KR100248030B1 - 시토킨 조절제 및 시토킨 농도 변화에 관련된 병변 및 질환에 있어서 그의 용도 - Google Patents
시토킨 조절제 및 시토킨 농도 변화에 관련된 병변 및 질환에 있어서 그의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 효능있는 시토킨 조절제인 신규의 펩티드에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 제약상 허용되는 담체 및 시토킨 조절제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 상기 시토킨 조절제의 투여 대상에 대한 투여는 시토킨 활성을 증가시키거나 억제할 수 있다. 따라서, 본 발명은 시토킨 활성의 이상 또는 변경의 특징을 갖는 질환을 갖는 대상의 시토킨 활성을 조절하는 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 예를 들면 비활동성 탈조건화, 산화질소 또는 시토킨에 의해 매개되는 질병, 불리한 약물 반응, 비만, 패혈증 쇼크, 및 암 화학요법으로 인하거나 기관 이식에 대한 반응으로서 발생하는 불리한 부작용을 포함하는 질환의 치료 방법을 제공한다.
Description
[발명의 명칭]
시토킨 조절제 및 시토킨 농도 변화에 관련된 병변 및 질환에 있어서 그의 용도
[발명의 배경]
본 출원은 각각 그 전체가 된 명세서에 참고문헌으로 인용된 1995년 3원 6일자로 출원된 출원번호 제08/400,983호의 CIP 출원인 1995년 6월 7일자로 출원된 출원번호 제08/484,262호의 CIP 출원이다.
[발명의 분야]
본 발명은 일반적으로 펩티드 화학 및 분자 병리학, 및 보다 구체적으로는 신규 시토킨 조절제 및 시토킨 조절 생리학적 반응 및 병변 억제시의 그의 용도에 관한 것이다.
[배경 정보]
시토킨은 환경적, 기계적 및 병리학적 스트레스를 포함하여 많은 상이한 종류의 유도 자극에 반응하여 다양한 세포에 의해 생성되는 가용성 분비 단백질의 일종이다. 림프구, 염증성 및 빈혈성 세포는 세포 증식, 분화 및 효과기(effector)의 기능을 조절함으로써 면역 반응을 조절하는 다양한 시토킨을 분비한다. 예를 들면, 면역 반응 동안에 T세포 자극에 반응하여 생성되는 조절 시토킨은 면역 억제성 또는 면역 자극성일 수 있다. 시토킨 농도 변화에 관련된 면역 반응 및 급성상은 예를 들면 비활동성 탈조건화(disuse deconditioning), 기관 손상, 예를 들면 이식에 따른 손상, 암 치료, 패혈증 쇼크 및 기타 세균 관련 병변, 해로운 약물 반응, 산화질소 매개 조직 손상 및 당뇨병에 의해 발생할 수 있다.
시토킨은 정상적으로는 조직 내에 매우 저농도로 존재하고 그의 효과는 특정세포 종류 상의 고친화성 수용체에 결합함으로써 매개된다. 다양한 시토킨, 예를 들면 인터루킨(IL), 인터페론(IFN), 군체 자극 인자(CSF) 및 종양 괴사 인자(TNF)는 면역, 염증, 치유 및 급성상 반응 중에 생성되고 이들은 이들 반응의 상이한 특징을 조절한다. 면역, 염증, 치유 또는 급성상 반응의 유도 후에, 다양한 시토킨의 동도는 상이한 시기에 증가하거나 감소할 수 있다. 예를 들면, 시토킨 농도의 증가는 다양한 환경, 예를 들면 비활동성 탈조건화를 야기하는 우주 비행, 부동(不動), 척수 손상 및 병원 침상안정에 관련된다. 우주 비행 동안에, 예를 틀면 TNF, IL-6 및 IL-2 농도는 피검대상이 처음에 무중력 상태에 노출될 때 증가하고 우주에서 복귀하면서 다시 증가한다.
또한, 시토킨 농도치 변화는 비정상적 골(骨) 대사, 및 부동, 척수 손상 또는 장기간의 침상안정 동안에 발생하는 빠른 탈칼슘화에 관련된다. 이와 유사하게, 시토킨 농도는 만성 질병, 예를 들면 기관 손상에 대한 복구 및 자기면역 반응, 이식대상에 대한 시클로스포린의 투여에 관련된 신독성, 암 화학요법 동안에 변경되고, 비만하거나 당뇨병, 패혈증(내톡소) 쇼크 또는 사구체신염을 앓고 있는 사람에게서 변경된다.
TNF, CSF, 인터페론 및 인터루킨을 포함하여 시토킨은 숙주의 방어 반응, 세포 조절 및 세포 분화를 매개한다. 예를 들면, 이틀 시토킨은 개체에 발열을 유발하고 T세포, B세포 및 대식구의 활성화를 야기하고 다른 시토킨의 농도에 영향을 미쳐 다른 시토킨이 처음 시토킨의 생물학적 농도 및 작용을 매개하도록 하는 케스케이드 효과를 야기한다.
시토킨은 면역자극 또는 면역억제 효과를 통하여 면역 반응을 조절할 수 있다. 예를 들면, IL-10은 TNF, IL-1 및 IL-6을 포함하여 많은 염증성 시토킨의 활성화를 차단하는 반면에 항염증성 시토킨, 예를 들면 IL-12를 상향 조절할 수 있다. 또한, 대식구 및 기타 세포 종류에 의해 생성되는 IL-10은 유선 세포 및 흉선 세포의 증식을 자극하고 단핵구 및 대식구의 상이한 기능을 억제한다. 이러한 단핵구 및 대식구의 억제 결과로서, T세포의 활성화도 영향받는다. 면역계에서 IL-10의 역할 전반에 대해서는 이제서야 이해되기 시작하고 있다.
시토킨은 다중 생물학적 활성을 갖고 2종 이상의 세포와 상호 작용한다. 따라서, 치료의 부작용에 따른 손상을 억제하기 위하여 1종의 특정 시토킨 또는 세포종류를 표적으로 하는 것은 불가능하였다. 시토킨 활성에 대한 원치 않거나 또는 조절되지 않은 과도한 억제 또는 과도한 자극으로 인한 손상을 억제하기 위한 보다 나은 방법은 임의의 한 시토킨을 제거하거나 또는 과다 발현시킴이 없이 면역 반응에 관계하는 관련 또는 조절 시토킨 또는 시토킨들의 발현을 조절하는 것이 될 것이다. 이러한 치료는 병리학적 또는 진행중의 면역 반응을 생성시키거나 악화시키지 않을 것이다. 이와 같은 방법으로 병리학적 면역 매개 효과, 예를 들면 면역 억제 또는 자기면역 반응은 억제되고, 항상성은 유지될 수 있다.
코르티코스테로이드는 시토킨 발현을 조절하기 위해 사용될 수 있다. 그러나, 이는 완전한 면역억제를 야기하여 다른 바람직하지 않은 부작용, 예를 들면 “수척” 증후군, 당뇨병 및 골다공증을 발생시킬 수 있다. 이와 유사하게, 비스테로이드계 소염제(NSAID), 예를 들면 케토롤락(신텍스(Syntex)사의 Toradol)은 염증 및 통증의 치료에 효과적이다. 그러나, NSAID는 또한 프로스타글란딘 생성을 억제함으로써 바람직하지 않은 부작용을 야기하여 위궤양, 출혈 및 신부전증을 포함하여 잠재적으로 중증의 합병증을 발생시킬 수도 있다.
상기와 같이 시토킨의 비정상적 발현에 의해 야기되는 정상 면역 매개 기능의 붕괴 또는 병리학적 질환을 예방하기 위해서는, 시토킨 농도를 정확하고 효율적으로 조절하는 것이 유리하다. 따라서, 바람직하지 않은 부작용을 야기하지 않고 조절 대상의 시토킨 활성을 조절할 수 있는 약제에 대한 필요성이 존재한다. 또한, 시토킨 농토의 변화와 관련된 병변 및 질환의 치료에 사용될 수 있는 약제를 확인할 필요성이 존재한다. 본 발명은 상기 필요를 충족시키고 또한 이와 관련된 이점을 제공한다.
[발명의 요약]
본 발명은 효능있는 시토킨 조절제인 신규의 펩티드에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 바와 같이, 이러한 시토킨 조절제는 X1-X2-His-(D)Phe-Arg-(D)Trp-X3및 X4-X5-(D)Phe-Arg-(D)Trp-X3(여기서, X1, X2, X3, X4및 X5는 아미노산 또는 아미노산 유사체일 수 있음)의 일반적인 구조를 갖는다. 또한, 본 발명은 환원형 (D)Trp 유사체를 함유하는 Ac-His-(D)Phe-Arg-[(D)Trp(CH2)]-(NAc)Gly-NH2의 구조를 갖는 시토킨 조절제에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 제약상 허용되는 담체 및 시토킨 조절제 또는 조절제들을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 이러한 시토킨 조절제 또는 그의 혼합물을 투여 대상에게 투여하여 개체의 상이한 시토킨의 농도를 조절함으로써 조절되는 특정 시토킨에 따라 면역자극 또는 면역억제를 야기할 수 있다.
또한, 본 발명은 조절 대상의 시토킨 활성을 증가시켜 조절하는 방법 및 부분적으로 시토킨 활성의 변화 또는 이상이라는 특징을 갖는 질환, 병변 또는 손상의 치료 방법을 제공한다. 이러한 질환, 병변 또는 손상은 비활동성 탈조건화, 산화질소 및 시토킨에 의해 매개되는 질병, 당뇨병, 비만, 자기면역 질병, 패혈증(내독소)쇼크, 사구체신염, 이식 동안에 발생하는 것과 같은 기관 손상 및 암 화학 요법의 유해한 부작용, 예를 들면 신독성을 포함한다.
[도면의 간단한 설명]
제1(a)도 및 1(b)도는 시토킨 조절제가 시클로스포린 유도 신독성에 의해 발생하는 사구체 여과율의 감소를 효과적으로 억제하는 것을 도시한 것이다.
제2도는 EX-2가 마우스 현장의 IL-10 농도를 증가시키는 것을 도시한 것이다.
제3(a)도 및 3(b)도는 EX-2가 인체 혈장의 IL-10 농도를 유발하는 것을 도시한 것이다.
제4도는 EX-2로 처리한 비만(fa/fa) 및 정상 (fa/+) 쥐의 체중을 나타낸 것이다.
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 일반적으로 하기 구조를 갖는 신규 시토킨 조절제에 관한 것이다.
X1-X2-His-(D)Phe-Arg-(D)Trp-X3
상기 식에서,
X1은, H 또는 COCH3이고;
X2는이고;
X3는, 5 또는 R5이고;
Y는 O, H2또는 S이고; R1은 H, COCH3, C2H5, CH2Ph, COPh, COO-t-부틸, COOCH2Ph, CH2CO-(폴리에틸렌 글리콜) 또는 A이고; R2는 H 또는 COCH3이고; R3은 탄소 원자수 1 내지 6의 선형 또는 분지쇄 알킬기 또는 탄소 원자수 3 내지 6의 환상 알킬기이고; R4는 (CH2)m-CONH2, (CH2)m-CONHR1또는 (CH2)m-CONHA이고; R5는 OH, OR3, NH2, SH, NHCH3, NHCH2Ph 또는 A이고; R6은 H 또는 R3이고; “Ph”는 C6H5이고; “m”은 1, 2 또는 3이고, “n”은 0, 1, 2 또는 3이고; “A”는 화학식을 갖는 탄수화물이다.
본 발명의 한 실시 태양에서, 펩티드는 X1및 X2에 대하여 상기한 임의의 기를 갖고 X3에 대해서는 구체적으로 OH(X3은 R5이고, 이때 R5는 OH임)를 갖는다. 다른 실시 태양에서, Y, R1, R2, R4, R5및 R6은 상기의 기 중 임의의 기일 수 있고 R3은 탄소 원자수 3 내지 6의 환상 알킬기이다.
상기 화학식에 의해 표시되는 펩티드의 예는 Nle-Gln-His-(D)Phe-Arg-(D)Trp-Gly-NH2; Ac-Nle-Gln-His-(D)Phe-Arg-(D)Trp-Gly-NH2; 및 Ac-(시클로헥실)Gly-Gln-His-(D)Phe-Arg-(D)Trp-Gly-NH2이고, 이들 각각은 시토킨 활성을 조절할 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 구조를 갖는 신규 시토킨 조절제에 관한 것이다.
X4-X5-(D)Phe-Arg-(D)Trp-X3
상기 식에서,
X4는, H, COCH3이거나 또는 존재하지 않고;
X5는 His, H 또는 COCH3이고;
X3은또는 R5이고;
Y는 O, H2또는 S이고; R1은 H, COCH3, C2H5, CH2Ph, COPh, COO-t-부틸, COOCH2Ph, CH2CO-(폴리에틸렌 글리콜) 또는 A이고; R2는 H 또는 COCH3이고; R4는 (CH2)m-CONH2, (CH2)m-CONHR1또는 (CH2)m-CONHA이고; R5는 OH, OR3, NH2, SH, NHCH3, NHCH2Ph 또는 A이고; R6은 H 또는 R3이고; “Ph”는 C6H5이고; “m”은 1, 2 또는 3이고; “n”은 0, 1, 2 또는 3이고, “A”는 화학식의 탄수화물이다.
본 발명의 한 실시 태양에서, 펩티드는 X4및 X5에 대하여 상기 기 중 임의의 기를 갖고 X3에 대해서는 구체적으로 OH(X3은 R5이고, 이때 R5는 OH임)를 갖는 3 내지 5개의 아미노산 잔기의 단축 유사체이다. X4가 없고, X5가 H 또는 COCH3이고 X3이 R5인 다른 실시 태양에서, 시토킨 조절제는 (D)Phe-Arg -(D)Trp의 트리펩티드이다. 바람직한 펩티드는 His-(D)Phe-Arg-(D)Trp -Gly-NH2; Ac-His-(D)Phe-Arg-(D)Trp-NH2; His-(D)Phe-Arg-(D)TrP-OH; Ac-(D)Phe-Arg-Trp-NH2; 및 시클로(His-(D)Phe-Arg- (D)Trp)이고, 이들 각각은 시토킨 활성을 조절할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 “조절하다” 또는 “조절성”은 강화, 제한, 한정, 억제, 조정 또는 완화시킴으로써 조절한다는 것을 의미한다. 이러한 조절은 생물학적 물질, 예를 들면 시토킨의 활성 때문에 발생하는 다형질 발현, 잉여, 시너지 또는 길항 효과를 포함하고 케스케이드 또는 바이오피드백 메카니즘을 통하여 다양한 생물학적 기능에 직간접적으로 영향을 끼칠 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 “시토킨 조절제”는 시토킨의 생물학적 활성을 강화, 제한, 한정, 억제, 조정 또는 완화시킴으로써 시토킨 활성을 조절하는 약제를 의미한다. 그러나, 시토킨 조절제는 일반적으로 시토킨 활성을 조절할 수 있지만, 시토킨 조절제가 시토킨 활성의 변화 또는 이상이라는 특징을 갖는 질환에 어떻게 영향을 미치는가에 ·대한 구체적인 작용 메카니즘은 제시되지 않았음을 알아야 한다.
시토킨은 당업계에 공지되어 있고, 종양 괴사 인자(TNF), 군체 자극 인자(CSF), 인터페론(INF), 인터루킨(IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-14 및 IL-15), 전환 성장 인자(TGF), 온코스타틴 M(OSM), 백혈병 억제 인자(LIF), 혈소판 활성 인자(PAF) 및 숙주 방어 반응, 세포 조절 및 세포 분화를 매개하는 기타 가용성 면역 조절 펩티트(이에 제한되지 않음)를 포함한다(예를 들면, 본 명세서에 참고 문헌으로 인용된 Kuby, Immunology 26 ed. (W.H. Free and Co. 1994)의 Chapter 13 참조).
본 발명의 시토킨 조절제는 예를 들면 병변, 면역 반응 및 염증 반응을 포함하여 다양한 질환에서 발생하는 1종 이상의 시토킨의 이상 발현 및 변경 발현을 조절할 수 있다. 이러한 질환은 부분적으로 시토킨 활성의 변화 또는 이상이라는 특징을 갖고 따라서 1종 이상의 시토킨 조절제에 의해 쉽게 조절될 수 있어 본 발명의 목적으로 생각된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 “특징을 갖는”은 적어도 부분적으로라도 공헌하거나 영향을 준다는 것을 의미한다. 시토킨의 작용이 질환의 원인이 될 수도 있지만, 시토킨 작용이 질환을 야기하여야 한다거나 질환의 유일하고 1차적인 또는 주요 인자일 필요는 없다. 예를 들면, 감염은 시토킨 농도를 변경시키고 따라서 시토킨 활성이라는 특징을 갖는 질환이지만, 이 시토킨 활성은 감염성 질환의 원인의 일부에 불과하다는 것은 당업계에 잘 알려져 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 “시토킨 활성의 변화 또는 이상이라는 특징을 갖는 질환”은 면역, 염증 및 손상에 관련된 치료 반응을 포함하여 모든 시토킨 조절 또는 조정 병변 및 손상을 포함한다. 숙련가는 건강한 개체에서 발견될 것으로 예상되는 특정 시토킨의 정상 농도와 비교하여 시토킨의 농도 또는 활성의 증가 또는 감소를 검출함으로써 상기 질환을 인식할 수 있다. 상기 정상 농도를 검출하는 방법은 당업계에 공시되어 있다.
시토킨 활성의 변화 또는 이상이라는 특징을 갖는 질환은 비활동성 탈조건화, 기관 이식에 반응하여 발생하는 것과 같은 기관 손상, 암 화학 요법과 관련된 유해한 반응, 비만, 유리기 및 산화질소 작용에 의해 매개되는 당뇨병 및 아테롬성 동맥경화증과 같은 질병, 세균 내독소 패혈증 및 관련 쇼크, 통증, 악태증, 성인 호흡장해 증후군, 및 자기면역 또는 다른 병리적 면역원성 질병 또는 반응, 예를 들면 알레르기 반응 또는 과민증, 관절염, 염증성 장 질환, 사구체신염, 전신계 홍반성 낭창, 이식 아테롬성 동맥경화증 및 기생충 매개 면역 기능 장해, 예를 들면 샤가스(Chagas) 병을 포함한다.
시토킨 조절제는 예를 들면 상기와 같은 아미노산 또는 아미노산 유사체를 포함하는 펩티드일 수 있다. 상피 예 이외에, 펩티드 시토킨 조절제의 다른 대표적인 예는 다음과 같다:
여기서, [(D)Trp(CH2)]는 α-카르보닐 산소가 H2로 치환된 (D)Trp의 유사체이고, (NAc)Gly는 N-아세틸 잔기를 갖는 글리신 유도체이다.
상기한 바와 같이 펩티드 시토킨 조절제는 부분적으로는 (D)Phe-Arg-(D)Trp 또는 (D)Trp의 유사체의 아미노산 서열, 더욱 바람직하게는 His-(D)Phe- Arg-(D)Trp 또는 (D)Trp의 유사체의 코어 아미노산 서열을 갖는 코어 구조를 특징으로 한다. 아미노산은 그의 일반적으로 알려진 문자 3개의 코드로 표시되고, (D)는 자연적으로 발생하는 L-아미노산과는 반대로 “D” 배열을 갖는 아미노산을 의미한다. 구체적인 배열이 표시되지 않은 아미노산은 (L)-아미노산이라는 것을 당업계의 숙련가는 이해할 것이다. 상기 예의 펩티드에서, “Nle”는 노르류우신을, “Ph”는 페닐기(C6H5)를 나타낸다.
상기 펩티드와 같은 시토킨 조절제는 본 명세서에 참고 문헌으로 인용된 Merrifield의 고상 펩티드 합성법[J. Am. Chem. Soc., 85:2149 (1964)]을 변형 사용하여 합성되거나 본 명세서에 참고 문헌으로 인용된 당업계에 공지된 표준 용액 방법 [Bodanzsky, M., Principles of Peptide Synthesis 2nd revised ed. Springer-Verlag, 1988 및 1993 참조]을 사용하여 합성될 수 있다. Merrifield의 방법에 의해 제조되는 펩티드는 자동 펩티드 합성기, 예를 들면 Applied Biosystems 431A-01 Peptide Synthesizer (미국 캘리포니아주 마운틴 뷰 소재)를 사용하거나 또는 본 명세서에 참고 문헌으로 인용된 Houghten에 의해 기술된 수동식 펩티드 합성법 [Proc. Natl. Acad, Sci., USA 82:5131 (1985)]을 사용하여 합성될 수 있다.
펩티트는 필요한 경우 그 활성기가 보호된, 예를 들면 t-부틸디카르보네이트(t-BOC)기 또는 플푸오레닐메톡시 카르보닐(FMOC)기를 사용하여 보호된 아미노산 또는 아미노산 유도체를 사용하여 합성된다. 아미노산 및 아미노산 유도체는 시판되는 것 (Sigma Chemical Co.사; Advanced Chemtec사)을 구입할 수 있거나 또는 당업계에 공지된 방법을 사용하여 합성될 수 있다. 고상 방법을 사용하여 합성되는 펩티드는 수지, 예를 들면 시판되는 4-메틸벤즈히드릴아민(MBHA), 4-(옥시메틸)-페닐아세트아미도 메틸 및 4-(히드록시메틸)페녹시메틸-코폴리(스티렌-1% 디비널벤젠)(Wang 수지), 또는 본 명세서에 참고 문헌으로 인용된 De Grado 및 Kaiser [J. Org. Chem. 47:3258 (1982)]에 의해 기술된 바와 같이 합성될 수 있는 p-니트로벤조페논 옥심 중합체(옥심 수지)에 부착될 수 있다.
당업계의 숙련가는 펩티드에 도입되는 아미노산 또는 아미노산 유사체가 부분적으로 시토킨 조절제에 요구되는 특정 물리적, 화학적 또는 생물학적 특성에 따라 선택된다는 것을 알 것이다. 이러한 특성은 부분적으로 시토킨 조절제의 투여경로 또는 시토킨 조절제의 활성이 요구되는 환자의 부위에 의해 정해진다.
펩티트 내의 반응기의 선택적 변형은 시토킨 조절제에 또 다른 바람직한 특성을 부여할 수 있다. 펩티드를 수리에 부착된 채로 처리하여 N-말단 변형 화합물, 예를 들면 아세틸화 펩티드를 얻을 수 있거나, 또는 플루오르화수소 또는 대응하는 분절 시약을 사용하여 펩티드를 분리시킨 후 변형시킬 수 있다. C-말단 카르복시기(Wang 수지)를 포함하는 합성된 화합물은 수지로부터 분리된 후, 또는 일부 경우에는 용액상 합성 전에 변형될 수 있다. 펩티드의 N-말단 또는 C-말단을 변형시키는 방법은 당업계에 공지되어 있고, 예를 들면 N-말단의 아세틸화 방법 또는 C-말단의 아미드화 방법을 포함한다. 이와 유사하게, 아미노산 또는 아미노산 유사체의 측쇄를 변형하는 방법은 펩티드 합성 기술 분야의 숙련가에게 잘 알려져 있다. 펩티드 상에 존재하는 반응기를 변형시키는 방법은 숙련가 시토킨 조절제에 필요로 하는 특성에 의해 선택될 것이다.
또한, 특정 환상 펩티드는 효과적인 시토킨 조절제일 수 있다. 환상 펩티드는 예를 들면 펩티드의 N-말단의 아미노기와 C-말단의 카르복실기 사이에 공유결합의 형성을 유도함으로써 얻을 수 있다. 예를 들면, His과 D(Trp) 사이의 공유결합의 형성을 유도함으로써 생성될 수 있는 펩티드인 시클로(His-(D)Phe-Arg-(D)Trp)은 시토킨 조절 활성을 가질 수 있다. 별법으로, 환상 펩티드는 말단반응기와 반응성 아미노산 측쇄 사이 또는 2개의 반응성 아미노산 측쇄 사이에 공유결합을 형성시킴으로써 얻을 수 있다. 당업계의 숙련가는 특정 환상 펩티드를 펩티드에 존재하는 반응기 및 펩티드에 요구되는 특성에 의해 선택할 수 있음을 알 것이다. 예를 들면, 환상 펩티드는 시토킨 조절제에 체내 안정성 증가, 용해도 증가, 면역원성 감소 또는 클리어런스 감소를 부여할 수 있다.
새로이 합성된 펩티드는 후술되는(실시예 Ⅰ 참조) 역상 고성능 액체 크로마토그래피(RP-HPLC)와 같은 방법 또는 펩티드의 크기 또는 전하를 기초로 하여 분리하는 방법을 사용하여 정제할 수 있다. 또한, 정제 펩티드는 상기 방법 및 다른 공지된 방법, 예를 들면 아래에서 상술되는 아미노산 분석 및 질량 분석계를 사용하여 특성을 분석할 수 있다(실시예 Ⅰ 참조).
또한, 본 발명은 시토킨 조절제 또는 조절제들 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 제약상 허용되는 담체는 당업계에 공지되어 있고 수용액, 예를 들면 생리적으로 완충된 염 또는 다른 완충액 또는 용매 또는 부형제, 예를 들면 글리콜, 글리세롤, 오일, 예를 들면 올리브유 또는 주사가능 유기 에스테르를 포함한다.
제약상 허용되는 담체는 예를 들면 시토킨 조절제를 안정화시키거나 시토킨 조절제의 흡수를 증가시키는 작용을 하는 생리학상 허용되는 화합물을 포함할 수 있다. 이러한 생리학상 허용되는 화합물은 예를 들면 탄수화물, 예를 들면 포도당, 수크로스 또는 덱스트란, 항산화제, 예를 들면 아스코브산 또는 글루타티온, 킬레이팅제, 저분자량 단백질 또는 다른 안정화제 또는 부형제를 포함한다. 당업계의 숙련가는 생리학상 허용되는 담체를 포함하여 제약상 허용되는 담체를 예를 들면 시토킨 조절제의 투여 경고 및 특정 시토킨 조절제의 특정 물리화학적 특성에 따라 선택할 수 있다는 것을 알 것이다.
상기한 바와 같은 시토킨 조절제 또는 시토킨 조절제를 포함하는 제약 조성물은 억제되거나 증가된 것을 포함하여 병리학적으로 변형된 투여 대상의 시토킨 활성을 조절하기 위하여 대상에게 투여될 수 있다. 예를 들면, 펩티드 또는 조성물은 각각 병리학적으로 증가된 염증성 시토킨 활성이라는 특징을 갖는 외상, 세균성패혈증 및 내독소 쇼크, 염증, 통증, 악태증, 성인 호흡 장해 증후군, 이식 아테롬성 동맥경화증, 및 병리적 면역원성 질병, 예를 들면 관절염, 염증성 장 질환, 전신계 홍반성 낭창 및 기타 자기면역 기능 장해의 치료로서 개체에게 투여될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 “병리학적으로 증가된”은 시토킨 활성이 상기 대상의 정상 집단에서 예상되고 병리학적 반응에 관련된 활성 범위 이상으로 증가되는 것을 의미한다. 예를 들면, 특정 조직에 존재하는 IL-1, 예를 들면 IL-1β의 활성의 정상 범위는 집단의 다수의 대상을 표본 검사함으로써 정할 수 있다. 시토킨 유도 병리학적 효과를 특징으로 하는 병변을 갖는 개체는 개체의 시토킨 활성이 정상 범위 이상으로 증가하여 발열과 같은 병리학적 반응을 야기하는지를 측정함으로써 쉽게 확인할 수 있다.
또한, 이하에서 보다 상술되는 펩티드 또는 제약 조성물은 비만, 비활동성 탈조건화 및 산화질소에 의해 매개되는 질병, 예를 들면 당뇨병 및 사구체신염, 이식아테롬성 동맥경화증, 다중 동맥경화증의 치료 및 암 화학치료제의 부작용의 완화 및 모두 병리학적으로 변경된 시토킨의 농도에 관련되는 화학치료제, 항진균제(암포테리신), 항균제(아미노글리코시드 항생제), 및 항바이러스제(아지도티미딘)에 의해 유발되는 손상으로부터 기관을 보호하기 위해 사용될 수 있다.
[비활동성 탈조건화]
시토킨의 농도 변화는 비활동성 탈조건화를 야기하는 많은 조건, 예를 들면 우주 비행, 부동, 척수 손상, 침상안정 및 외상에 관련된다. 비활동성 탈조건화를 야기하는 다른 조건의 예로는 무중력 모의실험, 캐스팅(casting) 및 신경지배 제거를 들 수 있다.
예를 들면, 우주 비행은 많은 면역 반응 및 시토킨 네트워크를 포함하여 면역 반응의 조절 성분을 변경시킨다. 우주 비행 및 우주 비행의 모의 시스템은 인터루킨 및 TNF를 포함하여 다양한 시토킨의 생성 및 활성화에 영향을 끼친다. IL-6 및 IL-2의 농도는 우주 비행의 제1일에 증가하고 우주 비행에서 귀환한 후 다시 증가한다.
또한, 시토킨은 파골세포의 기능을 조절하고 IL-1 및 TNF는 부동, 침상안정 및 척수 손상으로부터 발생하는 뼈의 미네랄 밀도의 손실 또는 빠른 탈칼슘화에 관련된다. 시토킨 발현과 손상 후의 역행성 수송의 증가 사이의 상호관련성은 시토킨이 말초신경 손상에 있어서 기능을 수행한다는 것을 시사한다. 침상안정은 스테로이드의 관절 내 투여가 병행될 때 시토킨에 의해 매개되는 급성상 반응에 대해 특히 빠른 전신계 효과를 발생시킨다.
본 발명의 시토킨 조절제 또는 그 펩티드를 포함하는 조성물은 시토킨 농도변화에 관련된 비활동성 탈조건화의 부작용을 완화시키거나 감소시킴으로써 비활동성 탈조건화를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 상기 부작용으로는 근육 질량, 골밀도, 운동 능력 및 산소 소비의 감소, 및 근육 조직의 산화 효소 및 항산화 효소 예를 들면 슬와근 시트레이트 합성 효소의 감소를 들 수 있다.
[기관 보호]
또한, 시토킨은 기관 손상 및 기관 보호에서 중요한 기능을 한다. 예를 들면, 시토킨은 기관 이식, 특히 이식된 기관의 거부 반응, 이식 아테롬성 동맥경화증, 허혈-재관류, 시클로스포긴-유도 신독성, 심근 경색 및 발작과 같은 사건 및 질환에 큰 영향을 끼친다.
기관 이식에 대해서, 시토킨, 특히 종양 괴사 인자(TNF)는 이인자형 이식거부의 중요한 매개인자이다. TNF의 혈청 농도는 신장, 간 및 심장 이인자형 이식거부가 나타나는 환자에서 증가한다. TNF 존재의 다른 증거는 쥐 심장 및 신장 이인자형 이식 거부, 및 인체 신장 및 간 이식의 거부시에 입증되었다. 신장 이식 환자의 급성 거부 반응은 혈청 IL-6 농도의 증가에 수반한다 이러한 반응 동안에 글루코코르티코이드를 투여하여 IL-6 농도 및 거부 반응의 심도를 신속하고 현저히 감소시키는 것이 Ray 등의 문헌[J. Am. Soc. Nephr. 2(12):5214-5221 (1992)]에 보고되었다. 이와 유사하게, 본 발명의 시토킨 조절제는 이러한 거부 반응의 심도 및 이에 의해 발생하는 손상을 저하시키는데 사용될 수 있다.
또한, 면역 억제제, 예를 들면 시클로스포린을 이식 대상에게 투여하는 것은 시토킨 활성에 영향을 끼쳐 시클로스포린 유도 신독성을 일으키고 신장에 손상을 야기한다. 본 발명의 시토킨 조절제와 같은 제제는 시클로스포린 유도 신독성을 완화시키는데 효과적일 수 있다.
또한, 본 발명의 시토킨 조절제는 사구체 여과율 저하 및 신장의 혈관 저항도 증가와 같은 손상을 포함하여 허혈-재관류와 관련된 기관 손상에 대하여 보호할 수 있다. 허혈-재관류 손상은 또한 시토킨의 증가와 관련이 있다. IL-1 및 TNF는 심근 허혈을 매개하고 IL-1의 농도 증가는 골격근 허혈의 재관류상 동안에 발생할 수 있다. 간에 대한 작은 허혈 손상 및 심한 허혈 손상 후에 TNF 방출이 증가한다.
따라서, 본 발명은 시토킨 조절제를 개체에게 투여함으로써 기관 손상으로부터 개체의 기관을 보호하는 방법을 제공한다. 보호되는 기관 손상은 기관 이식, 면역 억제제, 예를 들면 시클로스포린의 투여와 같은 조건 또는 사건, 허혈-재환류, 심근 경색, 발작 등에 의해 손상될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, “손상”은 전 기관에 대한 손상, 예를 들면 기관의 기능 장해 또는 기간의 조직에 대한 손상을 포함한다. 많은 경우에, 이러한 손상은 시토킨 농도의 증가뿐만 아니라 유리기의 증가에 관련된다. 예를 들면, 허혈에 의해 발생된 활성화된 백혈구는 산소기를 방출하고 공격성 매개 인자, 예를 들면 백혈구가 화학주성을 보이는 시토킨 및 PAF를 전달한다. 이것은 산소기 및 매개인자, 예를 들면 시토킨이 허혈 후 손상 증대의 원인이 되는 싸이클을 야기한다.
유리기 또는 시토킨이 유발할 수 있는 손상의 유형은 염증, 아테롬성 동맥경화증, 혈관 투과성의 증가, 섬유증 및 괴사(이에 한정되지 않음)를 포함한다. 상기 및 기타 유형의 손상은 당업계에 공지된 방법에 의해 조직형태학적으로 분석될 수 있다. 또한, 손상은 특정 기관 또는 조직에 특이적인 경향이 있고 당업계에 공지된 기술에 의해 용이하게 측정할 수 있는 생리학적 및 생화학적 파라미터의 변화를 통하여 알 수 있는 기관 기능 장해에 의해 증명될 수 있다. 예를 들면, 신장 손상의 지표인 신장 기능 장해는 사구체 여과율 및 신장 혈류의 저하 및 신장 혈관 저항도의 증가를 발생시킬 수 있다. 조직 및 기관 손상의 초기 지표로서 사용될 수 있는 생화학적 파라미터의 예는 산화질소 또는 말론디알데히드 농도의 증가를 포함한다. 말론디알데히드는 지질 과산화의 부산물이고, 따라서 유리기 농도의 지표이다. 별법으로, 또는 이에 추가하여 세포 사망의 지표인 락테이트 탈수소 효소와 같은 효소의 농도 증가를 분석할 수 있다.
본 발명의 시토킨 조절제의 투여에 의해 손상으로부터 보호될 수 있는 기관은 심장, 신장, 간, 폐, 뇌, 근육, 피부 또는 뼈(이에 제한되지 않음)를 포함한다. 본 발명에 의해 보호될 수 있는 기관 내의 조직의 예는 피부의 상피이다. 또한, 이식될 수 있는 기관 또는 면역억제제의 이식 대상에 대한 투여에 의해 야기되는 부작용에 관련된 기관 및 허혈-재관류, 경색, 발작, 또는 세포 손상 또는 사망을 야기할 수도 있는 기타 특정 질환 또는 사건이 발생한 기관도 포함된다. 1종 이상의 기관을 동시에 보호할 수 있다.
[암 화학 요법]
본 발명의 시토킨 조절제 또는 이 제제를 포함하는 조성물은 신독성 효과 또는 암 화학 치료제의 다른 부작용을 감소시키기 위해 암 화학 요법에 사용될 수 있다.
암 화학 치료제, 예를 들면 시스플라틴, 탁솔(Taxol) 및 아드리아마이신(Adriamycin)은 시토킨 생성을 유발하고 증가시킨다. 미소관-안정화 항종양 약제인 탁솔은 TNF 및 IL-1의 발현을 유발하고 대식구의 TNF 생성을 증가시킨다. IL-6 및 TNF의 농도 증가는 시스플라틴이 투여된 환자에서 발생하고, 시토킨의 농도는 신장 또는 간 독성을 경험하고 있는 환자에서 특히 증가한다. 또한, 시토킨 생성은 화학-과온증 동안에 암 환자에서 증가한다. TNF 및 IL-6 농도를 시스플라틴 함유 과온증 유도 가열 용액을 투여하여 측정한 결과 IL-6은 치료 시작 후 30분내에 급격한 증가를 보였다. TNF 치는 경미하게 증가하였을 뿐이다.
실시예에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 시토킨 조절제를 암 화학 요법에 사용하면 암 화학치료제의 신독성 효과를 감소시킬 수 있다. 또한, 펩티드를 암 화학요법 중의 환자에게 투여하여 메스꺼움, 구토증, 점막염, 식욕 저하, 피로 및 기타 기관 기능 장해(이에 제한되지 않음)를 포함하여 화학치료 약물의 다른 부작용을 감소시킬 수 있다.
[당뇨병 및 사구체신염을 포함하여 산화질소 및 시토킨에 의해 매개되는 질병] 시토킨 및 안화질소(NO)는 모두 예를 들면 당뇨병 및 사구체신염을 포함하여 다양한 질병 상태의 중요한 매개자이다. 시토킨 및 NO는 초기 인슐린 의존성당뇨병에서 베타-세포 손상을 조절한다. IL-1, 인터페론 감마 및 TNF는 소도(islet) NO를 유발한다. NO 생성과 함께 IL-1, 인터페론 감마, 및 TNF는 소도 기능을 손상시키고 포도당 농도를 저하시키고 포도당 유도 인슐린 방출을 저하시킨다. 시토킨에 의해 야기되는 소도 세포에 대한 대부분의 유해 효과는 NO 생성을 차단함으로써 억제할 수 있다. 몇몇 연구는 분리된 인체 소도는 분리된 설치류 소도보다 시토킨 및 NO의 억제 효과에 보다 저항성을 갖는다는 것을 보여주었지만, 시토킨은 NO 생성에 대한 그의 효과에 관계없이 인체 소도 기능을 억제할 수 있다.
또한, 시토킨 및 NO는 사구체신염에서 발생하는 손상의 정도에 영향을 끼친다. TNF 및 IL-1은 신염에서 사구체의 손상의 심도를 증가시킬 수 있고, 따라서 사구체 손상을 임상적으로 조절하는데 중요할 수 있다. 카커(Karker) 등은 문헌[Clin. Expt. Immunol. 90(2):31B-318 (1992)]에서 시토킨을 억제하는 약제는 사구체신염의 조직 손상 및 증가된 알부민 농도를 감소시키는데 효과적이라고 보고하였다. 다른 연구는 유도가능 산화질소 합성효소(iNOS)의 체내 유도는 면역 복합 사구체신염에서 발생한다는 것을 입증하였다 [Jansen 등, Kid. Internat. 45(4):1215-1219(1994)].
본 발명의 시토킨 조절제는 산화질소 및 시토킨에 의해 매개되는 질병, 예를 들면 당뇨병 및 사구체신염 환자를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 “치료”는 NO 및 시토킨에 의해 매개되는 특정 질병 상태에 관련된 1종 이상의 증상 또는 질환을 완화시키거나 감소시키는 것을 포함하는 의미이다. 예를 들면, 당뇨병 치료는 당뇨의 포도당 농도를 감소시킴으로써 명시될 수 있다.
[체중에 대한 시토킨 조절제의 효과]
시토킨 조절제는 개체의 체중을 감소시키는데 유용하다. 특히, 시토킨 조절제는 비만 개체의 체중을 감소시키는데 유용하다. 비만과 비인슐린 의존적 당뇨병(NIDDM) 사이의 관계는 당업계에 공지되어 있다[Hotamisligil and Spiegclman, Diabetes 43:1271-1270 (1994a) 참조]. TNF-α 발현의 증가는 비만 개체의 지방 조직에서 검출되었고 비만인에서 NIDDM이 발생함에 있어 역할을 수행하는 것으로서 제시되었다[Hotamisligil etal., J. Clin. Invest 95:2409-2415(1995)]. 그러나, TNF 수용체에 결합하는 항체를 사용하여 TNF 활성을 중화하기 위한 노력은 쥐 비만/당뇨병 모델인 주커(Zucker) fa/fa 쥐 모델에서 조사시에 의미있는 체중 감소를 이끌어내지 못했다[Hotamisligil et at., J. Clin Invest. 94:1543-1549 (1994b)].
시토킨 조적제인 EX-2를 정상 또는 비만쥐에게 투여하면 투여량 의존적으로 체중 증가 속도의 상당한 저하 또는 체중의 상당한 저하가 발생하였다(실시예 ⅩⅩ참조). 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 “체중의 감소”는 시간 경과에 따라 예상되는 정상적인 체중 증가와 비교시 체중의 실제 감소 또는 체중 증가 속도의 감소를 의미하는 광의로 사용된다. 실시예 ⅩⅩ에 나타낸 바와 같이, EX-2는 또한 정상(비만이 아님) 쥐의 체중을 작지만 의미있게 감소시켰다. 이러한 결과는 시토킨 조절제가 쥐의 체중 증가 속도 및 체중을 감소시킬 수 있음을 나타낸다.
EX-2 처리 쥐에서 관찰된 체중 감소는 휴식 산소 소비 증가에 의해 측정된 바와 같은 대사속도의 증가에 밀접한 관련이 있다. 이러한 결과는 시토킨 조절제가 또한 개체의 휴식 산소 흡수를 증가시킴에 있어 유용하다는 것을 입증한다. 상기한 바와 같이, 시토킨 조절제는 예를 들면 비활동성 탈조건화에 의해 발생하는 최대 산소 소비의 감소를 완화시킬 수 있다. 개체의 최대 산소 소비를 증가시키는 능력은 예를 들면 울혈성 심부전증 또는 산소 섭취의 결핍, 예를 들면 탈조건화 동안에 발생하는 산소 소비의 감소라는 특징을 갖는 다른 질환을 앓고 있는 대상에게 임상적으로 중요한 이점을 제공할 수 있다(실시예 ⅩⅢ 참조). 또한, 비활동성 탈조건화 결과는 약 2주 이상 동안의 시토킨 조절제를 사용한 반복 치료가 대상에게 긍정적인 순응 변화를 발생시켜 산소 소비 능력 및 운동 능력을 증가시킨다는 것을 입증한다. 따라서, 개체의 산소 소비를 증가시키기 위한 시토킨 조절제의 또 다른 용도가 존재한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 “산소 소비를 증가시키기” 또는 “산소 섭취를 증가시키기”는 개체의 휴식 또는 최대 산소 섭취를 정상적인 기준량 이상으로 증가시키거나 휴식 또는 최대 산소 소비의 예상되는 손실을 감소시키는 것을 의미하는 광의로 사용된다.
[인체의 암 화학요법에 의해 매개되는 부작용의 치료]
시토킨 조절제는 암 치료제의 부작용을 완화시키거나 감소시키기 위해 사용될 수 있다. 시토킨 조절제는 암 치료 요법 동안 암 치료제와 함께 동시에 투여될 수 있거나 예방 요법시에 예를 들면 폐암의 재발을 감소시키기 위해 투여되는 탁솔과 함께 동시에 투여될 수 있다.
실시예 ⅩⅠⅩ는 암 화학치료제, 예를 들면 시토킨의 생성을 유발하거나 증가시키는 시스플라틴, 탁솔및 아드리아마이신과 관련된 유해 부작용을 완화시키기 위한 시토킨 조절제 EX-2의 용도를 개시한다.
EX-2는 암 화학요법 또는 암 화학 예방 요법을 받고 있거나 받을 예정인 환자에게 정맥내 주입에 의해 투여될 수 있다. 예를 들면, 시스플라틴, 탁솔및 아드리아마이신과 기타 화학요법 또는 방사선 치료는 화학요법 또는 방사선 치료에 의해 발생되는 유해 부작용을 경감시키거나 억제하기 위해 시토킨 조절제와 함께 동시에 투여될 수 있다.
[포유동물의 시토킨 농도의 증가]
또한, 본 발명의 시토킨 조절제 또는 이를 포함하는 조성물은 1종 이상의 시토킨의 생리학적 농도를 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 예를 들면, 특정 질환은 시토킨의 농도 또는 활성을 감소시켜 모든 또는 일부의 면역 반응 또는 면역계를 억제할 수 있다. 시토킨 조절제를 약리학적 유효 투여량으로 투여하면 시토킨의 농도 또는 활성을 증가시켜 면역억제의 수준을 저하시킬 수 있다.
시토킨 조절제는 포유동물, 예를 들면 인간의 IL-10 농도를 증가시킬 수 있다(제2도 및 3도 참조). IL-10은 TNF, IL-1 및 IL-6을 포함하여 일부 염증성 시토킨의 활성화를 차단하는 반면에 IL-12와 같은 시토킨은 상향 조절할 수 있다. 또한, IL-10은 유선세포 및 흉선세포의 증식을 자극한다. IL-10은 예를 들면 Ⅱ형 MHC 발현을 억제함으로써 T세포에 대한 항원 제공, IL-1, IL-6, IL-8, CSF 및 TNF의 합성 및 살미생물 활성을 포함하여 수개의 단핵구 및 대식구 기능을 억제한다. 살미생물 활성의 억제는 산화질소 및 살균 대사산물의 생성의 억제를 포함한다. 단핵구 및 대식구에 대한 IL-10 매개 억제의 결과로서, 몇몇 종류의 헬퍼 T세포의 활성이 억제된다. 특히, 세포 매개 기능을 담당하는 TH1 세포, 예를 들면 지연형 과민성 세포 및 세포독성 T세포가 억제된다. TH1 세포 억제의 다른 결과로서, TH2 세포의 활성이 증가되고, 특히 B세포 활성화, 세균 및 장내 기생충 저항성 및 알레르기 반응을 증가시키는 T세포 서브세트의 활성이 증가된다. 본 명세서에 기재된 바와 같이, 시토킨 조절제의 투여는 포유동물의 IL-10의 혈장 농도를 증가시킬 수 있고(실시예 ⅩⅦ 및 ⅩⅧ 및 제2도 및 3도 참조), 따라서 예를 들면 개체의 면역억제성을 조절하는데 유용할 수 있다.
시토킨 조절제 또는 그 펩티드를 포함하는 제약 조성물은 상기 임의의 병변 및 질환의 치료에 유용할 수 있다. 당업계의 숙련가는 시토킨 조절제를 포함하는 제약 조성물은 시토킨 활성이 증가된 개체에게 예를 들면 경구, 질내, 직장내 투여 또는 비경구 투여, 예를 들면 정맥내, 근육내, 피하, 안와내, 낭내, 복강내, 지망막하조내 투여를 포함한 다양한 투여 경고, 또는 예를 들면 피부 패치 또는 경피적 이온삼투 요번을 사용하여 피부를 통한 수동적 또는 편의적 흡수에 의해 투여될 수 있다는 것을 알 것이다. 또한, 조성물은 주사, 삽관, 경구 또는 국소적으로 투여될 수 있고 국소 투여는 예를 들면, 연호 또는 분말의 직전 사용에 의해 수동적이거나 또는 예를 들면 비강 분사 또는 흡입을 사용하여 능동적일 수 있다. 또한, 시토킨 조절제는 조성물의 한 성분이 적합한 포사약 형태인 국소 분사로서 투여될 수 있다. 또한, 제약 조성물은, 필요한 경우, 리포좀, 중심체 또는 기타 중합체 매트릭스에 혼입될 수 있다(본 명세서에 참고 문헌으로 인용된 문헌 [Gregoriadis, Liposome Technology, Vol. 1 (CRC Press, Boca Raton, FL 1984)] 참고). 예를 들면, 인지질 또는 다른 지질로 구성되는 리포좀은 제조 및 투여가 비교적 단순한 비독성의 생리적으로 허용되고 대사가능한 담체이다.
시토킨은 국지적으로, 예를 들면 국지적인 감염 부위에서 발현될 수 있거나 전신적으로, 예를 들면 비활동성 탈조건화 또는 면역 반응에서와 같이 발현될 수 있다. 시토킨 발현은 대상의 열병(열) 및 통각과민(통증에 대한 지나친 민감성) 및 대상의 염증 반응을 발생시키거나 공헌하는 대식구- 및 단핵구의 활성화를 유도할 수 있다. 시토킨 발현은 국지적이거나 전신적일 수 있기 때문에, 당업계의 숙련가는 투여 대상의 시토킨 분포 및 공급원을 기초로 하여 시토킨 조절제의 특정 투여경로 및 방법을 선택할 것이다. 예를 들면, 전신 질환, 예를 들면 비활동성 탈조건화를 앓는 대상의 경우, 시토킨 조절제를 포함하는 제약 조성물은 정맥내, 경구적으로 또는 시토킨 조절제를 전신적으로 분포시키는 또 다른 방법에 의해 투여될 수 있다. 그러나, 국지적 시토킨 발현에 의해 발생하는 병변, 예를 들면 급성 호흡 장해증후군을 앓는 대상의 경우, 시토킨 조절제는 적합한 제약상 허용되는 담체 중에 현탁되거나 용해되어 예를 들면 비강 스프레이를 사용하여 폐에 직접 투여될 수 있다.
시토킨의 생물학적 활성을 조절하기 위하여, 시토킨 조절제는 1회 주사시 약0.0001 내지 0.5 mg/kg (체중)의 유효 투여량으로, 또는 다른 투여 방식의 경우 약 0.0001 내지 100 mg/kg (체중)의 유효 투여량으로 투여하여야 한다. 총 유효 투여량은 대상에게 거환 또는 비교적 단기간 내의 주입으로 단일 투여로서 투여될 수 있거나 또는 보다 연장된 기간 동안에 걸쳐서 다중 투여량이 투여되는 분할 처리프로토콜을 사용하여 투여될 수도 있다. 당업계의 숙련가는 투여 대상의 유효 투여량을 얻기 위해 필요한 시토킨 조절제의 농도가 대상의 연령 및 일반적인 건강 상태 및 투여 치료 횟수를 포함한 많은 요인에 따라 결정된다는 것을 알 것이다. 이러한 요인들을 고려하여, 숙련가는 특정 투여량을 조절하여 효율적으로 시토킨 활성을 조절하기 위한 유효 투여량을 얻을 수 있을 것이다.
시토킨 조절제의 예 및 시토킨에 의해 매개되는 유해한 생물학적 효과를 예방하거나 최소화하거나 제거할 경우의 시토킨 조절제의 유효성은 하기 표 1-5에 요약하였다. 후술되는 바와 같이, 시토킨 조절제, 예를 틀면 실시예 Ⅱ에서 기술되는 펩티드와 같은 시토킨 조절제는 쥐의 시토킨 발현을 효과적으로 조절할 수 있고(실시예 Ⅲ 및 Ⅳ), 인체에 대한 효능의 예견치로서 당업계에서 인식되는 마우스, 쥐 및 토끼 모델 시스템을 사용하여 증명된 바와 같이 시토킨 매개 통증, 부종, 발열 및 치사작용에서 구제할 수 있다(실시예 Ⅴ 및 ⅩⅡ).
본 명세서에서 기술되는 화합물은 염증, 통증, 악태증 및 병리적 면역원성 질병, 예를 들면 관절염, 염증성 장 실환, 전신계 홍반성 낭창 및 기타 자기면역 기능장해와 같은 시토킨 활성의 변화의 특징을 갖는 질환의 치료용 약제로서 사용될 수 있다. 또한, 실시예는 본 발명의 시토킨 조절제가 비활동성 탈조건화의 유해한 특성의 완화(실시예 ⅩⅢ), 및 특히 허혈-재관류 손상 및 시클로스포린 유도 신독성 후의 기관 보호(실시예 ⅩⅣ), 암 화학 요법의 신독성 효과의 감소(실시예 ⅩⅤ), 산화질소에 관련된 질병 상태, 예를 들면 당뇨병 및 사구체신염의 치료(실시예 ⅩⅥ)및 개체의 체중 감소(실시예 ⅩⅩ)에 유용하다는 것을 증명한다.
그러나, 본 발명의 제제가 시토킨 발현을 조절하여 상기 질환의 치료에 유용하다는 또 다른 증거는 실시예 ⅩⅦ 내지 ⅩⅥⅩ에서 제공된다. 시토킨 조절제의 투여 후에 포유동물, 예를 들면 쥐(실시예 ⅩⅦ) 및 인체(실시예 ⅩⅧ)의 시토킨 농도의 증가는 본 발명의 제제가 시토킨 발현 및 활성을 조절한다는 또 다른 증거를 제공한다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하고자 하는 것으로서 본 발명은 이에 제한되지 않는다.
[실시예 Ⅰ]
[펩티트 시토킨 조절제의 합성]
본 실시예는 펩티드 시토킨 조절제의 고상 합성 방법을 기술한다.
A. Nle-Gln-His-(D)Phe-Arg-(D)Trp-Gly-NH2
Merrifield의 변형된 고상 펩티드 합성법(1964)을 사용하여 Nle-Gln-His-(D)Phe-Arg-(D)Trp-Gly (“EX-1”)의 아미노산 서열을 갖는 펩티드 시토킨 조절제를 합성하였다. 필수적으로, t-BOC 글리신 유도체 (미국 켄터키주 루이스빌소재 Advanced Chemtech사)를 포함하는 MBHA 수지를 고상 펩티트 합성에 적합한 반응기에 첨가하였다(Houghten의 상기 문헌 (1985) 참조). 수지를 염화메틸렌으로 3회 세척하고 t-BOC 보호기를 염화메틸렌 중에 1 내지 2% 아니솔을 함유하는 트리플루오로아세트산(TFA)을 사용하여 제거하였다. 이어서, 수지를 염화메틸렌으로 세척하고 디이소프로필에틸아민으로 처리하였다.
펩티드를 디메틸포름아미드 중의 N-포르밀-BOC-보호된 D-트립토판 3.2 당량 및 디시클로헥실카르보디이미드 3.0 당량을 첨가하여 연신시켰다. 닌히드린을 사용하여 반응을 기록하고 25분 동안 반응을 진행시킨 후, 수지를 염화메틸렌을 사용하여 세척하였다. 헵타펩티드가 완전히 합성될 때까지 디-톨루일-BOC 아르기닌, 이어서 각각의 목적하는 보호된 아미노산을 사용하여 상기 과정을 반복하였다.
헵타펩티드의 합성 후에, 트립토판 잔기 상의 N-포르밀 보호기를 DMF 중의 20% 피페리딘을 사용하여 제거하고 수지를 염화메틸렌으로 세척하였다. 10% 아니솔을 함유하는 무수 플루오르화수소(HF)를 사용하여 펩티드를 수지로부터 분해하고 반응 혼합물을 농축한 후 잔사를 아세트산 수용액으로 추출하였다. 용해된 시료를 포함하는 아세트산 분획을 제거하고 잔사를 물로 세척하였다. 세척물을 아세트산 분획에 첨가하고 혼합 시료를 농축하였다. 생성되는 조펩티드를 RP-HPLC(Vydac, C-18 컬럼, 1 내지 60% 용액 B의 구배를 30분에 걸쳐 사용(용액 A는 0.1% TFA/물이고 용액 B는 0.1% TFA/아세토니트릴임))에 의해 정제하였다.
펩티트는 RP-HPLC(Vydac C-18 컬럼, 이소크라트산 24% 용액 B를 사용; 상기와 같은 용액 A 및 용액 B; 215 nm에서 흡수도 측정)에 의해 측정한 결과 순도가 97%이었다. 정제된 헵타펩티드의 질량을 BioIon 20 Mass Analyzer time을 사용하여 혈장 흡수 질량 분석법으로 측정하였다. EX-1 펩티드의 질량은 942.7로 측정되었고, 이는 예측된 분자 질량(MS (M+1) = 942.2)과 본질적으로 동일하였다.
B. His-(D)Phe-Arg-[(D)Trp(CH2)]-(NAc)Gly-NH2
His-(D)Phe-Arg-[(D)Trp(CH2)]-(NAc)Gly-NH2의 아미노산 서열을 갖는 본 발명의 시토킨 조절제를 상기와 같은 방식으로 합성하여 정제하되, 다음과 같은 내용을 다르게 실시하였다. Boc-(D)Trp을 메틸 클로로포르메이트 및 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드를 사용하여 대응하는 N,O-디메틸히드록사메이트로 전환시켰다. 트립토판 아미드를 리튬 알루미늄 히드라이드로 환원시켜 Boc-(D)Trp 알데히드를 얻었다.
DMF 중의 Boc-(D)Trp 알데히드 및 소듐 시아노보로히드라이드 용액을 1% 아세트산을 포함하는 DMF 중의 Rink 아미드 수지에 부착된 글리신에 첨가하였다. 환원적 아민화가 종결된 후, 2차 아민을 아세트산 무수물로 아세틸화시키고 수지를 1:1의 트리플루오로아세트산 및 염화메틸렌과 함께 교반하여 Boc기를 제거하였다. 이어서, 잔류 아미노산의 커플링을 펩티트 합성기(Applied Biosystems) 상에서 수행하여 His-(D)Phe-Arg-[(D)Trp(CH2)]-(NAc)Gly-NH2의 펩티드를 생성시켰다. 수지로부터 펩티드를 분해하고 상기와 같이 정제하였다.
[실시예 Ⅱ]
[아세틸화 펩티드 시토킨 조절제의 제조]
본 실시예는 N--아세틸화 펩티드 시토킨 조절제의 제조 방법을 설명한다.
헵타펩티드 Nle-Gln-His-(D)Phe-Arg-(D)Trp-Gly-NH2를 실시예 I.A.에서 기술한 방법으로 합성하되, 새로 합성되는 펩티드를 수지로부터 분해하기 전에 시료를 아세트산 무수물, 디이소프로필에틸아민 및 염화메틸렌으로 2시간 동안 처리하여 펩티트의 아미노 말단을 아세틸화시켰다. 아세틸화 후에 헵타펩티드를 수지로부터 분해하여 RP-HPLC로 정제하고 상기와 같이 질량 분석법에 의해 특성을 분석하였다. EX-2로 명명한 실시예 Ⅱ의 아세틸화 헵타펩티드의 순도는 98%로 측정되었고 질량은 985.2 달톤으로 측정되었으며, 이는 예측된 분자 질량과 동일하였다.
실시예 Ⅰ 및 Ⅱ에서 기술한 방법과 유사한 방법을 사용하여 본 발명의 다른 시토킨 조절제, 예를 들면 Ac-(시클로헥실)Gly-Gln-His-(D)Phe-Arg-(D)TrP-Gly-NH2(“EX-3”); Ac-(D)Phe-Arg-(D)Trp-NH2(“EX-4”); Ac-His-(D)Phe-Arg-(D)Trp-Gly-NH2(“EX-5”); 및 Ac-His-(D)Phe-Arg-(D)Trp-NH2(“EX-6”)를 합성하였다. Ac-His-(D)Phe-Arg-[(D)Trp(CH2)]-(NAc)Gly-NH2를 실시예 Ⅰ. B.의 방법을 사용하여 제조하되, 수지로부터 펩티드를 분해하기 전에 펩티드를 과량의 아세트산 무수물을 사용하여 아세틸화시켰다.
[실시예 Ⅲ]
[마우스의 리포폴리사카라이드-유도 종양 괴사 인자 농도의 저하]
본 실시예는 리포폴티사카라이드(LPS; 내독소) 처리 마우스의 종양 괴사 인자(TNF) 농도를 저하시키기 위한 2종의 시토킨 조절제의 효용성을 설명한다.
약 20g의 Balb/c 마우스 암컷을 대조군 및 처리군으로 분류하였다. 0.9%염수 중의 LPS 5mg/kg을 대조군 마우스에게 복강내(IP) 주사에 의해 투여하였다. 처리군의 마우스는 먼저 염수 중의 EX-2 30μg 또는 EX-3 150 μg을 복강내 주사하고, 이어서 EX-2 또는 EX-3 투여 1분 후에 대조군에서 기술한 바와 같이 LPS를 투여하였다.
LPS를 투여 후 4시간까지의 상이한 시간에서 처리군 및 대조군의 안와동으로부터 혈액 시료를 채집하였다. 3000 x g에서 5분 동안 원심분리에 의해 혈장을 분리한 후 1% 소 혈청 알부민을 함유하는 1x 포스페이트 완충액 염수(pH 7.4) 4용량으로 세척하였다. 혈청 시료 100 μl를 TNF-α에 대하여 ELISA(매사추세즈주 캠브리지 소재 Genzyme사)에 의해 분석하였다.
각 군의 마우스 6마리의 평균(+/- SEM) TNF-α 농도를 구하여 TNF 농도의 감소율을 계산하였다. 표 1에 나타낸 바와 같이, EX-2로 처리한 마우스에서는 비처리 대조군 마우스에 비해 TNF-α의 농도가 50% 감소하였다. 이와 유사하게, EX-3으로 처리한 마우스에서는 비처리 대조군 마우스에 비해 TNF-α의 농도가 56% 감소하였고, EX-4로 처리한 마우스에서는 53% 감소하였다(표 2). 이들 결과는 본 발명의 펩티드가 LPS 유도 시토킨 활성을 억제할 수 있다는 것을 나타낸다.
[표 1]
[표 2]
[실시예 Ⅳ]
[마우스의 리포폴리사카라이드 유도 인터루킨-6 농도의 저하]
본 실시예는 LPS 처리 마우스의 인터루킨-6(IL-6) 농도를 저하시키기 위한 시토킨 조절제의 효용성을 설명한다.
Balb/c 마우스를 상기 실시예 Ⅲ에서와 같이 분류하여 처리하였다. 처리 후 6시간까지의 상이한 시간에서 안와동으로부터 혈액 시료를 채집하여 혈청을 상기와 같이 수거하여 희석시켰다. 본 명세서에 참고문헌으로 인용된 Starnes 등의 문헌[J. Immunol. 145:4185-4194 (1990)]의 변형된 방법에 의해 IL-6 특이적 ELISA를 사용하여 표본 100 μl을 IL-6 농도에 대하여 분석하였다.
각 군의 마우스 6마리의 평균(+/- SEM) IL-6 농도를 구하여 IL-6 농도의 감소율을 계산하였다. 표 1에 나타낸 바와 같이, EX-2로 처리한 마우스에서는 비처리 대조군 마우스에 비해 IL-6의 농도가 60% 감소하였다.
[실시예 Ⅴ]
[카라기난(Carageenan) 유도 발바닥 부종]
본 실시예는 염증 및 통증을 완화시키기 위한 2종의 시토킨 조절제의 효용성을 설명한다.
각각 본 명세서에 참고문헌으로 인용된 문헌[Hiltz and Lipton, Peptides 11:979-982 (1990); Vinegar 등, Fed. Proc. 46:118-126 (1987); 및 Vinegar 등, J. Pharmacol, Expt. Therap. 166:96-103 (1969)]의 변형된 방법을 사용하여 카라기난 유도 발바닥 부종을 유도하였다. 케토아민 7 mg/kg 및 롬푼 0.6 mg/kg을 복강내 주사하여 성인 Balb/c 마우스 암컷을 마취시켰다. 스프링이 구비된 마이크로미터(Swiss Precision Instruments)를 사용하여 발 육지 두께를 측정하였다. 발 육지 두께를 1/100 인치 단위로 표현하였다. 기준 측정치를 얻은 후, 생리학적 염수 0.2 ml(대조군) 또는 염수 0.2 ml 중의 EX-2 또는 EX-3의 상이한 투여량(처리군)을 마우스의 발바닥 뒷쪽에 주사하였다. 제1주사 직후에 0.15% k-카라기난(미국 미주리주 세인트루이스에 소재한 Sigma Chemical Co.) 0.02 ml을 주사하였다.
뒷발 육지 두께를 6시간 동안 1시간마다 측정하고 두께의 변화를 측정하여 EX-2 처리로 인한 부종의 감소율을 계산하였다. 표 1 및 2에 나타낸 바와 같이, EX-2 1 μg 또는 EX-3 1 μg을 복강내 주사하여 2시간 시점에서 측정한 곁과 카라기난 유도 부종이 각각 45% 또는 49% 감소하였다.
[실시예 Ⅵ]
[리포폴리사카라이드 유도 치사성]
본 실시예는 LPS 투여에 의해 유도되는 패혈증으로 인한 치사성을 저하시킴에 있어 시토킨 조절제 EX-2, EX-3 및 EX-4의 효용성을 설명한다.
상기 실험은 본 명세서에 참고문헌으로 인용된 Rivier 등의 문헌[Endocrinology 125:2800-2805 (1989)]에 보고된 정보를 기초로 하여 실시하였다. 성인 Balb/c 마우스 암컷에게 먹이 및 물을 임의량 공급하였다. 염수 0.2 ml 중의 30 내지 300 μg의 EX-2, EX-3 또는 EX-4(처리군) 또는 염수 0.2 ml(대조군)(군당 마우스 10마리)을 40시간 동안 4시간마다 마우스에 주사하였다. 제1주사 직후에 염수 0.2 ml 중의 LPS 내독소 0.6 ml을 각 마우스에게 투여하였다. LPS 주사에 이어서, EX-2 또는 염수를 각각 처리군 마우스 또는 대조군 마우스에게 36시간 동안 4시간마다 투여하였다.
표 1 및 2에 나타낸 바와 같이, EX-2, EX-3 또는 EX-4 3.3 mg의 투여(각각 300 μg의 11회 주사)는 대조군에 비해 생존률을 각각 83%, 86% 및 75% 증가시켰다. 이러한 결과는 본 발명의 시토킨 조절제의 복강 내 투여가 LPS 유도 패혈증으로 인한 치사성을 감소시킬 수 있다는 것을 입증한다.
[실시예 Ⅶ]
[인터루킨-1β 유도 통각과민의 저하]
본 실시예는 통증 예방에 있어서 시토킨 조절제 EX-2의 효용성을 설명한다.
상기 실험은 각각 본 명세서에 참고문헌으로 인용된 문헌[Poole 등, Br. J. Pharmacol. 106:489-492 (1992); Follenfant 등, Br. J. Pharmacol. 98:41-43 (1989), 및 Randall and Sellito, Arch. Internatl. Pharmacodyn. 111:409-419 (1957)]의 변형된 방법을 사용하여 실시하였다. 성인 Sprague-Dawley 쥐 수컷(175-275 g)에 대해 가변 압력 기기(미국 캘리포니아주 우들랜드 힐즈 소재 IITC Life Sciences)를 사용하여 발바닥 압력 기술에 의해 통각과민을 시험하였다. 쥐를 수용 환경에 적응시키고 시험을 시작하기 전에 3일 동안 통제하였다. 통각과민 실험을 시작하기 전날에 각각의 쥐를 양말에 넣고 3회의 가변 발바닥 압력 시험을 15분 간격으로 실시하였다. 다음날, 각 동물이 탈출 행동, 예를 들면 몸부림 및(또는) 소리를 낼 때의 압력(mm Hg)을 측정하기 위하여 쥐를 예비 시험하였다. 약 5 내지 10%의 쥐는 반응을 보이지 않았고 추가 실험에서 제외하였다.
발바닥 압력에 반응을 보인 동물에게 다양한 농도의 EX-2를 1 ml/kg의 용량으로 복강내 주사(처리군) 또는 염수만을 주사(대조군) 함으로써 예비 처리하였다.
20분 후에, IL-1β 100 μl(1U/100 μl)을 쥐에게 족저내 주사로 투여하였다. IL-1 투여 2시간 후에, 쥐를 추가로 2회의 발바닥 시험을 실시하고 대조군에 비해 EX-2 처리 쥐에 적용될 수 있는 압력(mmHg)의 증가를 측정하였다. 표 1에 나타낸 바와 같이, EX-2 1 μg을 처리한 결과 처리군 쥐에서는 압력이 증가되었고, 이는 대조군 쥐보다 125% 더 인내할 수 있는 압력을 의미한다.
[실시예 Ⅷ]
[성인 호흡 장해 증후군]
본 실시예는 LPS 처리 쥐의 호흡 장해 증후군을 최소화함에 있어서 시토킨 조절제 EX-2의 효용성을 설명한다.
상기 실험은 각각 본 명세서에 참고문헌으로 인용된 문헌[Ulich 등, Am. J. Pathol. 141:61-68 (1993) 및 Wheelden 등, Lab. Animals 26:29-37 (1992)]의 변형된 방법을 사용하여 실시하였다. 케타민 70 mg/kg 및 롬푼 6 mg/kg을 복강내 주사하여 Harlan Sprague-Dawley 쥐 수컷을 마취시켰다. 마취시킨 각각의 쥐의 목을 2 내지 3 cm 절개하고 주위 연질 조직을 무디게 절개하여 기관을 노출시켰다. 쥐를 거의 수직인 슬라브에 매달고 후두 후방 1 cm 지점에서 1 cc 시린지에 부착된 25G x 1/2 인치 바늘을 노출된 기관에 주입하여 기관 내 주사를 실시하였다.
각각의 쥐에게 염수 0.5 ml/kg 또는 LPS 내독소 10 mg/ml의 0.5 ml/kg(5mg/kg)을 서서히 기관내 투여하였다. LPS 내독소 투여 직후에 쥐에게 염수(대조군) 또는 상이한 농도의 EX-2를 포함하는 염수(처리군) 1 ml/kg을 복강내 주사하였다. LPS 및 염수가 폐에 용이하게 분포되도록 하기 위해 쥐를 1 내지 2분 동안 높은 위치에서 유지시켰다. 절개부위를 봉합하고 쥐를 회복시켰다. 기관 내 주사 2시간 및 4시간 후에 염수 또는 EX-2를 각각 대조군 쥐 및 처리군 쥐에게 다시 복강 내 투여하였다.
기관 내 주사 6시간 후에, 뒤를 다시 마취시켜 심장 천자(穿刺)를 통하여 채혈하였다. 혈청을 수거하여 보관하였다. 목 및 가슴을 절개하여 기관 및 폐를 노출시키고 폐를 27G x 3/4 인치 바늘을 사용하여 6 x 5 ml의 염수로 세척하고 세척액을 보관하였다.
기관지 폐포 세척액 중의 전체 다형핵 백혈구(PMN; 호중구)를 EX-2 처리쥐에서 계수하여 대조군 쥐에서의 수효와 비교하였다. 표 1에 나타낸 바와 같이, EX-2 100 μg/kg을 처리하면 LPS 처리 폐에서의 PMN 침윤의 증가가 58% 억제되었다.
[실시예 Ⅸ]
[인터루킨-1β 유도 또는 리포폴리사카라이드 유도 체온 증가의 억제]
본 실시예는 2종의 상이한 제제에 반응하여 쥐의 체온 증가를 억제함에 있어서 시토킨 조절제 EX-2, EX-3 및 EX-4의 효용성을 설명한다.
Wistar 쥐 수컷(생후 45 내지 75일)을 쥐의 정상 체온에 대해 열중성(thermoneutral)이고 26℃로 유지된 온도 조절실에 넣고 시험 전에 24시간 동안 먹이 및 물을 자유롭게 섭취하도록 하였다. 시험일 아침에 쥐를 확인하기 위하여 표시를 하고 체중을 측정하였다. 쥐를 스트레스를 최소화하도록 고안된 조절 우리에 넣고 쥐의 직장 3 내지 5 cm 내에 온도 프로브(YSI 프로브 #402)를 삽입하여 각각의 쥐의 체온을 측정하였다. 판독이 안정적으로 된 지 15초 후에 체온을 기록하였다. 각각의 쥐에 대한 기준 체온을 확실하게 하기 위하여 1시간 후에 측정을 반복하였다.
기준 체온을 설정한 후, 염수, IL-1β 또는 LPS 내독소를 쥐에게 복강내 주사하였다. 이어서 염수(대조군) 또는 상이한 농도의 EX-2, EX-3 또는 EX-4(처리군)을 쥐에게 복강내 주사하였다 6시간 동안 매시간마다 쥐의 온도를 측정하고 IL-1β 또는 LPS로 인한 체온 증가의 EX-2, EX-3 또는 EX-4에 의한 억제를 측정하였다.
표 1에 나타낸 바와 같이, EX-2 500 μg/kg으로 처리한 결과 IL-1 유도 발열을 52% 억제하였다. 또한, EX-2 50 또는 150 μg/kg으로 처리하여 LPS를 주사한지(6시간 후에 측정한 결과 LPS 유도 발열을 각각 45% 또는 52% 억제하였다. 또한, EX-3 또는 EX-4 150 μg/kg으로 처리한 결과 LPS 유도 발열을 각각 57% 및 52% 억제하였다(표 2). 이러한 결과는 본 발명의 다양한 시토킨 조절제가 발열을 효과적으로 저하시킬 수 있음을 입증한다.
[실시예 Ⅹ]
[마우스의 아라키돈산 유도 귀 부종의 저하]
본 실시예는 EX-2 및 EX-3이 마우스의 아라키돈산 유도 귀 부종을 저하시킬 수 있음을 입증한다.
18 내지 23 g의 Balb/c 마우스 수컷을 사용하여 실험을 실시하였다. 아라키돈산 (AA)의 국소 적용 30분전에 염수 또는 100 μg의 EX-2 또는 EX-3을 복강내 투여하였다. 10 μl 피펫을 사용하여 AA 용액 10 μl(100 mg/ml 에탄올, 미국 캘리포니아주 산디에고 소재의 Calbiochem-Novabiochem사)을 각 마우스의 우측 귀의 내부 및 외부 표면에 적용하였다. 에탄올 10 μl만을 각 마우스의 좌측 귀 내부 및 외부 표면에 적용하였다.
AA 적용 직전 및 적용한 지 60분 후에 손에 쥘 수 있는 스프링이 달린 측경기를 사용하여 귀의 두께를 측정하였다. AA 처리 귀에서 관찰된 변화치로부터 대조군 귀에서 관찰된 변화치를 빼어 귀 두께의 증가를 계산하였다. 각각의 군(염수 및 대조군)에 대한 수치는 각 군의 각각의 마우스에서 관찰된 부종의 평균치이다. 부종의 감소율은 염수 대조군에서 관찰된 부종을 기준으로 하였다. 표 1 및 2에 나타낸 바와 같이, EX-2 및 EX-3은 AA 유도 귀 부종을 각각 72% 및 62% 감소시켰다.
[실시예 ⅩⅠ]
[토끼의 몰핀 유도 호흡 장해의 저하]
본 실시예는 EX-2 및 EX-3이 토끼의 몰핀에 의해 발생되는 호흡 장해를 저하시킬 수 있음을 입증한다.
Shelton 토끼 수컷(3-4kg)의 전면 사지 바로 뒤의 흉곽 주위에 호흡 전환기(Model F-RGT; 미국 매사추세츠주 퀸시 소재의 Grass Instruments사)를 달았다. 전환기는 EKG 케이블을 통하여 그라스 폴리그라프에 연결되었다. 25G 나비형 바늘을 사용하여 귀 번연 정맥에 카뉼레를 삽입하여 약물 투여를 위한 정맥내 라인을 확립하였다.
토끼의 호흡이 안정적으로 되도록 한 후, 염수 0.5ml 중의 몰핀 술페이트 2mg/kg을 정맥내 주사에 의해 투여하고 호흡 속도 및 깊이를 10분 동안 기록하였다. 몰핀 제2투여량을 투여한 후 10분 후에 EX-2 또는 EX-3(염수 0.5ml 중의 10μg/kg)을 정맥내 투여하고 20분 동안 토끼의 반응을 기록하였다. EX-2 또는 EX-3의 추가의 2회 투여량(염수 1.0ml 중의 20μg/kg)을 20분 간격으로, 즉 몰핀 제1주사한 지 40분 및 60분 후에 정맥내 투여하였다.
결과를 기준치로부터의 변화율로서 계산하였고 실험 종결 시(80분)에 처리군의 평균치에서 대조군의 평균치를 뺀 차이로서 표현하였다. 표 1 및 2에 나타낸 바와 같이, EX-2 및 EX-3은 토끼의 몰핀 유도 호흡 장해를 각각 50% 및 65% 저하시켰다.
[실시예 ⅩⅡ]
[TNF-α 농도 및 LPS 유도 치사성의 저하에 있어서 경구 투여된 시토킨 조절제의 효과]
본 실시예는 마우스에서 LPS 유도 TNF-α 농도의 저하에 있어서 다양한 시토킨 조절제의 경구 투여 효과를 설명한다.
LPSF 유도 치사성 연구를 문헌(Rivier 등의 상기 문헌, 1989)에 보고된 정보를 기초로 하여 실시하였다. Balb/c마우스 성인 암컷에게 먹이 및 물을 임의량 공급하였다. 40시간 동안 4시간마다 염수 100μl 중의 EX-2, EX-3, EX-5 또는 EX-6 150μg 또는 300μg을 마우스에게 강제 투여하였다(총 투여량: 각각 1.65mg 및 3.3 mg). 대조군 마우스에게는 염수 100μl만을 투여하였다. 시토킨 조절제 또는 염수의 제1투여 직후에 염수 0.2ml 중의 LPS 0.6mg을 복강 내 주사에 의해 투여하였다. 생존률의 통계적으로 의미있는 증가는 대조군 마우스(0%) 또는 EX-3 또는 EX-3이 투여된 마우스(0 내지 11%)에 비해 EX-5 3.3mg(63%), EX-6 1.65mg(68%) 또는 EX-5 3.3mg(44%)이 투여된 마우스에서 발견되었다.
경구 투여된 시토킨 조절제의 LPS 유도 TNF-α 농도 저하 능력이 또한 조사되었다. Balb/c 마우스 암컷(20g)에게 염수 100μl 중의 EX-2, EX-3, EX-5 또는 EX-6 150μg 또는 300μg을 강제 투여하였다. 대조군 마우스에게는 염수 100μl만을 투여하였다. 1분 후에 LPS 0.1mg을 복강 내 주사에 의해 투여하였다. 시료를 수거하여 실시예 Ⅲ에서 기술한 방법으로 TNF-α 농도를 측정하였다.
각각의 군(n=9-20)의 마우스의 평균 TNF-α 농도를 구하고 TNF-α 농도의 감소율을 계산하였다. TNF-α 농도는 대조군 마우스(0%) 또는 EX-2가 투여된 마우스(26 내지 28%)에 비해 EX-3 150μg(49%), EX-3 300μg(40%), 또는 EX-5 300μg(44%)이 투여된 마우스에서 크게 저하되었다. 이 결과는 본 발명의 다양한 시토킨 조절제가 경구 투여될 때 효과적이라는 것을 입증한다.
[실시예 ⅩⅢ]
[쥐의 비활동성 탈조건화]
본 실험은 쥐의 14일 동안의 비활동성 탈조건화에 관련된 유해한 효과를 완화시킴에 있어 시토킨 조절제 EX-2의 효용성을 설명한다.
Sprague-Dawley 쥐 성인 수컷(355-365g)을 본 연구에 사용하였다. 쥐를 표준 쥐 우리에 각각 수용시키고 4일 동안 트레드밀에 대해 적응시켰다. 다음날 기준 꼬리 출혈을 수행한 후 그 다음날 최대 트레드밀 스트레스 시험을 실시했다. 스트레스 시험 다음날 쥐를 적합한 처리군 및 대조군으로 분류하여 무중력 상태를 자극하여 동물을 탈조건화시키는 현수(懸垂) 우리에 쥐의 꼬리를 매달았다. 또 다른 대조군을 현수 우리에서 사용한 것과 유사하게 바닥이 연마 처리된 표준 쥐 우리에 넣었다. 모든 쥐를 우리 당 1마리씩 수용하여 먹이 및 물을 임의량 공급하였다. 체중 및 먹이 소비량을 매일 측정하였다. 처리군에게는 체중 1kg당 EX-2 1μg 또는 5μg을 매일 2회 복강 내 주사하였고 대조군에게는 체중 1kg당 염수 1ml을 매일 2회 복강내 주사하였다. 10일차에, 모든 쥐가 탈진할 때까지 트레드밀 상에서 스트레스 시험을 모든 쥐에 대하여 실시하였다. 최대 VO2및 운동시간에 대한 데이터를 모아서 예비 매달기 결과와 비교하였다. 14일차에 모든 쥐를 희생시켜 혈액, 조직 및 기관을 모아서 추가 분석하였다. 모든 과정 및 시험은 연구자의 주관이 개입하지 않도록 피검체의 내용을 알지 못하도록 하여 실시하였다. 각 군간의 총계적 의미(p<0.05)는 다중 비효용 Student-Newman-Keuls 시험을 사용하여 ANOVA에 의해 평가하였다. 모든 데이터는 평균±표준오차(SE)로서 기록하였다.
체중은 처리와는 무관하게 모든 매단 동물에서 크게 감소하였다. 먹이 소비량은 각 군간에 크게 다르지 않았다. 모든 동물에 대하여 스트레스 시험을 수행하고 운동시간 및 최대 VO2를 측정하였다. 또한, 산화 효소인 슬와근 시트레이트 합성효소의 농도 및 경골 밀도를 측정하였다.
표 3에 요약한 바와 같이, EX-2는 비활동성 탈조건화에 관련된 많은 파라미터에 대하여 큰 영향을 보인다. 저투여량의 EX-2(1 또는 5μg/kg)을 매일 2회 주사한 결과 운동시간, 최대 VO2, 슬와근 시트레이트 합성효소 농도 및 경골 밀도에 대한 비활동 효과를 상당히 저하시켰다. 보다 구체적으로는, EX-2는 염수 대조군과 매단 동물 간의 감소와 비교할 때 운동 능력 파라미터인 운동시간 및 최대 VO2모두를 각각 44% 및 80%까지 크게 저하시켰다. 슬와근 시트레이트 합성효소는 50% 저하되었다. 경골 밀도 측정치는 EX-2가 현수 유도 골 광물질 소실을 50%까지 크게 감소시켰음을 보여준다. 이 결과는 본 발명의 시토킨 조절제의 투여는 비활동성 탈조건화의 유해 영향을 감소시킨다는 것을 입증한다.
[표 3]
[실시예 ⅩⅣ]
[기관 보호]
본 실시예는 2개의 쥐 모델, 즉 허혈-재관류 모델 및 시클로스포린-유도 신독성 모델에서 신장 손상을 억제함에 있어서 시토킨 조절제 EX-2의 효용성을 설명한다.
A. 허혈-재관류 손상
본 실험은 시토킨 조절제 특성을 갖는 펩티드인 EX-2가 재관류 유도 혈관수축 및 신장 동맥의 압박에 의해 발생하는 사구체 여과의 감소를 개선할 수 있는지를 결정하기 위해 실시하였다. 비교용으로 NSAID 케토롤락을 동일한 모델에 사용하였다.
Sprague-Dawley 쥐(250-300g)를 Inactin(120mg/kg)으로 마취시켰다. 충분히 마취된 후 쥐의 기관에 폴리에틸렌(PE) 튜브(PE 240)를, 경정맥, 대퇴동맥, 방광에는 각각 FE 50을, 좌수뇨관에는 연신된 PE 50을 쥐에게 삽입하였다. 삽입이 끝난 후, 좌측 신장에 2cm로 측면 절개하고 신당 신우 및 혈관 속을 노출시켰다. 좌신장동맥 주위의 조직을 동맥에서 조심스럽게 절개했다. 작은 혈관 교차 겸자를 사용하여 노출된 신장 동맥을 클램핑하였다.
클램핑 직전에 EX-2(50 또는 500μg/kg), 케토롤락(KETO, 1mg/kg) 또는 부형제를 정맥내 투여하였다. 클램핑 한지 1시간 후에(허혈), 신장 동맥 또는 신경에 손상을 주기 않기 위해 겸자를 조심스럽데 제거하였다.3H-Inulin(미국 델라웨어주 소재의 NEN/Dupont사)(포스페이트 완충된 염수(FBS) 중의 0.6μCi/ml)(2ml/hr)을 4μCi/hr의 일정 속도로 주입하기 시작하였다. 재관류 60분 후에 사구체 여과 속도(GFR), 신장 혈장 흐름(RPF) 및 신장 혈관 저항도(RVR)을 30분의 수거 기간으로 2회 분석하였다. 이어서, 분석을 위하여 신장을 제거하였다. 의사(疑似) 처리되고 클램핑 된 쥐를 상기 군에 대한 대조군으로 사용하였다. 교차적인 신장 기능을 사용하여 측정 기간 동안의 쥐의 신장 기능의 안정성을 측정하였다. 그 결과는 EX-2가 사구체 여과 속도의 증가 및 혈관 저항도의 감소에 영향을 끼친다는 것을 입증한다(표 4). 이 데이터는 본 발명의 시토킨 조절제가 허혈-재관류에 관련된 손상으로부터 신장을 효과적으로 보호한다는 것을 보여준다.
[표 4]
B. 시클로스포린 유도 신독성
본 실험은 EX-3가 시클로스포린 A를 사용한 면역억제 처리에 의해 유도되는 체액 및 전해질 항상성의 기능 장애 및 사구체 여과 속도(GFR) 및 신장 혈액 흐름의 감소를 개선시킬 수 있는지를 확인하기 위하여 실시하였다.
제1연구에서, 시클로스포린 A(CsA) 처리 개시시에 체중 240 내지 290g의 Sprague-Dawley 쥐 수컷(n=43)을 체중이 조화된 4개의 군으로 분류하였다. 분류된 군은 다음과 같다: (1) 대조군: CsA 비처리, EX-2 비처리, CsA 부형제(PBS)경구 투여 및 EX-2 부형제(또한 PBS임) 복강내 투여로만 처리, (2) CsA: CsA로 처리(9일 동안 매일 08시 30분에 PBS 중의 50mg/kg 경구 투여) 및 PBS(EX-2 부형제) 복강내 투여, (3) CsA 및 50μg: 제2군과 동일하게 처리하되, EX-2를 추가로 처리(매일 08시 및 17시에 EX-2 부형제 중의 50μg/kg 복강내 투여)한 CsA처리; 및 (4) CsA 및 500μg: 제2군 및 3군 처리 프로토콜과 동일한 CsA 처리, 및 제3군에 유사한 EX-2 처리를 하되, EX-2를 500μg/kg(체중) 투여, 충분히 최면이 된 후에 쥐의 기관에 PE 240을, 경정맥, 대퇴동맥, 방광에는 각각 PE 50을 쥐에게 삽입하였다. 삽입이 끝난 후, 사구체 여과 속도, 신장 혈액 흐름 및 신장 혈장흐름을 분석하기 위해 측정 기간 50분전에3H-Inulin을 주입하기 시작하였다. 이눌린 추출법에 의해 신장 혈액 흐름을 측정하였다. 연구 종결 시에 조직학적 분석을 위해 신장을 제거하였다.
제2연구에서, 시클로스포린 처리 개시 시에 체중 240 내지 290g의 Sprague-Dawley 쥐 수컷(n=31)을 체중이 조화된 4개의 군으로 분류하였다. 본 실험의 시간 경로 및 프로토콜은 제1연구와 동일하되, 단 다음과 같은 사항은 조정하였다: (1) CsA의 1일 투여량을 30mg/kg으로 감소시켜 피하 투여하였고 (2) EX-2의 투여량 50μg/kg을 200μg/kg의 1일 2회 투여량으로 바꾸었다. EX-2의 투여량 500μg/kg은 상기 연구에서 반복 실시하였다. 신장 혈액동태를 측정하고 세포외 체액 용량도 분석하였다.
CsA 처리는 데이터의 분산 때문에 상기 연구에서 신장 혈액 흐름을 크게 감소시키지 않았다. 그러나, EX-2 처리는 대조군과 다르지 않은 수치로 혈액 흐름을 개선시켰다. 제2연구에서 측정된 세포외 체액 용량(ECF)은 대조군과 처리군 간에 차이가 없었다(대조군: 27.6±1.9, CsA 및 부형제: 27.5±1.7, CsA+200μg/kg EX-2: 26.2±0.9 및 CsA+500 1μg/kg EX-2: 25.7±1.4).
또한, 뇨 단백질 분비를 측정하였고 그 데이터는 EX-2 처리가 GFR의 상당한 증가에도 불구하고 CsA 처리 쥐에 비해 뇨 단백질 분비를 증가시키지 못했음을 보여주었다. EX-2는 두 연구 모두에서 CsA 및 부형제 대조군에 비해 GFR을 크게 증가시켰고 신장 혈액 흐름을 대조군과 다르지 않은 수치로 회복시켰다. EX-2의 처리 결과로서 ECF의 변화는 없었고 뇨 단백질 분비를 저하시켜 사구체 여과 속도로 정상화되는 경향이 있었다. 상기 두 실험 결과는 제1(a)도 및 1(b)도에 도시하였고 본 발명의 시토킨 조절제가 시클로스포린 유도 신독성 및 그로 인한 손상을 감소시키는 증거를 제공한다.
[실시예 ⅩⅤ]
[암 화학요법]
본 실시예는 암 화학치료제의 신독성을 저하시킴에 있어 시토킨 조절제인 EX-2의 효용성을 설명한다.
시스플라틴(CDDP) 투여 후의 신장 기능에 대한 EX-2의 효과를 측정하기 위하여 Sprague-Dawley 쥐 수컷을 사용하였다. 모든 쥐에게 CDDP 4mg/kg을 복강 내 투여하고 3개의 처리군(군당 n=6)으로 분류하였다. 각 군은 다음과 같다: (1) 부형제 및 멸균 PBS를 1일 3회 투여; (2) 투여량 5μg/kg의 EX-2를 1일 3회 투여; (3) 제2군과 동일하되, 50μg/kg의 EX-2를 1일 3회 투여.
수술 준비 기간의 종결 시에3H-Inulin(PBS 중의 0.6μCi/ml)(2ml/hr)을 주입하기 시작하였다. 신장 기능 측정 60분전에 연속 주입을 시작하여 연구 종결시까지 유지하였다. 이눌린 클리어런스 기술에 의해 사구체 여과를 30분기간 동안 2회 분석하고 제2의 GFR 측정기간의 종결 시에 좌측 신장 정맥 혈액 시료로부터신장 혈액 흐름(RBF) 및 신장 혈장 흐름(RPF)을 이눌린 추출법(동맥 대 신장정맥 이눌린 농도)에 의해 측정하였다. 또한, 뇨 흐름 및 물의 분별 분비를 모두 측정하기 위해 뇨 배출을 기록하였다. 뇨 전해질(Na+및 K+)의 농도를 염광분광광도계(미국 펜실바니아주 피츠버그 소재의 Bacharch, Inc.사의 Model 51 Ca)에 의해 분석하고 뇨 단백질 농도를 측정하였다. 측정기간의 종결 시에 조직학적 분석을 위해 신장을 제거하였다. CDDP 투여 쥐(CDDP 4mg/kg 복강내 투여) 3마리에 대한 상이한 처리 투여량의 EX-2의 효과를 표 5에 요약하였다. 데이터는 본 발명의 시토킨 조절제가 사구체 여과 속도, 신장 혈장 흐름 및 신장 혈액 흐름을 증가시켜 암 화학치료제의 신독성을 저하시킨다는 것을 입증한다.
[표 5]
[실시예 ⅩⅥ]
[산화질소 및 시토킨에 의해 매개되는 질병의 치료]
본 실시예는 유도가능 산화질소 합성효소(iNOS)를 억제시키고 스트렙토조토진-유도 당뇨병에서의 포도당을 감소시키고 사구체 신염의 알부민 농도를 저하시킴에 있어 EX-2의 효용성을 설명한다.
A. 유도가능 산화질소 합성효소(iNOS)
본 명세서에 참고문헌으로 인용된 Gelsterfer 등의 문헌[Circ. Res. 62:749-756 (1980)]의 방법을 사용하여 쥐 수컷(325-350g)으로부터 쥐 대동맥 평활근 세포(RASM근)를 분리하였다. 마우스 항-α-액틴 항체 및 항마우스 IgG FITC 컨쥬게이트를 사용하여 항-α-액틴에 대한 간접 면역형광 염색법에 의해 세포를 평활근 세포로서 적극적으로 확인하였다. 세포를 10% 소 혈청, L-글루타민 0.2g/l, 페니실린 100U/ml 및 스트렙토마이신 0.1mg/ml로 보충된 50% F12 및 50% Delbelco′s Modified Eagle Medium(DMEM)이 담긴 T-75 조직 배양 플라스크(미국 뉴욕주 코닝 소재의 Corning Delbelco's Glass, Inc.사) 중에서 성장시켰다.
1 내지 5회의 계대접종간의 세포를 부형제, LPS(1μg/ml), IL-1β(10U/ml) 또는 TNF-α(100U/ml) 중의 어느 하나로 6시간 동안 예비 처리하였다. 6시간 후에 세포를 Earle의 균형 염용액으로 세척하여 100μM의 L-니트로 아르기닌 메틸 에스테르(L-NAME)의 부형제로 30분 동안 배양하였다. L-아르기닌 1mL의 존재 하에 또는 부재 하에 3-이소부틸-1-메틸 크산틴(IBMX) 0.3mM에 노출시킨 후 cGMP의 축적량을 측정하였다. 이어서, 배지를 빠르게 뽑아낸 후 0.1N HCl 500μl을 각각의 웰에 첨가하여 반응을 중단시키고 cGMP를 추출하였다. 30분 후에 HCl 추출물을 수거하여 뜨거운 1.0N NaOH를 첨가하고 웰을 고무 폴리스먼으로 긁어내어 웰에서 세포 잔류물을 제거하였다. HCl 추출물을 RIA에 의해 cGMP에 대해 분석하고 NaOH 가용화 세포 잔류물을 단백질 측정을 위해 사용하였다.
Sprague-Dawley 쥐 수컷을 펜토바르비탈 55mg/kg을 복강 내 투여하여 마취시켰다. 혈액 회수 및 약물 투여를 위해 각각 경동맥 및 경정맥에 카테테르를 삽입하였다. EX-2 또는 염수를 6마리의 쥐로 이루어진 집단에 투여하였다. 1시간 후에 쥐는 여전히 마취 상태였지만, 혈액은 헤파린이 첨가된 시린지에 회수되어 혈장을 원심분리에 의해 수득하였다. RASMC를 대조군의 혈장 또는 EX-2 처리 동물의 혈장과 배양하여 LPS 또는 IL-1β에 의한 INOS의 유도를 억제하는 혈장 성분의 능력을 상기와 같이 측정하였다.
방사성리간드(125I-숙시닐 cGMP-티로신 메틸 에스테르)를 본 명세서에 참고 문헌으로 인용된 Hunter 및 Greenwood의 문헌[Mature, 94:495-496 (1962)]의 방법에 의해 담체 유리125I를 사용하여 제조하였다. 요오드화 반응 생성물을 본 명세서에 참고 문헌으로 인용된 Patel 및 Lindent의 문헌[Anal. Biochem. 160:417-425 (1980)]의 방법에 따라서 RP-HFLC에 의해 분리하였다. cGMF에 대한 모노클로날 항체를 사용하여 본 명세서에 참고문헌으로 인용된 Brook 등의 문헌[Science 191:270-276 (1976)]에 개시된 바와 같은 Gammaflow™ 자동화 RIA 시스템으로 RIA를 수행하였다. cGMP 20μM의 표준 스탁 용액을 0.1N HCl 중에 제조하여 용액의 흡수도를 분광측광법(Shimadzu사, UV 160U)에 의해 통상적으로 측정하였다. 스탁 용액으로부터 표준 희석 용액(0.63-80nM)을 제조하였다. cGMP를 포함하는 HCl 추출물을 RIA에 직접 사용하였다. 그 결과는 하기 표 5에 요약하였고 EX-2는 유도가능 산화질소 합성효소를 억제하여 NO 생성 수준 및 그와 관련된 유해한 영향, 예를 들면 당뇨병 또는 사구체신염을 저하시킬 수 있다는 것을 입증한다.
B. 유도 당뇨병
Sprague-Dawley 쥐 수컷에게 톨(tall) 정맥을 통하여 스트렙토조토신(STZ) 65mg/kg을 정맥내 투여하였다. 쥐를 2개의 군으로 분류하였다. 제1군에게 72시간 동안 8시만 마다 EX-2를 150μg/kg 투여하고, 제2군은 대조군이었다. 에테르로 마취시킨 상태에서 처음 72시간 동안에는 8시간마다, 그 후에는 관찰 기간의 종결 시까지 12시간 또는 24시간마다 혈액 시료를 채집하였다. 포도당 분석 키트(Trinder, Sigma Chemical Co.사)를 사용하여 혈장시료를 포도당에 대해 분석하였다. 하기 표 6에 나타낸 바와 같이, EX-2는 포도당의 혈액 내 농도를 72% 감소시켰다.
C. 유전가능 당뇨병
Zucker 쥐 수컷은 본 명세서에 참고문헌으로 인용된 문헌[예를 들면, Ward 등, Ann. Clin, Lab, Sci., 24:266-277 (1994)]에 기술된 바와 같이 유전가능 비인슐린 의존성 당뇨병(NIDDM)에 대한 잘 확립된 쥐 모델이다. 18마리의 Zucker 쥐 수컷을 사용하여 만성 질병인 NIDDM에 대한 EX-2의 효과를 연구하였다. 쥐를 2개의 군으로 분류하여 약 3달 동안 8시간마다 염수 또는 EX-2 25μg/kg을 투여하였다. 혈액 시료를 꼬리 협자에 의해 채집하고 뇨 시료는 동물을 24시간 동안 대사 우리(metabolic cafe)에 넣어 채집하였다. RIA 키트(미국 일리노이주 앨링턴 하이츠에 소재한 Amersham Life Sciences사)를 사용하여 혈장 인슐린을 분석하였다. 시판되는 단백실 분석 키트(미국 일리노이주 락포드에 소재한 Pierce사의 Coomassie)를 사용하여 뇨 단백질을 분석하였다. 체중은 Nettler Toledo 상부 부하 균형기를 사용하여 측정하였다. 표 6에 나타낸 바와 같이, EX-2는 인슐린을 39%, 뇨 단백질을 87%, 체충을 약 100g(32% 감소; 실시예 ⅩⅩ 참조) 감소시켰다.
[표 6]
[D. 사구체신염]
Sprague-Dawley 쥐 성인 수컷(체중 194-248g)에게 프로인드 완전 보조액(Sigma Chemical Co.사) 중의 정상 토끼 IgG(Sigma Chemical Co.사) 1mg을 피하 주사하여 면역시켰다. EX-2를 실험기간 내내 1일 3회(1회 주사 당 100μg/kg)투여하였다. 7일 후, 음경 배면 정맥을 통하여 신독성 혈청 1.5ml을 정맥내 주사하였다. 뇨, 혈장 및 혈청을 신독성 혈청 주사 전, 및 주사한 지 4, 6, 24, 48 및 96시간 후에 채집하였다. 모든 쥐에는 24시간 알부민 분비에 의해 증명되는 바와 같이 4시간에서 96시간에 점진적으로 증가하는 단백뇨를 갖는 급성 사구체신염이 발생하였다. 면역 전기영동에 의해 단백뇨를 정량하였다. 그 결과를 상기 표 6에 요약하였고, 이는 본 발명의 시토킨 조절제가 질병 상태의 개선을 의미하는, 사구체신염에서 나타나는 알부민 농도의 증가를 약화시킨다는 것을 보여준다.
요약해서 말하면, 상기 데이터는 본 발명의 시토킨 조절제가 유도가능 산화질소 합성효소 농도를 억제하여 NO의 생성을 저하시킨다는 것을 입증한다. 또한, 시토킨 조절제는 산화질소가 조직 손상에 공헌하는 특정 질병, 예를 들면 당뇨병, 사구체신염, 아테롬성 동맥경화증 및 다중 경화증의 치료에 유용하다.
[실시예 ⅩⅦ]
[마우스의 IL-10 농도의 증가]
본 실시예는 예시적 실시예로서 EX-2 투여 후의 마우스 혈장 내의 IL-10농도의 증가를 사용하여 포유동물에서 IL-10의 농도를 증가시킴에 있어 EX-2의 효용성을 설명한다.
제2도는 마우스 혈장에서 EX-2의 IL-10 유도 효과를 보여준다. EX-2를 19마리의 마우스에게 1.0μg/마우스 내지 1000.0μg/마우스의 투여량으로 복강 내 투여하였다. 결과는 5.0pg/ml 내지 23.0pg/ml의 범위에서 IL-10 농도의 투여량 의존적 증가를 보여주었다.
[실시예 ⅩⅧ]
[인체의 IL-10의 농도 증가]
본 실시예는 인체에서 시토킨 조절제 EX-2의 시토킨 증가 효과를 보여준다.
8명의 건강한 남성 지원자에게 200 또는 500μg/kg의 EX-2를 정맥내 주입에 의해 투여하였다. 혈장 IL-10 농도는 EX-2를 200μg/kg 투여한 후 4명의 지원자 중 2명에서 증가하였고(제3(a)도) EX-2를 500μg/kg 투여한 후 4명의 지원자 중 4명 모두에서 증가하였다(제3(b)도). 결과는 EX-2를 200μg/kg 투여한 대상에서는 IL-10이 85% 증가하였고 EX-2를 500μg/kg 투여한 대상에서는 IL-10이 230% 증가하였음을 보여 준다.
[실시예 ⅩⅠⅩ]
[인체에서의 암 화학요법에 의해 발생하는 유해한 부작용의 치료]
본 실시예는 시토킨 생성을 유도하거나 증가시키는 시스플라틴, 탁솔또는 아드리아마이신을 사용하는 암 화학치료에 관련된 유해한 부작용을 개선시킴에 있어 시토킨 조절제, 예를 들면 EX-2의 유용성을 설명한다.
예를 들면, EX-2를 화학요법을 받고 있거나 받을 예정인 환자에게 정맥 내 주입에 의해 투여할 수 있다. 예를 들면, 환자는 시스플라틴, 탁솔또는 아드리아마이신또는 다른 적합한 화학요법 또는 방사선 치료가 예정되어 있을 수 있다. EX-2는 약 1 내지 1000μg/kg의 투여량으로, 바람직하게는 500μg/kg의 주입 투여량으로 투여될 수 있다. 투여량은 연속 적주법 또는 간헐적 1회 주사(bolus)에 의해 투여될 수 있다.
[실시예 ⅩⅩ]
[시토킨 조절제의 투여로 인한 체중의 감소]
본 실시예는 시토킨 조절제의 투여가 대상의 체중을 감소시킬 수 있음을 입증한다.
살찐 Zucker 성인 쥐(fa/fa; 325-350g) 또는 비만하지 않은 Zucker 쥐(Fa/+; 250-275g)를 각각 2군으로 분류하였다. fa/fa 및 Fa/+ 쥐로 이루어진 제1군에게는 86일 동안 EX-2 250μg/kg을 1일 3회 복강내 주사한 후 추가로 29일 동안 1일 2회 처리하였다. fa/fa 및 Fa/+ 쥐의 제2군에는 동일한 일정으로 염수를 투여하였다.
EX-2 투여는 fa/fa 및 Fa/+ 쥐의 체중 증가를 상당히 감소시켰다(제4도 참조). 구체적으로는, 염수 처리 fa/fa 쥐는 105일의 처리기간 동안 약 360g이 증가한 반면에 EX-2 처리 fa/fa 쥐는 275g만 증가하였다. 구체적으로는, 상기 체중 감소는 정소상체 후슬개 지방량의 감소에 밀접한 관련이 있고, 이는 지방이 없는 근육질량이 아니라 지방 중량이 EX-2의 투여에 의해 감소한다는 것을 나타낸다. Fa/+ 쥐에서 체중 증가 감소는 보다 작지만 이것도 역시 지방이 적은 근육질량보다는 지방 질량에 밀접한 관련이 있다. 이러한 결과는 시토킨 조절제가 지방의 축적을 감소시킴으로써 정상 및 비만 대상에서 체중 증가를 감소시킬 수 있음을 나타낸다.
다른 실험에서는, fa/fa 쥐에게 14일 동안 0.5-10mg/kg의 EX-2를 1일 2회(1-20mg/일) 투여하였나, 체중 증가의 감소율을 각 군에서 관찰하였다. 상기 체중 손실은 대조군과 비교 시 EX-2 처리 쥐의 소비 증가에 밀접한 관련이 있다. 이 결과는 시토킨 조절제가 대상의 체중을 감소시키는데 유용하다는 것을 나타낸다.
본 발명을 상기 실시예를 참고로 하여 기술하였지만, 다양한 변형이 당업계의 숙련가에 의해 본 발명에서 벗어남이 없이 만들어 질 수 있음을 이해하여야 한다. 따라서, 본 발명은 하기 특허 청구의 범위에서 설명된다.
Claims (51)
- X1-X2-His-(D)Phe-Arg-(D)Trp-X3로 이루어지는 시토킨 조절제. 상기 식에서, X1은, H 또는 COCH3이고; X2는이고; X3은 OR3, SH, NHCH3, NHCH2Ph 또는 A이고; Y는 O, H2또는 S이고; R1은 H, COCH3, C2H5, CH2Ph 또는 COPh이고; R2는 H 또는 COCH3이고; R3은 탄소 원자수 1 내지 6의 선형 알킬기 또는 탄소 원자수 3 내지 6의 분지쇄 또는 환상 알킬기이고; R4는 (CH2)m-CONH2, (CH2)m-CONHR1또는 (CH2)m-CONHA이고; R6은 H 또는 R3이고; “Ph”는 C6H5이고; “m”은 1, 2 또는 3이고; “n”은 0, 1, 2 또는 3이고; “A”는 화학식을 갖는 탄수화물이다.
- 제1항에 있어서, R1이 H, C2H5및 CH2Ph로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 시토킨 조절제.
- 제1항에 있어서, R1및 R2가 각각 H인 시토킨 조절제.
- 제1항에 있어서, X1이 노르류우신, 노르발린, 류우신 또는 이소류우신으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 시토킨 조절제.
- X4-X5-(D)Phe-Arg-(D)Trp-X3로 이루어지는 시토킨 조절제. 상기 식에서, X4는, H, COCH3이거나 또는 존재하지 않고; X5는 H 또는 COCH3이고; X3은또는 R5이고; Y는 O, H2또는 S이고; R1은 H, COCH3, C2H5, CH2Ph 또는 COPh이고; R2는 H 또는 COCH3이고; R4는 (CH2)m-CONH2, (CH2)m-CONHR1또는 (CH2)m-CONHA이고; R5는 OH, OR3또는 NH2이고; R3은 탄소 원자수 1 내지 6의 선형 알킬기 또는 탄소 원자수 3 내지 6의 분지쇄 또는 환상 알킬기이고; R6는 R3이고; “Ph”는 C6H5이고; “m”은 1, 2 또는 3이고; “n”은 0, 1, 2 또는 3이고; “A”는 화학식을 갖는 탄수화물이다.
- 제5항에 있어서, R1이 H, C2H5및 CH2Ph로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 시토킨 조절제.
- 제5항에 있어서, R1및 R2가 각각 H인 시토킨 조절제.
- (D)Phe-Arg-(D)Trp, Ac-(D)Phe-Arg-(D)Trp, (D)Phe-Arg-(D)Trp-NH2및 Ac-(D)Phe-Arg-(D)Trp-NH2로 이루어지는 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 시토킨 조절제.
- 제8항에 있어서, 카르복시 말단이 아미드화에 의해 변형된 것인 시토킨 조절제.
- 제8항에 있어서, 상기 펩티드의 아미노 말단이 아세틸화된 것인 시토킨 조절제.
- 유효량의 제1항의 시토킨 조절제 및 제약학상 허용되는 담체를 포함하는, 투여 대상의 시토킨 활성을 증가시키기 위한 조성물.
- 제11항에 있어서, 상기 시토킨 활성이 IL-10 활성인 조성물.
- 제11항에 있어서, 상기 대상이 염증성 반응을 갖는 것인 조성물.
- 제11항에 있어서, 상기 대상이 악액질을 갖는 것인 조성물.
- 제11항에 있어서, 상기 대상이 병리적 면역원성 반응을 갖는 것인 조성물.
- 제11항에 있어서, 상기 대상이 성인 호흡 장해 증후군을 갖는 것인 조성물.
- 유효량의 제1항의 시토킨 조절제 및 제약학상 허용되는 담체를 포함하는, 투여 대상에서의 비활동성 탈조건화(disuse deconditioning)의 효과를 저하시키기 위한 조성물.
- 유효량의 제1항의 시토킨 조절제 및 제약학상 허용되는 담체를 포함하는, 기관 손상으로부터 투여 대상의 기관을 보호하기 위한 조성물.
- 제18항에 있어서, 기관 손상이 기관 이식, 면역억제제의 투여 및 허혈-재관류로 이루어지는 군으로부터 선택되는 조건의 결과인 것인 조성물.
- 제19항에 있어서, 면역억제제가 시클로스포린인 것인 조성물.
- 유효량의 제1항의 시토킨 조절제 및 제약학상 허용되는 담체를 포함하는, 투여 대상에서의 암 화학요법의 불리한 부작용을 개선시키기 위한 조성물.
- 제21항에 있어서, 불리한 부작용이 암 화학치료제의 신독성 효과인 조성물.
- 제22항에 있어서, 상기 암 화학치료제가 시스플라틴, 탁솔(Taxol) 및 아드리아마이신(Adriamycin)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
- 유효량의 제1항의 시토킨 조절제 및 제약학상 허용되는 담체를 포함하는 당뇨병 및 사구체신염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질병을 갖는 대상을 치료하기 위한 조성물.
- 유효량의 제1항의 시토킨 조절제 및 제약학상 허용되는 담체를 포함하는, 투여 대상의 체중을 감소시키기 위한 조성물.
- 유효량의 제1항의 시토킨 조절제 및 제약학상 허용되는 담체를 포함하는, 투여 대상의 산소 소비를 증가시키기 위한 조성물.
- 유효량의 제5항의 시토킨 조절제 및 제약학상 허용되는 담체를 포함하는, 투여 대상의 시토킨 활성을 증가시키기 위한 조성물.
- 제27항에 있어서, 상기 시토킨 활성이 IL-10 활성인 조성물.
- 제27항에 있어서, 상기 대상이 염증성 반응을 갖는 것인 조성물.
- 제27항에 있어서, 상기 대상이 악액질을 갖는 것인 조성물.
- 제27항에 있어서, 상기 대상이 병리적 면역원성 반응을 갖는 것인 조성물.
- 제27항에 있어서, 상기 대상이 성인 호흡 장해 증후군을 갖는 것인 조성물.
- 유효량의 제5항의 시토킨 조절제 및 제약학상 허용되는 담체를 포함하는 투여 대상의 비활동성 탈조건화의 효과를 저하시키기 위한 조성물.
- 유효량의 제5항의 시토킨 조절제 및 제약학상 허용되는 담체를 포함하는, 기관 손상으로부터 투여 대상의 기관을 보호하기 위한 조성물.
- 제34항에 있어서, 기관 손상이 기관 이식, 면역억제제의 투여 및 허혈-재관류로 이루어지는 군으로부터 선택되는 조건의 결과인 것인 조성물.
- 제35항에 있어서, 면역억제제가 시클로스포린인 것인 조성물.
- 유효량의 제5항의 시토킨 조절제 및 제약학상 허용되는 담체를 포함하는, 투여 대상의 암 화학요법의 불리한 부작용을 개선시키기 위한 조성물.
- 제37항에 있어서, 상기 불리한 부작용이 신독성인 조성물.
- 제37항에 있어서, 화학요법이 시스플라틴, 탁솔및 아드리아마이신으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화학치료제를 투여하는 것으로 이루어지는 것인 조성물.
- 유효량의 제5항의 시토킨 조절제 및 제약학상 허용되는 담체를 포함하는, 당뇨병 및 사구체신염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질병을 갖는 대상을 치료하기 위한 조성물.
- 유효량의 제5항의 시토킨 조절제 및 제약학상 허용되는 담체를 포함하는, 투여 대상의 체중을 감소시키기 위한 조성물.
- 유효량의 제5항의 시토킨 조절제 및 제약학상 허용되는 담체를 포함하는, 투여 대상의 산소 소비를 증가시키기 위한 조성물.
- 유효량의 제8항의 시토킨 조절제 및 제약학상 허용되는 담체를 포함하는, 시토킨 활성을 증가시키기 위한 조성물.
- 유효량의 Ac-Nle-Gln-His-(D)Phe-Arg-(D)Trp-Gly-NH2의 서열을 갖는 시토킨 조절제 및 제약학상 허용되는 담체를 포함하는, 투여 대상에서의 비활동성 탈조건화의 효과를 저하시키기 위한 조성물.
- 유효량의 Ac-Nle-Gln-His-(D)Phe-Arg-(D)Trp-Gly-NH2의 서열을 갖는 시토킨 조절제 및 제약학상 허용되는 담체를 포함하는, 기관 손상으로부터 투여 대상의 기관을 보호하기 위한 조성물.
- 유효량의 Ac-Nle-Gln-His-(D)Phe-Arg-(D)Trp-Gly-NH2의 서열을 갖는 시토킨 조절제 및 제약학상 허용되는 담체를 포함하는, 투여 대상에서의 암 화학요법의 불리한 부작용을 감소시키기 위한 조성물.
- 유효량의 Ac-Nle-Gln-His-(D)Phe-Arg-(D)Trp-Gly-NH2의 서열을 갖는 시토킨 조절제 및 제약학상 허용되는 담체를 포함하는, 당뇨병 및 사구체신염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질병을 갖는 대상을 치료하기 위한 조성물.
- 유효량의 Ac-Nle-Gln-His-(D)Phe-Arg-(D)Trp-Gly-NH2의 서열을 갖는 시토킨 조절제 및 제약학상 허용되는 담체를 포함하는, 투여 대상의 체중을 감소시키기 위한 조성물.
- 유효량의 Ac-Nle-Gln-His-(D)Phe-Arg-(D)Trp-Gly-NH2의 서열을 갖는 시토킨 조절제 및 제약학상 허용되는 담체를 포함하는, 투여 대상의 산소 소비를 증가시키기 위한 조성물.
- 유효량의 Ac-Nle-Gln-His-(D)Phe-Arg-(D)Trp-Gly-NH2의 서열을 갖는 시토킨 조절제 및 제약학상 허용되는 담체를 포함하는, 투여 대상의 시토킨 농도를 증가시키기 위한 조성물.
- 제50항에 있어서, 상기 시토킨이 IL-10인 조성물.
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