána voda a produkt reakce byl extrahován diethyletherem.

Promytá, vysušená a odpařená etherická vrstva byla dělena na siligelu s 8 hmot. % · vody sloupcovou chroma^jjgrafií (eluce petroletherem obsahujícím až 20 obj. % diethyletheru). Bylo získáno 0,05 g (42%) 2,2-dimethyl-6-(1-methoxypropy1)-2H-benzopyranu. Elementární analýza byla v souladu s vypočtenými hodnotami v rozmezí - 0,3 %.

IČ analýza (4%): 2824(ef,C-H vOCHj), 1651, 1643(VC=C), 1614, 1591, 1490(V arom.), 1465(ťí_asCH₃) , 1384, 1374, 1361( J_sCH₃) cm^-1. MS analýza: 232 (Ο_χ5Η_2θΟ₂) , 217 (C^Hj_?O₂) , 203 (C₁₃H₁₅O₂), 185(C₁₃H₁₃O), 171(C₁₂H₁₁O).

NMR analýza: 0,80 t(3H) CH₃CH₂, 1,36 s(6H). (CH₃)₂C, 1,64 m(2H) CH₃CH₂, 3,15 s(3H)OCH₃, 3,86 t(H) CHOCH₃, 5,57 d(H)CH=, 6,32 d(H)CH=, 6,87-7,01 m(3U)ArH.

Příklad 5

Směs 0,44 g (0,0015 mol) 2,2-dimethyl-6-[dimethyl-(4-hydroxyfenyl)]methyl-2H-benzopyránu, 0,14 g bezvodého pyridinu a 1 g acetanhydridu byla ponechána při teplotě 10-20 °C stát přes noc. Pak byla reakční směs zředěna nasyceným roztokem NaHCO^ a extrahována diethyletherem. Odparek vysušené etherické vrstvy byl dělen na sloupci silikagelu s 8 hmotn. % vody (eluční činidlo petrolether obsahující až 20 obj. % diethyletheru).

Bylo získáno 0,38 g (75%) 2,2-dimethy1-6-[dimethyl-(4-acetoxyfenyl)] methyl-2H-benzoΊ pyranu. Elementární analýza byla v souladu s vypočtenými hodnotami v rozmezí - 0,3 %. IC analýza (4%) : 1768, 1757 ( V C=O), 1642 (yC=C), 1607, 1506, 1494 ( varom.), 1384, 1369, 1362 (<f_sCH₃), 1210(V C-0 ester.) cm^-1.

MS analýza: 336(C₂₂H₂₄O₃), 321(Ο_2χΗ₂₁Ο₃), 279(C₁₉H_lgO),)263(C_lgH_lgO), 144(0_1θΗ_θΟ), 115 (CgHjO). NMR analýza: 1,36 s(6H), (Cg₃)₂C, 1,59 s(6H) Ar(CH·,)₂C-Ar, 2,23 s(3H), CHgCOO, 5,54 d(H) CH=, 6,25 d(H) CH=, 6,63-7,31 m(7H) ArH.

Příklad 6

Roztok 0,21 g (0,001 mol) 2,2-dimethyl-6-(1-hydroxypropyl)-2H-benzopyranu v bezvodém benzenu byl za přítomnosti 1 mg kyseliny para-toluensulfonové zahříván po dobu 20 minut pod zpětným chladičem k varu. Po oddestilování benzenu za sníženého tlaku byl zbytek zředěn nasyceným roztokem NaHCO^ a extrahován diethyletherem.

Chromatografii odparku vysušené etherické vrstvy na sloupci silikagelu s 8 hmotn. % vody (eluční činidlo petrolether obsahující až 10 obj. % diethyletheru) bylo získáno 0,14 g (70%) 2,2-dimethyl-6-(1-propenyl)-2H-benzopyranu.

Elementární analýza byla v souladu s vypočtenými hodnotami v rozmezí - 0,3 %. iC analýza (4%): 1652, 1643(V C=C), 1611, 1507, 1491(V arom.), 1383, 1369, 1362( <T_SCH₃) cm^-1.

MS analýza: 200 (C₁₄H_lgO) , 185 (C^H^O) , 115(C_gH₃O), 91(C_gH₃O), NMR analýza: 1,41 s(6H), (CH₃)₂C, 1,82 d(3H) CH₃CH=, 5,56 d(H), CH=, 6,30 ιη(Η),’₍αΗ= 6,68-7,06 m(3H) ArH.

Příklad 7

K roztoku 0,84 g (0,004 mol) 2,2-dimethyl-6-propionyl-2H-benzopyranu ve 20 ml 96% ethanolu bylo za míchání přidáno při teplotě 15 až 20 °C nejprve 0,37 g jemně upráškovaného hydroxidu sodného a po jeho rozpuštění 1,9 g hydroxylaminu hydrochloridu. Vše bylo ponecháno stát při této teplotě přes noc.

Pak byla z reakční směsi destilací za vakua odstraněna převážná část ethanolu a zbytek byl vytřepán mezi nasycený roztok NaHCC>₃ ve vodě a diethylether. Po promytí, vysušení a odpaření etherické vrstvy byl odparek dělen sloupcovou chromatografii na silikagelu s 8 hmot. % vody (eluent petrolether obsahující až 50 obj. % diethyletheru). Bylo získáno 0,65 g (70%) 2,2-dimethyl-6-(1-hydroxyiminopropyl)-2H-benzopyranu (b.t. 117-119 °C) .

Elementární analýza byla v souladu s vypočtenými hodnotami v rozmezí 0,3 %·. IČ analýza (3%) : 3598 ÍUOH), 3*290, 3240 ( V OH dimer, trimer) , 1641 (V C=N+0C=C) , 1607, 1574, 1494 (V arom), 1383, 1375, 1362( cfgCHg), 947(V N-O)cm^-1. MS analýza: 231(Ο₁₄Η_1?ΝΟ₂), 216(C₁₃H₁₄NO₂>, 170 (C-^HgNO) , 144(Ο_1θΗ_θΟ), 116(CgH₃O). NMR analýza: 1,11 t(3H) CH₃CH₂, 1,40 s(6H) (CH₃)₂C,

2,74 q(2H) CH₃CH₂, 5,59 d(H)CH=, 6,33 d(H)CH=, 6,75-7,36 m(3H)ArH, 8,93, 8, 88 bs(H)=NOH.

Příklad 8

K roztoku 0,11 g (0,0005 mol) 2,2-dimethyl-6-(1-hydroxyiminopropyl)-2H-benzopyranu v 5 ml benvodého dimethylformamidu bylo přidáno za míchání při teplotě 15 až 20 °C 12 mg hydridu sodného. Po skončení vývinu plynu bylo do reakční směsi přidáno při téže teplotě 71 mg methyljodidu a vše bylo ponecháno stát přes noc. Po zředění reakční směsi vodou a extrakci diethyletherem se odparek promyté a vysušené etherické vrstvy dále dělil sloupcovou chromatografii (silikagél s 8 hmotn. % vody, eluční činidlo petrolether obsahující až 20 obj. % diethyletheru).

Bylo získáno 0,07 g (57%) 2,2-dimethyl-6-(1-methoxyiminopropyl)-2H-benzopyranu. Elementární analýza byla v souladu s vypočtenými hodnotami v rozmezí 0,3 %. IČ analýza: 2819 ( rfgC-H v OCHj) , 1643, 1651 (VC=C), 1614, 1494 (V arom.) , 1465 (J_asCH₃ vOCHj), 1382, 1362, 1367(</_SCH₃) cm¹. MS analýza: 245 (C₁₅H_lgNO₂) , 230 (C₁₄H_lgNO₂) , 170 (C^HgNO) , 144 (0₁₍₎Η_θ0) .

Γ '

NMR analýza: 0,97 t(3H)CH₃CH₂C=N, 1,29 s(6H) (CH₃)₂C, 2,59 q(2H) CH₃CH₂C=N, 3,8 s(3H) =NOCH₃, 5,47 d(H)CH=, 6,24 d(H)CH=, 6,65-7,27 m)3H), ArH.

Příklad 9

K roztoku připraveného z 0,11 g (0,0005 mol) 2,2-dimethyl-6-(1-hydroxyiminopropyl)-2H-benzopyranu, 12 mg hydridu sodného a 5 ml bezvodého dimethylformamidu bylo po skončení vývinu vodíku za míchání při teplotě 15 až 25 °C přidáno 83 mg chloridu kyseliny oktanové a vše bylo ponecháno stát při téže teplotě přes noc. Pak byla reakčni směs zředěna vodou a extrahována diethyletherem.

Odparek promyté a vysušené etherioké vrstvy se dále dělil sloupcovou chromatografii na silikagelu s 8 hmotn. % vody (eluční činidlo: petrolether obsahující až 30 obj. % diethyletheru). Bylo získáno 0,1 g (56%) 2,2-dimethyl-6-(1-oktanoyloxyiminopropyl)-2H-benzopyranu.

Elementární analýza byla v souhlasu s vypočtenými hodnotami v rozmezí i 0,3 %. XC analýza (4%) : 1759 (VC=O), 1644, 1653 (\) C=C) , 1613 ( V C=N) , 1613, 1596, 1496 ( arom.) , 1377,

1367 ( tf_sCH₃) cm^-1.

MS analýza: 357(C₂₂H₃₁NO₃), 342(C₂₁H_2gNO₃), 231(C₁₄H_1?NO₂), 216(C₁₃H₁₄NO₂), 201 ^(C12^H11^NO2⁾' ¹⁷⁰ (^ci1^HaNO), 144(CgH₁₆O). NMR analýza: 0,82 t(3H) (CH₃)CH₂)_g, 1,11 t(3H) CH₃CH₂C=N, 1,25 m)10H) (CH^jCHj, 2,44 t(2H) CH.jCH₂CO, 2,73 q) 2H) CH₃CH₂C=N, 5,60 d(H)

CH=, 6,33 d(H) CH=, 6,76-7,50 m(2H) ArH.

Příklady biologických účinků: byly sledovány u termitů:

- ovlivnění vývoje vojáků a bílých vojáků, celkové zpomalení vývoje. Jako testovacího organismu bylo použito Prorhinotermes simplex (aplikace na chromatografioký papír Whatman č. 1, v acetonu). V laboratorních koloniích'testovacího hmyzu v době trvání pokusu, tj. cca 20 dnů je třeba pro úspěšné sledování antijuvenilního účinku nejprve vyvolat metoprénem nebo jiným silným juvenilizačním agensem efekt vysokého stupně determinace vývoje na vojenskou kastu. Antijuvenilní látky pak zabraňují účinku metoprénu nebo jinému silnému juvenilizačnímu agens, oož vede v závislosti na poměru koncentrací obou látek v systému ke snížení počtu vojáků, případně je vzniku vojáků zcela zabráněno. V řadě případů vznikají přechodní jedinci mezi vojáky a larvami, tzv. interkasty. Ovlivnění je uváděno ve formě zlomku, kde v čitateli je uvedeno procento vzniklých plně vyvinutých bílých vojáků, zatímco ve jmenovateli se uvádí procento vzniklých interkastů.

2.2- dimethyl-6-(1-hydroxypropyl)-2H-benzopyran(0,1%): 0/0 po 9 dnech, 0/0 po 12 dnech, 0/0 po 20 dnech

2.2- dimethyl-6-(1-hydroxypropyl)-2H-benzopyran(0,1%) + metoprén(0,1%): 0/0 po 9 dnech, 0/35 po 12 dnech, 5/40 po 20 dnech

2.2- dimethyl-6-(1-hydroxyiminopropyl)-2H-benzopyran(0,1%): 0/0 po 9 dnech, 0/0 po 12 dnech, 0/0 po 15 dnech, 0/0 po 20 dnech

2.2- dimethyl-6-(1-hydroxyiminopropyl)-2H-benzopyran(0,1%) + metoprén(0,1%): 0/0 po 9 dnech, 25/0 po 12 dnech, 25/10 po 15 dnech, 25/15 po 20 dnech

2.2- dimethyl-6~propionyl-2H-benzopyran(0,1%): 0/0 po 9 dnech, 0/0 po 12 dnech, 0/0 po 15 dnech, 0/0 po 20 dnech

2.2- dimethyl-6-propionyl-2H-benzopyran(0,l%) + metoprén(0,1%): 0/0 po 9 dnech, 0/35 po 12 dnech, 5/35 po 15 dnech, 10/40 po 20 dnech

2.2- dimethyl-5-methoxy-6-propionyl-2H-benzopyran(0,1%) + metoprén(Ό,5%): 0/0 ρο 9 dnech, 0/0 ρο 20 dnech

2.2- dimethyl-5-hydroxy-6-propionyl-2H-benzopyran(0,1%) + metoprén(0,1%): 0/0 ρο 9 dnech, 0/0 ρο 20 dnech

2.2- dimethyl-6-(1-propenyl)-2H-benzopyran(0,4%) + metoprén(0,1%ϊ: 0/0 ρο 10 dnech,

7/7 ρο 13 dnech, 20/13 ρο 16 dnech, 27/33 ρο 19 dnech metoprén(0,1%): 0/0 ρο 10 dnech, 18/0 ρο 13 dnech, 23/3 ρο 16 dnech, 28/3 ρο 19 dnech

2.2- dimethyl-6-(1-oktanoyloxyiminopropyl)-2H-benzopyran(0,2%): 0/0 po 9 dnech, 0/0 po 13 dnech, 0/0 po 17 dnech

2.2- dimethyl-6-(1-oktanoyloxyiminopropyl)-2H-benzopyran(0,2%) + metoprén(0,7%): 0/0 po 9 dnech, 0/7 po 13 dnech, 0/20 po 15 dnech, 0/20 po 17 dnech

2,2”dimethyl-6-(1-methoxypropyl)-2H-benzopyran-(0,2%): 0/0 po 9 dnech, 0/0 po 13 dnech,

0/0 po 15 dnech, 0/0 po 17 dnech

2.2- dimethyl-6-(1-methoxypropyl)-2H-benzopyran(0,1%) + metoprén(0,1%): 0/0 po 9 dnech,

0/27 po 13 dnech, 13/47 *po 15 dnech, 13/73 po 17 dnech

2.2- dimethyl-6-(1-methoxyiminopropyl)-2H-benzopyran(0,2%): 0/0 po 9 dnech, 0/0 po 17 dnech

2.2- dimethyl-6-(1-methoxyiminopropyl)-2H-benzopyran(0,2%) + metoprén(0,1%): 0/0 po 9 dnech, 7/13 po 13 dnech, 7/53 po 15 dnech, 7/67 po 17 dnech

2.2- dimethyl-6-[l-(l-ethoxy)ethoxy]propyl-2H-benzopyran(0,2%): 0/0 po 9 dnech, 0/0 po 17 dnech

2.2- dimethyl-6- Ql-(l-ethoxy)ethoxy]propyl-2H-benzopyran(0,1%) + metoprén(0,1%):

0/0 po 9 dnech, 0/13 po 13 dnech, 0/47 po 15 dnech, 0/47 po 17 dnech

2.2- dimethyl-6-methoxykarbonyl-2H-benzopyran(0,2%):0/0 po 9 dnech, 0/0 po 17 dnech

2.2- dimethyl-6-methoxykarbonyl-2H-benzopyran(0,1%) + metoprén(0,1%): 0/0 po 9 dnech,

0/0 po 10 dnech, 0/7 po 13 dnech, 0/7 po 15 dnech, 0/13 po 17 dnech

- Antifeedantní účinky.

Jako testovací organismus byl použít Coptotermes formosanum (aplikace na chromatografický papír Whatman č. 2. v acetonu). Pro 2,2-dimethyl-6-(1-methoxypropal)-2H-benzopyran (0,1%) v acetonu nastává u termitů snížení šravosti o 69 % pro 2,2-dimethyl-6-[l-(l-ethoxy)ethoxy]propyl-2H-benzopyran (1%) o 66 %

-(l-methoxyiminopropyl)-2H-benzopyran(0,l%) o 37 % pro 2,2-dimethyl-6-(1-oktanoyloxyiminopropyl)-2H-benzopyran(1%) o 42 % pro 2,2-dimethyl-6-(1-propenyl)-2H-benzopyran(0,01%) o 100 % pro 2,2-dimethyl-6-propionyl-2H-benzopyran(1%) o 83 % pro 2,2-dimethyl-6-(1-hydroxypropyl)-2H-benzopyran(1%) o 76 % pro 2,2-dimethyl-6-[dimethyl-(4-hydroxyfenyl]methyl-2H-benzopyran(1%) o 99,5 % pro 2,2-dimethyl-6-[dimethyl-(4-acetoxyfenyl]methyl-2H-benzopyran/0,1%) o 94 %.

U ploštice Pyrrhocoris apterus: aktivita vyhodnocena na základě inhibice metamorfózy, vyjádřená v mikrogramech na hmyzího jedince, vyvolávající při topické aplikaci vznik inter252601 10 mediárních forem: pro

2,2-dimethyl-6-benzoyl-2H-benzopyran a 2,2-dimethyl-6-benzyl-2H-benzopyran a 2,2-dimethyl-6-(4-methylbenzoyl)-2H-benzopyran=l

U Musea domestica (10 )ig) čerstvě vylíhlá imaga:

pro 2,2-dimethyl-6-propionyl-2H-benzopyran : snížení líhnivosti vajíček o 23 %, pro

2,2-dimethyl-6-(1-hydroxypropyl)-2H-benzopyran a 2,2-dímethyl-6-(1-hydroxyímínopropyl)-2H-benzopyran o 11 i, pro 2,2-dimethyl-5-hydroxy-6-propionyl-2H-benzopyran o 40 % vůči kontrolním pokusům.

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1. Biologicky účinné deriváty 2H-benzopyranu obecného vzorce I

X 3 * kde symboly R až R značí nezávisle na sobě vodík, alkylskupinu s maximálně 3 atomy uhlíku, alkenyl nebo alkylidenskupinu s maximálně 5 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s maximálně 4 atomy uhlíku, alkoxyalkoxyskupinu s maximálně 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu s maximálně 4 atomy uhlíku v alkylu, hydroxyskupinu, fenylskupinu, feíiylskupinu substituovanou alkylskupinou s maximálně 4 atomy uhlíku, alkylkarbonyloxyskupinou s maximálně 4 atomy uhlíku v alkylu či hydroxyskupinou,
2 3 7 7 nebo R a R tvoří spolu skupinu =0, =NOR kde R značí vodík, alkylskupinu s maximálně g Q

4 atomy uhlíku, =NOCOR , kde R značí alkylskupinu s maximálně 19 atomy uhlíku a

R⁴ značí vodík, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s maximálně 4 atomy uhlíku.

2. Způsob přípravy biologicky účinných derivátů 2H-benzopyranu obecného vzorce I podle bodu 1, kde R¹, R⁴ mají výše uvedený význam, R² a R³ tvoří =0, vyznačený tím, že se nechá reagovat fenolát sodný nebo draselný obecného vzorce II

R³ kde R³ až R⁴ mají výše uvedený význam, M značí sodík nebo draslík, s ekvimolárním množstvím 3-brom-3-methyl-l-butinu v prostředí bezvodého dimethylformamidu při 60 až 70 °C po dobu 2 hodin a poté při teplotě 15 až 20 °C po dobu 10 hodin za vzniku etheru obecného vzorce III (III) kde R⁴, R⁴ mají výše uvedený význam, R² a R³ tvoří vazbu =0 a ten se zahřívá v N,N-diethylanilinu, případně Ν,Ν-dimethylanilinu k bodu varu pod zpětným chladičem po dobu 3 až 4 hodin.
3. Způsob přípravy biologicky účinných derivátů 2H-benzopyranu obecného vzorce I podle bodu 1, kde R⁴ a R⁴ mají výše uvedený význam, R² značí hydroxyskupinu, R³ značí vodík, vyznačený tím, že 2H-benzopyranový derivát obecného vzorce IV kde symboly R⁴, R⁴ mají výše uvedený význam, R² a R³ tvoří vazbu=0, se nechá reagovat s hydridem lithno-hlinitým v prostředí bezvodého diethyletheru.
4. Způsob přípravy biologicky účinných derivátů 2H-benzopyranu obecného vzorce I podle

14 2 3 bodu 1, kde R , R mají výše uvedený význam, R a R značí alkylidenskupinu, vyznačený 1 4 tím, že 2H-benzopyranový derivát obecného vzorce IV, kde R , R mají výše uvedený význam,

2 3

R značí hydroxyskupinu, R vodík, se zahřívá za katalýzy kyselinou paratoluensulfonovou v benzenu k bodu varu pod zpětným chladičem.
5. Způsob přípravy biologicky účinných derivátů 2H-benzopyranu obecného vzorce I podle bodu 1, kde R⁴, R⁴ mají výše uvedený význam, R² a R³ tvoří vazbu =N0R², kde R² má výše uvedený význam, vyznačený tím, že 2H-benzopyranový derivát obecného vzorce IV, kde R⁴,

R⁴ mají výše uvedený význam, R² a R³ tvoří vazbu =0, se nechá reagovat s hydroxylaminem hydrochloridem za přítomnosti hydroxidu sodného v 96% ethanolu, načež se vzniklá sloučenina nechá reagovat popřípadě s hydridem sodným a alkylhalogenidem, kde alkyl je rovný či rozvět— 8 8 vený řetězec s maximálně 4 atomy uhlíku, popřípadě se sloučeninami XCOR , kde R značí alkyl s rovným i rozvětveným řetězcem s maximálně 19 atomy uhlíku, X značí chlor nebo brom.
6. Způsob přípravy biologicky účinných derivátů 2H-benzopyranu obecného vzorce I podle bodu 1, kde r\ mají výše uvedený význam, značí skupinu OR?, kde R? má výše uvedený o význam, R značí vodík, vyznačený tím, že 2H-benzopyranový derivát obecného vzorce IV, kde symboly R⁴, R⁴ mají výše uvedený význam, R² značí hydroxyskupinu, R³ značí vodík, se nechá při teplotě -10 °C reagovat s bromidem fosforitým v přítomnosti bezvodého pyridinu a poté s alkanolátem sodným, kde alkyl je rovný či rozvětvený řetězec s maximálně 4 atomy uhlíku, popřípadě s alkoxyalkanolátem sodným, kde alkoxyalkyl je rovný nebo rozvětvený řetězec s maximálně 4 atomy uhlíku, při teplotě 15 až 25 °C.
7. Způsob přípravy biologicky účinných derivátů 2H-benzopyranu obecného vzorce I podle

1 4 2 7 7 bodu 1, kde R , R mají výše uvedený význam, R značí OR , kde R značí skupinu -CH(CH^)OC^Hg, kde R³ značí vodík, vyznačený tím, že 2H-benzopyranový derivát obecného vzorce IV, kde symboly R⁴, R⁴ mají výše uvedený význam, R² značí hydroxyskupinu, R³ značí vodík se nechá reagovat s ethylvinyletherem za katalýzy kyselinou para-toluensulfonovou při teplotě 10 až 20 °C.
8. Způsob přípravy biologicky účinných derivátů 2H-benzopyranu obecného vzorce I podle bodu 1, kde R⁴ značí fenylskupinu substituovanou alkylkarbonyloxyskupinou s maximálně 4 atomy uhlíku v alkylu a R² až R⁴ mají výše uvedený význam, vyznačený tím, že se nechá reagovat 2H-benzopyranový derivát obecného vzorce IV, kde R⁴ značí fenylskupinu substituovanou hydroxyskupinou a R² až R⁴ mají výše uvedený význam, s chloridem organické kyseliny s celkovým počtem uhlíků v molekule maximálně 5 za přítomnosti bezvodého uhličitanu draselného nebo anhydridem organické kyseliny s celkovým počtem uhlíků v molekule maximálně 5 za přítomnosti bezvodého pyridinu při teplotě 10 až 20 °C.