CN86105526A - 药用剂量单位 - Google Patents

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Abstract

一种人体组织纤维蛋白溶酶原活化剂(t PA)的药用剂量单位，包括t PA在pH为3.5-5.5的缓冲溶液中。

Description

本发明是关于肠胃外给药的配制，尤其是用于溶解血栓治疗的药用剂量单位。
人体组织纤维蛋白溶酶原活化剂（t    PA）是一种糖蛋白，它约有70000道尔顿（质量单位）及527个氨基酸。它是以人体组织的变化而分泌的及在血清中天然存在。t    PA的功能在于凝结溶解使得纤维蛋白溶酶原转化成纤维蛋白溶酶。t    PA是亲合性的及在纤维蛋白存在下表现是比较活波的。因而，t    PA用于治疗纤维蛋白酶联合混乱，如血管极度的血栓形成、急性心肌梗塞和肺栓塞。这可以见Rijken等人在生物化学，生物物理学报580∶140（1979），Vetterlein等人在生物化学杂志254∶575（1979），Rijken等人在生物化学杂志256∶7035（1981）和Matsuo等自然学291∶590（1981）的文章。
t    PA是某些细胞线包括Bowes黑色瘤细胞线过度产生的。见Wilson等人在癌症研究40∶933（1980）.Collen等人在EP-A-41，766上公开了Bowes黑色瘤衍生物t    PA的纯化方法;Wilson在EP-A-113，319公开了用独立的血清Bowes黑色瘤细胞线制备和纯化t    PA的方法。
t    PA也可以用再生DNA工艺来制备。Opdenakker等人在欧洲生物化学杂志121∶269（1982）公开用于t    PA的mRNA分离方法;Edlund等人在Proc.Natl.Acad.Sci.USA80∶349（1983）公开了用于部分t    PA的cDNA分离方法;Pennica等人在自然学301∶214（1983）公开了用于t    PA在大肠杆菌中的t    PA的cDNA凝结方法;Goeddel等人在EP-A-93，619及Levinson等人在EP-A-117，059公开了从在大肠杆菌中及在中国仑鼠卵巢细胞中的t    PA的cDNA凝结方法。
Brouty-Boye在生物/工程1984年9月第1058页报导了用人胚胎肺细胞制备t    PA的方法。
Robinson在W084-01786上揭示了一种改进的t    PA，这改进后的t    PA缺少存在于天然t    PA中的全部和部分的碳氢化合物部分。
t    PA不能很好地溶于水，当PH为7.0时它在水中的溶解度是0.1mg/ml，因而在纯化时，通常溶解t    PA要用特别的增溶剂，这些增溶剂包括：离液序列高的变性剂，如：脲素和硫氰酸;表面活性剂如：净化剂;碳氢化合物如：甘露糖醇及蛋白质如白蛋白和明胶虽然这些溶剂表现上看是改进t    PA在水中的溶解度，但是t    PA溶液倾向于不稳定，因而作为合适的肠胃外给药还未得到公认及不能大量使用。
Wilson在EP-A-113，319中提出了加入一个非离子性的净化剂避免表面吸收来改进溶解度。Wilson公开了一个药物组成例子，在0.3摩尔氯化钠和0.01%吐温
Figure 86105526_IMG1
80中含有0.075mg/ml的t PA。
Goeddel等人在EP-A-93，619公开了t    PA可以用标准工艺配制并报导了一个实例：一种药水内含有25，000国际单位的t    PA，25mg甘露醇与45mg氯化钠的5ml水溶液及用0.9%氯化钠混合。
Collen等人在EP-A-41，766阐明了t PA可以用标准工艺配制或不需要如氯化钠、甘油、甘露醇和白蛋白等的添加物。一个可解释的实例∶药物组成含有t PA，0.001%吐温
Figure 86105526_IMG2
80和0.01-1%的白蛋白或存在于磷酸盐缓冲的食盐溶液中的甘露醇。
Yoshizaki等人在EP-A-112，940公开了白蛋白可以用作为t    PA的稳定剂。
Murakami等人在EP-A-123，304公开了加入明胶可以使t    PA稳定。
Kruithof等人在生物化学杂志226∶631-636（1985）公开了一个用于由独立的Bowes黑色瘤细胞制备出t PA的纯化方案培养基离心的步骤，将吐温
Figure 86105526_IMG3
80和Na N3加入到离心后的上层清液中，用6M盐酸调节PH到4.5，溶液通过SP-Sephadex层析柱，用在醋酸钠缓冲剂中的氯化钠洗脱t PA，其PH值为4.5（0.1M醋酸钠，0.25M氯化钠，0.001%吐温
Figure 86105526_IMG4
80，0.05%Na N3）。收集部分洗脱液，浓缩到t PA浓度为0.93mg/ml（42，800国际单位/每毫升），在醋酸钠缓冲剂中通过Sephadex G-100层析柱（50mM醋酸钠，0.5M氯化钠，0.01%吐温
Figure 86105526_IMG5
80，0.05%Na N3，PH4.5），将产品浓缩到t PA浓度为0.38mg/ml（35，000国际单位/每毫升）然后在-70℃保存。
美国诊断学公司有销售冻干的t    PA。用于再生的Vendor′s程序为：“用0.1M醋酸/醋酸钠缓冲剂先使其PH值为3.9来调节理想的PH值，并加入1mg/ml的白蛋白来避免测定”。
本发明的一个目的是配制一种适用于制备无菌的t    PA药用剂量单位的药物配制，它不需要用典型的增溶剂/稳定剂如：离液序列高的试剂、表面活性剂、变性剂和碳氢化合物来获得高溶解度，也就是在水中的溶解度大于0.1mg/ml。
本发明的另一个目的是制备一种在室温相对稳定的t    PA药物配制。
本发明还有一个目的是制备一种能适用于肠胃外给药的t    PA药物配制。
为达到本发明的这些和其它的目的，下文将充分叙述。
一方面，本发明是一个用于肠胃外给药的t    PA无菌药用剂量单位，其包括t    PA在PH3.5-5.5下，在一个含有缓冲剂的药物可接受的溶剂中。
另一方面，本发明是一整套包括一个或多个无菌内含物的冻干形式t    PA，及一个或多个用于重新构成的无菌内含物溶液，在这里缓冲剂是由一种或两种容器和缓冲剂提供的。选择使用用于重新组合的溶液和用于重新组合溶液量以及t    PA的量，以便于根据混合容器里的物质来提供，这个重新组合的产品是一种用于肠胃外给药的药用剂量单位，其包括在缓冲剂中含有0.1-15%mg/ml的t    PA，药物上可接受的溶剂，PH3.5-5.5。
附图是t    PA0.39mg/ml（除了其它另有指明以外）在脲素或醋酸/醋酸铵溶液中最初退化（失去活性）速率的图示表。
现在叙述的是t    PA在没有增溶剂或稳定剂存在下当PH3.5-5.5时有很高的溶解度，如：在PH4.0时（0.1M醋酸铵）t    PA的溶解度约大于15mg/ml;在PH5.0时（0.1M醋酸铵）t    PA的溶解度近似于3mg/ml。而前面的情况是在水中当PH7.0时t    PA的溶解度为0.1mg/ml。
在本发明的配制中，t    PA在PH4.0的溶解度是可以同通过用2M脲素在PH7.5得到的溶解度相匹配。然而，在本发明的配方中，不需要一些增溶剂存在来得到高的溶解度，因为这些增溶剂渗透利尿的并且当与t    PA共同结合给药时会引起不期望的付作用。
有关本发明已揭示的和在此所要求的再一表明，t PA在指定的PH范围内是高度稳定的。在本发明的药用剂量单位里，这种增加稳定性在低的及高的t PA浓度里是明显的。例如，在下列表中报导了t PA的活性百分数，该t PA是在低浓度（0.39mg/ml另有规定除外），40℃在脲素（2M脲素，0.3M氯化钠，20mMtris-盐酸和0.01%吐温
Figure 86105526_IMG6
80，PH7.5）或100mM醋酸铵中，其PH值用S-2251测定为3.5-5.5，此S-2251测定叙述于Weinderg等人在Immunol.Meth.75∶289（1984）。按照标准在标准情况下，高温用来促使t PA失去活性。
脲素    醋酸铵
天 pH7.5＊pH7.5 pH3.5 pH4.0 pH4.5 pH5.0 pH5.5 pH4.0＊
0    100    100    100    100    100    100    100    100
1    67    88    65
2    51    84    84    80    94    92
3    19    24    71    90    77    90    84
4    13    66
5    24
6    20
7    2    53    62    81    82    65
8    9    4
9    63    62    81    62    72
10    4
11    37    37    56    82    69    69    52
12
13    18
14    34    40    70    62    60
15    17    23
16    22    16    53    58    24
18    15    9    63    55
＊1.3mg/ml＊＊9.8mg/ml
上述结果记录列表于附图中。这个结果与t    PA在100mM醋酸溶液中的电泳分析是一致的。t    PA在100mM醋酸溶液中40℃超过3星期也不退化，这是用聚丙烯酰胺胶电泳在PH4.0，4.5，5.0和5.5中测出的，在40℃PH3.5三星期后出现小波段，其相应为12，16和21千道尔顿。
本发明另一方面是，虽然在PH约低于7时t    PA是极大的不活波，但当PH恢复到约为7时它的活性也恢复了。因此在对于病人需要治疗血栓的用药时，本发明的t    PA剂量单位其环境PH变为7，t    PA就具有活性了。本发明的药用剂量单位在低温时增加稳定性，因此最好不要在大于室温保存，即大约在20℃-25保存。虽然，在本发明的配制中的t    PA低温下如0-15℃是比较稳定的，但本发明的药用剂量单位其优点是在较高的温度如＞20℃时t    PA仍是稳定的，可以用前面报导的结果证明。在4℃时，不仅在2M脲素溶液（PH7.5）中的，而且是在100mM醋酸铵溶液（PH4.0）中的t    PA在几个星期之后，基本上保持了全部的活性。在室温（约22℃），t    PA在本发明的配制中于几个星期里也将稳定的。如果希望长期保存，t    PA可以用适当的赋形剂冻干保存，然后再组成本发明的药用剂量单位以适于立即使用或比较短期保存。
参照上面所述可以获得结果为，能使用由在血清存在下从中口大田鼠卵巢（CHO）细胞生长的再组合来制得的t    PA。然而，本发明包括从其它来源的t    PA所组成的药用剂量单位，包括血清、黑色瘤细胞、哺乳细胞血清、细菌、酵母菌、昆虫细胞、植物细胞和其他哺乳细胞，可以是再生的或天然的。本发明还可以适用于t    PA的其他形式，它包括单链t    PA、异体t    PA（即在没有重大影响异体t    PA活性、溶解度、稳定性的情况下t    PA中的氨基酸有一个或几个发生变化）和改变了葡萄糖残基结构的t    PA。
此外，对于醋酸铵，其他药物上可接受的缓冲剂可以用于本发明的药用剂量单位，其中有用的缓冲剂为下列酸和它的盐的混合物：醋酸、己二酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、天门冬氨酸、谷氨酸、其它在期望范围内的缓冲剂并且是有用于本发明的酸包括：谷氨酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、庚＝酸、β-丙氨酸和烯醇羟基丙酮酸。最好阴离子是醋酸根，最好阳离子是钠和铵。
本发明药用剂量单位中缓冲剂的浓度可以选择维持在PH3.5-5.5，最好是4.0-5.0，更好地选择在4.0-4.8。典型的例子，缓冲剂浓度约为在适当酸中的10-200mM，最好是20-100mM钠或铵盐。缓冲剂是用标准工艺制备的，即将氢氧化钠加到100mM的醋酸水溶液中选择一个有利于本发明的PH范围，从而用来制备本发明的药用剂量单位，其中缓冲剂是100mM醋酸钠。
更好的是，本发明的药物配制为一种水溶液。然而，有一定的极性、与水混溶和非水溶性溶剂也可适用于肠胃外的药物配制，这些溶剂可以用于本发明，只要基本上不对t    PA的活性及稳定性产生有害的效果，这些溶剂是否有用可以用常规的实验鉴定。
除了t    PA和缓冲剂以外，本发明的药用剂量单位还可以含有少量的适用于肠胃外给药的其它试剂，例如防腐剂，象乙基汞硫代水杨酸钠、氯丁醇或对甲苯及强度调节剂象氯化钠、葡萄糖或甘露醇，本发明的药用剂量单位最好是等渗的（250-310mOSM/kg）。Wang等人在肠胃外药物学会杂志34∶452（1980）报导了在肠胃外药物配制中使用赋形剂。此外，本发明的药用剂量当其住还能包括加入药物活性剂如纤维蛋白、强心剂、antiarrythmic或降血压剂。
t    PA在本发明的药用剂量单位中的药物稳定性可以用包括加入亲水性聚合的冷冻保护剂进一步增加，如羟烷基纤维、明胶、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮（分子量10，000-60，000）及聚亚烷基二醇如：1，2-亚乙基二醇（分子量4，000-40，000）。这些试剂的使用在冻干时或再生时增强在溶液中的稳定性（使失活及蛋白质退化减少到最低程度），最好的这样试剂是分子量为20，000-50，000的聚乙烯吡咯烷酮（PVP）。
这些试剂可以以溶液或者粉末形式加到t    PA的配制中。最好，在冻干前，把这些试剂加入到本发明的t    PA配制中，使得在再生和试剂在最终时，再生剂量单位仍是一个安全和有效的量。就分子量为40，000的聚乙烯吡咯烷酮来说（Plasdone30）它的用量约是1-15mg，最好是4-10mg/每1mg的t    PA。对于明胶来说，适用于用大的量来达到增加稳定性，例如它的用量是10-1000mg/每1mgt    PA。
本发明的药用剂量单位含有t    PA为0.1-15mg/ml，最好为0.5-10mg/ml，它是用药物化学的标准工艺制备的。如：冻干的t    PA可以与一个适当的缓冲剂重新组合，在溶液中的t    PA可以渗析交换适当的缓冲剂或t    PA溶液的PH可以用酸、盐或缓冲剂调节，这样，本发明的药用剂量单位包括那些已冻干的剂量单位，以便在于一个水溶性的溶剂重新组合时，得到本发明药用剂量单位的溶液形式。按照惯例，t    PA最后一步的纯化是可以在PH3.5-5.5下，在适宜地，含缓冲剂水溶液情况下进行。
本发明的药用剂量单位的制备是为了用于患病者，尤其是人类患病者;t    PA的肠胃外有效量满足于溶解血栓的治疗，特别是静脉内的、冠状动脉内的及大部分是动脉内的。t    PA在剂量单位中的确切浓度及给予的药用剂量单位中的确切体积是取决于指定或各种条件。
最佳的给定剂量单位可以按标准的药物和医学实践得到。对于一个典型的心肌梗塞（acute    M    I）在超过10-180分钟（min）时间内，最好约30-90分钟给予的总剂量为25-125mg，例如：Collen等人在《循环》第70卷第1012页（1984）报导了急性心肌梗塞病人的治疗是在超过30-120分钟的时间内给予静脉注射0.5-0.75mg/kg（或35-53mg/70kg（每））。Collen等人报导的配方是每10ml药水中含有0.5mg/mlt PA。Sobel等人在《循环》第69卷第983页（1984）报导了对于急性心肌梗塞的病人给予注射200-400×103国际单位（IU）的t PA。Van de Werf等在新英格兰医学杂志，第310卷第609页（1984）报导了对急性心肌梗塞病人在静脉注射（i.v.）和冠状动脉内（i.c.）给药t PA的剂量范围，从约3×105IU/15min i.c.-约1.4×106IU/35min i.v.。Robinson在Wo84-01786报导了对于患有中度血栓病人给予0.10-1.0mg/kg改变的t PA注射到8个剂量，该t PA是天然分子中缺少部分碳氢化合物的。
对于急性心肌梗塞的患者，药物的剂量单位是药团或注射剂，如：备用给药的小药囊、安瓿、药水或含有直到10毫升的注射剂，t    PA的浓度为1-15mg/ml。象药团型的注射可以用静脉注射的方式进行，内含t    PA0.1-15mg/ml。对于其它表现，如：正在形成的心肌梗塞、深度血管的血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE），典型的药物剂量单位是静脉注射形式，如i.v.袋或瓶能按常规方法与静脉套管结合。
因而，最好的药用剂量单位是药团形式，可以保存在药水中、小药囊中、安瓿或注射剂中，可备用于急症情况。
最好的药用剂量单位含有t    PA1-10mg/ml的1-10ml，最好为2-6mg/ml的2-6ml。这些药团形式的剂量单位用于简单注射时，被配制成含有2-50mg，最好是5-30mg和更好是10-20mg的t    PA。另一个最好的药用剂量单位是静脉注射形式，它可以保存在大的容器中（100-1000毫升）。一个单位最好含有t    PA0.1-10mg/ml，更好是0.5-5mg/ml，如在简单的注射器内，含有t    PA是10-1000mg，最好是50-500mg。本发明第三个最好的具体表现结合了两个特性，如药水、注射剂或其它药团类型结合成注射剂形式。
冻干的t    PA可以含有以冻干的形式药物上可接受的缓冲剂，它是用于在无缓冲剂的溶液中最后再组合，或当冻干化的赋形剂是醋酸铵时，冻干产品可以在缓冲溶液中重新组合。不管怎样，冻干产品可以保存在无菌的安瓿或其它容器中，为了与一个无菌容器中的溶液配制成重新组合溶液及用于以注射或注入方式进行最后的或直接的静脉给药。因而，本发明第四个具体的优点是，本发明是一整套包括用一个或多个冻干形式t    PA的无菌容器与一个或多个独立的有溶液的无菌容器重新组合的用具。重新组合的溶液，t    PA的用量与在简单的用具中，溶液的用量是有选择的，以便提供一个最后的重新组合产品，此产品含量为0.1-15mg/ml，PH的选择可以参照本发明，最好的重新组合溶液是一个5%的葡萄糖水溶液。t    PA的量和用于重新组合的溶液量是有选择的提供给一个最后的重新组合产品，或是前面所述的最好象液体注射或注入形式的剂量单位。于是一套制备一个最好的药团形式的用具包括：在一个或多个无菌容器内含有t    PA2-50mg，最好是5-30mg，在一个或多个第二种容器内有1-10ml溶液，最好是2-6ml，重新组合，以致于二个容器内的成份结合，得到一个包括t    PA浓度从1-10mg/ml，最好是2-6mg/ml的产品。一套有关制备最好的注入剂形式的用具是包括：一个或多个无菌容器，内含t    PA10-1000mg，最好是50-500mg，和1个或多个其它无菌容器内有100-1000ml溶液，重新组合，以致使容器内的成份结合，得到一个包括t    PA浓度在0.1-10mg/ml，最好是0.5-5mg/ml的产品。最好是对于一个剂量单位的全部t    PA放在一个单一的容器中及用于作为这剂量单位的重新组合的全部溶液是放在第二个单一的容器内。一套用于制备本发明的药用剂量单位的用具可以包括一个多层的无菌容器，例如一个二层的容器，其中一层含有冻干的t    PA，第二层含有用于重新组合溶液，二层之间用一个易碎的挡板隔开，以致可以通过敲碎挡板来无菌混合每一个组成。上述的一套方法已被Univial无菌的二层药水（Abbot    Laboratories，North    Chicago，Illinois）及Hypak的液体/固体干燥物TM注射器所例证。指出t    PA和用于重新组合的用量以及施药方案的标签或插入说明也包括在内。
下面的实例从表1-9是本发明药用剂量单位的例证。
例1
一个用无菌溶液注满的无菌注射器，其中含有：
t    PA    5mg
100mM醋酸/醋酸铵    5ml
氯化钠    0.5%（调节到等渗）
PH    4.0
例2
一个用无菌溶液注满的无菌注射器，其中含有：
t    PA    50mg
60mM醋酸/醋酸铵    5ml
葡萄糖    3%（调节到等渗）
氯丁醇    0.5%
PH    3.5
例3
一个用无菌溶液注满的无菌注射器，其中含有：
t    PA    5mg
100mM柠檬酸/柠檬酸钠    10ml
氯化钠    0.13%（调节到等渗）
对甲苯    0.1%
PH    5.5
例4
一个用无菌溶液注满的无菌注射器，其中含有：
t    PA    5mg
100mM柠檬酸/柠檬酸钠    10ml
甘露醇    0.8%（调节到等渗）
对甲苯    0.1%
PH    5.5
例5
一个用无菌溶液注满的用于静脉注入的无菌器，其中含有：
t    PA    100mg
50mM谷氨酸/谷氨酸钠    1000ml
氯化钠    0.7%（调节到等渗）
PH    4.5
例6
一个用无菌溶液注满的用于静脉注入的无菌器，其中含有：
t    PA    500mg
50mM脂肪酸/脂肪酸钠    500ml
乙汞硫代水杨酸钠    0.005%
氯化钠    0.7%（调节到等渗）
PH    4.0
例7
一个用无菌溶液注满的用于静脉注入的无菌器，其中含有：
t    PA    1000mg
100mM醋酸/醋酸铵    100ml
葡萄糖    3%（调节到等渗）
PH    4.0
例8
一个用具包，包括（1）一个内含10mgt    PA的无菌药水，此t    PA是一个包括t    PA（10mg/ml）在100mM醋酸铵（PH4）和30%甘露醇的冻干赋形剂，（2）一用于重新组合的无菌药水，内含100mM醋酸铵10mlPH4.0。
例9
一个用具包，包括（1）一个内含1000mgt    PA的无菌药水，此t    PA是一个包括t    PA（15mg/ml）在100mM醋酸铵（PH4）和19%甘酸氨的冻干赋形剂，（2）一个无菌的药瓶，内含用于重新组合的100mM醋酸铵1000mlPH4.0。
例10
取1ml内含10mg/ml    t    PA的0.1M醋酸铵溶液加进一个20ml冻干药水，然后分别取出4ml按式A及B配制成两个赋形剂，如下表示：
A    B
（毫克/药水）    （毫克/药水）
PVP（聚乙烯吡咯烷酮C-30）    64    64
L-谷氨酸单钠盐    16    -
脂肪酸    6.4    6.4
t    PA    10    10
PH（本体溶液）    4.3    4.2＊
＊PH是用氢氧化钠调节的。
上述配制的溶液可以按下式冻干：药水在-50℃过夜搁架冻结。
循环干燥按下法进行：（1）-25℃，100um    Hg（13巴），84小时;（2）O℃，100um    Hg（13巴）;8小时和（3）25℃，10-30um    Hg（1.3-3.9MPa），24小时。
t    PA的调节溶液（t    PA1.0mg/ml在0.1M醋酸铵中）可以在5℃保存。例1样品（Ⅰ）冻干形式可以在-15℃保存23天，然后重新组合并在24小时后用S-2251分析仪分别在5℃，25℃和40℃进行分析。-15℃时的冻干塞与重新组合溶液在5℃时几乎不用保存，也就是说，重新组合与分析立即进行冻干。例2样品（Ⅱ）可以在40℃冻干形式保存23天，然后重新组合，在24小时以后，用S-2251分析仪分别在4℃和25℃进行分析。例3样品（Ⅲ）在40℃冻干形式保存3个月，然后重新组合，在24小时以后，用S-2251分析仪分别在4℃和25℃分析。所有的实例样品均用5%葡萄糖重新组合到1.0mg/ml。重新组合的溶液第23天40℃时的PH是：A式PH4.5;B式PH4.3。A式和B式溶液的渗透性是：A为298mosm;B为274mosm。样品的活性以百分比对照，如下表报导。
样品Ⅰ    样品Ⅱ    样品Ⅲ
24小时    24小时    0小时    24小时
5℃    25℃    40℃    4℃    25℃    -    4℃    25℃
A    93    99    90    96    91    91    91    90
B    99    90    93    90    95    91    93    91
对照 1001100110021003
1 6.87×105IU/mg
2 6.08×105IU/mg
3 5.67×105IU/mg
例11
式A和式B两个t    PA试验实质上是象前面所述方法制备的，装进5ml药水，每份药水内含：
A    B
PVP（聚乙烯吡咯烷酮c-30）    6.4mg    6.4mg
L-天冬氨酸    1.5mg    -
脂肪酸    0.7mg    0.2mg
t    PA    1.0mg    1.0mg
PH（本体溶液）    4.4    4.1
每份药水的总体积    0.5ml    0.5ml
＊PH是用氢氧化钠调节的
这药水实质上是按前面所述方法冻干的。一批在-15℃保存到第7天，在冻干后重新组合并分析，立即进行冻干，接着重新组合，在重新组合于室温（20-25℃）24小时后进行分析。另一部分药水保存在40℃，然后与上述相似的方法重新组合并分别在冻干后七天、三周、一个月进行分析。所有的冻干塞用水再生，其PH约为4.2-4.6。每一点的活性可以与一个含有t    PA1mg/ml在醋酸铵缓冲剂内的，PH4.0保存于5℃的对照配液相比较，结果以百分比对照报导如下：
0天    7天    3周    1个月
0小时    24小时    0小时    24小时    0小时    24小时    0小时    24
A    107    93    100    97    98    97    91    97
B    104    97    107    92    103    100    92    94
例12
实质上是按上述例10与例11的描述方法，10ml的药水制备含有：
明胶    5mg
谷氨酸单钠盐    5mg
甘露醇    15mg
氯化钠    1.7mg
t    PA    0.1mg
每份药水总体积    1.2ml
药水进行冻干，用0.1ml的0.1M醋酸铵（PH4）再生并立即分析。该药水保存于40℃，分别在第10天、第16天和一个月时进行分析，与一个对照关配液（0.1mg/mlt    PA在0.1M醋酸铵缓冲剂中PH4，5℃）比较活性，其中对照的活性百分比报导如下：
0天    10天    16天    1个月
0小时    24小时    0小时    24小时    0小时    24小时    0小时    24小时
89    82    105    83    91    83    99    78
例13
实质上是按上述例10和例11所描述的方法，5ml的药水配制内含：
PVP（聚乙烯吡咯烷酮C-30）    6.4mg
L-谷氨酸单钠盐    1.6mg
脂肪酸    0.4mg
t    PA    1.0mg
PH（本体溶液）    4.4
每份药水总体积    0.5ml
药水进行冻干，然后用1.0ml0.1M的醋酸铵（PH4）再生并立即分析，将药水保存在40℃，然后在第8天和1个月时分析，与一个对照配液（1mg/ml    t    PA在0.1M醋酸铵缓冲剂中，PH4.0，5℃）进行活性比较，结果以百分比报导如下：
0天    8天    1个月
0小时    24小时    0小时    24小时    0小时    24小时
106    112    101    109    100    100
从上述例10、11、12、13证明了t    PA的配制中含有聚合的低温防护剂，尤其是聚乙烯吡咯烷酮和明胶，经过冻干和随即再生增加了稳定性。
上面的叙述和实例充分地公开了本发明，最好由其具体化。但本发明并不受其限制，特别是这里的附图，更确切地应是包括所有的改进及下述权利要求的范围。〉

Claims (33)

1、一种用于肠胃外给药的tPA无菌的药用剂量单位，包括药物可接受的0.1-15mg/mltPA的PH为3.5-5.5的缓冲剂水溶液。
2、按权利要求1所述的药用剂量单位是一种药团形式，其中含有1-10ml浓度为1-10mg/ml的t  PA，并且t  PA为2-50mg。
3、按权利要求1所述的药用剂量单位是在一个容器里一种药团形式，其中含有2-6ml浓度为2-6mg/ml的t  PA并且t  PA量为5-30mg。
4、按权利要求1所述的药用剂量单位是在一个容器里一种药团形式，其中含有100-1000ml浓度为0.1-10mg/ml的t  PA，并且t  PA量为10-1000mg。
5、按权利要求1所述的药用剂量单位是在一个容器里一种药团形式，其中含有100-1000ml浓度为0.5-5mg/ml的t  PA，并且t  PA量为50-500mg。
6、按权利要求1所述的药用剂量单位，其进一步包括一个一定量的低温防护剂，它在稳定t  PA中是安全而有效的。
7、按权利要求6所述的药用剂量单位，其低温防护剂是明胶或聚乙烯吡咯烷酮。
8、按权利要求7所述的药用剂量单位，其低温防护剂是分子量为40，000的聚乙烯吡咯烷酮，其用量为每毫升t  PA为1-15毫克。
9、按权利要求1，2，4，6，7或8，所述的药用剂量单位，其PH为4.0-5.0。
10、按权利要求1，2，4，6，7或8，所述的药用剂量单位，其同一个药物上能接受的醋酸盐、脂肪酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、天门冬氨酸盐或谷氨酸盐）缓冲到PH为4.0-5.0。
11、按权利要求10所述的药用剂量单位，其中盐的阳离子是钠或铵。
12、按权利要求10所述的药用剂量单位，其中是同醋酸钠或醋酸铵缓冲的。
13、按权利要求1，2或4所述的药用剂量单位，包括每毫克t  PA使用4-10毫克分子量为40.000的聚乙烯吡咯烷酮，并且用脂肪酸缓冲到PH为4.4-4.8。
14、一套用具，其中包括一个或多个冻干形式t  PA的无菌容器和一个或多个用于重新组合的无菌容器，其中提供给一个或二个容器缓冲剂，在这里缓冲剂用于重新组合的溶液，t  PA的量和用于重新组合溶液量是根据容器中的各种成份结合选择的以便提供给重新组合的产品，该重新组合的产品是一个用于肠胃外给药的药物剂量单位，包括0.1-15mg/ml的t  PA，a该t  PA是在一个缓冲的药物上可接受的溶剂里，PH为3.5-5.5。
15、一套按权利要求11所述的用具包括在一个或多个无菌容器中有2-50mg的t  PA和在一个或多个无菌容器中有用于重新组合的溶液1-10ml。
16、一套按权利要求11所述的用具，包括在一个或多个无菌容器中有5-3mg  t  PA和在一个或多个第二个无菌容器中有用于重新组合的溶液2-10ml。
17、一套按权利要求11所述的用具，包括在一个或多个无菌容器中有10-1000mg  t  PA和在一个或多个第二个无菌容器中有用于重新组合的溶液100-1000ml。
18、一套按权利要求11所述的用具，包括在一个或多个无菌容器中有50-500mgt  PA和在一个或多个第二个无菌容器中有用于重新组合的溶液100-1000ml。
19、一套按权利要求14所述的用具，其中包括在一个或多个t  PA的容器中，或者在一个或多个用于重新组合的溶液容器中，或者在双方这些中含有一个低温防护剂，在再生产品中含有一定的低温防护剂，这低温防护剂在稳定t  PA里，它是安全和有效的。
20、一套按权利要求19所述的用具，其中低温防护剂是明胶或聚乙烯吡咯烷酮。
21、一套按权利要求20所述的用具，其中低温防护剂是分子量为40，000的聚乙烯吡咯烷酮，它的用量是每毫克t  PA为1-15毫克。
22、一套按权利要求14、15、17、19、20或21所述的用具，其中重新组合产品具有PH4.0-5.0。
23、一套按权利要求14、15、17、19、20或21所述的用具，其中缓冲剂是药物上可接受的醋酸盐、脂肪酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、天门冬氨酸盐或谷氨酸盐，缓冲重新组合的产品到PH为4.0-5.0。
24、一套权利要求23所述的用具，其中缓冲剂中的阳离子是钠或铵。
25、一套权利要求23所述的用具，其中缓冲剂是醋酸钠或醋酸铵。
26、一套权利要求14、15或17所述的用具，其中一个或多个t  PA的容器包括分子量为40，000的聚乙烯吡咯烷酮，它的用量是每毫克t  PA和脂肪酸为4-10毫克，这样，重新组合时，重新组合的产品的PH是4.4-4.8。
27、一种用于病人溶解血栓治疗的治疗方法，其中包括肠胃外给于病人按上述权利要求1到13中的任何一项的药用剂量单位。
28、一种用于肠胃外给药的t  PA的无菌药用剂量单位的制备方法，其中包括在PH3.5-5.5下将t  PA溶于药物上能接受的水溶性剂中，成为一个浓度为每ml溶液中含0.1-15mg的t  PA。
29、按权利要求28所述的方法，其中包括向t  PA溶液中加进一个低温防护剂。
30、按权利要求29所述的方法，其中包括冻干含有t  PA0.1-15mg/ml的大量水溶液配液，同一个有机酸和它的盐缓冲到PH为3.5-5.5，并含有一个低温防护剂，然后将冻干的产品与一个被肠胃给药所接受的水溶性溶剂重新组合，其PH保持在3.5-5.5。
31、按权利要求28、29或30所述的方法，其中计量单位用一个或多个脂肪酸、谷氨酸、柠檬酸、醋酸、琥珀酸、乳酸、酒石酸、天门冬氨酸及它们的盐缓冲到PH4.0-5.0，并且其中的低温防护剂是聚乙烯吡咯烷酮或明胶。
32、按权利要求31所述的方法，其中药用剂量单位用脂肪酸、琥珀酸或醋酸及它们的盐作缓冲剂。
33、一种用于肠胃外给药的t  PA药用剂量单位的制备可以按权利要求28、29、30、31或32中任一项方法。
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