ES2206608T3 - Inhibidores de la actividad rotamasa de la ciclofilina. - Google Patents
Inhibidores de la actividad rotamasa de la ciclofilina.Info
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Abstract
ESTA INVENCION ESTA RELACIONADA CON EL METODO DE UTILIZACION DE UNOS COMPUESTOS NEUROTROFICOS INHIBIDORES DE LA CICLOFILINA, QUE TIENEN AFINIDAD POR LAS INMUNOFILINAS DEL TIPO CICLOFILINA, COMO INHIBIDORES DE LA ACTIVIDAD ENZIMATICA ASOCIADA A LAS PROTEINAS DE INMUNOFILINA, Y PARTICULARMENTE LOS INHIBIDORES DE LA ACTIVIDAD DEL ENZIMA PEPTIDIL - PROLIL ISOMERASA O ROTAMASA.
Description
Inhibidores de la activada rotamasa de la
ciclofilina.
Esta invención se refiere al uso de compuestos
neurotróficos inhibidores de la ciclofilina que tienen afinidad con
las inmunofilinas de la ciclofilina como inhibidores de la
actividad enzimática asociada con las proteínas de la inmunofilina
y, particularmente, como inhibidores de la actividad enzimática
peptidil-prolil isomerasa o rotamasa de las
ciclofilinas.
El término inmunofilina se refiere a un número de
proteínas que sirven como receptores de los principales fármacos
inmunosupresores, ciclosporina A (CsA), FK506 y rapamicina. Unas
clases conocidas de inmunofilinas son las ciclofilinas y las
proteínas de enlace FK506, como la FKBP. La ciclosporina A se
enlaza con la ciclofilina mientras que la FK506 y la rapamicina se
enlazan con la FKBP. Estos complejos de fármacos de inmunofilina se
interconectan con una variedad de sistemas de transducción de
señales intracelulares, especialmente en el sistema inmunológico y
en el sistema nervioso.
Las inmunofilinas son conocidas por tener
actividad enzimática peptidil-prolil isomerasa
(PPlasa) o rotamasa. Se ha determinado que la actividad rotamasa
tiene un papel en la catalización de la interconversión del isómero
cis y trans de las proteínas de la inmunofilina.
Las inmunofilinas fueron originariamente
descubiertas y estudiadas en tejidos inmunológicos. Inicialmente
los expertos en la técnica postularon que la inhibición de la
actividad rotamasa de las inmunofilinas conduce a la inhibición de
la proliferación de células T, provocando así la acción
inmunosupresora mostrada por los fármacos inmunosupresores como la
ciclosporina A, FK506 y rapamicina. Un estudio adicional ha
demostrado que la inhibición de la actividad rotamasa, en si misma,
no es suficiente para la actividad inmunosupresora. En cambio, la
inmunosupresión parece resultar de la formulación de un complejo de
fármacos inmunosupresores e inmunofilinas. Se ha demostrado que los
complejos de fármacos de inmunofilina interactúan con focos
proteínicos ternarios como su modo de acción. En el caso de
FKBP-FK506 y FKBP-CsA, los
complejos de inmunofinina se enlazan con la enzima calcineurina,
inhibiendo las señales del receptor de células T que conducen a la
proliferación de células T. De forma similar, el complejo de
rapamicina y FKBP interactúa con la proteína RAFT1/FRAP e inhibe
las señales del receptor IL-2.
Se ha descubierto que las inmunofilinas están
presentes en el sistema nervioso central en concentraciones
elevadas. Las inmunofilinas están enriquecidas
10-50 veces más en el sistema nervioso central que
en el sistema inmunológico. Dentro de los tejidos neurales, las
inmunofilinas parecen influir en la síntesis de óxido nítrico, la
liberación neurotransmisora y la extensión del proceso
neuronal.
Sorprendentemente, se ha descubierto que las
concentraciones picomolares de un inmunosupresor como la
ciclosporina A estimula la excrecencia de la neurita en las células
PC12 y en las neuronas sensoriales, es decir, en células
ganglionares de la raíz dorsal (DRGs). Más particularmente, se ha
descubierto que los fármacos con una afinidad elevada con la
ciclofilina son potentes inhibidores de la rotamasa y muestran unos
efectos neurotróficos excelentes. Snyder et al., "Immunophilins
and the Nervous System", Nature Medicine, volumen 1, N°
1, Enero 1995, 32-37. Estas conclusiones sugieren el
uso de inhibidores de actividad rotamasa de la ciclofilina para el
tratamiento de varias neuropatías periféricas y el aumento del
crecimiento neuronal en el sistema nervioso central (CNS). Los
estudios han demostrado que los trastornos neurodegenerativos como
la enfermedad del Alzheimer o la enfermedad del Parkinson, pueden
producirse debido a la pérdida o disminución de la disponibilidad
de una sustancia neurotrófica específica para una población
particular de neuronas afectadas en el trastorno.
Se han identificado varios factores neurotróficos
que producen poblaciones neuronales específicas en el sistema
nervioso central. Por ejemplo, se ha supuesto que la enfermedad del
Alzheimer resulta a partir de un decrecimiento o pérdida del factor
de crecimiento nervioso (NGF). Por lo tanto, se ha propuesto tratar
a los pacientes con SDAT con el factor de crecimiento nervioso
exógeno u otras proteínas neurotróficas como el factor de
crecimiento derivado del cerebro, factor de crecimiento derivado
del glial, factor neurotrófico ciliar y la
neurotropina-3 para aumentar la supervivencia de
poblaciones neuronales degenerativas.
La aplicación clínica de estas proteínas en
varios estados de una enfermedad neurológica está obstaculizada por
ciertas dificultades en la entrega y biodisponibilidad de proteínas
grandes en focos del sistema nervioso. En contraste, los fármacos
inmunosupresores con actividad neurotrófica son relativamente
pequeños y muestran una biodisponibilidad y especificidad
excelentes. No obstante, cuando se administran de manera crónica,
los inmunosupresores muestran varios efectos secundarios
potencialmente importantes que incluyen nefrotoxicidad, como por
ejemplo, la degradación de la filtración glomerular y la fibrosis
intersticial irreversible (Kopp et al., 1991, J. Am. Soc.
Nephrol. 1:162); déficits neurológicos, como temblores
involuntarios o anginas cerebrales no específicas, como dolores de
cabeza no localizados (De Groen et al., 1987, N. Engl. J.
Med. 317:861); e hipertensión vascular con complicaciones
resultantes (Kahan et al., 1989 N. Engl. J. Med. 321:
1725).
La presente invención proporciona compuestos
inhibidores de la ciclofilina tanto inmunosupresores como no
inmunosupresores que contienen inhibidores de rotamasa de la
ciclofilina de molécula pequeña que son extremadamente potentes
para aumentar la excrecencia de la neurita y para promocionar y
estimular el crecimiento neuronal y la regeneración en varias
situaciones neuropatológicas en las que puede facilitarse la
reparación neuronal. Estas situaciones incluyen el aumento de la
excrecencia de la neurita y la promoción del crecimiento y
regeneración neuronal para daños nerviosos por heridas físicas o
estados de enfermedades como la diabetes, incluyendo los daños
nerviosos periféricos, daños en neuronas motrices, daños en el
sistema nervioso central (médula espinal y cerebro) incluyendo los
daños en neuronas espinales y neuronas cerebrales, daños cerebrales
relacionados con derrames cerebrales y para el tratamiento de
trastornos neurológicos relativos a la neurodegeneración,
incluyendo las enfermedades del Parkinson y del Alzheimer.
Esta invención se refiere al uso de compuestos
neurotróficos inhibidores de la ciclofilina que tienen una afinidad
con las inmunofilinas del tipo ciclofilinas como inhibidores de la
actividad enzimática asociada con las proteínas de la inmunofilina
y, particularmente, como inhibidores de la actividad enzimática
peptidil-prolil isomerasa o rotamasa para la
preparación de un fármaco o una composición farmacéutica para
tratar trastornos neurológicos en un animal.
Según la invención el compuesto inhibidor de la
ciclofilina inhibe la actividad rotamasa de la inmunofilina del
tipo ciclofilina con un K_{i} aparente inferior al de la
ciclosporina A.
Una forma de realización preferida de esta
invención es el uso de una cantidad eficaz de una ciclosporina
inmunosupresora representada por la fórmula I y sales
farmacéuticamente aceptables derivadas, donde:
R^{1} es MeBmt o
[3-DesoxiMeBmt] o está representado por la fórmula
III; donde las posiciones 2, 3 y 4 tienen las configuraciones S, R
y R, respectivamente; donde -X-Y- está conectado
por un enlace doble o un enlace simple; donde:
R^{2} está seleccionado independientemente del
grupo consistente en Abu, Ala, Thr, Val y norVal; R^{3} es Sar;
R^{4} es MeLeu; R^{5} es Val; R^{6} es MeLeu;
R^{7} es Ala; R^{8} es D-Ala;
R^{9} es MeLeu; R^{10} es MeLeu; y R^{11} es Val o
[D-MeVal].
Otra forma de realización preferida de esta
invención es el uso de una cantidad eficaz de una ciclosporina no
inmunosupresora de fórmula IV, donde:
R^{1} es MeBmt o dihidro MeBmt o está
representado por la fórmula III; donde las posiciones 2, 3 y 4
tienen las configuraciones S, R y R, respectivamente; donde
-X-Y- está conectado por un enlace doble o un
enlace simple; donde: R^{2} es Abu o un análogo fluorinado
derivado; R^{3} es Sar, D-MeAla o un análogo
fluorinado derivado; R^{4} es un residuo de aminoácidos
N-metilados con un grupo alquilo o alquenilo de
cadena lineal o ramificada (C1-C9); estos grupos
alquilo o alquenilo lineales o ramificados pudiendo ser sustituidos
por cicloalquilo (C3-C8); R^{1} puede ser también
cicloalquilo (C3-C8) o cicloalquenilo
(C5-C7); los anteriores grupos alquilo, alquenilo,
cicloalquilo o cicloalquenilo pudiendo ser sustituidos con alquilo
(C1-C4) o alquenilo (C1-C4), o
hidroxi, especialmente donde R^{4} es MeLeu, MeVal, Me
homo-Ala o
[Me-(\alpha-metil)Thr]; R^{5} es Val o un
análogo fluorinado derivado; R^{6} es MeAla, MeAbu o un análogo
fluorinado derivado; R^{7} es Ala o un derivado fluorinado;
R^{8} es (a) D-Ala o un análogo fluorinado
derivado; o (b)
0-acil-D-Ser o
O-acil-D-Thr donde
el grupo acilo está definido como R^{12}
-CO-donde R^{12} representa hidrógeno, alquilo
C1.6, fenilo o fenilo sustituido de fórmula V
donde X^{1} y X^{2} independientemente son
(a) alquilo C_{1-6}; (b) alcanoilo
C_{1-6}; (c) CH_{2}OH; (d) halo; (e) alcoxi
C_{1-6}; (f) -NH_{2}; (g) -NO_{2}; (h) -COOH;
(i) alquilo -COOC_{1-6}; o (j)) -H; R^{9} y
R^{10} son independientemente MeLeu o un análogo fluorinado
derivado; y, R^{11} es MeVal o un análogo fluorinado
derivado.
Otra forma de realización preferida de esta
invención es el uso de una cantidad eficaz de un inhibidor de
ciclofilina que tiene una afinidad con las inmunofilinas del tipo
ciclofilina para estimular el crecimiento de los nervios
periféricos dañados o para promover la regeneración neuronal, donde
la inmunofilina del tipo ciclofilina muestra actividad rotamasa y
el derivado de la ciclosporina inhibe dicha actividad rotamasa de
la inmunofilina.
Otra forma de realización preferida de esta
invención es el uso de una cantidad eficaz de un compuesto
inhibidor de ciclofilina que tiene una afinidad con las
inmunofilinas del tipo ciclofilina en combinación con una cantidad
eficaz de un factor neurotrófico seleccionado del grupo consistente
en un factor de crecimiento neurotrófico, un factor de crecimiento
derivado del cerebro, un factor de crecimiento derivado del glial,
factor neurotrófico cilial y neurotropina-3, para
estimular el crecimiento de los nervios periféricos dañados o para
promover la regeneración neuronal, donde la inmunofilina del tipo
ciclofilina muestra actividad rotamasa y el derivado de la
ciclosporina inhibe dicha actividad rotamasa de la
inmunofilina.
Otra forma de realización preferida de esta
invención es el uso de una cantidad eficaz de un compuesto
inhibidor de ciclofilina que tiene una afinidad con las
inmunofilinas del tipo ciclofilina para estimular el crecimiento de
los nervios periféricos dañados, donde las inmunofilinas del tipo
ciclofilina muestran actividad rotamasa y el derivado de la
ciclosporina inhibe dicha actividad rotamasa de la inmunofilina.
Otra forma de realización preferida de esta invención es el uso de
una cantidad eficaz de un compuesto inhibidor de ciclofilina que
tiene una afinidad con las inmunofilinas del tipo ciclofilina para
promover la regeneración y el crecimiento neuronal en animales,
donde las inmunofilinas del tipo ciclofilina muestran actividad
rotamasa y el derivado de la ciclosporina inhibe dicha actividad
rotamasa de la inmunofilina.
Otra forma de realización preferida adicional de
esta invención es el uso de una cantidad eficaz de un inhibidor de
ciclofilina que tiene una afinidad con las inmunofilinas del tipo
ciclofilina para impedir la neurodegeneración en un animal, donde
la inmunofilina del tipo ciclofilina muestra actividad rotamasa y
el derivado de la ciclosporina inhibe dicha actividad rotamasa de
la inmunofilina.
La Figura 1 es la curva de respuesta a la dosis
para la ciclosporina A. La Figura 1 muestra una dosis típica en la
que la ED_{50} para la CsA, dosis a partir de la cual se obtuvo
el 50% de la respuesta máxima, está calculada en 50 nM.
Los nuevos compuestos neurotróficos inhibidores
de la ciclofilina de esta invención tienen una afinidad con la
proteína de enlace de la ciclosporina, la ciclofilina. Se ha
descubierto que, cuando los compuestos neurotróficos de la
invención están enlazados con la ciclofilina, éstos inhiben la
actividad prolil-peptidil cis-trans
isomerasa o la actividad rotamasa de la proteína de enlace y de
forma imprevista estimulan el crecimiento de la neurita.
Los compuestos de la presente invención pueden
usarse en forma de sales derivadas de ácidos y bases orgánicos o
inorgánicos. Entre estas sales ácidas están incluidas las
siguientes: acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato,
bencenosulfonato, bisulfato de butirato, citrato, canforato,
canforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato,
dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, glucoheptanoato,
glicerofosfato, hemisulfato de heptanoato, hexanoato, hidrocloruro,
hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato,
lactato, maleato, metanosulfonato,
2-aftalenosulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato,
pectinato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato y
undecanoato. Las sales básicas comprenden sales amónicas, sales
metálicas alcalinas como sales de sodio y potasio, sales metálicas
alcalinotérreas como sales de calcio y magnesio, sales con bases
orgánicas como sales de diciclohexilamina,
N-metil-D-glucamina
y sales con aminoácidos como arginina, lisina. También, los grupos
que contienen nitrógeno básico pueden ser cuaternizados con estos
agentes como haluros de alquilo inferior, como por ejemplo cloruro
de metilo, etilo, propilo y butilo, bromuros y yoduros; sulfatos de
dialquilo como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo:
haluros de cadena larga como cloruros de decilo, laurilo, miristilo
y estearilo, bromuros y yoduros, haluros de aralquilo como bromuros
de bencilo y fenetilo. De este modo se obtienen productos
hidrosolubles u oleosolubles.
Los compuestos neurotróficos de esta invención
pueden ser periódicamente administrados a un paciente en
tratamiento por trastornos neurológicos o por otras razones en las
que es deseable estimular la regeneración y el crecimiento
neuronal, como en varios trastornos periféricos neuropáticos y
neurológicos relativos a la neurodegeneración. Los compuestos de
esta invención también pueden ser administrados a otros mamíferos
además de los seres humanos para el tratamiento de varios trastornos
neurológicos de mamíferos.
Los nuevos compuestos de la presente invención
son potentes inhibidores de la actividad rotamasa y poseen un grado
excelente de actividad neurotrófica. Esta actividad es útil para la
estimulación de neuronas dañadas, la promoción de la regeneración
neuronal, la prevención de la neurodegeneración, la estimulación
del crecimiento de nervios periféricos dañados, la estimulación del
crecimiento de neuronas dañadas en la médula espinal, la
estimulación del crecimiento de nervios motrices, y para el
tratamiento de diferentes trastornos neurológicos conocidos por
estar relacionados con la degeneración neuronal y las neuropatías
periféricas. Los trastornos neurológicos que pueden ser tratados
comprenden pero no se limitan a: neuralgia trigeminal, neuralgia
glosofaríngea, parálisis de Bell, miastenia grave, distrofia
muscular, atrofia muscular progresiva, atrofia muscular bulbar
progresiva heredada, síndromes discales de invertebrados con
hernias, rupturas o prolapsos, espondilosis cervical, trastornos del
plexo, síndromes de destrucción de la salida torácica, neuropatías
periféricas como las provocadas por el plomo, dapsona, tics,
porfiria o síndrome de Gullain-Barré, enfermedad
del Alzheimer y del Parkinson.
Para estos objetivos, los compuestos de la
presente invención pueden ser administrados por vía oral,
parenteral, por pulverización para inhalación, por vía tópica,
rectal, nasal, bucal, vaginal o por medio de un depósito implantado
en las formulaciones de dosificación que contienen soportes
convencionales no tóxicos farmacéuticamente aceptables, ayudantes y
vehículos. El término parenteral según se usa en este caso incluye
técnicas de infusión o inyección subcutánea, intravenosa,
intramuscular, intraperitoneal, intratecal, intraventricular,
intrasternal e intracraneal.
Para ser terapéuticamente eficaz como focos del
sistema nervioso central, el complejo de fármacos de inmunofilina
debería penetrar fácilmente la barrera hematoencefálica al ser
administrado periféricamente. Los compuestos de esta invención que
no pueden penetrar en la barrera hematoencefálica pueden ser
eficazmente administrados por vía intraventricular.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en
forma de una preparación inyectable estéril, por ejemplo como una
suspensión inyectable estéril acuosa u oleaginosa. Esta suspensión
puede ser formulada según técnicas conocidas en la técnica que
utilizan agentes de dispersión o humectantes adecuados y agentes de
suspensión. La preparación inyectable estéril puede también ser una
solución inyectable estéril o una suspensión en un diluyente o
solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo como una
solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y
disolventes aceptables que pueden emplearse se encuentra el agua,
la solución de Ringer y la solución de cloruro sódico isotónico.
Además, los aceites estériles fijos se emplean convencionalmente
como un solvente o medio de suspensión. Para este objetivo, puede
emplearse cualquier aceite fijo blando, incluidos los
mono-o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos
como el ácido oleico y sus derivados de glicéridos se utilizan para
la preparación de inyecciones, aceite de oliva o aceite de ricino,
especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o
suspensiones oleaginosas pueden también contener un diluyente o
dispersante de alcoholes de cadena larga.
Los compuestos pueden administrarse por vía oral
en forma de cápsulas o comprimidos, por ejemplo, o en forma de
suspensión o solución acuosa. En el caso de comprimidos para uso
oral, los soportes normalmente utilizados incluyen lactosa y
almidón de maíz. Los agentes lubricantes, como el estearato de
magnesio, también son añadidos normalmente. Para la administración
oral en una cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y
almidón de maíz seco. Cuando se requieren suspensiones acuosas para
el uso oral, el ingrediente activo se combina con agentes
emulsionantes y de suspensión. Si se desea, pueden añadirse
determinados agentes de edulcoración y/o aromatizantes y/o agentes
colorantes.
Los compuestos de esta invención pueden también
ser administrados en forma de supositorios para una administración
del fármaco por vía rectal. Estas composiciones pueden ser
preparadas mezclando el fármaco con un excipiente adecuado no
irritante que sea sólido a temperatura ambiente pero líquido a
temperatura rectal y que, por tanto, se funda en el recto para
liberar el fármaco. Estos materiales comprenden manteca de cacao,
cera de abejas y glicoles de politileno.
Los compuestos de esta invención pueden también
ser administrados por vía tópica, especialmente cuando las
condiciones para el tratamiento implican áreas u órganos fácilmente
accesibles por aplicación tópica, incluyendo los trastornos
neurológicos del ojo, la piel o el tracto intestinal inferior. De
un modo sencillo se preparan formulaciones tópicas adecuadas para
cada de una de estas áreas.
Para uso oftálmico, los compuestos pueden ser
formulados como suspensiones micronizadas en una solución salina
estéril isotónica con el pH ajustado o, preferiblemente, como
soluciones en una solución salina estéril isotónica con el pH
ajustado, con o sin un agente conservante como cloruro de
bencilalconio. De forma alternativa para usos oftálmicos, los
compuestos pueden ser formulados como una pomada, como por ejemplo,
vaselina.
Para una aplicación tópica sobre la piel, los
compuestos pueden ser formulados en una pomada adecuada que
contenga el compuesto suspendido o disuelto, por ejemplo, en una
mezcla con uno o más de los siguientes: aceite mineral, vaselina
líquida, vaselina blanca, propilenoglicol, compuesto de
polioxietileno polioxipropileno, cera emulsionante y agua. De forma
alternativa, los compuestos pueden ser formulados en una loción o
crema adecuada que contenga el compuesto activo suspendido o
disuelto, por ejemplo, en una mezcla de uno o más de los
siguientes: aceite mineral, monoestearato de sorbitan, polisorbato
60, cera de ésteres cetílicos, alcohol cetearílico,
2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.
La aplicación tópica para el tracto intestinal
inferior puede realizarse en una formulación de supositorio rectal
(ver arriba) o en una formulación de enema adecuada.
Los niveles de dosificación de aproximadamente
0.1 mg hasta aproximadamente 10,000 mg del compuesto del
ingrediente activo son útiles en el tratamiento de las condiciones
anteriores, con unos niveles preferidos de aproximadamente 0.1 mg
hasta aproximadamente 1000 mg. La cantidad de ingrediente activo
que puede combinarse con los materiales de soporte para producir
una forma de dosificación unitaria variará dependiendo del huésped
tratado y del modo particular de administración.
No obstante, se entiende que un nivel de dosis
específico para cualquier paciente particular dependerá de una
variedad de factores entre los que se incluyen la actividad del
compuesto específico empleado, edad, peso corporal, salud en
general, sexo, dieta, tiempo de administración, nivel de excreción,
combinación de fármacos y gravedad de la enfermedad particular
tratada y forma de administración.
Los compuestos pueden ser administrados con otros
agentes neurotróficos como el factor de crecimiento neurotrófico
(NGF), factor de crecimiento derivado del glial, factor de
crecimiento derivado del cerebro, factor neurotrófico ciliar y
neurotropina-3. El nivel de dosificación de otros
fármacos neurotróficos dependerá de los factores previamente
mencionados y de la eficacia neurotrófica de la combinación del
fármaco.
En el presente estudio hemos empleado explantes
de ganglios de raíces dorsales de polluelo con el objetivo de
demostrar los potentes efectos neurotróficos de los compuestos de
enlace de la ciclofilina. El aumento máximo del número de procesos,
su longitud y ramificación es bastante similar en contracciones
máximamente eficaces de los ligandos de ciclofilina y del NGF (100
ng/ml). Con concentraciones progresivamente en aumento de los
distintos fármacos, se observa un mayor número de procesos,
ramificaciones más caras y una longitud superior de los procesos
individuales.
Hemos valorado las potencias de los fármacos en
el enlace con la ciclofilina examinando la inhibición de la
actividad peptidil prolil-isomerasa (tabla 1). Hay
un paralelismo sorprendente entre sus potencias en la estimulación
de la excrecencia de la neurita y la inhibición de la actividad
rotamasa.
La correlación tan cercana existente entre las
potencias de los fármacos en el enlace con las inmunofilinas, la
inhibición de su actividad rotamasa y la estimulación de la
excrecencia de la neurita implica que la inhibición de la actividad
rotamasa es responsable de los efectos neurotróficos de los
fármacos. La fuerza extraordinariamente elevada de los fármacos en
la estimulación de la excrecencia de la neurita y en el enlace con
la ciclofilina hace más improbable que cualquier otro foco pueda
explicar los efectos neurotróficos.
A causa de la potencia extraordinaria de los
fármacos y la cercana correlación entre la inhibición de la
rotamasa y las acciones neurotróficas, concluimos que la inhibición
de la rotamasa de la ciclofilina está probablemente implicada en
los efectos neurotróficos.
Las acciones neurotróficas de los fármacos
estudiados en la presente se ejercen en concentraciones
extremadamente bajas que indican potencias comparables a las de las
proteínas neurotróficas como el factor de crecimiento derivado del
cerebro, la neurotropina-3 y el factor de
crecimiento neurotrófico.
Los siguientes ejemplos son ilustrativos de las
formas de realización preferidas de la invención y no se pretende
que sean limitativos de la misma. Todos los pesos moleculares de
los polímeros son pesos moleculares medios. Todos los porcentajes
están basados en el porcentaje en peso del sistema o formulación de
entrega final preparados a menos que se indique de otro modo y el
conjunto total equivale al 100% en peso.
Los compuestos ilustrativos del inhibidor de la
ciclofilina que pueden ser usados para los objetivos de esta
invención comprenden, pero sin limitarse, lo siguiente.
Las ciclosporinas de la Fórmula I estructural
general, incluidos los péptidos cíclicos que contienen 11
aminoácidos:
Más particularmente, las cicloporinas de origen
natural tiene la estrutura general mostrada en la fórmula II e
incorporada en la presente
invención.
\newpage
donde "MeC_{9}" representa el denominado
residuo de "aminoácido C9" de la Fórmula III (también conocido
como "MeBmt" =
(4R)-4-[(E)-2-butenil]
-4-metil-L-teronina):
en que las posiciones 2, 3 y 4 tienen las
configuraciones S, R y R, respectivamente, -X-Y- es
-CH = CH- (trans;
donde
Me = metilo
Abu = ácido a-aminobutírico
Val = valina
norVal = norvalina
Ala = alanina
MeLeu =
N-metil-leucina
MeVal =
N-metil-valina
Sar = sarcosina
[3-DesoxiMeBmt] = MeBmt donde se
elimina el oxígeno en la posición 3.
A menos que se especifique, la configuración del
aminoácido es L; y A es,
para la ciclosporina A, -Abu-;
para la ciclosporina B, -Ala-;
para la ciclosporina C, -Thr-;
para la ciclosporina D, -Val-; y
para la ciclosporina G, -norVal-.
Las ciclosporinas de origen natural conocidas
adicionales están relacionadas con la ciclosporina A, precedente,
mediante la sustitución de un aminoácido; así
para la ciclosporina E, la posición 11 es
Val;
para la ciclosporina F, la posición 1 es
[3-DesoxiMeBmt]; y
para la ciclosporina H, la posición 11 es
[D-MeVal].
En la discusión siguiente, todas las referencias
a posiciones numeradas en la estructura del tipo ciclosporina hacen
referencia a la fórmula II. Como es común en el campo, un análogo
específico de la ciclosporina puede ser nombrado usando el sistema
de numeración anterior, usando una notación por estenografía para
identificar las diferencias entre el análogo de la ciclosporina y
la ciclosporina A (CsA). Así,
[MeVal]^{4}-CsA se refiere a la
ciclosporina en la que la MeLeu en la ciclosporina A (fórmula II)
ha sido reemplazada por MeVal, y así sucesivamente.
En el caso de las dihidrociclosporinas,
-X-Y- de la fórmula III es
-CH_{2}-CH_{2}-. Así, las dihidrociclosporinas
A, dihidrociclosporinas C y todos los otros análogos dihidro de
las ciclosporinas de origen natural así como de las ciclosporinas
semisintéticas y sintéticas, deben entenderse que están
comprendidas dentro del campo de la invención.
Además de estas ciclosporinas y sus derivados
dihidro conocidos, se han preparado un número de ciclosporinas no
naturales por medios sintéticos, tanto por síntesis total o
modificación sintética de materiales de origen natural como por
técnicas de cultivo modificado. Estos análogos de ciclosporinas
sintéticas y semisintéticas y derivados han demostrado inhibir
potencialmente la actividad rotamasa de la ciclofilina y, por
tanto, debe entenderse que están comprendidas específicamente
dentro del campo de la presente invención. Dichas ciclosporinas
modificadas comprenden, pero sin limitarse de ningún modo, lo
siguiente:
ciclosporinas con "aminoácidos C9"
modificados; estas ciclosporinas modificadas están descritas por
Witzel (Patente U.S 4,885,276 y Patente U.S. 4,798,823);
ciclosporinas con residuos modificados en la
posición 8, como por ejemplo,
[deshidro-Ala]8-CsA y las
ciclosporinas que contienen un aminoácido que contiene azufre en la
position 8, según está descrito por Patchett et al. (Patentes U.S.
5,122,511 y 5,214,130);
ciclosporinas donde el aminoácido en la posición
8 es un residuo
(D)-aciloxi-a-aminoácido,
según está descrito por Wenger (Patente U.S. 4,764,503);
ciclosporinas que tienen un ácido
a-hidroxicarboxílico en la posición 8, según está
descrito por Dreyfuss et al. (Patente U.S. 5,116,816);
ciclosporinas que contienen un residuo de serina
hidroxi-sustituido en la posición 8, como por
ejemplo [O-(2-hidroxietil)(D)
Ser]^{8}-CsA, que están descritas por
Eberle en la Patente U.S. 5,284,826;
ciclosporinas que contienen uno o más aminoácidos
fluorinados, como por ejemplo los descritos por Durette et al. en
la Patente U.S. 5,227,467;
ciclosporinas que contienen en la posición 3 un
residuo de a-aminoácido N-metilado
ópticamente activo de la configuración (D), según está descrito por
Seebach en la Patente U.S. 4,703,033;
ciclosporinas que contienen un residuo de
allyl-Gly en la posición 2 y/o un residuo de
-(D)-Ser en la posición 8, según está descrito por
Bollinger et al. (Patente U.S. 4,384,996).
Además de las anteriores ciclosporinas y los
análogos de la ciclosporina que poseen actividad inhibidora e
inmunosupresora de la ciclofilina, es también un objetivo de la
presente invención facilitar el uso de análogos no inmunosupresores
de la ciclosporina como agentes neurotróficos. Este tipo de
análogos no inmunosupresores de la ciclosporina se enlazan con la
ciclofilina e inhiben su actividad rotamasa, sin provocar
inmunosupresión, y son potentes agentes neurotróficos. La siguiente
Fórmula IV estructural es ilustrativa de esta forma de realización
y no significa de ninguna manera que esté establecida como
limitación del objetivo de la invención:
donde
R^{1} es MeBmt o MeBmt dihidro;
R^{2} es Abu o un análogo fluorinado
derivado;
R^{3} es Sar, D-MeAla o un
análogo fluorinado derivado;
R^{4} es un residuo de aminoácido
N-metilado con un grupo alquilo o alquenilo de
cadena lineal o ramificada (C1-C9); estos grupos
alquilo o alquenilo lineales o ramificados pudiendo ser sustituidos
por cicloalquilo (C3-C8); R_{1} puede también ser
cicloalquilo (C3-C8) o cicloalquenilo
(C5-C7); los anteriores grupos alquilo, alquenilo,
cicloalquilo o cicloalquenilo pudiendo ser sustituidos con alquilo
(C1-C4) o alquenilo (C1-C4), o
hidroxi;
R^{9} y R^{10} son independientemente MeLeu o
un análogo fluorinado derivado;
R^{5} es Val o un análogo fluorinado
derivado;
R^{6} es MeAla, MeAbu, o un análogo fluorinado
derivado;
R^{7} es Ala o un derivado fluorinado;
R^{8} es
(a) D-Ala o un análogo fluorinado
derivado; o
(b)
O-acil-D-Ser o
O-acil-D-Thr donde
el grupo acilo está definido como R^{12} -CO- donde R^{12}
representa hidrógeno, alquilo C_{1-6}, fenilo o
fenilo sustituido de la Fórmula V:
donde X^{1} y X^{2} son
independientemente
(a) alquilo C_{1-6};
(b) alcanoilo C_{1-6};
(c) CH_{2}OH;
(d) halo;
(e) alcoxi C_{1-6};
(f)) -NH_{2};
(g) -NO_{2};
(h)) -COOH;
(i) alquilo -COOC_{1-6}; o
(j)) -H;
Particularmente se prefieren los análogos de la
ciclosporina donde
R^{1} es MeBmt o MeBmt dihidro
R^{2} es Abu;
R^{3} es Sar o D-MeAla;
R^{4} es MeLeu, MeVal, Me
horno-Ala, o
[Me-(a-metil)Thr];
R^{9} y R^{10} son independientemente MeLeu
o un análogo fluorinado derivado;
R^{5} es Val o un análogo fluorinado
derivado;
R^{6} es MeAla, MeAbu, o un análogo fluorinado
derivado;
R^{7} es Ala;
R^{8} es D-Ala; y
R^{11} es MeVal o un análogo fluorinado
derivado.
Los análogos fluorinados representan los residuos
de aminoácidos donde uno o más de los distintos enlaces
C-H en la cadena secundaria están reemplazados con
enlaces C-F. Por ejemplo, el análogo fluorinado de
Abu representa
donde X_{1} a X_{5} independientemente son H
o F con la condición de que al menos uno de X_{1}, X_{2},
X_{3}, X_{4} y X_{5} es
F.
Los derivados y análogos conocidos de las
ciclosporinas, conocidos por ser potentes inhibidores de la
actividad rotamasa de la inmunofilina y por carecer de efectos
inmunosupresores, incluyen unos análogos modificados en la posición
6, descritos por Dumont et al. (patente U.S. 4,914,1 88) y Durette
(U.S. Patente 5,236,899). Otros análogos de la ciclosporina no
inmunosupresores conocidos incluyen derivados de [Va]^{4}
N-alquilados, como
[MeVal]^{4}-CsA, descritos por Fliri et al.
(Annal. N.Y Acad. Sci 696, 47, 1993) y otros derivados con
varias cadenas secundarias en el residuo de la posición 4, según
está descrito por Papageorgiou et al. (BioMed. Chem. Left. 1994, 2,
267-272).
La inhibición de la actividad
peptidil-prolil isomerasa (rotamasa) de la
ciclofilina por los compuestos de la invención puede valorarse por
métodos conocidos descritos en la literatura (Harrison y Stein,
Biochemistry, 1990, 29, 3813-3816). Estos valores
se obtienen como K_{1}s aparentes y se presentan en algunos de
los Ejemplos 1-30 en la tabla I. La
cis-trans isomerización de un enlace de
alanina-prolina en un sustrato modelo,
N-succinil-Ala-Ala-Pro-Phe-p-nitroanilida,
es controlada espectrofotométricamente en un ensayo acoplado con
quimiotripsina, que libera para-nitroanilida desde la forma
trans del sustrato. Se determina la inhibición de esta
reacción provocada por la adición de diferentes concentraciones del
inhibidor y los datos se analizan como un cambio en la constante de
nivel de primer orden como una función de la concentración del
inhibidor para producir los valores K_{i} aparentes. La
absorbencia a 390 nm versus tiempo es controlada durante 90 seg
mediante un espectrofotómetro y las constantes de nivel se
determinan a partir de los ficheros de datos absorbencia versus
tiempo.
Los datos para estos experimentos se presentan en
la Tabla I.
| Ejemplo de | Ciclosporina Ki, ciclofilina | |
| inhibición | ||
| 1 | CsA | 20 nM |
| 2 | dihidro-CsA | 100 nM |
| 3 | [deshidro-Ala]^{8}-csA | 75 nM |
| 4 | [MeVal]^{4}-CsA | 10 nM |
| 5 | [Me-homoAla]^{4}-CsA | 24 nM |
| 6 | [Me-(a-metil)Thr]^{4}-CsA | 18 nM |
Los ganglios de la raíz dorsal (DRG) fueron
seccionados de embriones de polluelos de diez días de gestación. Se
cultivaron explantes de ganglios enteros en placas de 12 pocillos
revestidas con Matrigel de capa fina con Liebovitz L15 más medios
con alto contenido en glucosa complementados con glutamina 2mM y
suero fetal de ternera 10%, y también conteniendo 10 \muM de
citosina \beta-D arabinofuranosida (ara C) a 37°C
en un ambiente con un contenido de CO_{2} 5%. Veinticuatro horas
más tarde, los DRG fueron tratados con varias concentraciones de
fármacos de ciclosporina. Cuarenta y ocho horas después del
tratamiento con los fármacos, los ganglios fueron visualizados por
contraste de fases o por contraste de Modulación Hoffman con un
microscopio invertido Zeiss Axiovert. Se realizaron
microfotografías de los explantes y se cuantificó la excrecencia
de la neurita. Las neuritas más largas que el diámetro de los DRG
fueron cuantificadas como positivas, con un número total de neuritas
cuantificado para cada condición experimental. Se cultivaron entre
tres y cuatro DRG por pocillo y cada tratamiento fue realizado por
duplicado.
Los datos para estos experimentos se presentan en
la Tabla II. Haciendo referencia a la Figura 1 de los dibujos, el
ED_{50} para la ciclosporina A, dosis en la que se obtuvo el 50%
de la respuesta máxima, fue obtenido a partir de las curvas de
respuesta a las dosis (la figura 1 es un ejemplo típico) y
calculado en 50 nM. Las potencias relativas de los demás compuestos
de la Tabla II están proporcionadas en relación con la ciclosporina
A, el número de marcas " + " significan la potencia
relativa.
| Excrecencia de la neurita en DRG de polluelos | |
| Ejemplo | Potencia neurotrófica |
| 1 | +++ |
| 2 | + |
| 3 | + |
| 4 | +++ |
| 5 | +++ |
| 6 | +++ |
Los datos anteriores demuestran que los
compuestos que son inhibidores de la actividad rotamasa de la
ciclofilina, tanto inmunosupresores como no inmunosupresores, son
capaces de promover la excrecencia de la neurita en neuronas
cultivadas, y son capaces de conseguir efectos máximos en
comparación con el propio factor de crecimiento del nervio.
Resulta evidente que la invención descrita según
este modo podrá variar en muchas formas.
Claims (6)
1. Uso de una cantidad eficaz de un compuesto
inhibidor de la ciclofilina, el compuesto inhibidor de la
ciclofilina teniendo una afinidad con una inmunofilina del tipo
ciclofilina, donde la inmunofilina del tipo ciclofilina muestra
actividad rotamasa y el compuesto inhibidor de la ciclofilina
inhibe la actividad rotamasa de la inmunofilina del tipo ciclofilina
con un K_{i} aparente inferior al de la ciclosporina A, para la
preparación de un medicamento o de una composición farmacéutica
para tratar un trastorno neurológico en un animal.
2. Uso de una cantidad eficaz de un compuesto
inhibidor de la ciclofilina no inmunosupresor, el compuesto
inhibidor de la ciclofilina teniendo una afinidad con una
inmunofilina del tipo ciclofilina, donde la inmunofilina del tipo
ciclofilina muestra actividad rotamasa y el compuesto inhibidor de
la ciclofilina no inmunosupresor inhibe la actividad rotamasa de la
inmunofilina del tipo ciclofilina, para la preparación de un
medicamento o de una composición farmacéutica para tratar un
trastorno neurológico en un animal.
3. Uso según la reivindicación 1, donde el
tratamiento del trastorno neurológico se realiza mediante la
estimulación de las neuronas dañadas, la promoción de la
regeneración neuronal, la promoción del crecimiento neuronal, el
aumento de la excrecencia de la neurita y/o la prevención de la
degeneración neuronal.
4. Uso según la reivindicación 3, donde el
trastorno neurológico es seleccionado del grupo consistente en la
enfermedad del Alzheimer, la enfermedad del Parkinson, neuropatías,
neuropatías periféricas, neuralgia trigeminal, neuralgia
glosofaríngea, parálisis de Bell, miastenia grave, distrofia
muscular, atrofia muscular progresiva o lesiones traumáticas en el
tejido nervioso espinal, periférico o central.
5. Uso según la reivindicación 2, donde el
tratamiento del trastorno neurológico se realiza mediante la
estimulación de las neuronas dañadas, la promoción de la
regeneración neuronal, la promoción del crecimiento neuronal, el
aumento de la excrecencia de la neurita y/o la previsión de la
degeneración neuronal.
6. Uso según la reivindicación 5, donde el
trastorno neurológico es seleccionado del grupo consistente en la
enfermedad del Alzheimer, enfermedad del Parkinson, neuropatías,
neuropatías periféricas, neuralgia trigeminal, neuralgia
glosofaríngea, parálisis de Bell, miastenia grave, distrofia
muscular, atrofia muscular progresiva o lesiones traumáticas en el
tejido nervioso espinal, periférico o central.
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