MXPA06011591A - Uso de ciclosporinas para el tratamiento de isquemia cerebral y lesion de cerebro y medula espinal - Google Patents

Abstract

Las ciclosporinas no inmunosupresoras que se enlazan con ciclofilina, en particular [Melle]4-Ciclosporina, sonútiles como agentes neuroprotectores, por ejemplo en la prevención o el tratamiento de isquemia cerebral o lesión traumática de cerebro o médula espinal.

Description

USO DE CICLOSPORINAS PARA EL TRATAMIENTO DE ISQUEMIA CEREBRAL Y LESIÓN DE CEREBRO Y MÉDULA ESPINAL La presente invención se refiere a usos novedosos de las ciclosporinas, y en particular, a nuevos usos farmacéuticos de las ciclosporinas no inmunosupresoras que se enlazan con ciclofilina. Las ciclosporinas no inmunosupresoras que se enlazan con ciclofilina y su uso en el tratamiento y la prevención de SIDA y trastornos relacionados con SI DA, se describen en la Patente Europea Número 0484281 (EP'281 ), la cual incluye una descripción general de la clase de compuestos de ciclosporina, su nomenclatura, y modo de acción. La divulgación de la EP'281 , en particular la descripción general referida anteriormente, y otras partes de la descripción referidas posteriormente en la presente, se incluyen por referencia en la enseñanza de la presente solicitud. De una manera sorprendente, ahora se ha encontrado que las ciclosporinas que se enlazan con ciclofilina, pero que no son inmunosupresoras, son útiles como agentes neuroprotectores, por ejemplo en daño isquémico del cerebro, lesión traumática de cerebro y médula espinal, y embolia. Se considera que una ciclosporina se enlaza con ciclofilina si se enlaza con la ciclofilina recombinante humana cuando menos en una quinta parte, así como lo hace la Ciclosporina (también referida como ciclosporina A) en la prueba ELISA competitiva descrita por Quesniaux, Eur. J. Immunol. , Volumen 17, páginas 1359-1365 (1 987). E n esta prueba , la ciclospori na q ue se vaya a probar se agrega du rante la incu bación de la ciclofilina con recu brim iento de albúmina de suero bovino-Ciclosporina, y se calcula la concentración req uerida para da r una in hibición del 50 po r cie nto de la reacción de control sin com petidor (I C50) . Los resultados se expresan como la Proporción de Enlace (BR) , que es el Log para la base 1 0 (log 10) de la proporción de la IC5o del compuesto de prueba y la IC50 en una prueba similar usando Ciclosporina en lugar de la ciclosporina de prueba. Por consig uiente, una Proporción de Enlace de 1 .0 indica que el compuesto de prueba se enlaza con ciclofilina un factor de diez menos bien que como lo hace la Ciclosporina, y un valor negativo indica un enlace más fuerte que aquél de la Ciclosporina. Las ciclosporinas activas como agentes neu roprotectores tienen una Proporción de Enlace menor que 0.7 (debido a q ue log1 0 5 = 0.7 aproximadamente) , de preferencia igual o menor que cero. Se considera que una ciclosporina es no inmunosupresora cuando tiene una actividad en la reacción de linfocitos mixtos (M LR) no mayor al 5 por ciento, de preferencia no mayor al 2 por ciento, de aquélla de la Ciclosporina. La reacción de linfocitos mixtos es descrita por T. Meo, Immunological Methods, Lefkovits y Peris, Editores, Academic Press, NY, páginas 227-239 (1979). Las células de bazo (0.5 x 1 06) de ratones Balb/c (hembras, de 8 a 1 0 semanas) se co-incuban d urante 5 días con 0.5 x 1 06 células de bazo irradiadas (2,000 rads) o tratadas con mitomicina C de ratones CBA (hembras, de 8 a 1 0 semanas) . Las células alogeneicas irradiadas inducen una respuesta proliferativa en las células de bazo de Balb/c, la cual se puede medir mediante la incorporación del precursor marcado en el ADN . Debido a que las células estimulantes se irradian (o se tratan con mitomicina C), no responden a las células de Balb/c con proliferación , pero sí retienen su antigenicidad. La IC50 encontrada para el compuesto de prueba en la reacción de linfocitos mixtos se compara con la encontrada para la Ciclosporina en un experimento paralelo. Se ha encontrado que los compuestos que son juzgados como no inmunosupresores en la reacción de linfocitos mixtos anterior, con frecuencia son inactivos en un ensayo de gen reportero de IL-2, y por lo tanto, se puede utilizar un ensayo de gen reportero de I L-2, por ejemplo, como un rastreo primario, para la selección de los compuestos de ciclosporina no inmunosupresora que se enlaza con ciclofilina, con el fin de utilizarse en la invención. Los compuestos de ciclosporina no inmunosupresora que se enlaza con ciclofilina, que son activos como agentes neuroprotectores, por ejemplo como inhibidores de la muerte celular neuronal durante la isquemia o la lesión traumática de cerebro o médula espinal, o como un resultado de una embolia, son referidos posteriormente en la presente como los "compuestos activos". Por consiguiente, los compuestos activos son útiles en el tratamiento de cualquier condición clínica que involucre un componente de anoxia, hipoxia y/o isquemia cerebral, por ejemplo daño isquémico a la materia gris y blanca, embolia, lesión por reperfusión, hemorragia subaracnoidea, lesión/trauma de -cerebro y médula espinal, alta presión intracraneal, demencia por múltiples infartos o demencia vascular, y cualquier procedimiento quirúrgico potencialmente asociado con anoxia, hipoxia y/o isquemia cerebral, por ejemplo derivación cardíaca, u operaciones en los vasos extra-cerebrales. Se encuentra que muchos de los compuestos activos tienen estructuras diferentes de aquélla de la Ciclosporina, específicamente en las posiciones 4 y/ó 5. Otras posiciones en las que pueden diferir las estructuras de los compuestos activos de aquélla de la Ciclosporina, son las posiciones 6 y 7. Un grupo de compuestos activos son las ciclosporinas en donde el grupo MeLeu en la posición 4 es reemplazado por un aminoácido N-metilado diferente, por ejemplo ?-hidroxi-MeLeu, Melle, MeVal, MeThr, MeAla, MeTyr ó MeTyr(O-PO(OH)2), ó Pro. En adición a Melle y MeThr, también se pueden utilizar las alo-formas Mealle y MeaThr. En la alo-forma, la estereoquímica en la posición-ß tiene la configuración opuesta a aquélla del aminoácido neutro, de tal manera que la forma normal y la alo-forma constituyen un par de diaestereoisómeros. Un grupo adicional de compuestos activos es aquél en donde Val en la posición 5 es reemplazado por un N-alquil-, de preferencia N-metil-aminoácido. De una manera preferible, el aminoácido que está N-alquilado es Val ó Leu. Preferiblemente, el hidrógeno del grupo imino de [Val]5 es reemplazado por un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono no ramificado, de preferencia metilo, etilo, o propilo normal, en particular metilo. En el último grupo preferido de compuestos activos, todos son novedosos. De una manera adicional o alternativa, ciertos compuestos activos pueden diferir de la Ciclosporina en las posiciones 1, 2, 3, y/ó 6. . Una clase particular de compuestos activos para utilizarse en la presente invención es la de los derivados de Ciclosporina de la fórmula (A): -MeBmt-a?bu-B-C-Val-MeLeu-Ala- (D) Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal- 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 (A) en donde B es un residuo de aminoácido de la fórmula (B): S-Al -R en donde: a denota el enlace con el residuo aAbu en la posición 2; b denota el enlace con el residuo C en la posición 4; Alk representa alquileno de cadena recta o ramificada que contiene de 2 a 6 átomos de carbono, o cicloalquileno que contiene de 3 a 6 átomos de carbono; y R representa: un radical de carboxilo o alquiloxi-carbonilo; un radical -NR1R2, en donde: RT y R2 son iguales o diferentes, y representan hidrógeno, alquilo, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, fenilo (opcionalmente sustituido por halógeno, alcoxilo, alcoxi-carbonilo, amino, alq uil-amino, o dialquilamino) , o un radical de bencilo o heterociclilo satu rado o insaturado que contiene 5 ó 6 átomos del anillo, y de 1 a 3 heteroátomos, ó RT y R2 forman, junto con el átomo de nitrógeno con el que están u nidos, un heterociclo saturado o insaturado q ue contiene de 4 a 6 átomos del anillo, y que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno o azufre, y opcionalmente sustituido por alquilo, fenilo, o bencilo; un radical de la fórmula: en donde: R T y R2 son como se definen anteriormente; R3 representa hidrógeno o un radical de alquilo; y n es un número entero de 2 a 4; y alquilo denota alquilo de cadena recta o ramificada que contiene de 1 a 4 átomos de carbono; C es MeLeu ó 4-hidroxi-MeLeu ; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Esta clase de derivados de Ciclosporina se describe adicionalmente en las Solicitudes de Patentes Internacionales Publicadas N úmeros WO 98/28328, WO 98/28329, y WO 98/28330. Un com puesto particularmente preferido de esta clase es el compuesto de la fórmula (A), en donde: B es el residuo de aminoácido de la fórm ula (B'): C es el residuo de aminoácido 4-hidroxi-MeLeu. Un grupo particularmente preferido de compuestos activos está constituido por los compuestos de la fórmula (I): - W - X - R - Y - Z - Q - Ala- ( D) Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal- 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 (I) en donde: W es MeBmt, dihidro-MeBmt, u 8'-hidroxi-MeBmt; X es aAbu, Val, Thr, Nva, u O-metil-treonina (MeOThr); R es Sar ó (D)-MeAIa; Y es MeLeu, ?-hidroxi-MeLeu, Melle, MeVal, MeThr, MeAla, MeTyr, MeTyr(O-PO(OH)2), Mealle ó MeaThr, ó Pro; Z es Val, Leu, ?/-Alk-Val, ó ?/-Alk-Leu, en donde Alk representa Me, ó Me sustituido por vinilo opcionalmente sustituido por fenilo, o un heteroarilo N, S, u O que contiene 6 miembros del anillo, o fenilo opcionalmente sustituido por halógeno; y Q es MeLeu, ?-hidroxi-MeLeu, ó MeAla; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los grupos W, X, Y, Z, y Q tienen, independientemente, los siguientes significados preferidos: W es de preferencia W', en donde W' es MeBmt ó dihidro-MeBmt; X es de preferencia X', en donde X' es aAbu ó Nva, más preferiblemente X", en donde X" es aAbu; Y es de preferencia Y', en donde Y' es ?-hidroxi-MeLeu, MeVal, MeThr, MeAla, ó MeTyr(O-PO(OH)2); Z es de preferencia Z', en donde Z1 es Val ó MeVal; y Q es de preferencia Q', en donde Q' es MeLeu. Un grupo especialmente preferido de compuestos activos es el de los compuestos de la fórmula (I), en donde: W es W; X es X'; Y es Y'; Z es Z'; y Q es Q'. Los compuestos activos particularmente preferidos de la fórmula (I) son : a) [dihidro-MeBmt]1-[?-hidroxi-MeLeu]"4-Ciclosporina; b) [MeVal] -CicIosporina; c) [Melle] -Ciclosporina; d) [MeThr]4-Ciclosporina; e) [?-hidroxi-MeLeu]4-Ciclosporina; f) [Nva]2-[?-hidroxi-MeLeu]4-CicIosporina; g) [?-hidroxi-MeLeu]4-[?-hi roxi-MeLeu]6-Ciclosporina; h) [MeVal]5-Ciclosporina; i) [MeOThr]2-[(D)-MeAla]3-[MeVal]5-Ciclosporina; j) [8'-hidroxi-MeBmt]1-Ciclosporina; k) [MeAla]6-Ciclosporina; I) [DMeAla]3-[MeTyr(OPO(OH)2)]4-Ciclosporina; m) [?/-Bencil-Val]5-Ciclosporina; n) [?/-5-Fluoro-Bencil-Val]5-Ciclosporina; 0) [?/-Alil-Val]5-Ciclosporina; p) [?/-3-Fenil-Alil-Val]5-Ciclosporina; ó q) [Pro]4-Ciclosporina. Los compuestos activos especialmente preferidos son [Melle]4-Ciclosporina y [?-hidroxi-MeLeu]4-CicIosporina, más especialmente [Melle]4-Ciclosporina. En adición a los compuestos de la fórmula (I), los compuestos activos preferidos incluyen, por ejemplo, r) [?-hidroxi-MeLeu]9-Ciclosporina. Los compuestos activos se pueden obtener mediante los métodos que incluyen : 1 ) Fermentación; 2) Biotransformación; 3) Derivación; 4) Síntesis Parcial; y 5) Síntesis Total. Estos métodos se describen en general y más específicamente en los Ejemplos 1 a 10 de la EP'281. Esta descripción general y la enseñanza de estos Ejemplos se incorporan como referencia en la presente solicitud. El Ejemplo 11 de la EP'281 describe la medición de las actividades inmunosupresoras y de enlace de ciclofilina de los compuestos activos representativos en relación con la Ciclosporina, y también se ¡ncluye la enseñanza de estos ejemplos en la divulgación de la presente solicitud. Por consiguiente, la invención proporciona el uso de una ciclosporina no inmunosupresora que se enlaza con ciclofilina, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de daño isquémico del cerebro, lesión traumática de cerebro o médula espinal, o embolia. La invención proporciona además un método para el tratamiento o la prevención de daño isquémico del cerebro, lesión traumática de cerebro o médula espinal, o embolia, en un paciente que sufra o esté en riesgo de tener dicha enfermedad o condición, el cual comprende administrar a este paciente una cantidad efectiva de un compuesto activo de la invención. El compuesto activo se puede administrar por cualquier vía convencional, en particular enteralmente, por ejemplo oralmente, por ejemplo en la forma de soluciones para beber, tabletas o cápsulas; o parenteralmente, por ejemplo en la forma de soluciones o suspensiones inyectables. Por la vía intravenosa, una dosificación diaria indicada puede ser de 1 a 20 miligramos/kilogramo, de preferencia de 3 a 10 miligramos/kilogramo, y por la vía oral, de 1 a 50 miligramos/kilogramo, de preferencia de 10 a 30 miligramos/ kilogramo. Se cree que la toxicidad de los compuestos activos es menor que aquélla de la Ciclosporina. Debido a que los compuestos activos no son irtmunosupresores, se eliminan ciertos efectos secundarios de la Ciclosporina en relación con la inmunosupresión. Otros efectos secundarios asociados con la Ciclosporina, en particular la nefrotoxicidad y la toxicidad para el sistema nervioso central en el uso de largo plazo, convenientemente son menores que con la Ciclosporina. Las formulaciones galénicas preferidas para los compuestos activos incluyen aquéllas basadas en microemulsiones, como se describen en la Solicitud de Patente Británica Número 2 222 770A (GB'770), la cual incluye las formas tópicas así como orales; también las formas orales e inyectables obtenidas a partir de soluciones sólidas que comprenden un monoéster de sacárido de ácido graso, por ejemplo monolaurato de sacarosa, como se describen en la Solicitud de Patente Británica Número 2 209 671A. Las formas de dosificación unitaria adecuadas para administración oral comprenden, por ejemplo, de 25 a 200 miligramos de compuesto activo por dosificación. Los Ejemplos de Formulación A, B, C, y D de la EP'281 se incorporan a la presente como referencia.

Los com ponentes individuales de estas form ulaciones, así como los métodos para su preparación, se describen com pletamente en la GBJ70, cuyo contenido se incorpora a la presente como referencia. La utilidad de los compuestos activos como agentes neuroprotectores se puede demostrar en pruebas in vivo ó in vitro, por ejemplo, 1 . Modelo de lesión de médula espinal (in vivo). Las ratas Lewis adultas se lesionan microquirúrgicamente mediante transección de la mitad dorsal de la médula espinal bilateralmente al nivel de la octava vértebra torácica. La laminectomía, la anestesia y la cirugía se describen en Schnell y Schwab, Eur. J. Neurosci. , Volumen 5, páginas 1 156-1 171 (1993). Los compuestos activos se pueden probar para determinar su capacidad para reducir la muerte celular neuronal en este modelo. 2. Modelo de oclusión de arteria cerebral media (MCA) (in vivo). Los compuestos activos se prueban para determinar su capacidad para reducir el daño neuronal inducido por isquemia y los siguientes síntomas en el modelo de oclusión de arteria cerebral media en ratas, por ejemplo, en una dosificación de 1 a 30 miligramos/kilogramo intraperitonealmente, intravenosamente, y oralmente [ver Tamura y colaboradores, J. Cereb. Blood Flow Metabol. , Volumen 1 , páginas 53-60 (1981 ); y Sauter y Rudin, Stroke, Volumen 17, páginas 1228-1234 (1986)]. 3. Inhibición de la transición de la permeabilidad mitocondrial en m itocondrias derivadas de cerebro de roedor aisladas, y prevención de m uerte celular en un modelo in vitro de daño cerebral isquémico, por ejemplo como es descrito en Rytter y colaboradores, JCBF, Volumen 23, páginas 23-33. En este modelo, los compuestos activos, por ejemplo [Melle]4-Ciclosporina y [?-hidroxi-MeLeu]4-Ciclosporina, son inhibidores del hinchamiento mitocondrial inducido por calcio bajo condiciones energetizadas y desenergetizadas, comparables con los efectos de la ciclosporina A. Los compuestos activos disminuyen la muerte celular selectiva de CA1 en rebanadas de hipocampo de ratón organotípico expuestas a 12 minutos de privación de oxígeno y glucosa. Los compuestos de la invención se pueden proporcionar solos, o en combinación, o en combinación secuencial con otros agentes. Por ejemplo, los compuestos activos de la invención se pueden administrar en combinación con agentes anti-inflamatorios, tales como, pero no limitándose a, corticosteroides en seguida de embolia o lesión de médula espinal, como un medio para bloquear un daño neuronal adicional y la inhibición de la regeneración axonal; factores neurotróficos, tales como NGF; BDNF u otros fármacos para enfermedades neurodegenerativas, tales como ExelonMR o Levodopa. Como se utilizan en la presente, se dice que dos agentes se van a administrar en combinación, cuando los dos agentes se administran de una manera simultánea, o se administran independientemente en una forma tal que los agentes actúen al mismo tiempo. La estructura de los ingredientes activos identificados por números de código, nombres genéricos o comerciales, se puede tomar de la edición actual del compendio estándar "The Merck Index" o de las bases de datos, por ejemplo Patents International, por ejemplo IMS World Publications. El contenido correspondiente de las mismas se incorpora a la presente como referencia. Cualquier persona experta en la materia está absolutamente capacitada para identificar los ingredientes activos y, basándose en estas referencias, de la misma manera está capacitada para fabricar y probar las indicaciones y propiedades farmacéuticas en modelos de prueba convencionales, tanto in vitro como in vivo. Para las indicaciones mencionadas anteriormente, la dosificación apropiada, por supuesto, variará dependiendo, por ejemplo, de la molécula particular de la invención que se vaya a emplear, del modo de administración, y de la naturaleza y severidad de la condición que se esté tratando.

Claims (6)

REIVINDICACIONES
1. " 1. El uso de una ciclosporina no inmunosupresora que se enlaza con ciclofilina, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de daño isquémico del cerebro, lesión traumática de cerebro o médula espinal, o embolia.
2. 2. Un método para el tratamiento o la prevención de daño isquémico del cerebro, o de lesión traumática de cerebro o médula espinal, en un paciente que sufra o que esté en riesgo de sufrir de dicha enfermedad o condición, el cual comprende administrar a este paciente una cantidad efectiva de una ciclosporina no inmunosupresora que se enlace con ciclofilina.
3. 3. Un uso de acuerdo con la reivindicación 1 , o un método de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la ciclosporina no inmunosupresora que se enlaza con ciclofilina es un compuesto de la fórmula (A): -MeBmt-aAbu-B-C-Val-MeLeu-Ala- ( £>) Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal- 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 (A) en donde B es un residuo de aminoácido de la fórmula (B): S-Alk-R en donde: a denota el enlace con el residuo aAbu en la posición 2; b denota el enlace con el residuo C en la posición 4; Alk representa alquileno de cadena recta o ramificada que contiene de 2 a 6 átomos de carbono, o cicloalquileno que contiene de 3 a 6 átomos de carbono; y R representa: un radical de carboxilo o alquiloxi-carbonilo; un radical -N R1 R2, en donde: Ri y 2 son iguales o diferentes, y representan hidrógeno, alquilo, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, fenilo (opcionalmente sustituido por halógeno, alcoxilo, alcoxi-carbonilo, amino, alq uil-amino, o dialquilamino) , o un radical de bencilo o heterociclilo saturado o insaturado que contiene 5 ó 6 átomos del anillo, y de 1 a 3 heteroátomos, ó Ri y R2 forman , junto con el átomo de nitrógeno con el que están u nidos, un heterociclo saturado o insaturado q ue contiene de 4 a 6 átomos del anillo, y que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno o azufre, y opcionalmente sustituido por alquilo , fenilo, o bencilo; un radical de la fórmula: en donde: R-i y R2 son como se definen anteriormente; R3 representa hidrógeno o un radical de alq uilo; y n es un número entero de 2 a 4; y alquilo denota alquilo de cadena recta o ramificada que contiene de 1 a 4 átomos de carbono; C es MeLeu ó 4-hidroxi-MeLeu; y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
4. 4. Un uso de acuerdo con la reivindicación 1, o un método de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la ciclosporina no inmunosupresora que se enlaza con ciclofilina es un compuesto de la fórmula (I): - W - X - R - Y - Z - Q - Ala- (D) Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal- 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 (1) en donde: I W es MeBmt, dihidro-MeBmt, u 8'-hidrox¡-MeBmt; X es aAbu, Val, Thr, Nva, u Q-metil-treonina (MeOThr); R es Sar ó (D)-MeAla; Y es MeLeu, ?-hidroxi-MeLeu, Melle, MeVal, MeThr, MeAla, MeTyr, MeTyr(O-PO(OH)2), Mealle ó MeaThr, ó Pro; Z es Val, Leu, ?/-Alk-Val, ó ?/-Alk-Leu, en donde Alk representa Me, ó Me sustituido por vinilo opcionalmente sustituido por fenílo, o un heteroarilo N, S, u O que contiene 6 miembros del anillo, o fenilo opcionalmente sustituido por halógeno; y Q es MeLeu, ?-hidroxi-MeLeu, ó MeAla.
5. 5. Un uso de acuerdo con la reivindicación 1, o un método de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la ciclosporina no inm unosupresora que se enlaza con ciclofilina es un compuesto seleccionado a partir del grupo que com prende: a) [dihidro-MeBmt]1-[?-hidroxi-MeLeu]"4-Ciclosporina; b) [MeVal]4-Ciclosporina; c) [Melle]4-Ciclosporina; d) [MeThr]4-Ciclosporina; e) [?-hidroxi-MeLeu]4-Ciclosporina; f) [Nva]2-[?-hidroxi-MeLeu] -Ciclosporina; g) [?-hidroxi-MeLeu]4-[?-hidroxi-MeLeu]6-Ciclosporina; h) [MeVal]5-Ciclosporina; i) [MeOThr]2-[(D)-MeAla]3-[MeVal]5-Ciclosporina; j) [8'-h id roxi-MeBmt]1 -Ciclosporina; k) [MeAla]6-Ciclosporina; I) [DMeAla]3-[MeTyr(OPO(OH)2)]4-Ciclosporina; m) [?/-Bencil-Val]5-CicIosporina; n) [?/-5-Fluoro-Bencil-Val]5-Ciclosporina; o) [?/-Alil-Val]5-Ciclosporina; p) [?/-3-Fenil-Alil-Val]5-Ciclosporina; q) [Pro]4-CicIosporina; ó r) [?-hidroxi-MeLeu]9-Ciclosporina.
6. 6. Un uso de acuerdo con la reivindicación 1 , o un método de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la ciclosporina no inmun.osupresora que se enlaza con ciclofilina es [Melle]4-Ciclosporina ó [?-hidroxi-MeLeu]4-Ciclosporina.