CN1997408A - 包含角蛋白的伤口护理产品 - Google Patents

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CN1997408A CNA2004800381031A CN200480038103A CN1997408A CN 1997408 A CN1997408 A CN 1997408A CN A2004800381031 A CNA2004800381031 A CN A2004800381031A CN 200480038103 A CN200480038103 A CN 200480038103A CN 1997408 A CN1997408 A CN 1997408A
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Abstract

本发明涉及一种伤口护理产品，该产品提供伤口周围的生物化学环境以促进伤口愈合。该伤口护理产品包含角蛋白片段材料，其中，蛋白片段是完整的，来自中间丝蛋白家族或高硫蛋白家族，并且所述蛋白片段是S－磺化的。本发明还描述了制备伤口护理产品的方法。

Description

包含角蛋白的伤口护理产品
发明领域
本发明涉及包含角蛋白的伤口护理产品。
发明背景
伤口和损伤可由多种原因引起，包括外科手术、跌打损伤、烧伤、擦伤和皮肤移植。伤口难以治愈，并且可导致诸如溃疡和败血病之类的问题。尤其需要注意的是慢性伤口，例如褥疮和糖尿病性溃疡。随着年龄的增长，这些疾病的治疗显得越来越重要。在慢性伤口的情况下，部分由于延长的炎症反应以及炎症细胞释放的破坏性酶类，伤口治愈过程中发生的涉及止血和炎症、肉芽组织形成及上皮再形成和骨再塑的常规级联生化过程被打断。
已发现维持湿润环境有时可提高伤口治愈速率。已开发了许多可提供该环境的产品，以提高慢性伤口修复的速度。这些敷料中所用的材料在一定程度上是生物相容的，包括聚乳酸、壳多糖、海藻酸盐衍生物和胶原。这些材料对伤口渗出物的反应以及这些材料提供的生物活性环境是其对伤口效能的根本。
市售敷料包括各种合成材料，例如硅酮化合物、尼龙织物或凡士林纱布等[A.J.Platt，A.Phipps和K.Judkins，皮肤移植部位硅酮网布敷料与石蜡纱布敷料的比较试验(A comparative study of silicone net dressing and paraffingauze dressing in skin-grafted sites)，Burns，22(7)，1996，p.543-545；Claudia Valenta和Barbara G.Auner，皮肤和经皮递送聚合物的应用(The useof polymers for dermal and transdermal delivery)，European Journal ofPharmaceutics and Biopharmaceutics，58(2)，2004，p.279-289]。虽然这些常用伤口敷料便宜易得，但它们通常与伤口区域的亲和性差，对于长时间治愈慢性伤口来说，水气透过性不足是最难以接受的[Marcel F.Jonkman，IzakMolenaar，Paul Nieuwenhuis，Peter Bruin和Albert J.Pennings，评价伤口覆盖物的水汽透过性的新方法(New method to assess the water vapourpermeance of wound coverings)，Biomaterials，9(3)，1988，p.263-267]。高效伤口敷料常常来源于具有类似于患者皮肤性质的天然材料。
可使用天然材料或通过合成材料与天然材料的组合制备伤口敷料(JP#47470/1988；Jen Ming Yang和Hao Tzu Lin，含壳聚糖的PP-g-AA-g-NIPAAm双接枝无纺织物伤口敷料的性质(Properties of chitosancontaining PP-g-AA-g-NIPAAm bigraft nonwoven fabric for wound dressing)，Journal of Membrane Science，243(1-2)，2004，第1-7页)。伤口敷料的使用是伤口处理的非常重要的组成部分，是成功实现治愈结果的关键[GordonFreedman，Hyacinth Entero和Harold Brem，慢性伤口患者疼痛的实际处理：发病机制介导的处理(Practical treatment of pain in patients with chronicwounds：pathogenesis-guided management)，The American Journal ofSurgery，188(1)，2004，p.31-35]。最适当的伤口敷料保护受损组织，维持湿润环境，可渗透水，抑制微生物，将治疗剂递送至伤口部位，易于涂覆，不需要频繁更换，无毒无抗原。
目前，市场上有几种形式的伤口敷料，包括封闭敷料、非粘结敷料、吸收敷料和薄片、泡沫、粉末和凝胶形式的敷料。已尝试提供改进的敷料，尤其对于慢性伤口，通过使用生物材料如细胞和生长因子促进伤口。至今，已证明由于生产过程、储存和稳定性的问题，这些生物材料成本非常高，而且在加速慢性伤口治愈过程中，它们具有最小的临床相关性。最重要地，有效的伤口处理要求了解组织修复过程并知道伤口敷料的性质。只有同时考虑这两种因素，才能以合理和可预知的方式选择敷料。
角蛋白存在于许多生物组织中，在皮肤、头发和其它物质中作为结构成分。已发现从头发提取的角蛋白是伤口敷料中的有价值组分。US5932552提供了通过还原或氧化反应制备的生物相容性角蛋白材料，用作伤口护理制品中的组分。本领域中氧化角蛋白以产生极性基团的方法使角蛋白强烈降解，使蛋白质受到损伤，并丧失来自蛋白质氨基酸组成和三级结构的核心物理性质。此外，制备这些材料的氧化过程是不可逆的，形成的磺基丙氨酸基团不能再转化为胱氨酸以完成有用的结构功能。本领域中通过还原反应产生可溶性蛋白质的方法在强碱条件下进行，也能导致蛋白质的损伤和角蛋白核心物理性质的损失。
角蛋白纤维的核心成分，尤其是羊毛和头发中存在的中间丝蛋白和基质蛋白质，在纤维中起特定作用，这反映在其三级结构和氨基酸组成中。当使用这些蛋白质的纯化形式时，可利用这些特征产生具有良好物理性质和较强吸收能力的材料。为了实现这一目的，分离角蛋白的方法应温和以防止蛋白质受损伤，实施可逆的胱氨酸修饰以通过形成胱氨酸键重建坚固的材料，并且易于从角蛋白来源中分离特定角蛋白片段。本发明提供根据上述原则制备的用于伤口护理产品的新材料。
发明目的
本发明的目的是提供一种使用角蛋白片段的伤口护理产品。本发明的另一个目的是提供用于伤口护理的S-磺化的完整角蛋白片段，或至少为公众提供一种有用的选择。
发明概述
本发明提供一种包含角蛋白片段的用于处理伤口的材料，其中，所述蛋白片段是完整的。
本发明还提供一种包含角蛋白片段的用于处理伤口的材料，其中，所述蛋白片段来自中间丝蛋白家族。
本发明还提供一种包含角蛋白片段的用于处理伤口的材料，其中，所述蛋白片段来自高硫蛋白家族。
本发明还提供一种包含角蛋白片段的用于处理伤口的材料，其中，所述蛋白片段是S-磺化的。
蛋白片段可水解。
优选蛋白质S-磺化。
蛋白质可来自高硫蛋白家族。
蛋白质可以是中间丝蛋白。
优选材料是纤维、薄膜、泡沫或水凝胶。
本发明还提供一种制备伤口护理产品的方法，所述方法包括：
a)制备10％的角蛋白溶液；
b)混合角蛋白与水溶性聚合物，形成紧密混合液(intimate mixture)；
c)浇铸所得水性混合液；和
d)按顺序冻融，形成水凝胶。
可通过引入交联剂，形成二硫键并除去磺化官能团，以改善生物材料的物理-机械性质。
用作还原剂的交联剂可以是硫醇(thiol)或巯基醋酸盐。
物理-机械性质可以是湿强度或干强度。
巯基醋酸盐可以是巯基醋酸铵溶液。
水溶性聚合物可以是聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等。
本发明还提供改善根据本发明方法通过加入交联剂制备的伤口护理产品湿强度性质的方法。
交联剂优选醛。
交联剂选自：甲醛、乙二醛、戊二醛等。
附图简要说明
现在将以例子的方式，参考以下具体实施方式，描述本发明。
图1：显示用角蛋白和其它材料处理伤口的反应；
图2：显示羊成纤维细胞在角蛋白材料上的增殖；
图3：显示人成纤维细胞在角蛋白材料上的增殖；
图4：显示在角蛋白基质的存在下，Con(A)刺激对T-细胞生长的影响；
图5：显示在角蛋白基质的存在下，72小时后Con(A)刺激对T-细胞生长的影响。
发明详述
所述硬的α-角蛋白，如来自人头发、羊毛、动物纤维、角、蹄或其它哺乳动物源的α-角蛋白，可以按照其生物化学性质，尤其是其分子量和氨基酸组成，分成具体的组分。表1说明了通过本技术领域已知的一般角蛋白片段的常规分析方法确定的氨基酸组成，这也是本发明的主题。这涉及分析物的酸水解，所述酸水解将所有的胱氨酸和不稳定胱氨酸衍生物转化成半胱氨酸，通常记录为半-半胱氨酸。
 SIFP  SHSP  SPEP  IFP  HSP 全羊毛
 Cya  0.4  1.7  0.7  0  0  0
 Asp  7.9  2.6  8  9.6  2.3  5.9
 Glu  15.4  8.6  15  16.9  7.9  11.1
 Ser  10.9  14.3  11.4  8.1  13.2  10.8
 Gly  8.1  9.1  8.4  5.2  6.2  8.6
 His  0.9  0.8  0.9  0.6  0.7  0.8
 Arg  7.9  6.8  6.9  7.9  6.2  6.2
 Thr  6.5  10.4  6.5  4.8  10.2  6.5
 Ala  7.5  3.6  7.5  7.7  2.9  5.2
 Pro  5.4  12.6  5.7  3.3  12.6  6.6
 Tyr  1.1  1.8  1.2  2.7  2.1  3.8
 Val  6.5  6.3  5.8  6.4  5.3  5.7
 Met  0.2  0  0.3  0.6  0  0.5
 Lan  0.2  0.2  0.3  0  0  0
 Ile  3.7  2.9  3.4  3.8  2.6  3
 Leu  8.9  3.9  8  10.2  3.4  7.2
 Phe  2.5  1.5  2.1  2  1.6  2.5
 Lys  2.1  0.4  2.1  4.1  0.6  2.7
 Cys  4.2  12.4  4.6  6  22.1  13.1
表1说明了角蛋白片段的氨基酸组成：本发明所用的S-磺化角蛋白中间丝蛋白质(SIFP)、S-磺化角蛋白高硫蛋白(SHSP)、S-磺化角蛋白肽(SPEP)。Gillespie和Marshall在《羊毛织品和头发的蛋白质中的易变性》(Variabilityin the proteins of wool and hair)，Proc.Sixth Int.Wool Text.Res.Conf.，Pretoria，2，67-77，1980一文中所述的中间丝蛋白质(IFP)、高硫蛋白(HSP)以及全羊毛品。所有剩余物以mol％表述。S-磺基半胱氨酸、胱氨酸和半胱氨酸还原和烷基化后以S-羧基甲基半胱氨酸进行测量，并记为cys。
表2说明了通过本技术领域已知的一般角蛋白片段的常规分析方法确定的分子量，这也是本发明的主题。常规分析法涉及利用还原反应将角蛋白中的胱氨酸键切断，确定呈天然、未交联状态的蛋白质(最类似于未角质化状态的蛋白质)的质量。使用聚丙烯酰胺凝胶电泳法测定质量。在肽SPEP的情况下，使用质谱仪确定质量。使用这些方法，所述角蛋白在不进行任何肽键水解的条件下变得具有可溶性，并测定了分子量的精确测量值。
 角蛋白片段  分子量/kD
 SIFP  45-60
 SHSP  10-25
 SPEP  ＜1
 IFP  45-60
 HSP  11-23
表2：角蛋白片段的分子量：本发明所用的S-磺化角蛋白中间丝蛋白质(SIFP)、S-磺化角蛋白高硫蛋白(SHSP)、S-磺化角蛋白肽(SPEP)。Gillespie和Marshall在《羊毛织品和头发的蛋白质中的易变性》(Variability in theproteins of wool and hair)，Proc.Sixth Int.Wool Text.Res.Conf.，Pretoria，2，67-77，1980一文中所述的中间丝蛋白质(IFP)、高硫蛋白(HSP)和全羊毛织品。
氨基酸组成和分子量在较小程度上随角蛋白类型、物种以及同一物种的不同品种变化，例如在来自不同绵羊品种的羊毛。表1和2所给出的数值指示了所述的角蛋白源。但是，单独类型的角蛋白或角蛋白片段具有不同的特征，尤其是分子量和氨基酸组成。
本发明的主题是包含完整S-磺化角蛋白片段的材料。“完整”是指蛋白质没有显著水解，所述水解限定为通过加入水使键断裂。Gillespie在《皮肤的生物化学和生理学》(Biochemistry and physiology of the skin，第1卷，Goldsmith编著，Oxford University Press，London，1983，第475-510页)认为“完整”是指呈角化聚合状态的蛋白质，还表示多肽亚单元，它们复合形成羊毛和头发中的完整角蛋白。在本发明中，“完整”是指Gillespie所述的多肽亚单元。这些相当于其天然形式的角蛋白，没有角化过程形成的二硫交联。
角蛋白片段是角蛋白族内明显不同的类，如本领域熟知的中间丝蛋白质、高硫蛋白或高甘氨酸-酪氨酸蛋白质。中间丝蛋白质如Orwin等在《哺乳动物硬角蛋白的结构和生物化学》(Structure and Biochemistry of Mammalian HardKeratin，Electron Microscopy Reviews，4，47，1991)一文中详述的那样，也是指Gilliespie在《皮肤的生物化学和生理学》(Biochemistry andphysiology of the skin，第1卷，Goldsmith，编著Oxford University Press，London，1983，475-510页)中所述的低硫蛋白质。这种蛋白质族的关键特征是分子量为40-60kD，半胱氨酸含量(以半-半胱氨酸计)约为4％。所述高硫蛋白族也如Orwin和Gillispie在同一出版物中所述的那样。这种蛋白质族具有高度的异质性，但是其特征在于分子量为10-30kD，半胱氨酸含量大于10％。这种族的亚类--超高硫蛋白的半胱氨酸的含量高达34％。所述高甘氨酸-酪氨酸蛋白质族也如Orwin和Gillispie在同一出版物中所述的那样。这种族也称为高酪氨酸蛋白质，其特征在于分子量小于10kD，酪氨酸含量通常大于10％，甘氨酸含量通常大于20％。
在本发明中，“角蛋白片段”是角蛋白的纯化形式，它主要包含(虽然并不完全包含)上述一种不同的蛋白质组。在本发明中，S-磺化角蛋白具有主要呈S-磺基半胱氨酸形式的半胱氨酸/胱氨酸，通常称为Bunte盐。这种高极性组将可溶性赋予蛋白质，尽管在溶液中稳定，所述S-磺基是不稳定的半胱氨酸衍生物，很容易与硫醇类(如半胱氨酸)和其它还原剂反应。与还原剂反应导致S-磺基半胱氨酸再次转化为半胱氨酸。S-磺基半胱氨酸在化学上和磺基丙氨酸不同，虽然两者均包含SO3 -基。磺基丙氨酸是通过氧化半胱氨酸或胱氨酸不可逆地产生的，一旦形成，就不能将二硫交联再次形成半胱氨酸。S-磺基半胱氨酸容易与半胱氨酸反应，容易形成二硫交联。
SIFP的制备方法如WO03011894所述。
下面将更详细地描述本发明的这些和其它方面。
使用如NZ/PCT/00169所述的方法(被纳入本文)，高度S-磺化角蛋白可形成多种基质，包括多孔海绵、薄膜和纤维。
纯化的羊毛角蛋白中间丝蛋白尤其适合再形成基质，部分由于其高分子量和三级结构。NZ/PCT/00169中所述方法使这些材料广泛用来形成有用的基质。
S-磺化角蛋白可通过多种方法制备，包括PCT/NZ02/00125所述方法(被纳入本文)。
多孔海绵基质尤其适用于伤口环境，因为其在吸收伤口渗出物和维持伤口治愈的健康环境中起着重要作用。此外，它还可用作递送可刺激治愈过程的其它治疗剂，如生长因子、抗菌剂或培养细胞的介质。通过使用S-磺化角蛋白片段来构建基质可促进这些特征。S-磺基的高度极性使得来自上述材料的基质具有高吸收性。此外，S-磺化角蛋白生物相容，且体外不引起副反应。
薄膜是治疗伤口所用敷料中的重要组分，提供保护伤口的屏障，并维持促进治愈的适当环境。S-磺化角蛋白薄膜生物相容，且体外不引起副反应。因此，它们是伤口敷料中的有用组分。
S-磺化角蛋白中间丝蛋白重建纤维可用作伤口敷料的组分。纤维尤其多样，因为其可形成织物或无纺织物，纤维图案可用于控制材料的化学性质，以加强敷料与伤口的相互作用。再生纤维在伤口护理中的应用已得到许多研究，尤其是海藻纤维。来自S磺化中间丝蛋白的重建角蛋白纤维是一种具有类似应用的新材料。
水凝胶常用于伤口敷料，在控制伤口环境和提供用于递送活性剂的合适基质以刺激或帮助治愈中起着重要作用。由于高度有序性以及蛋白质完整性质所实现的分子间作用，S-磺化角蛋白，尤其是S-磺化完整角蛋白中间丝蛋白是形成水凝胶的优良底物。
来源于SIFP和SHSP蛋白片段的角蛋白材料含有不同量的高极性S-磺基，因而其物理化学性质不同，尤其是其吸收湿气的能力不同。来源于这些材料组合的伤口敷料或多或少地吸收湿气，因而可控制其吸收伤口渗出物的程度。
喷雾或冻干粉末制备的S-磺化角蛋白是高度吸收性材料，它是伤口敷料中的有价值组分，尤其用于水凝胶型敷料，其中，目前市售产品中常用海藻酸盐或胶原衍生物材料。由于各个蛋白质片段中存在的S磺基的量不同，SIFP和SHSP蛋白质的组合可在一定程度上控制粉末的吸收能力和吸收材料上形成的凝胶性质。
由于蛋白质的完整性质，以及因极性S-磺化基团的存在而使材料具有的水溶性，S-磺化角蛋白片段，尤其是角蛋白中间丝状蛋白片段易于形成多种基质，这些基质的物理性质可使它们在伤口环境中提供有用的物理作用。并且，重建形成薄膜、纤维或海绵后，还可化学处理这些材料，以除去材料内的S-磺化官能团并产生二硫化交联，类似于天然角蛋白中所存在的那样。处理方法如NZ/PCT/00169所述。当用该方法处理时，角蛋白基质在伤口环境中吸收较少且维持其结构。它适用于将生物活性剂如抗菌剂、生长因子、抗生素、培养细胞或其它药物递送至伤口部位。
伤口敷料或治愈膜的物理化学性质可容易地通过多种方法改进。一种方法涉及用还原剂，如pH＝7.0的巯基醋酸铵溶液处理1小时，以除去S-磺化角蛋白的磺化官能团并引入二硫化胱氨酸作为交联。这可明显改善机械性质，尤其是膜材料的湿强度。通过傅里叶变换-红外(FT-IR)光谱试验证实化学转化，因为观察到当S-磺基与上述还原剂接触时，在1022cm-1处有强且窄的吸收的S-磺化基团的吸收峰消失。
一种改善角蛋白水凝胶生物材料的物理化学强度的方法是增加角蛋白链间或角蛋白与其它聚合物如聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮之间的水凝胶结合网络。这可通过在构建水凝胶薄片期间采用冻融过程来实现。这可通过使用该方法形成的水凝胶的不溶性增加来证实。
制备化学交联水凝胶生物材料是本发明的另一个实施方式。通过使用化学交联剂如戊二醛，使角蛋白链间形成化学交联，可改善溶胀状态的物理性质如不溶性和强度。
而且，通过标准蛋白质交联方法，包括使用典型的化学交联剂如戊二醛、甲醛、碳二亚胺如1-乙基-3-(二甲基氨基丙基)碳二亚胺、2，5-己二酮、二酰亚胺如二甲基辛酰亚胺、或双丙烯酰胺如N，N’-亚甲基双丙烯酰胺，可增加基于膜和水凝胶的角蛋白的物理性质。
体外试验
由伤口治愈和免疫反应中的相关细胞，尤其是成纤维细胞和淋巴细胞的生长，体外测定上述材料的生物反应。
角蛋白材料 胱氨酸官能团 标签
海绵 S-磺化 A
海绵 二硫化 B
薄膜 S-磺化 C
薄膜 二硫化 D
粉末 S-磺化 E
表3：体外测定角蛋白材料。
羊成纤维细胞：
图2显示与只有细胞介质(对照)相比，不同角蛋白基质对羊皮肤成纤维细胞增殖的影响。每个时间点试验三个平行样品(n＝3)。
羊成纤维细胞在大多数角蛋白基质上的增殖动力学相类似。开始时每孔接种约10,000个细胞(0小时)。接种后第一个24小时内，培养物经历时滞，如细胞数量的降低所证明。这种现象在进行的所有分析物中发生，不仅在那些含试验物质的孔，而且在对照孔中观察到降低。另一个较短时间的试验表明，时滞持续小于12小时(数据未示出)，并且在该点开始指数生长期。大约每24-48小时数量倍增，接近融合(约80％融合率)，表明对数生长结束。这也是试验时间的结束(5天或120小时)。较长时间的试验表明，上述培养物完全融合后即进入细胞生长平台期。这时，接触抑制和营养物的耗竭是限制生长速率的关键因素，单层培养物显示细胞死亡的信号(即丧失膜完整性，细胞数量降低，单个细胞空泡化)。
羊成纤维细胞在大多数生物聚合物底物，尤其是薄膜和海绵样品上的生长显示上述动力学。
根据各个基质类型，进行以下观察：
薄膜：具有二硫化学结构的薄膜最令人满意地支持羊成纤维细胞的生长(材料D)。薄膜材料C显示的第二种S-磺酸钠盐结构较低程度地支持细胞生长，且在培养物中倾向于溶胀。这些薄膜上的细胞显示铺展良好的典型多极或双极伸长的成纤维细胞形态。
海绵：多孔海绵材料B(二硫化结构)上成纤维细胞的生长可媲美一些较好的薄膜。试验期间，观察到细胞与海绵的上表面结合。由光学显微镜发现，与非基质对照物相比，所有底物上的这些细胞的形态外观类似。
粉末：制备一系列角蛋白粉末修饰物，结果如表中材料E所示。该结果代表浓度为2mg/ml时观察到的生长曲线。比此浓度更高的溶液得到同一曲线，较低的浓度显示出比对照物稍高的细胞增殖。提取试验说明，角蛋白粉末本身在足够的浓度下能促进羊成纤维细胞的有丝分裂。
人成纤维细胞：
图3显示与仅仅细胞介质(对照)相比，不同角蛋白基质对人皮肤成纤维细胞生长的影响。
对应于角蛋白底物的人成纤维细胞数据或多或少地表现在羊细胞株的观察结果中。同样建立120小时的典型生长曲线，但120小时后对照孔中达到100％的融合。120小时，大多数试验物质的存在下，细胞生长达到83-89％融合。
羊淋巴细胞
图4显示有或没有角蛋白，10天内ConA刺激对T细胞生长的影响。将氚化胸腺嘧啶计数转化为每个试验组每孔(同样有一系列标准)中的细胞数量。
结果分析表明：
1.240小时实验中ConA刺激与非活化羊T淋巴细胞的细胞数量间存在显著差异。240小时，对照(不存在角蛋白生物聚合物下生长)细胞数量在未刺激和刺激细胞间显示6倍差异。不存在ConA下的细胞生长在第10天达到浓度50000细胞/孔，而具有ConA补充物的对照细胞在该时间点超过300000细胞/孔。达到这种高浓度是因为细胞维持在悬浮培养基中，降低的营养供应而不是表面区域需求成为限制因素。
2.样品(存在基质)与对照(没有基质)孔之间的细胞增殖速率存在极小差异。刺激细胞和未刺激细胞中都可发现这种作用。换言之：
(a)在基质存在下生长的未刺激细胞的增殖程度与仅在组织培养对照孔上生长相同。这就表明，虽然角蛋白生物材料有一定的免疫原性，但它们看上去似乎是惰性的。如果没有免疫原性，接触生物材料的淋巴细胞应无增殖。如果是惰性的，细胞增殖速率应类似于对照的增殖速率。
(b)在基质存在下生长的刺激细胞的增殖速率类似或稍高于对照孔(不含角蛋白基质)。这表明，活化T细胞不以任何方式被基质本身或该短时间内产生的任何降解副产物所抑制。试验生物材料不能抑制活化T细胞表明，产物不干扰正常细胞介导的免疫反应。
图5显示72小时、多种基质的存在下，ConA刺激对T-淋巴细胞生长的影响。总计数反映了胸腺嘧啶核苷摄取和掺入DNA的水平，用作增殖定量手段(见上图)。认为72小时培养是比较处理组间差异的最佳测定时间，这时细胞处于指数生长期。
结果表示为柱形图，刺激和未刺激处理一一对应。误差线表示±SD(n＝3)。未刺激孔计数(未标记)的变化非常小，误差很小。刺激细胞的总计数可变性相对较大，虽然student T检验分析表明，只有材料C与对照之间具有显著性差异(p＝0.075)。
在有或没有基质存在下，未预致敏T细胞的增殖速率相同。这就表明，生物材料不是非免疫原性，而是惰性的。没有一个试验基质相对于对照(无基质孔系列)有任何程度的正常免疫反应。
活化的T细胞保持在培养物中，角蛋白基质以类似或大于对照(无基质)的速率增殖。这就表明，生物材料与刺激的T细胞是生物相容的，一定程度上促进有丝分裂，最重要地，不干扰正常免疫反应。任何基质或其副产物都不抑制活化的T细胞。
总之，试验基质不干扰身体的细胞介导免疫反应，并且与羊T淋巴细胞生物相容。
体内试验
采用动物模型，在伤口环境中测定角蛋白基质的作用。
对各组具有切除伤口的大鼠施加4种样品，进行随机试验。每组有6只雄性大鼠。在每只大鼠的背部沿中线切开两个伤口(直径8mm)。一个伤口用作施加介质或盐水的对照，试验材料应用于另一个伤口。用常规照片监测治愈率。每2天拍摄伤口照片，量化治愈伤口面积。每个时间点测定变化百分比(％)，测定每只大鼠试验与对照伤口相比的相对治愈率。然后计算各时间点的平均差，如表4所示。
试验的敷料有：KP-U：角蛋白膜伤口敷料(实施例1)，KP-T：角蛋白膜伤口敷料(实施例3)，HG-GL：角蛋白水凝胶(实施例4)，HG-O：角蛋白水凝胶(实施例2)，HG-C市售水凝胶伤口敷料产品。
试验中使用了24只大鼠，且试验进行到治愈终点。
基于伤口治愈率的结果总结如下：
i)HG-GL伤口敷料明显加速治愈，最显著的差异发生在治愈早期。
ii)KP-T伤口敷料对治愈率有一定改善，尤其是在第3-5天。
 伤口处理后的天数  伤口面积占原来的百分比
 KP-U  KP-T  HG-O  HG-GL  HG-C  空白
 1  100  100  100  100  100  100
 3  102  90  97  77  97  93
 5  94  90  81  70  90  84
 9  64  69  -  -  -  -
 11  39  33  35  24  40  36
 13  28  24  23  13  25  23
 15  15  11  19  9  13  18
 17  18  11  14  5  6  12
 19  5  3  8  2  2  6
表4：施加各种伤口敷料后伤口部位所占的面积。KP-U：角蛋白膜伤口敷料(实施例1)，KP-T：角蛋白膜伤口敷料(实施例3)，HG-GL：角蛋白水凝胶(实施例4)，HG-O：角蛋白水凝胶(实施例2)，HG-C市售水凝胶伤口敷料产品。
实施例
现在将以实施例的方式描述制备各种形式角蛋白的方法。
实施例1：制备用于伤口护理产品的角蛋白膜
机械搅拌下，2小时内将1M NaOH逐渐加入到S-磺化角蛋白中间丝蛋白粉末的蒸馏水溶液中，制备10％的S-磺化角蛋白中间丝蛋白(SIFP)溶液。pH保持在8.0-9.5，最终调节至8.5。27000g下将该角蛋白溶液离心10分钟，以除去任何气泡和未溶解的物质。将所得角蛋白溶液浇铸入培养皿中，室温下蒸发溶剂，留下角蛋白膜。溶剂也可包含一定百分比的易溶于水的有机溶剂，如醇。
实施例2：制备用于伤口护理产品的角蛋白水凝胶
10％S-磺化角蛋白中间丝蛋白(SIFP)溶液的制备如实施例1所述。然后将该溶液与水溶性聚合物如含20％固体的聚乙烯醇(PVA)和含10％固体的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)紧密混合，达到最佳流变性和最佳组成，即SIFP∶PVA∶PVP＝100∶60∶40(w/w，％)，用于制备水凝胶。然后，浇铸混合溶液，冻融循环硬化，得到基于角蛋白的水凝胶。该过程涉及在-80℃冻干1小时，23℃融化1小时。重复该冻融循环7次，得到水凝胶。用蒸馏水冲洗所得水凝胶多次，以除去任何未反应的角蛋白和聚合物。
实施例3：制备用于伤口护理产品的交联角蛋白膜
为提高实施例1所述方法制备的材料的物理强度和机械性质，用还原剂处理膜以诱导化学交联。将膜浸渍在pH7.0、浓度0.25M巯基醋酸铵溶液中60分钟，以从S-磺化角蛋白蛋白质(SIFP)中除去磺酸基团，并形成二硫键(-S-S-)。用蒸馏水多次冲洗所得的膜，以除去任何残留的反应试剂。
实施例4：制备用于伤口护理产品的化学交联角蛋白水凝胶
如实施例2所述制备角蛋白后，PVA、PVP溶液后，将0.05％-0.1％的戊二醛交联剂加入到混合液中。然后浇铸混合液，冻融循环硬化，得到基于角蛋白的水凝胶。该过程涉及-80℃冻干1小时和23℃融化1小时。重复该冻融循环7次，得到水凝胶。用蒸馏水多次冲洗所得水凝胶，以除去任何未反应的角蛋白和聚合物，以及未反应的戊二醛残留物。物理观察显示其尺寸稳定性和强度明显改善。紧密混合角蛋白和聚合物的水性溶液(即水)后，水凝胶在该水性溶液中的不溶解行为也证实了上述特征。
实施例5：制备用于伤口护理产品的二硫化交联角蛋白膜
10％S-磺化角蛋白中间丝蛋白(SIFP)溶液的制备如实施例1所述。然后将该溶液与1％0.25M的巯基醋酸盐铵溶液(NH4TG)紧密混合，组成为：SIFP∶NH4TG＝99∶1(w/w，％)。然后将混合液浇铸入培养皿中，室温下蒸发溶剂，得到二硫化交联角蛋白膜。用蒸馏水多次冲洗所得的膜，以除去任何残留的NH4TG。
实施例6：制备用于伤口护理产品的二硫化交联角蛋白水凝胶
10％S-磺化角蛋白中间丝蛋白(SlFP)溶液的制备如实施例1所述。然后将该溶液与1％0.25M的巯基醋酸盐铵溶液(NH4TG)紧密混合，组成为：SIFP∶NH4TG＝99∶1(w/w，％)。然后浇铸混合液，冻融循环硬化，得到二硫化交联角蛋白水凝胶。该过程涉及-80℃冻干1小时和23℃融化1小时。重复冻融循环7次，以得到化学交联的水凝胶。
实施例7：制备用于伤口护理产品的非交联角蛋白水凝胶
10％S-磺化角蛋白中间丝蛋白(SIFP)溶液的制备如实施例1所述。然后浇铸该溶液，冻融循环硬化，得到基于角蛋白的水凝胶。该过程涉及-80℃冻干1小时和23℃融化1小时。重复冻融循环7次，以得到角蛋白水凝胶。
工业应用
本发明将用于多种伤口护理产品。这些产品通过在伤口部位周围提供诱导治愈的生物化学环境，有助于治愈和提高伤口治愈速度。

Claims (22)

1.一种包含角蛋白片段的用于处理伤口的材料，其特征在于，所述蛋白片段是完整的。
2.一种包含角蛋白片段的用于处理伤口的材料，其特征在于，所述蛋白片段来自中间丝蛋白家族。
3.一种包含角蛋白片段的用于处理伤口的材料，其特征在于，所述蛋白片段来自高硫蛋白家族。
4.一种包含角蛋白片段的用于处理伤口的材料，其特征在于，所述蛋白片段是S-磺化的。
5.如权利要求2-4中任一项所述的包含角蛋白片段的用于处理伤口的材料，其特征在于，所述蛋白片段是水解的。
6.如权利要求1、2、3或5中任一项所述的用于处理伤口的材料，其特征在于，所述蛋白质是S-磺化的。
7.如权利要求1、4或5中任一项所述的用于处理伤口的材料，其特征在于，所述蛋白质来自高硫蛋白家族。
8.如权利要求1或4-5中任一项所述的用于处理伤口的材料，其特征在于，所述蛋白质是中间丝蛋白。
9.如上述权利要求中任一项所述的材料，其特征在于，所述材料选白：纤维、薄膜、泡沫和水凝胶。
10.一种制备伤口护理产品的方法，所述方法包括：
a)制备10％的角蛋白溶液；
b)混合角蛋白与水溶性聚合物，形成紧密混合物；
c)浇铸所得水性混合物；和
d)按顺序冻融，形成水凝胶。
11.如权利要求10所述的方法，其特征在于，通过引入交联剂以形成二硫键并除去磺化官能团从而改善生物材料的物理-机械性能。
12.如权利要求11所述的方法，其特征在于，用作还原剂的所述交联剂是硫醇或巯基醋酸盐。
13.如权利要求11或12所述的方法，其特征在于，所述物理-机械性能是湿强度或干强度。
14.如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述巯基醋酸盐是巯基醋酸铵溶液。
15.如权利要求10-14中任一项所述的方法，其特征在于，所述角蛋白是S-磺化的。
16.如权利要求10-15中任一项所述的方法，其特征在于，所述角蛋白是蛋白片段。
17.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述蛋白片段是完整的。
18.如权利要求16或17所述的方法，其特征在于，所述角蛋白来自中间丝蛋白家族。
19.如权利要求10-18中任一项所述的方法，其特征在于，所述水溶性聚合物选自：聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等。
20.一种改善根据权利要求10-19中任一项所述的方法通过加入交联剂而制备的伤口护理产品湿强度特性的方法。
21.如权利要求20所述的方法，其特征在于，所述交联剂是醛。
22.如权利要求21所述的方法，其特征在于，所述交联剂选自：甲醛、乙二醛、戊二醛等。
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