CN1123360C - 亲环素旋转异构酶活性抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及使用对亲环素型亲免蛋白具有亲和性的神经营养亲环素抑制剂化合物作为与亲免蛋白相关的酶活性的抑制剂，特别是肽基-脯氨酰异构酶或旋转异构酶活性的抑制剂的方法。

Description

亲环素旋转异构酶活性抑制剂
技术领域
本发明涉及使用神经营养性亲环素抑制剂化合物的方法，该化合物对亲环素型亲免蛋白具有亲和性，它作为与亲免蛋白相关的酶活性的抑制剂，并且特别是作为亲环素的肽基脯氨酰异构酶或旋转异构酶酶活性的抑制剂。
背景技术
术语亲免蛋白是指许多作为主要的免疫抑制药物(环孢菌素A(CsA)，FK506和纳巴霉素)的受体的蛋白质。亲免蛋白的熟知种类是亲环素和FK506结合蛋白，例如FKBP。环孢菌素A与亲环素结合，FK506和纳巴霉素与FKBP结合。这些亲免蛋白-药物复合物干扰各种细胞内信号转导系统，特别是在免疫系统和神经系统中。
众所周知亲免蛋白有肽基脯氨酰异构酶(PPIase)或旋转异构酶活性。已经测定出旋转异构酶活性在催化亲免蛋白顺反异构体的互变上起着一定的作用。
亲免蛋白最先是在免疫组织中发现和研究的。本领域技术人员最初推测抑制亲免蛋白旋转异构酶活性会抑制T-细胞的增殖，因而将引起由免疫抑制药物如环孢菌素A，FK506和纳巴霉素表现出的免疫抑制活性。进一步的研究显示了抑制旋转异构酶的活性不足以满足免疫抑制剂活性。而免疫抑制似乎发生在免疫抑制药物和亲免蛋白的复合物的制剂中。已经表明亲免蛋白-药物复合物与三元蛋白靶(作为它们的作用模式)相互作用。就FKBP-FK506和FKBP-CsA来说，药物-亲免蛋白复合物与钙调磷酸酶结合，抑制了导致T-细胞增殖的T-细胞受体的信号传递。类似地，纳巴霉素和FKBP的复合物与RAFTI/FRAP蛋白相互作用，并且抑制IL-2受体的信号传递。
已经发现亲免蛋白以高浓度存在于中枢神经系统中。亲免蛋白在中枢神经系统比在免疫系统中丰富10-50倍。在神经组织内，亲免蛋白似乎影响氧化氮的合成，神经递质的释放和神经元突起的延伸。
令人惊奇地发现免疫抑制剂(如环孢菌素A)的皮摩尔浓度就能刺激PC 12细胞和感觉神经元(也就是背根神经节细胞)的轴突生长。更特别的是，还发现对亲环蛋白高亲和性的药物是有效的旋转异构酶抑制剂并显示出极好的神经营养性效应。Snyder等，“亲免蛋白和神经系统”，自然医学，卷1，No.1，1995年1月，32-37。这些发现表明亲环蛋白旋转异构酶活性抑制剂在中枢神经系统(CNS)中治疗不同外周神经病和提高神经元再生方面的用途。研究表明，神经变性失调(如早老性痴呆和帕金森病)可能归因于神经营养物质的损耗(或减少效力)，这些物质在所说的失调中对紊乱所影响的神经元群体具有特异性。
已经鉴定出许多在中枢神经系统中产生特异神经元群体的神经营养因子。例如，已经假设早老性痴呆是由神经生长因子(NGF)的减少或损耗造成的。于是人们提出用外源神经生长因子或其它神经营养蛋白(如脑衍生生长因子、神经胶质衍生生长因子、睫状神经营养因子和神经营养蛋白-3)来治疗SDAT病人以提高变性神经元群体的存活性。
在不同神经疾病状态下，大蛋白运输到神经系统靶和大蛋白生物效力上的困难限制了这些蛋白的临床应用。对比之下，具有神经营养活性的免疫抑制药物比较小，并且表现出优异的生物效力和特异性。然而，当长期使用时，免疫抑制剂显示出许多潜在的严重副作用，这些副作用包括肾中毒，例如肾小球过滤损伤和不可逆间隙纤维化(Kopp等，1991，美国肾科学杂志1：162)；神经缺损，例如不随意震颤，或非定域头痛之类的非特异性脑绞痛(De Groen等，1987，英国国家医学杂志，317：861)；和具有血管高血压引起的并发症的血管高血压(Kahan等，1989，英国国家医学杂志，321：1725)。
本发明提供了包含小分子亲环素旋转异构酶抑制剂的免疫抑制亲环素抑制剂化合物和非免疫抑制亲环素抑制剂化合物，其旋转异构酶抑制剂在增大轴突突起和在促进神经元修复的不同神经病理学情况下，对于促进和刺激神经元生长和再生方面非常有效。这些情况包括增大轴突突起和促进神经元生长和再生，以便治疗物理损害或糖尿病之类的疾病状态造成的神经损伤，所说的神经损伤包括外周神经损伤、运动神经元损伤、中枢神经系统(脊髓和脑)的损伤(包括脊髓神经元和脑神经元的损伤)、与中风有关的脑损伤，同时可以治疗与神经变性有关的神经紊乱，包括帕金森病和早老性痴呆。
发明内容
本发明涉及使用神经营养亲环素抑制剂化合物的方法，该化合物对亲环素型亲免蛋白具有亲和性，这种抑制剂化合物作为与亲免蛋白相关的酶活性的抑制剂，并且特别是作为肽基脯氨酰异构酶或旋转异构酶活性的抑制剂。
本发明的一个优选实施方案是治疗动物的神经活性的方法，这种方法包含：
给动物施用式I所代表的有效量的免疫抑制环孢菌素和药学上可以接受的盐，其中：
R1是MeBmt或[3-去氧MeBmt]或式III所代表的基团，其中位置2，3和4各自具有构型S，R和R；其中-X-Y以一个双键或一个单键相连；其中，R2独立选自由下列物质组成的组：Abu，Ala，Thr，Val，和norVal；R3是Sar；R4是MeLeu；R5是Val；R6是MeLeu；R7是Ala；R8是D-Ala；R9是MeLeu；R10是MeLeu；和R11是Val或[D-MeVal]。
本发明的另一个优选实施方案是治疗动物的神经活性的方法，这种方法包括：
给动物施用式IV的有效量的非免疫抑制环孢菌素，其中：R1是MeBmt或二氢MeBmt或者式III所代表的基团；其中位置2，3和4各自具有构型S、R和R；其中-X-Y以一个双键或一个单键相连；其中R2是Abu或其氟化类似物；R3是Sar、D-MeAla，或其氟化类似物；R4是具有一个(C1-C9)直链或支链烷基或链烯基基团的N-甲基化氨基酸残基；这些直链或支链烷基或链烯基基团可能由环烷基(C3-C8)所取代；R1也可以是(C3-C8)环烷基或(C5-C7)环烯基；上面的烷基、链烯基、环烷基或环烯基基团可以由(C1-C4)烷基或(C1-C4)链烯基，或羟基(特别是这里R4是MeLeu，MeVal，Me高-Ala，或[Me(α-甲基)Thr])所取代；R5是Val或其氟化类似物；R6是MeAla，MeAbu，或其氟化类似物；R7是Ala或其氟化类似物；R8是(a)D-Ala或其氟化类似物；或者是(b)O-酰基-D-Ser或O-酰基-D-Thr，其中所说的酰基基团限定为R12-CO-，这里R12代表氢、C1-6烷基、苯基或式V的取代苯基，其中X1和X2分别是(a)C1-6烷基；(b)C1-6烷酰基；(c)CH2OH；(b)卤素；(e)C1-6烷氧基；(f)-NH2；(g)-NO2；(h)-COOH；(i)-COOC1-6烷基；或(j)-H；R9和R10分别是MeLeu或其氟化类似物；和R11是MeVal或其氟化类似物。
本发明的另一个优选实施方案是治疗动物神经紊乱的方法，这种方法包括：
给动物施用有效量的对刺激损伤的外周神经的生长和促进神经元的再生的亲环素型亲免蛋白具有亲和性的亲环素抑制剂，其中亲环素型亲免蛋白显示出旋转异构酶活性，并且环孢菌素衍生物抑制所说的亲免蛋白的旋转异构酶活性。
本发明的另一个优选实施方案是治疗动物的神经紊乱的方法，这种方法包括：
给动物施用有效量的对与神经营养因子结合的亲环素型亲免蛋白具有亲和性的亲环素抑制剂来刺激损伤的外周神经的生长或促进神经元的再生，神经营养因子选自下组的神经营养生长因子，脑衍生生长因子，神经胶质衍生生长因子，睫状神经营养因子和神经营养蛋白-3，其中亲环素型亲免蛋白显示出旋转异构酶活性，环孢菌素衍生物抑制所说的亲免蛋白的旋转异构酶活性。
本发明的另一个优选实施方案是刺激损伤的外周神经的生长的方法，包括：
给损伤的外周神经施用有效量的对亲环素型亲免蛋白具有亲和性的亲环素抑制剂化合物来刺激或促进损伤的外周神经的生长，其中亲环素型亲免蛋白显示出旋转异构酶活性，环孢菌素衍生物抑制所说的亲免蛋白的旋转异构酶活性。
本发明的另一个优选实施方案是刺激损伤的外周神经的生长的方法，包括：
给损伤的外周神经施用有效量的对亲环素型亲免蛋白具有亲和性的FKBP抑制剂化合物来刺激损伤的外周神经的生长，其中亲环素型亲免蛋白显示出旋转异构酶活性，环孢菌素衍生物抑制所说的亲免蛋白的旋转异构酶活性。
本发明的另一个优选实施方案是促进动物的神经元再生和生长的方法，这种方法包括：
给动物施用有效量的对亲环素型亲免蛋白具有亲和性的亲环素抑制剂化合物来促进神经元的再生，其中亲环素型亲免蛋白显示出旋转异构酶活性，环孢菌素衍生物抑制所说的亲免蛋白的旋转异构酶活性。
而本发明的另一个优选实施方案是预防动物的神经变性的方法，包含：
给动物施用有效量的对亲环素型亲免蛋白具有亲和性的亲环素抑制剂化合物来预防神经变性，其中亲环素型亲免蛋白显示出旋转异构酶活性，而环孢菌素衍生物抑制所说的亲免蛋白的旋转异构酶活性。
本发明的另一个方面涉及亲环素抑制剂化合物用于制备影响动物神经活性的药物的用途，所述亲环素抑制剂化合物抑制亲环素型亲免蛋白的旋转异构酶活性，并且其所具有的表观Ki值小于环孢菌素A的表观Ki值。
在上述用途的一个优选实施方案中，所述亲环素抑制剂化合物是非免疫抑制的。
在上述用途的另一个优选实施方案中，所述的神经活性选自刺激损伤的神经元、促进神经元再生、促进神经元生长、增进轴突生长、防止神经变性、和治疗神经失调。
在上述用途的另一个优选实施方案中，所述神经失调选自阿耳茨海默氏疾病、帕金森氏疾病、神经病、外周神经病、三叉神经病、舌咽神经痛、贝尔麻痹、重症肌无力、肌营养不良、渐进肌萎缩、和对脊髓、外周或中枢神经组织的创伤性损伤。
在所述亲环素抑制剂化合物是非免疫抑制的优选实施方案中，所述神经活性选自刺激损伤的神经元、促进神经元再生、促进神经元生长、增进轴突生长和治疗神经失调。
在所述亲环素抑制剂化合物是非免疫抑制的优选实施方案中，所述神经失调选自阿耳茨海默氏疾病、帕金森氏疾病、神经病、外周神经病、三叉神经痛、舌咽神经痛、贝尔麻痹、重症肌无力、肌营养不良、渐进肌萎缩、和对脊髓、外周或中枢神经组织的创伤性损伤。
本发明新的神经营养性亲环素抑制剂化合物对环孢菌素结合蛋白，即亲环素具有亲和性。当本发明的神经营养性化合物结合到亲环素上时，发现它们抑制结合蛋白的肽基脯氨酰顺反异构酶活性或旋转异构酶酶活性，并且意想不到地刺激轴突的生长。
能够以从有机或无机酸和碱得到的盐的形式使用本发明的化合物。下面是其中的酸式盐：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、葡糖酸氢盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐庚酸盐、己酸盐、氢氯化物、氢溴化物、氢碘化物、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、尼克酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一酸盐。碱式盐包括铵盐、钠盐和钾盐之类的碱金属盐、钙盐和镁盐之类的碱土金属盐、二环己基胺盐之类的有机碱盐、N-甲基-D-葡糖胺，和精氨酸、赖氨酸之类的氨基酸盐，等等。包含氮的碱性基团也能够用诸如低级烷基卤化物，例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；象二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐的二烷基硫酸盐；癸基、月桂基、十四烷基和十八烷基氯化物之类的长链卤化物；象苄基和苯乙基溴化物的芳烷基卤化物这样的试剂和其它试剂进行季铵化。从而可以得到水或油溶性的或分散性的产物。
能够定期地向由于神经失调或由于其它所需的刺激神经元再生和生长的原因(例如与神经变性相关的各种外周神经病和神经失调)而经受治疗的病人施用本发明的神经营养性化合物。对于不同哺乳类的神经失调的治疗，对除人类外的其它哺乳类也能够施用本发明的化合物。
本发明的新化合物是旋转异构酶活性的有效抑制剂并且具有优异的神经营养活性。这种活性在刺激损伤的神经元，促进神经元的再生，预防神经变性，刺激损伤的外周神经的生长，刺激脊髓里的损伤神经元的生长，刺激运动神经的生长，和治疗为人们所熟知的与神经元变性和外周神经病相关的一些神经营养失调方面的紊乱很有用。可以治疗的神经营养失调包括(但不限于)：三叉神经痛、舌咽神经痛、贝尔麻痹、重症肌无力、肌营养不良、渐进肌萎缩、渐进延髓遗传肌萎缩、突出的、破裂的或脱垂的椎间盘综合症、颈椎炎、神经丛失调、胸廓出口破坏综合症、由铅、氨苯砜、蜱、卟啉症之类引起的外周神经病，或Gullain-Barre综合症，阿耳茨海默氏疾病和帕金森氏疾病。
为了这些目的，本发明的化合物可以通过口、非肠道、吸烟雾的方式，局部、直肠、鼻腔、口腔、阴道、或将一定剂量的制剂通过植入管施用，所说的制剂包含常规的非毒性药学上可接受的载体、佐剂和媒介物。这里所使用的术语“非肠道的”包括皮下的、静脉内的、肌内的、腹膜内的、膜内的、心室内的、臀内的和头盖内的注射或输注技术。
为了在治疗上有效地用作中枢神经系统靶，当在神经末梢区域施用时，亲免蛋白-药物复合物将容易地穿过血脑屏障。不能穿过血脑屏障的本发明的化合物能够经心室内路线有效地施用。
这些药物组合物可以是无菌注射制剂的形式，例如作为无菌注射的水悬液或油悬液。可以根据本领域熟知的技术使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂配制这种悬液。无菌注射制剂也可以是溶解在非毒性的非肠道可接受的稀释液或溶剂中的无菌注射溶液或悬液(例如1，3-丁二醇溶液)。在可以接受的媒介物和溶剂中，可以使用的是水、Ringer溶液和等渗氯化钠溶液。另外，传统上将无菌的固定油作为溶剂或悬浮介质使用。为此目的，任何温和的固定油都可以使用，包括合成的单甘油酯或二甘油酸。油酸之类的脂肪酸和它的甘油酸酯衍生物对于制备注射液，橄榄油或蓖麻油是有用的，特别是它们的聚氧乙基化形式。这些油溶液或悬液也可包含长链醇类稀释剂或分散剂。
以胶囊或药片的形式可以口服这些化合物，例如，或者作为水悬液或溶液服用。就口服的药片来说，通常所使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。典型地也添加润滑剂，例如硬酯酸镁。对于口服的胶囊来说，有用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当需要口服水悬液时，将活性成分与乳化剂和悬浮剂结合起来。如果需要的话，可以添加一定的增甜剂和/或调味剂和/或着色剂。
对于直肠施用的药物，本发明的化合物也可以栓剂的形式来施用。可以通过药物与合适的非刺激性赋形剂相混合来制备这些组合物，所说的赋形剂在室温下是固体，但是在直肠温度下却是液体，因此它在直肠中溶化释放出药物来。这些物质包括可可脂，蜂蜡和聚乙二醇。
本发明的化合物也可以任意选择地施用，特别是当所治疗的病症涉及可通过局部应用(包括眼、皮肤或下肠道段的神经失调)容易进入的区域或器官时。可以很容易地制备用于这些部位的合适的局部制剂。
对于眼用，该化合物可按配方制成在等渗的pH调整的无菌盐水中的微小粒子悬液，或者优选地，制成等渗的，pH调整的无菌盐水溶液，含有或不含有苯扎氯铵之类的防腐剂。此外，对于眼用的化合物能在凡士林之类的软膏中按配方制造。
对于皮肤的局部应用，该化合物能在合适的软膏中按配方制造，这种软膏包含所悬浮或所溶解的化合物，例如，具有下列一种或更多种的混合物：矿物油、液态凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。另外，该化合物也能在合适的洗液或乳膏中按配方制造，这种洗液或乳膏包含所悬浮或所溶解的活性化合物，例如，具有下列一种或更多种的混合物：矿物油、脱水山梨醇单硬脂酸酯、多乙基醚60、十六烷基酯蜡、cetearyl醇、2-辛基十二烷醇、苄基醇和水。
对于下肠道段的局部应用该化合物可按照直肠栓剂配方(参见上文)或合适的灌肠剂配方制造。
活性成分化合物的剂量水平是约0.1mg到约10000mg之间，它在治疗上述病症中是有用的，优选的水平是约0.1mg到约1000mg。可与载体材料结合产生单一剂量形式的活性成分的量将随着所治疗的主体和施用的特定方式而发生变化。
然而已经知道，任何特定病人的具体剂量水平将依赖于包括所利用的具体化合物的活性，年龄、体重、健康状况、性别、饮食、施用时间、排泄速率、药物组合和正被治疗的特定疾病的严重程度以及施用方式的多种因素。
所说的化合物能够与诸如神经营养生长因子(NGF)，神经胶质衍生生长因子，脑衍生生长因子，睫状神经营养因子和神经营养蛋白-3之类的其它神经营养剂一起施用。其它神经营养药物的剂量水平将依赖于前面所述的因素和药物组合的神经营养效力。
                    方法与步骤通过亲环素配体在小鸡背根神经节中引起的神经延伸
在本研究中，我们为了证实亲环素结合化合物强大的神经营养效应已经利用了小鸡背根神经节的外植块。突起数目的最大增加，它们的长度和支化与亲环素配体和NGF(100ng/ml)的最大有效收缩很相似。利用不同药物的渐进增加浓度，可以观察到更多的突起，更广泛的支化和各个突起更大的长度。
我们通过检测肽基脯氨酰异构酶活性的抑制估计出结合亲环素A的药物的效能(表1)。它们在刺激轴突生长和抑制旋转异构酶活性方面的效能具有显著的相似性。
在结合亲免蛋白的药物的效能，抑制它们的旋转异构酶活性和刺激轴突生长之间的非常密切的相关性暗示了旋转异构酶活性的抑制对药物的神经营养效应起作用。在刺激轴突生长和结合亲环素中药物非常高的效能使任何其它的靶最不可能是神经营养效应的原因。
由于药物非常高的效能和旋转异构酶抑制和神经营养作用之间密切的相关性，我们推断亲环素的旋转异构酶抑制可能包含在神经营养效应当中。
这里所研究的药物以很低的浓度发挥神经营养作用，这表明其效能与其它神经营养蛋白(如脑衍生生长因子、神经营养蛋白-3和神经营养生长因子)相似。
下面的例子说明了本发明的优选实施方案并且将不构成对本发明的限制。所有聚合物分子量都是平均分子量。除非特别指出，所有的百分比都以最终传递体系或所制备的制剂的重量百分数为基础并且总重量等于100％。
为本发明目的所使用的用作例子的亲环素抑制剂化合物包括(但不限于)下列物质：
一般结构式为I的环孢菌素，这种环孢菌素包含有11个氨基酸的环肽：
Figure C9619945500131
                    式I
更具体地说，自然产生的环孢菌素具有式II所显示的和本发明所体现的一般结构：
                           式II
其中“MeC9”代表式III所谓的“C9-氨基酸”残基(也被认为是“MeBmt”＝(4R)-4-[(E)-2-丁烯基]-4-甲基-L-苏氨酸)：
                    式III
其中位置2，3和4分别具有构型S，R和R，-X-Y是-CH＝CH-(反式)，这里
Me＝甲基                    Abu＝a-氨基丁酸
Val＝缬氨酸                 NorVal＝正缬氨酸
Ala＝丙氨酸                 MeLeu＝N-甲基-亮氨酸
MeVal＝N-甲基-缬氨酸        Sar＝肌氨酸
[3-去氧MeBmt]＝MeBmt，其中在位置3的氧被除去。
除非具体提到，氨基酸的构型是L；并且A
对于环孢菌素A是-Abu-；对于环孢菌素B是-Ala-；
对于环孢菌素C是-Thr-；对于环孢菌素B是-Val-；
对于环孢菌素G是-norVal-
所有这些本文一并参考。另外已知的自然产生的环孢菌素通过置换氨基酸与上面的环孢菌素A有关，因而，对于环孢菌素E，位置11是Val；对于环孢菌素F，位置1是[3-去氧MeBmt]；和对于环孢菌素H，位置11是[D-MeVal]，所有这些本文一并参考。
在下面的讨论中，提到环孢菌素型结构编号的位置时参考式II。在本领域中这一点是共同的，可以使用上面的编号系统命名特定的环孢菌素类似物，使用速记标志法可以证实环孢菌素类似物与环孢菌素A(CsA)怎么不同。因而[MeVal]4-CsA表示环孢菌素，其中环孢菌素A(式II)中的MeLeu被MeVal等所置换。
就二氢环孢菌素而言，式III中的-X-Y-是-CH2-CH2-。因而，二氢环孢菌素A，二氢环孢菌素C和自然产生的以及半合成的和合成的环孢菌素的所有其它的二氢类似物应理解为属于本发明的精神和范围。
除这些已知的环孢菌素和它们的二氢衍生物之外，已经通过合成方式(通过天然生成物的总量合成或合成修饰，或者通过改良的培养技术)制备了许多非天然环孢菌素。这些合成和半合成环孢菌素类似物和衍生物已经显示有力地抑制环孢菌素的旋转异构酶活性，并因而应理解为属于本发明的范围和宗旨。这些修饰的环孢菌素包括(但不限于)下面的：
具有修饰的“C9氨基酸”的环孢菌素；这些修饰的环孢菌素被Witzel(美国专利4,885,276和美国专利4,798,823)所公开，并且本文一并参考；
在位置8具有修饰残基的环孢菌素，例如[脱羟-Ala]8-CsA和在位置8包含一个含硫氨基酸的环孢菌素，如Patchett等(美国专利5,122,511和美国专利5,214,130)所公开的并且本文一并参考；
其中位置8的氨基酸是(D)-酰氧基-α-氨基酸残基的环孢菌素，如Wenger(美国专利4,764,503)所公开的并且本文一并参考；
在位置8具有α-羟基羧酸的环孢菌素，如Dreyfuss等(美国专利5,116,816)所公开的并且本文一并参考；
在位置8含有羟基取代的丝氨酸残基的环孢菌素，例如，[O-(2-羟乙基)(D)Ser]8-CsA，在美国专利5,284,826中被Eberle所公开并且本文一并参考；
包含一种或更多种氟化氨基酸的环孢菌素，如Durette等在美国专利5,227,467中所公开的并且本文一并参考；
在位置3包含一个光学活性的(D)构型的N-甲基化α-氨基酸残基的环孢菌素，如Seebach在美国专利4,703,033中所公开的并且本文一并参考；
在位置2包含一个烯丙基-Gly残基和/或在位置8包含一个-(D)-Ser残基的环孢菌素，如Bollinger等(美国专利4,384,996)所公开的并且本文一并参考。
除了上面具有亲环素抑制活性和免疫抑制活性的环孢菌素和环孢菌素类似物之外，本发明还有一个目的就是提供利用非免疫抑制环孢菌素类似物作为神经营养剂的方法。这些非免疫抑制环孢菌素类似物与亲环素结合并抑制它的旋转异构酶活性，同时不引起免疫抑制，它们是有效的神经营养剂。
下面的结构式IV是用于说明这种实施方案的，并且不意味着以任何方式限制本发明的范围：
                    式IV
其中，R1是MeBmt或二氢MeBmt；R2是Abu或其氟化类似物；R3是Sar，D-MeAla，或其氟化类似物；R4是具(C1-C9)直链或支链烷基或链烯基基团的N-甲基化氨基酸残基；
这些直链或支链烷基或链烯基基团可被环烷基(C3-C8)所取代；R1也可以是(C3-C8)环烷基或(C5-C7)环烯基；上面的烷基、链烯基、环烷基或环烯基基团可被(C1-C4)烷基或(C1-C4)链烯基或羟基所取代；R9和R10分别是MeLeu或其氟化类似物；R5是Val或其氟化类似物；R6是MeAla、MeAbu或其氟化类似物；R7是Ala或其氟化衍生物；R8是(a)D-Ala或其氟化类似物或(b)O-酰基-D-Ser或O-酰基-D-Thr，其中所说的酰基基团被定义为R12-CO-，这里R12代表氢，C1-6烷基、苯基或式V的取代的苯基：
其中X1和X2分别是(a)C1-6烷基；(b)C1-6烷酰基；(c)CH2OH；(d)卤素；(e)C1-6烷氧基；(f)-NH2；(g)-NO2；(h)-COOH；(i)-COOC1-6烷基；或(j)-H；特别优选的是环孢菌素类似物，其中R1是MeBmt或二氢MeBmt；R2是Abu；R3是Sar或D-MeAla；R4是MeLeu，MeVal，Me高一Ala，或[Me-(α-甲基)Thr]；R9和R10独立地是MeLeu或其氟化类似物；R5是Val或其氟化类似物；R6是MeAla，MeAbu，或其氟化类似物；R7是Ala；R8是D-Ala；和R11是MeVal或其氟化类似物。
氟化类似物代表氨基酸残基，其中侧链上一个或多个不同的C-H键被C-F键所置换。例如，Abu的氟化类似物代表
其中X1到X5分别是H或F并且X1，X2，X3，X4和X5至少有一个是F。
熟知的环孢菌素衍生物和类似物是亲免蛋白旋转异构酶活性的有效抑制剂并缺乏免疫抑制剂效应，这为大家所知，它们包括为Dumont等(美国专利4,914,188)和Durette(美国专利5,236,899)所描述的修饰的6-位类似物，并且本文一并参考。其它熟知的非免疫抑制环孢菌素类似物包括N-烷基化[Val]4衍生物，例如Fliri等(Annal.N.Y.Acad.Sci696，47，1993)公开的[MeVal]4-CsA，并且本文一并参考，和在4-位残基上具不同侧链的其它衍生物，如Papageorgiou等(BioMed.Chem.Lett.1994，2，267-272)所描述的，并且本文一并参考。
附图说明
图1是环孢菌素A的剂量效应曲线。图1显示了对于CsA ED50的典型剂量，经计算，引起50％最大效应的剂量为50nM。
具体实施方式Ki试验步骤
通过本发明的化合物抑制亲环素的肽基脯氨酰异构酶(旋转异构酶)活性用文献(Harrison和Stein，生物化学，1990，29，3813-3816)上所描述的熟知的方法能够估计。这些值作为表观Ki而得到，并且在表I中对于实施例1-30的某些例子给出了Ki。在模式底物(N-琥珀酰基-Ala-Ala-Pro-对-硝基苯胺)中，通过糜蛋白酶偶联测定法对丙氨酸-脯氨酸的顺反异构化进行分光光度监测，这种异构化从反式底物中释放对硝基苯胺。测定添加不同浓度的抑制剂所引起的这种反应的抑制作用，并且分析这些数据，一级速度常数的变化是抑制剂浓度的函数，由此得到表观Ki值。使用分光光度计用90秒钟监测在390nm处的吸光度对时间的比值，从吸光度对时间的数据资料确定速度常数。
表I中列出了这些实验的数据
表I
实施例            环孢菌素                  Ki，亲环素
抑制作用
1            CsA                20nM
2            二氢-CsA           100nM
3            [脱氢-Ala]8-CsA   75nM
4            [MeVal]4-CsA      10nM
5            [Me-高Ala]4-CsA            24nM
6            [Me-(α-甲基)Thr]4-CsA     18nM小鸡背根神经节培养物和轴突的突起
从妊娠10天的小鸡胚胎中解剖出背根神经节，整个神经节外植块在涂上一层Matrigel薄层的12个加样孔平板中培养，在Liebovitz L15加高葡萄糖培养基中添加2mM谷氨酰胺和10％胎牛血清，也包含10μM胞嘧啶β-D阿拉伯呋喃糖(Ara C)在37℃，含有5％CO2的环境下培养。24小时后，用不同浓度的环孢菌素药物处理DRG。48小时的药物处理后，通过Zeiss Axiovert倒置显微镜在相差或Hoffman调制反差下观察神经节。进行外植块的显微摄影，并且定量测定轴突的突起。比DRG直经长的轴突被计数作为阳性，定量测定每次每种实验条件下轴突的总数目。每个加样孔培养3-4个DRG，并且一式两份进行每种处理。
表II中列出了这些实验的数据。参照图I，对于环孢菌素A的ED50，从剂量效应曲线(图I是典型例子)得出引起50％的最大效应的剂量，并且计算出是50nM。表II中给出了环孢菌素A相关的其它化合物的相对效能，“十”标记的数目表示相对效能。
表II
小鸡DRG中的轴突突起
实施例           神经营养效能
1                +++
2                +
3                +
4                +++
5                +++
6                +++
上面的数据表明，亲环素旋转异构酶活性抑制剂的化合物(不管是免疫抑制还是非免疫抑制)能够在培养的神经元中促进轴突的突起，并且能够达到比得上神经生长因子本身的最大效应。
因而如本发明所描述的，很明显本发明可以多种方式发生变化。这种变化不被认为是违背本发明的宗旨和范围，并且所有这些修饰将被包括在下面权利要求书的范围内。

Claims (6)

1.亲环素抑制剂化合物用于制备影响动物神经活性的药物的用途，所述亲环素抑制剂化合物抑制亲环素型亲免蛋白的旋转异构酶活性，并且其所具有的表观Ki值小于环孢菌素A的表观Ki值。
2.权利要求1的用途，其中所述亲环素抑制剂化合物是非免疫抑制的。
3.权利要求1的用途，其中所述的神经活性选自刺激损伤的神经元、促进神经元再生、促进神经元生长、增进轴突生长、防止神经变性、和治疗神经失调。
4.权利要求3的用途，其中所述神经失调选自阿耳茨海默氏疾病、帕金森氏疾病、神经病、外周神经病、三叉神经病、舌咽神经痛、贝尔麻痹、重症肌无力、肌营养不良、渐进肌萎缩、和对脊髓、外周或中枢神经组织的创伤性损伤。
5.权利要求2的用途，其中所述神经活性选自刺激损伤的神经元、促进神经元再生、促进神经元生长、增进轴突生长和治疗神经失调。
6.权利要求5的用途，其中所述神经失调选自阿耳茨海默氏疾病、帕金森氏疾病、神经病、外周神经病、三叉神经痛、舌咽神经痛、贝尔麻痹、重症肌无力、肌营养不良、渐进肌萎缩、和对脊髓、外周或中枢神经组织的创伤性损伤。
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Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3089350B2 (ja) * 1995-11-20 2000-09-18 ギルフォード ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド シクロフィリンロタマーゼ活性の阻害剤
AR010744A1 (es) * 1996-12-09 2000-07-12 Guildford Pharmaceuticals Inc Inhibidores polipropilos de ciclofilina
US6852496B1 (en) 1997-08-12 2005-02-08 Oregon Health And Science University Methods of screening for agents that promote nerve cell growth
AU8918998A (en) 1997-08-26 1999-03-16 Wisconsin Alumni Research Foundation Non-immunosuppressive cyclosporins and their use in the prevention and treatmentof hiv infection
US5968921A (en) * 1997-10-24 1999-10-19 Orgegon Health Sciences University Compositions and methods for promoting nerve regeneration
US6927208B1 (en) * 1998-07-01 2005-08-09 Debiopharm S.A. Cyclosporin with improved activity profile
US6030825A (en) * 1998-08-19 2000-02-29 Incyte Pharmaceuticals, Inc. Cyclophilin-type peptidyl-prolyl cis/trans isomerase
BR9816047A (pt) * 1998-09-23 2003-01-07 Marcus Keep Método de utilização de neuroimunofilinas para radioproteção neuronal seletiva; método aperfeiçoado; uso de ligantes de neuroimunofilinas e artigo fabricado
US7960540B2 (en) 1999-04-08 2011-06-14 Advanced Cancer Therapeutics, Llc Antiproliferative activity of G-rich oligonucleotides and method of using same to bind to nucleolin
WO2000061597A1 (en) 1999-04-08 2000-10-19 Uab Research Foundation Antiproliferative activity of g-righ oligonucleotides and method of using same to bind to nucleolin
US8114850B2 (en) 1999-04-08 2012-02-14 Advanced Cancer Therapeutics, Llc Antiproliferative activity of G-rich oligonucleotides and method of using same to bind to nucleolin
US6734211B1 (en) 1999-07-09 2004-05-11 Oregon Health & Sciences University Compositions and methods for promoting nerve regeneration
CA2383086A1 (en) 1999-09-08 2001-03-15 Joseph P. Steiner Non-peptidic cyclophilin binding compounds and their use
US6656971B2 (en) 2001-01-25 2003-12-02 Guilford Pharmaceuticals Inc. Trisubstituted carbocyclic cyclophilin binding compounds and their use
US6593362B2 (en) 2001-05-21 2003-07-15 Guilford Pharmaceuticals Inc. Non-peptidic cyclophilin binding compounds and their use
US20030068321A1 (en) * 2001-09-07 2003-04-10 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Methods of effecting neuronal activity
US20040204340A1 (en) * 2003-04-11 2004-10-14 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Polyprolyl inhibitors of cyclophilin
JP2008512351A (ja) * 2004-07-13 2008-04-24 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト アルツハイマー病を処置するためのサイクロスポリン
JP5139065B2 (ja) * 2004-10-01 2013-02-06 スシネキス インク Ｃ型肝炎感染の治療及び予防のための３−エーテル及び３−チオエーテル置換シクロスポリン誘導体
US7196161B2 (en) * 2004-10-01 2007-03-27 Scynexis Inc. 3-ether and 3-thioether substituted cyclosporin derivatives for the treatment and prevention of hepatitis C infection
JP2008545663A (ja) * 2005-05-27 2008-12-18 クイーンズ ユニバーシティ アット キングストン タンパク質フォールディング障害の治療
US8329658B2 (en) * 2005-09-30 2012-12-11 Scynexis, Inc. Arylalkyl and heteroarylalkyl derivatives of cyclosporine A for the treatment and prevention of viral infection
CN101511357B (zh) 2006-05-19 2011-11-02 西尼克斯公司 环孢菌素类化合物及其组合物在制备治疗和预防眼部疾病的药物中的应用
EP2027761A1 (fr) * 2006-06-02 2009-02-25 Claude Annie Perrichon Gestion des electrons actifs
WO2008069917A2 (en) * 2006-11-20 2008-06-12 Scynexis, Inc. Novel cyclic peptides
US20080255038A1 (en) * 2007-04-11 2008-10-16 Samuel Earl Hopkins Pharmaceutical compositions
AU2008304313B2 (en) 2007-09-26 2013-01-10 Oregon Health & Science University Cyclic undecapeptides and derivatives as multiple sclerosis therapies
CA2724523A1 (en) * 2008-06-06 2010-01-07 Scynexis, Inc. Novel macrocyclic peptides
WO2010012073A1 (en) * 2008-07-30 2010-02-04 Isotechnika Labs Inc. Nonimmunosuppressive cyclosporine analogue molecules
US8555875B2 (en) * 2008-12-23 2013-10-15 Map Pharmaceuticals, Inc. Inhalation devices and related methods for administration of sedative hypnotic compounds
CN102307892A (zh) * 2008-12-31 2012-01-04 西尼克斯公司 环孢菌素a的衍生物
MX353720B (es) 2010-12-15 2018-01-25 Contravir Pharmaceuticals Inc Moleculas analogas de ciclosporina modificadas en el aminoacido 1 y 3.

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3260468D1 (en) * 1981-01-09 1984-09-06 Sandoz Ag Novel cyclosporins
EP0194972B1 (en) * 1985-03-11 1992-07-29 Sandoz Ag Novel cyclosporins
US4764503A (en) * 1986-11-19 1988-08-16 Sandoz Ltd. Novel cyclosporins
US4798823A (en) * 1987-06-03 1989-01-17 Merck & Co., Inc. New cyclosporin analogs with modified "C-9 amino acids"
US4885276A (en) * 1987-06-03 1989-12-05 Merck & Co., Inc. Cyclosporin analogs with modified "C-9 amino acids"
ATE110784T1 (de) * 1987-06-19 1994-09-15 Sandoz Ag Zyklische peptolide.
US4914188A (en) * 1987-11-16 1990-04-03 Merck & Co., Inc. Novel 6-position cyclosporin analogs as non-immunosuppressive antagonists of cyclosporin binding to cyclophilin
US5100899A (en) * 1989-06-06 1992-03-31 Roy Calne Methods of inhibiting transplant rejection in mammals using rapamycin and derivatives and prodrugs thereof
US5284826A (en) * 1989-07-24 1994-02-08 Sandoz Ltd. 0-hydroxyethyl and acyloxyethyl derivatives of [ser]8 cyclosporins
US5122511A (en) * 1990-02-27 1992-06-16 Merck & Co., Inc. Immunosuppressive cyclosporin analogs with modified amino acids at position-8
US5385915A (en) * 1990-05-16 1995-01-31 The Rockefeller University Treatment of amyloidosis associated with Alzheimer disease using modulators of protein phosphorylation
US5192773A (en) 1990-07-02 1993-03-09 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Immunosuppressive compounds
FI111730B (fi) * 1990-11-02 2003-09-15 Novartis Ag Menetelmä ei-immunosuppressiivisen syklosporiinin valmistamiseksi
US5321009A (en) 1991-04-03 1994-06-14 American Home Products Corporation Method of treating diabetes
US5898029A (en) 1994-04-12 1999-04-27 The John Hopkins University Direct influences on nerve growth of agents that interact with immunophilins in combination with neurotrophic factors
US5614547A (en) * 1995-06-07 1997-03-25 Guilford Pharmaceuticals Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme
US5859031A (en) 1995-06-07 1999-01-12 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
JP3089350B2 (ja) * 1995-11-20 2000-09-18 ギルフォード ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド シクロフィリンロタマーゼ活性の阻害剤

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CZ154098A3 (cs) 1998-12-16
PL327994A1 (en) 1999-01-04
EP0880358A1 (en) 1998-12-02

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