CN1925864A - 治疗丙型肝炎的基于植物的药物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于治疗被丙型肝炎病毒感染的患者的植物药或食品添加剂。更特别地，本发明涉及基本上由四种植物药物物质组成的、任选与赋形剂一起制成制剂的植物药，用于减轻肝炎、尤其是慢性丙型肝炎的症状，和/或抑制致病性丙型肝炎病毒的活性。所用的植物原料、植物药物物质或植物成分来自下列各个属的物种：(a)水飞蓟属；(b)黄芪属或岩黄芪属；(c)鼠尾草属；和(d)五味子属。

Description

治疗丙型肝炎的基于植物的药物
                      技术领域
本发明涉及用于治疗被丙型肝炎病毒感染的患者的植物药或食品添加剂。更特别地，本发明涉及基本上由四种植物药物物质组成的、任选与赋形剂一起制成制剂的植物药，用于减轻肝炎、尤其是慢性丙型肝炎的症状，和/或抑制致病性丙型肝炎病毒的活性。
                      发明背景
被丙型肝炎病毒(HCV)慢性感染是常见的，影响多达1％的英国人。公认的是，慢性HCV感染伴随着很多症状，包括疲劳、上腹痛和消化不良，这导致生活质量总体降低。用药剂进行的常规治疗导致症状改善，但只在40％患者中有效。因此，需要有效的治疗，它可以减轻慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染伴随的症状，从而改善更大比例的HCV患者的生活质量。
                        定义
在本说明书中，预期的下列定义取自：美国卫生与人类服务部(U.S.Department of Health and Human Services)，食品与药品管理局，药品评价与研究中心(CDER)，2000年8月，工业指导，植物药产品(Center for Drug Evaluation and Research(CDER)，August 2000Guidance for Industry，Botanical Drug Products)：
活性成分：植物原料、药物物质或药物产品中负责产生想要的药理学活性或治疗效果的化学成分。
植物产品；植物性药材：包含植物质的标记的成品，它可包括植物材料(参见下面)、藻类、肉眼可见的真菌、或这些的组合。部分根据它预期的用途，植物产品可为食物、药物、医疗装置或化妆品。
植物药产品；植物药：预期用作药物的植物产品；从植物药物物质制备的药物产品。植物药产品以多种剂型提供，例如溶液(例如茶)、粉末、片剂、胶囊、酏剂和局部制剂。
植物药物物质：衍生自一种或多种植物、藻类或肉眼可见的真菌的药物物质。它是从植物原料通过下列方法中的一种或多种制备的：粉碎、煎煮、压榨、水提、乙醇提或其它类似方法。可以多种物理形式提供，例如粉末、糊剂、浓缩液体、汁液、胶质、糖浆或油。植物药物物质可以从一种或多种植物原料制备(参考单草药和多草药植物药物物质或产品)。植物药物物质不包括衍生自天然来源的高度纯化或化学修饰的物质。
植物成分：源自植物原料的植物药物物质或产品的组分。
植物原料：单一物种植物的新鲜的或加工过的(例如清洁、冷冻、干燥或切片)部分，或新鲜的或加工过的藻类或肉眼可见的真菌。
色谱指纹图谱：植物原料或药物物质的色谱图形，它与参比试样或标准品的色谱图形在性质和数量上相符，以确保批次的鉴定和品质以及各批次之间的一致性。
食品添加剂：[A]意欲补充饮食的、具有或包含一种或多种下列饮食成分的产品(除外烟草)：(A)维生素；(B)矿物质；(C)草药或其它植物性药材；(D)氨基酸；(E)通过增加总食物摄入，供人类使用补充饮食的饮食物质；或(F)在条款(A)、(B)、(C)、(D)或(E)中所述的任何成分的浓缩物、代谢产物、组成成分、提取物或组合；(2)意味着一种产品，它(A)意欲以[FD&C法案的]第411(c)(1)(B)(i)节中所述形式摄取；或依从第411(c)(1)(B)(ii)节；不代表用作常规食物或作为膳食或饮食的单独项目；和被标记为食品添加剂；和(3)不(A)包括这样的物品：其被批准作为公共卫生署法案(42 U.S.C.262)第505节下的新药或被批准作为第351节下的生物制品，并在这种批准、认证或许可之前，作为食品添加剂或作为食物上市，除非[FDA]已经颁布了条例，在通告和评论以后，发现当在标记该食品添加剂所列的用途和剂型的情况下用作食品添加剂或在食品添加剂中时，该物品在第402(f)节之下是非法的；和(B)不包括(i)在公共卫生署法案(42 U.S.C.262)第505节下被批准作为新药、在第507节下被认证作为抗生素、或在第351节下被许可作为生物制品的物品，或(ii)被授权调查作为新药、抗生素或生物制品的物品，对于该物品，实质的临床研究已经创立，该研究的存在已经为公众所知，在这种批准、认证、许可或授权之前不作为食品添加剂或作为食品推向市场，除非[FDA]在[它的]考虑中已经发布了条例，在通告和评论以后，发现该物品在该法案(21 U.S.C.321(ff))下是合法的。
剂型：药物产品的类型，例如，片剂、胶囊、溶液或乳膏，它包含药物成分(物质)，通常但不必然地与赋形剂联用。
药物：意味着(A)在正式的美国药典、正式的美国顺势疗法药典、或正式的国家处方集、或它们中的任何一种的任何补充中公认的物品；和(B)意欲用于诊断、治疗、减轻、处理或预防人类或其它动物疾病的物品；和(C)意欲影响人类或其它动物身体结构或任何功能的物品(不同于食品)；和(D)意欲用作在条款(A)、(B)或(C)中指定的任何物品组分的物品。食品或食品添加剂，根据第403(r)节的需求对其作出了符合[FD&C法案]的第403(r)(1)(B)节和第403(r)(3)节或第403(r)(1)(B)节和第(r)(5)(D)节的要求，不是药物，只因为标签或标志包含了这种要求。食品、食品成分或食品添加剂，根据第403(r)(6)节对其作出了真实的和不令人误解的陈述，在条款(C)下不是药物，只因为标签或标志包含了这种陈述(21 U.S.C.321(g)(1))。
药物物质：在诊断、治疗、减轻、处理或预防疾病中意欲提供药理学活性或其它直接效应的，或影响人体结构或任何功能的活性成分(21 CFR 314.3(b))。
药品：意欲推向市场的最终直接包装的剂型。
食品：术语食品意味着(1)用于食用或饮用的物品，(2)口香糖，和(3)用于所述物品成分的物品(21 U.S.C.321(f))。
配方：列出剂型的组分(或成分)和组成的处方。多草药植物药物物质的组分和组成应当是全部配方的一部分。
标记物：植物原料、药物物质或药品的化学成分，它用于鉴定和/或质量控制目的，尤其是当活性成分未知或未经鉴定时。
多草药(植物药)物质或产品：得自不止一种植物原料的植物药物物质或药品，每种植物原料都被看作是植物成分。多草药植物药物物质可通过一起加工两种或多种植物原料而制备，或通过联合两种或多种已经从它们相应的原料各自单独加工过了的单草药植物药物物质而制备。在后一种情况下，各单独的单草药植物药物物质可同时引入或在剂型制造加工过程中的不同阶段引入。
植物材料：植物或植物部分(例如皮、木、叶、茎、根、花、果实、种子、浆果或其部分)以及渗出物。
单草药(植物药)物质或产品：得自一种植物原料的植物药物物质或药品。因此，单草药物质或产品通常只包含一种植物成分。
另外的术语：
基本上由...组成意欲仅指代存在植物原料和它们的衍生物，排除了存在例如用于制剂配制的赋形剂；
治疗意欲指代症状缓解和/或针对致病因素的活性。
在中医(TCM)中，把HCV感染看作是引起了身体的下列病理变化：
-血液中毒和热蓄积；
-生机能量和体液消耗；
-血液淤塞；和
-肝脾功能损伤。
为了解决这些不同的方面，现有的TCM用于HCV治疗的基于植物的配方通常包含很多成分，典型地10种或更多。出于实用的目的，使植物成分或植物药物物质的数目最小化而不以任何方式折衷治疗效力，这显然是想要的和有利的。
令人惊讶的是，申请人发现了仅仅四种植物种类的组合联用就表现出了对抗丙型肝炎病毒的活性。
                      发明内容
根据本发明的第一个方面，提供了治疗或用于感染丙型肝炎的患者的植物药或食品添加剂，它基本上由来自下列各个属的物种的植物原料、植物药物物质或植物成分组成：
(a)水飞蓟属(Silybum)；
(b)黄芪属(Astragalus)或岩黄芪属(Hedysarum)；
(c)鼠尾草属(Salvia)；和
(d)五味子属(Schisandra)。
这四种植物原料中的每一种的优选物种列在下面：
水飞蓟属种典型地是水飞蓟(Silybum marianum)。用于本发明组合物的水飞蓟属种的优选植物材料是果实。水飞蓟的果实在TCM中称为水飞蓟，在西欧称为乳蓟(milk thistle)果实。
黄芪属种：典型地是蒙古黄芪(Astragalus membranaceus varmongholicus)。所用的黄芪属种的优选植物材料是根。蒙古黄芪的根在TCM中称为黄芪，在西欧称为黄芪根。作为蒙古黄芪的供选方案，其它黄芪属种—膜荚黄芪(Astragalus membranaceus)或岩黄芪属种，也可使用。优选的岩黄芪属种是多序岩黄芪(Hedysarum polybotyrs)。多序岩黄芪的根在TCM中称为红芪。在本申请中公开的黄芪属种和岩黄芪属种在TCM中可互换使用。
鼠尾草属种典型地是丹参(Salvia miltiorrhiza)。用于本发明组合物的鼠尾草属种的优选植物材料是根。丹参的根在TCM中称为丹参，在西欧称为石见穿根。备选地，可使用南丹参(Salvia bowleyana)或甘西鼠尾草(Salvia przewalskii)。类似地，在本申请中公开的鼠尾草属种在TCM中可互换使用。
五味子属种典型地是五味子(Schisandra chinensis)。用于本发明组合物的五味子属种的优选植物材料是果实。五味子果实在TCM中称为五味子，在西欧称为五味子属果实。备选地，可使用华中五味子(Schisandra sphenanthera)。类似地，在本申请中公开的五味子属种在TCM中可互换使用。
在优选实施方案中，植物物种是：
a)水飞蓟；
b)蒙古黄芪；
c)丹参；和
d)五味子。
在备选的实施方案中，蒙古黄芪可用膜荚黄芪或多序岩黄芪代替。
本发明特别优选的组合物包含：水飞蓟；丹参；五味子和黄芪。
尽管在本发明有利的具体实施方案中，本发明采用植物药的形式，包含或基本上由这四个植物物种中的每一个的植物药物物质组成，在进一步的实施方案中，植物药可包含或基本上由这些物种的每一个的植物成分组成。当产品是食品添加剂时，这四种植物物种可另外地为植物原料的形式。
在植物药的情况下，除了植物药物物质以外还可存在药学可接受的赋形剂。
在食品添加剂的情况下，除了植物原料、植物药物物质或植物成分以外还可存在一种或多种食品可接受的赋形剂。
本发明还提供了治疗或饮食补充的方法，包括给人施用足以支持健康肝功能和/或缓解丙型肝炎病毒感染症状和/或减少病毒载量的量的本发明组合物。
植物材料可以任何适合的形式应用于本发明组合物中。可为例如新鲜或干燥的天然植物材料，或作为新鲜或干燥植物材料的提取物，即植物药物物质。提取物优选是参照一种或多种化学标记物确定的(defined)全植物提取物，尽管也可使用确定的部分和植物成分。提取物，最通常是植物药物物质，典型地被干燥和以粉末形式使用，最优选作为冻干提取物。
当使用植物药物物质时，优选是粉末化的。在该实施方案中，干燥植物药物物质并将其磨细成粉末。然后方便地将所得的每种植物药物物质的粉末混合在一起形成粉末形式的基于植物的本发明的组合物。该粉末可以直接给药，例如通过分散在供人类对象饮用的液体中。备选地，粉末可以被加工成任何其它常规剂型，例如胶囊、片剂或颗粒剂。在优选的实施方案中，申请人已经开发了混悬剂，它可混悬在相对小体积的冷液体例如水中。典型地，混悬剂可以混悬在小于50ml，更典型地小于25ml的水中。包装药物优选用配药容器提供。
植物药物物质，例如总提取物(total extract)，可用已知用于从植物材料中提取成分的任何常规技术制备。这包括溶剂提取，包括使用液化气体例如二氧化碳的超临界流体萃取。在一个实施方案中，提取物是乙醇提取物，例如使用70％乙醇获得的那些提取物。提取物最优选是标准化提取物，例如标准化总提取物。优选的标准化总提取物是药物级提取物。
典型地通过在适当溶剂中浸泡或浸软或回流新鲜或干燥的植物材料，例如粉末化的干燥植物材料；从溶液中分离固体残渣，从溶液中除去溶剂；和回收所得的浓缩物来制备提取物。
如果需要的话，在制成本发明的植物药或食品添加剂以前可干燥液体提取物，例如通过喷雾干燥或冷冻干燥(冻干)。在这种情况下，本发明组合物的一种或多种构成植物物种的干燥提取物可与一种或多种其它构成植物物种的粉末化干燥植物材料混合，形成粉末以直接对人类对象给药，或包囊或压片成单位剂型。备选地，提取物可直接使用而不用预先干燥。
植物原料或植物药物物质或植物成分可使用适合于这种类型成分的任何常规技术组合到一起。当植物原料、药物物质或植物成分都是干燥形式时，它们被方便地混合在一起，例如通过手工或通过机械混合器。如果基于植物组合物的一些组分(但不是全部)是干燥形式时，这种类型的混合操作也可能是适当的。
水飞蓟优选以药物级提取物的形式使用，它可商购自例如意大利制造商Indena。Indena制造的药物级水飞蓟提取物被标准化为HPLC检测的水飞蓟素含量不低于30％重量百分比。药物级提取物必需通过广泛的安全性和效力程序。优选地，当用于本发明的实践时，水飞蓟提取物具有HPLC检测至少30％的最低水飞蓟素含量。
蒙古黄芪优选以药物级提取物的形式使用，它可商购自例如中国制造商，药用植物开发研究所，海淀区，西北旺，北京100094，中国(the Institute of Medicinal Plant Development，Haiding District，Xibeiwang，Beijing 100094，China)。中国制造的药物级蒙古黄芪提取物被标准化为黄芪苷IV含量约0.4重量百分比。药物级提取物必需通过广泛的安全性和效力程序。优选地，当用于本发明的实践时，蒙古黄芪提取物具有0.1到约10重量百分比的黄芪苷IV含量。优选地，本发明所用的蒙古黄芪提取物具有至少0.4％的最低黄芪苷IV含量。
丹参优选以药物级提取物的形式使用，它可商购自例如中国制造商，药用植物开发研究所，海淀区，西北旺，北京100094，中国。中国制造的药物级丹参提取物被标准化为丹参酮IIa含量约1.5重量百分比。药物级提取物必需通过广泛的安全性和效力程序。优选地，当用于本发明的实践时，丹参提取物具有1.5到约50％重量百分比的丹参酮IIa含量。优选地，本发明所用的丹参提取物具有至少2.0％的最低丹参酮IIa含量。
五味子优选以药物级提取物的形式使用，它可商购自例如中国制造商，药用植物开发研究所，海淀区，西北旺，北京100094，中国。中国制造的药物级五味子提取物被标准化为五味子醇A含量不低于2.0重量百分比。药物级提取物必需通过广泛的安全性和效力程序。优选地，当用于本发明的实践时，五味子提取物具有1.0到50重量百分比的五味子醇A含量。优选地，本发明所用的五味子提取物具有至少2.0重量百分比的最低五味子醇A含量。
本发明的物种各自支持健康肝功能，它们联合可用于减轻或缓解与肝炎病毒感染尤其是丙型肝炎病毒感染有关的症状。
根据本发明的第二个方面，提供了治疗患者以减轻或缓解肝炎尤其是丙型肝炎的症状或支持健康肝功能的方法，包括施用本发明第一个方面的植物药或食品添加剂。
根据本发明的第三个方面，提供了根据本发明第一个方面的植物药或食品添加剂与其它药物联用以减轻或缓解肝炎尤其是丙型肝炎的症状或支持健康肝功能的用途。
其它药物优选是干扰素，本发明的组合物可与干扰素同时或序贯提供。
因此，本发明还提供了治疗、减轻或缓解人类对象丙型肝炎症状的方法，该方法包括对其施用治疗有效量的本发明的植物药。本发明还提供了支持人类对象健康肝功能的方法，该方法包括对其施用治疗有效量的本发明的植物药。
草药组合物还可用于补充饮食。本发明相应地提供了饮食补充的方法，包括给人类对象施用支持健康肝功能有效量的上述本发明组合物。
植物药或食品添加剂优选包含相对于所有植物原料或植物成分总重量的、如下量的各个物种：
(a)水飞蓟属22-48％；
(b)黄芪属或岩黄芪属20-63％；
(c)鼠尾草属13-48％；和
(d)五味子属2-19％。
更优选地各个物种以如下量存在：
(a)水飞蓟属30-40％；
(b)黄芪属或岩黄芪属20-30％；
(c)鼠尾草属20-30％；和
(d)五味子属7.5-15％。
根据本发明的进一步的方面，提供了治疗或用于感染丙型肝炎的患者的植物药或食品添加剂，包含来自下列每个属的物种的植物原料、植物药物物质或植物成分：
(a)水飞蓟属；
(b)黄芪属或岩黄芪属；
(c)鼠尾草属；和
(d)五味子属。
以如下按重量计相对于植物原料、植物药物物质或植物成分总重量的量：
(a)水飞蓟属不低于22％，更优选不低于30％；
(b)黄芪属或岩黄芪属不低于20％；
(c)鼠尾草属不低于13％，更优选不低于20％；和
(d)五味子属不低于2％，更优选不低于7.5％。
根据本发明，本发明组合物的治疗有效量是足以减轻或缓解HCV感染症状同时又使有害副作用最小化的量。在一个实施方案中，治疗有效量是足以减轻或缓解慢性丙型肝炎症状，又不引起有害副作用的量。在另一个实施方案中，治疗有效量是足以使肝功能正常化或支持健康肝功能，而不引起有害副作用的量。
要给药的剂量将根据患者的年龄、体重、性别和病症而改变。各个基于植物的组分的典型每日剂量(只参照优选的物种通过举例的方式阐明)如下(重量指的是干植物原料的等价当量)：
水飞蓟：2-15g
蒙古黄芪：9-30g
丹参：9-15g
五味子：1.5g-6g。
本领域普通技术人员可以很容易确定剂量，可以很容易制成本发明的添加剂和药物组合物。
植物原料、植物药物物质和植物成分可以通过常规方法制成药物、食品添加剂或营养制品。
营养制品是食品成分、食品添加剂或食品产品，认为它提供了医学或健康益处，包括预防和治疗疾病。一般而言，营养制品特别适合于给消费者提供特殊的健康益处。营养制品典型地包含高于相应的常规食品产品中的水平的微量营养素，例如维生素、矿物质、草药或植物化学物。当以单份或以食物疗法的一部分或营养治疗疗程的一部分服用时，典型地选择该水平以使营养制品的预期健康益处最佳化。
通过与食品或药学可接受的载体或赋形剂混合可将本发明的植物药或食品添加剂制成药物或食品添加剂。这种载体或赋形剂可为溶剂、分散介质、包衣、等渗剂或吸收延迟剂，甜味剂等。合适的载体可从很多物质制备，包括但不限于稀释剂、粘合剂和胶粘剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、填充剂、调味剂、甜味剂和混杂物质，例如缓冲剂和吸附剂，可能需要它们以制成特定剂型。这些介质和试剂对药学活性物质的使用是本领域公知的。除非已知任何常规介质或试剂与本发明基于植物的组合物不相容，否则将考虑将其用于本发明组合物。
例如，固体口服剂型可连同活性成分一起包含稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、纤维素、玉米淀粉或马铃薯淀粉；润滑剂，例如硅石、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁或硬脂酸钙和/或聚乙二醇；粘合剂，例如淀粉、阿拉伯胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂，例如淀粉、海藻酸、藻酸盐或羟乙酸淀粉钠；泡腾混合物；染料、甜味剂；湿润剂，例如卵磷脂、聚山梨酯、月桂基硫酸酯/盐和碳蜡(macrogol)(聚乙二醇)。这些制剂可用已知方式制备，例如通过混合、制粒、压片、包糖衣或薄膜包衣操作。
口服给药的液体分散剂可包括水溶液、酊剂、糖浆剂、乳剂和混悬剂。糖浆剂可包含作为载体的例如蔗糖，或蔗糖加甘油和/或甘露醇和/或山梨醇。特别地，糖尿病患者的糖浆剂可以仅包含不代谢成葡萄糖的产品作为载体，例如山梨醇，或所述产品只极其少量地代谢成葡萄糖。混悬剂和乳剂可包含作为载体的例如天然树胶、琼脂、海藻酸钠、果胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯醇。
本发明的植物药或食品添加剂也可适合地制成颗粒或粉末。它以这种形式可以很容易地分散在水中或其它液体中，例如供人类患者饮用的茶或软饮料。也可与生理学可接受的赋形剂一起包囊、压片或制成单位剂型。单位剂型可以包含治疗有效量的供单日给药的提取物，或可以制成较小量，以在一天内提供多个剂量。组合物因此可例如制成片剂、胶囊、糖浆剂、酏剂、肠溶制剂或任何其它口服给药剂型。生理学可接受的载体的实例包括水、油、乳剂、醇或任何其它合适的物质。
将通过实施例的方式进一步阐明本发明，仅仅参考下列制剂和数据。
                 附图的简要说明
图1是蒙古黄芪的BDS的TCL图；
图2是丹参的BDS的TCL图；
图3是五味子的BDS的TCL图；
图4是膜荚黄芪的BDS的HPLC色谱图；
图5是黄芪苷(蒙古黄芪的标记物)的HPLC色谱图；
图6是丹参的BDS的HPLC色谱图；
图7是丹参酮IIA(丹参的标记物)的HPLC色谱图；
图8是五味子的BDS的HPLC色谱图；
图9是五味子素(五味子的标记物)的HPLC色谱图；
图10是从水飞蓟属生产植物药物物质的制造过程的流程图；
图11是从黄芪属生产植物药物物质的制造过程的流程图；
图12是从鼠尾草属生产植物药物物质的制造过程的流程图；和
图13是从五味子属生产植物药物物质的制造过程的流程图。
              实施本发明的最佳方式
实施例1：
从植物药物物质制备植物药
分别使用为每种草药特别设计的提取方法制备水飞蓟(果实)、丹参(根)、五味子(果实)、和蒙古黄芪(根)的标准化提取物，以实现所需的提取物的治疗效力。将提取物干燥，将所得干燥粉末提取物以下述比例混合(既给出了提取物的重量，又给出了按干植物原料重量计的等价重量)。
(a)水飞蓟：0.200g到0.250g(相当于12g到15g的植物原料)，
(b)蒙古黄芪：0.585g到1.95g(相当于9g到30g的植物原料)，
(c)丹参：0.225g到0.375g(相当于9g到15g的植物原料)，和
(d)五味子：0.150g到0.600g(相当于1.5g到6g的植物原料)。
实施例2：
配制为混悬剂混合物
通过将喷雾干燥的植物药物物质与下列物质混合，将实施例1喷雾干燥的植物药物物质制成混悬剂剂型：
a)一种或多种胶凝剂或增稠剂，其中包含至少一种具有特定粒径分布的黄原胶(xanthum gum)，该特定粒径分布使得100％重量的颗粒通过60目筛、95％重量的颗粒通过80目筛和70％重量的颗粒通过200目筛；
b)一种或多种填充剂；和
c)一种或多种湿润剂和/或表面活性剂。
所得的制剂，称为PYN17混悬剂粉末混合物，包含下列成分：
组成：                                    每个囊剂
活性成分：
乳蓟果实干提取物：                        0.200g
石见穿根干提取物：                        0.225g
五味子属果实干提取物                      0.400g
黄芪根干提取物：                          0.585g
赋形剂：
Macrogol 6000粉末：                       0.600g
Ferwogel 30.385(分子量3.5-4.0×106)：    0.070g
Mannitol EZ：                             0.160g
Aerosil 200：                             0.050g
阿司帕坦：                            0.050g
焦糖粉末：                            0.100g
薄荷粉末香料：                        0.060g
实施例3：
PYN17混悬剂粉末混合物的活性
将一个药囊的混悬剂粉末重新混悬在2.5ml的水中，并进一步稀释1/7。过滤不完全溶解的混悬物，对可溶解部分进行试验。
在100μl细胞培养物中以1/70的浓度测试10μl溶液。1/350和1/1750的浓度还用于测定毒性。
为了测试毒性，用复制子细胞(Replicon cell)培养细胞72小时，在收获细胞前18小时加入氚化胸苷。
结果：
氚化胸苷掺入。
  稀释PYN-17   第1个孔cpm   第2个孔cpm  第3个孔cpm  第4个孔cpm  第5个孔cpm   平均值cpm
  1/70   18   24   65   51   77
  1/350   41010   32432   34719   30311   32371   34169
  1/1750   36210   28315   32424   38230   39815   34999
  0   31609   35373   36199   36281   36210   35134
通过Renilla荧光素酶的表达测定的复制抑制。
1/70稀释度对细胞有毒性(正如在显微镜下细胞死亡)。在复制子测定中没有使用该稀释度，而是使用了更低的稀释度。
  稀释PYN17   第1个孔荧光素酶活性   第2个孔  第3个孔  第4个孔   第5个孔   平均荧光素酶活性   +/-SD
  1/350   531292   234958   614669   479425   725350   517139   183108
  1/1750   594920   972891   889324   595922   -   763264   196789
  1/8750   880338   1005370   608077   644105   806756   788929   165228
  0   1139829   870757   820645   724027   -   888815   178079
结论
在1/350稀释度处记录了41.8％的抑制，表示有对抗丙型肝炎病毒的活性。
由于一个非常低的结果(第2个孔)导致该结果可能稍微偏斜。
由于一个高的结果(第1个孔)导致对照(无混悬剂粉末)也可能偏斜。
在1/350处，不包括低结果的平均值是587684。
不包括高结果(第1个孔)的对照是805143。
除外单个的高结果和低结果，％抑制为27％。
实施例4-7
这些实施例举例说明了制备用于本发明植物药的植物药物物质中使用的提取方法。
实施例4
从水飞蓟属制备植物药物物质。
参考图10，该图举例说明了用于制备水飞蓟属的植物药物物质的方法。准备果实用于提取，进行提取，过滤所得溶液，并浓缩。浓缩的纯化提取物然后进行进一步的提纯过程，在该过程中将纯化的产物沉淀、过滤并干燥滤液，研磨包装。这样的产物可以获得自Indena SpA。
实施例5
从黄芪属制备植物药物物质。
(从岩黄芪属制备植物药物物质是相当的)
参考图11，在烘箱中以60℃干燥黄芪属根材料3小时，磨成粗粉，过筛(10目)，按照流程图所示进行提取。提取过程是乙醇提取。将所得的浓缩物重新溶解于乙醇中，除去任何沉淀，浓缩产物并干燥。该方法得到超过10％的固体含量，其中黄芪苷含量大于0.4％。
实施例6
从鼠尾草属制备植物药物物质
参考图12，在烘箱中以60℃干燥鼠尾草属根材料3小时，磨成粗粉，过筛(10目)，按照流程图所示进行提取。提取过程是乙醇提取，干燥所得浓缩物。该方法得到超过4％的固体含量，其中丹参酮IIA含量大于1.5％。
实施例7
从五味子属制备植物药物物质
参考图13，将五味子属果实浸在水中，并过滤。干燥所得的滤液剩余物，粉碎，进行乙醇提取，并干燥所得的浓缩物。该方法得到超过4％的固体含量，其中五味子醇A含量大于2％。
实施例8-11
植物药物物质获自经鉴定的来源，且通过所述方法进行分析，结果如下：
实施例8
通过分析显示获自水飞蓟属的植物药物物质具有下列特征
  测定   结果   规格   U.M
  水飞蓟素的分光光度含量，按水飞蓟宾计算，根据DAB10   70.9   ＞＝65.0   ％
  HPLC含量按水飞蓟宾和异水飞蓟宾的总和   38.8   ＞＝30.0   ％
  性状黄褐色粉末   符合   符合
  戊烷中的可溶解物质   0.25   ＜＝0.5   ％
  HPLC：鉴定干燥失重(T＝80℃，真空，t＝3h)   符合0.0   符合＜＝5.0   ％
  硫酸灰分根据欧洲药典   0.33   ＜＝1.0   ％
  重金属根据欧洲药典方法A   符合   ＜＝100   ppm
  残留有机溶剂乙醇乙酸乙酯己烷 0.4＜0.0008符合 ＜＝1.0＜＝0.01＜＝0.01 ％％％
  微生物控制根据欧洲药典
  细菌最大可接受限度：5×1000cfu/gTM/0113   ＜1000.0   ＜＝1000.0   cfu/g
  真菌最大可接受限度：5×100cfu/gTM/0118   ＜100.0   ＜＝100.0   cfu/g
  肠道细菌TM/0015和TM/0075   ＜100.0   ＜＝100.0   cfu/g
  金黄色葡萄球菌，沙门氏菌TM/0008，TM/0009，TM/0017和TM/0075   无   无
  大肠杆菌，铜绿假单胞菌TM/0010，TM/0011，TM/0016和TM/0075   无   无
实施例9
通过分析显示获自黄芪属的植物药物物质具有下列特征：
A)分析检定书
产品名称：黄芪属根提取物(蒙古黄芪)
批号：AMR-200201PE
  测试  规格   结果
  外观  浅黄色   通过
  干燥失重  ＜5％(CP)   2.65％
  粒径  80目   通过
  总灰分  ＜5.0％   0.14％
  重金属：铅汞砷镉  ＜5ppm＜1ppm＜1ppm＜0.5ppm   0.550.840.610.21
  酸不溶性灰分  ＜2.0％   0.026％
  微生物总需氧活菌计数  ＜103cfu/g   80
  真菌和酵母  ＜102cfu/g   10
  大肠杆菌  10g中不含   无
  沙门氏菌属  10g中不含   无
  含量分析  黄芪苷IV＞0.4％   0.44％
B)化学分析
产品名称：黄芪属根提取物(蒙古黄芪)
批号：AMR-200201PE
化学分析：
1)TLC指纹图谱：参见图1，它是蒙古黄芪的BDS的TLC图。左边是BDS样品，右边是标准参比化学品黄芪苷IV。
制备测试溶液：
将40ml甲醇加到1g粉末状提取物中，充分振荡并过滤。将滤液加到准备好的中性氧化铝柱上，然后遵照中国药典(英文版，2000)，第161页，鉴定(2)中所述的方法。
参比溶液：将化学参比标准(CRS)黄芪苷IV溶于甲醇，生成1mg/1ml的参比溶液。
装载：分别将2μl测试溶液和2μl参比溶液在箔背衬的硅胶F254板(Merck)上上样。
展开剂系统：氯仿∶甲醇∶水(13∶7∶2)(下层)。
展开：将混合的展开溶液加到TLC槽中，静置15分钟以平衡。放入TLC板并展开7.5cm。
检测：当用10％硫酸的乙醇溶液喷雾，并在105℃加热时，在测试溶液的TLC色谱图中得到的褐色斑点的位置和颜色与参比溶液的斑点相符。在UV365nm灯下观察展开的TLC板，参比化学品黄芪苷IV和测试溶液都在Rf 0.49处显示出了橙黄色斑点。
ii)HPLC分析：
仪器：Waters HPLC系统，LC 600泵和UV检测器(486型)。
柱：Spherisorb S100Dsl，25cm×4.6mm
柱温：25℃
流速：1.0ml/min
检测波长：UV 200nm
流动相：乙腈∶水(1∶2)
制备CRS溶液：在10ml容量瓶中将2mg黄芪苷IV溶于流动相溶液中。
制备测试溶液：
精确称量1.0g粉末状提取物，加入50ml 2％ KOH的甲醇溶液，在水浴上加热并回流1小时并过滤。重复该操作3次。合并滤液，回收溶剂。加入25ml水溶解残渣，用50ml乙醚洗涤。用25ml正丁醇(在水中饱和)萃取水溶液3次。合并丁醇溶液，分别用25ml水洗涤两次，然后用25ml磷酸二氢钾洗涤，回收溶剂。精确添加10ml流动相溶液到残渣中，充分振荡，通过milipore(0.45μm)过滤，作为测试溶液。
注入的量：分别注入20μl CRS溶液和20μl测试溶液。
结果：参见图4和5中的色谱图。图4(BDS)显示了至少10个可清楚辨认的峰，包括在约20分钟的保留时间处的黄芪苷IV。图下面积表明存在至少0.4％重量的黄芪苷IV。图5色谱图是只有标记物的对照。
  黄芪苷IV含量规格(％w/w)   结果(％w/w)
  ＞0.4   0.44
实施例10
通过分析显示获自鼠尾草属的植物药物物质具有下列特征：
A)分析检定书
产品名称：丹参根提取物(丹参)
批号：SMR-200201PE
  测试   规格   结果
  外观   暗红色   通过
  干燥失重   ＜5％(CP)   3.24％
  粒径   80目   通过
  总灰分   ＜5.0％   0.38％
  酸不溶性灰分   ＜2.0％   0.04％
  重金属：铅汞砷镉   ＜5ppm＜1ppm＜1ppm＜0.5ppm   0.650.140.620.38
  微生物总需氧活菌计数   ＜103cfu/g   100
  真菌和酵母   ＜102cfu/g   20
  大肠杆菌   10g中不含   无
  沙门氏菌属   10g中不含   无
  含量分析   丹参酮IIA＞1.5％   1.98％
B)化学分析
产品名称：丹参根提取物(丹参)
批号：SMR-200201PE
化学分析：
i)TLC指纹图谱：参见图2，它是丹参的BDS的TLC图。左边是BDS样品，右边是标准参比化学品丹参酮IIA。
制备测试溶液：
将1ml乙酸乙酯加到100mg粉末状提取物中。
参比溶液：将化学参比标准(CRS)丹参酮IIA溶于乙酸乙酯，生成2mg/1ml的参比溶液。
装载：分别将5μl测试溶液和5μl参比溶液在箔背衬的硅胶板(Merck)上上样。
展开剂系统：苯∶乙酸乙酯(19∶1)。
展开：将混合的展开溶液加到TLC槽中，静置15分钟以平衡。放入TLC板并展开7.5cm。
检测：在空气中干燥展开板，在测试溶液的TLC色谱图中得到的暗红色斑点的位置和颜色与参比溶液Rf 0.46处的斑点相符。
ii)HPLC分析：
仪器：Waters HPLC系统，LC 600泵和UV检测器(486型)。
柱：Spherisorb S100Dsl，25cm×4.6mm
柱温：25℃
流速：1.0ml/min
检测波长：UV 270nm
流动相：甲醇∶水(15∶5)
制备CRS溶液：精确称量10mg丹参酮IIA加到50ml琥珀色容量瓶中，用甲醇溶解至规定体积。精确量取2ml加到25ml琥珀色容量瓶中，加入甲醇至规定体积。
制备测试溶液：精确称量30mg粉末状提取物到25ml容量瓶中，加入18ml甲醇，超声处理5分钟，然后加入甲醇至规定体积。
注入的量：分别注入5μl CRS溶液和5μl测试溶液。
结果：参见图6和7中的色谱图。图6(BDS)显示了至少6个可辨认的峰，包括在约28/29分钟的保留时间处的丹参酮IIA。图下面积表明存在至少1.5％重量的丹参酮IIA。图7色谱图是只有标记物的对照。
  丹参酮IIA含量规格(％w/w)   结果(％w/w)
  ＞1.5   1.98
实施例11
通过分析显示获自五味子属的植物药物物质具有下列特征：
A)分析检定书
产品名称：五味子果实提取物(五味子)
批号：SCF-200201PE
  测试   规格   结果
  外观   棕红色   通过
  干燥失重   ＜5％(CP)   4.5％
  粒径   80目   通过
  总灰分   ＜5.0％   0.25％
  酸不溶性灰分   ＜2.0％   0.06％
  重金属：铅汞砷镉   ＜5ppm＜1ppm＜1ppm＜0.5ppm   0.450.470.740.36
  微生物总需氧活菌计数   ＜103cfu/g   90
  真菌和酵母   ＜102cfu/g   10
  大肠杆菌   10g中不含   无
  沙门氏菌属   10g中不含   无
  含量分析   五味子醇A＞2.0％   2.4％
B)化学分析
产品名称：五味子果实提取物(五味子)
批号：SCF-200201PE
化学分析：
i)TLC指纹图谱：参见图3，它是五味子的BDS的TLC图。左边是BDS样品，右边是标准参比化学品五味子素A。
制备测试溶液：
将20ml氯仿加到0.5g粉末状提取物中，超声处理10分钟并过滤。蒸发滤液至干，将残渣溶于1ml氯仿中作为测试溶液。
参比溶液：将化学参比标准(CRS)五味子醇A溶于氯仿，生成1mg/1ml的参比溶液。
装载：分别将2μl测试溶液和2μl参比溶液在箔背衬的硅胶F254板(Merck)上上样。
展开剂系统：石油醚(30-60℃)∶甲酸乙酯∶甲酸(15∶5∶1)(上层)。
展开：将混合的展开溶液加到TLC槽中，静置15分钟以平衡。放入TLC板并展开7.5cm。
检测：在空气中干燥展开板，在UV 254nm下观察板，在测试溶液的TLC色谱图中得到的深色斑点的位置和颜色与参比溶液Rf 0.14处的斑点相符。
iI)HPLC分析：
仪器：Waters HPLC系统，LC 600泵和UV检测器(2487型)。
柱：Spherisorb S100Dsl，25cm×4.6mm
柱温：25℃
流速：1.0ml/min
检测波长：UV 250nm
流动相：甲醇∶水(13∶7)
制备CRS溶液：精确称量15mg五味子醇A加到50ml容量瓶中，用甲醇溶解至规定体积，得到每ml含0.3mg五味子醇A的溶液。
制备测试溶液：将0.25g原料粉末(Trough No.3筛)放到容量瓶中，加入18ml甲醇，超声(功率250w，频率20kHz)处理20分钟。加入甲醇至规定体积，充分混合并过滤。
注入的量：分别注入10μl CRS溶液和10μl测试溶液。
结果：参见图8和9中的色谱图。图8(BDS)显示了至少6个可辨认的峰，包括在约14/15分钟的保留时间处的五味子醇A。图下面积表明存在至少2％重量的五味子醇A。图9色谱图是只有标记物的对照。
  五味子醇A含量规格(％w/w)   结果(％w/w)
  ＞2.0   2.4

Claims (44)

1.治疗或用于感染丙型肝炎的患者的植物药或食品添加剂，基本上由来自下列每种的植物原料、植物药物物质或植物成分组成：
(a)水飞蓟的果实；
(b)蒙古黄芪或多序岩黄芪的根；
(c)丹参、南丹参或甘西鼠尾草的根；和
(d)五味子或华中五味子的果实。
2.如权利要求1中请求保护的植物药或食品添加剂，其中，相对于所有植物原料、植物药物物质或植物成分的总重量，每一物种以如下的量存在：
a)水飞蓟属22-48％；
b)黄芪属或岩黄芪属20-63％；
c)鼠尾草属13-48％；和
d)五味子属2-19％。
3.如权利要求2中请求保护的植物药或食品添加剂，其中，每一物种以如下的量存在：
(a)水飞蓟属30-40％；
(b)黄芪属或岩黄芪属20-30％；
(c)鼠尾草属20-30％；和
(d)五味子属7.5-15％。
4.如权利要求2或3中请求保护的植物药或食品添加剂，其中，每一物种以如下的量存在：
(a)水飞蓟属35.3％加或减10％；
(b)黄芪属或岩黄芪属26.5％加或减10％；
(c)鼠尾草属26.5％加或减10％；和
(d)五味子属11.7％加或减10％。
5.如任一项在前权利要求中所请求保护的植物药，基本上由植物药物物质组成。
6.如权利要求5中请求保护的植物药，进一步包含赋形剂。
7.如权利要求5中请求保护的植物药，其中，植物药物物质包含得自各植物原料的总提取物。
8.如权利要求5中请求保护的植物药，其中，植物药物物质包含一种或多种得自各植物原料的确定的提取部分。
9.如权利要求5到8中任一项请求保护的植物药，其中，植物药物物质是标准化提取物。
10.如权利要求9中请求保护的植物药，其中，得自水飞蓟属的植物药物物质相对于水飞蓟宾标记物被标准化。
11.如权利要求9中请求保护的植物药，其中，得自水飞蓟属的植物药物物质包含如HPLC法计算出的至少30％重量的水飞蓟宾和异水飞蓟宾。
12.如权利要求9到11中任一项请求保护的植物药，其中，水飞蓟属的标准化提取物是黄褐色粉末，它是或含有：
(i)用HPLC检测不少于30％的水飞蓟宾；
(ii)在戊烷中溶解不超过0.5％；
(iii)不超过1％的硫酸灰分含量；
(iv)不超过100ppm的重金属含量；
(v)残留有机溶剂含量：乙醇不超过1％，乙酸乙酯不超过0.01％，己烷不超过0.01％；
(vi)不超过1000cfu/g的细菌含量；和
(vii)不超过100cfu/g的真菌含量。
13.如权利要求9中请求保护的植物药，其中，得自黄芪属的植物药物物质相对于黄芪苷IV标记物被标准化。
14.如权利要求13中请求保护的植物药，其中，得自黄芪属的植物药物物质包含如HPLC法计算出的至少0.4％重量的黄芪苷IV。
15.如权利要求13或14中请求保护的植物药，其中，得自黄芪属的植物药物物质具有基本上如图1中所示的TLC色谱指纹图谱，或基本上如图4中所示的HPLC指纹图谱。
16.如权利要求13到15中任一项请求保护的植物药，其中，黄芪属的标准化提取物是淡黄色粉末，它是或含有：
(i)不少于0.4％黄芪苷IV；
(ii)不超过5％的总灰分含量；
(iii)不超过2％的酸不溶性灰分含量；和
(iv)不超过1000cfu/g的微生物总需氧活菌计数。
17.如权利要求9中请求保护的植物药，其中，得自鼠尾草属的植物药物物质相对于丹参酮IIA标记物被标准化。
18.如权利要求17中请求保护的植物药，其中，得自鼠尾草属的植物药物物质包含如HPLC法计算出的至少1.5％重量的丹参酮IIA。
19.如权利要求17或18中请求保护的植物药，其中，得自鼠尾草属的植物药物物质具有基本上如图2中所示的TLC色谱指纹图谱，或基本上如图6中所示的HPLC指纹图谱。
20.如权利要求17到19中任一项请求保护的植物药，其中，鼠尾草属的标准化提取物是暗红色粉末，它是或含有：
(i)用HPLC检测不少于1.5％丹参酮IIA；
(ii)不超过5％的总灰分含量；
(iii)不超过2％的酸不溶性灰分含量；和
(iv)不超过1000cfu/g的微生物总需氧活菌计数。
21.如权利要求9中请求保护的植物药，其中，得自五味子属的植物药物物质相对于五味子醇A标记物被标准化。
22.如权利要求21中请求保护的植物药，其中，得自五味子属的植物药物物质包含如HPLC法测得的至少2.0％重量的五味子醇A。
23.如权利要求21或22中请求保护的植物药物物质，其中，得自五味子属的植物药物物质具有基本上如图3中所示的TLC色谱指纹图谱，或基本上如图8中所示的HPLC指纹图谱。
24.如权利要求22或23中请求保护的植物药物物质，其中，五味子属的标准提取物是棕红色粉末，它是或含有：
(i)不少于2.0％的五味子醇A；
(ii)不超过5％的总灰分含量；
(iii)不超过2％的酸不溶性灰分含量；和
(iv)不超过1000cfu/g的微生物总需氧活菌计数。
25.如权利要求9-24中任一项请求保护的植物药，其中，各标准化提取物是干燥的乙醇提取物。
26.如权利要求9-25中任一项请求保护的植物药，其中，水飞蓟属是基本上根据图10中所述方法进行提取的。
27.如权利要求9-25中任一项请求保护的植物药，其中，黄芪属是基本上根据图11中所述方法进行提取的。
28.如权利要求9-25中任一项请求保护的植物药，其中，鼠尾草属是基本上根据图12中所述方法进行提取的。
29.如权利要求9-25中任一项请求保护的植物药，其中，五味子属是基本上根据图13中所述方法进行提取的。
30.如权利要求9-29中任一项请求保护的植物药，它以单位剂型提供。
31.如权利要求30中请求保护的植物药，它是混悬剂粉末混合物。
32.如权利要求31中请求保护的植物药，进一步包含以下物质作为赋形剂：
a)一种或多种胶凝剂或增稠剂，其中包含至少一种具有特定粒径分布的黄原胶，该特定粒径分布使得100％重量的颗粒通过60目筛，95％重量的颗粒通过80目筛，且70％重量的颗粒通过200目筛；
b)一种或多种填充剂；和
c)一种或多种湿润剂和/或表面活性剂。
33.如权利要求32中请求保护的植物药，其中，所述黄原胶具有3.5到4.0×106的分子量。
34.如权利要求32中请求保护的植物药，其中，所述润湿剂是聚乙二醇或碳蜡。
35.如权利要求30-34中任一项请求保护的植物药，进一步包含崩解剂、润滑剂、甜味剂、调味剂和增粘剂中的一种或多种。
36.如权利要求30-35中任一项请求保护的植物药，它包装成囊剂。
37.如权利要求30-36中任一项请求保护的植物药，它与配药容器一起包装。
38.如权利要求37中请求保护的植物药，其中，所述配药容器具有可密封的盖子。
39.如权利要求9-38中任一项请求保护的植物药，单位剂量中包含：
i)0.200g到0.250g得自水飞蓟属的植物药物物质(相当于12g到15g的植物原料)；
ii)0.585g到1.95g得自黄芪属的植物药物物质(相当于9g到30g的植物原料)；
iii)0.225g到0.375g得自鼠尾草属的植物药物物质(相当于9g到15g的植物原料)，和
iv)0.150g到0.600g得自五味子属的植物药物物质(相当于1.5g到6g的植物原料)。
40.治疗患者以减轻或缓解肝炎尤其是丙型肝炎的症状或支持健康肝功能的方法，包括给患者施用如权利要求1-4中任一项请求保护的植物药或食品添加剂，或如权利要求5-39中任一项请求保护的植物药。
41.如权利要求1-4中任一项请求保护的植物药或食品添加剂，或如权利要求5-39中任一项请求保护的植物药与其它药物联合在减轻或缓解肝炎尤其是丙型肝炎的症状或支持健康肝功能中的用途。
42.如权利要求41中请求保护的用途，其中，所述其它药物是干扰素。
43.治疗或用于感染丙型肝炎的患者的植物药或食品添加剂，包含来自下列每种的植物原料、植物药物物质或植物成分：
(a)水飞蓟的果实；
(b)蒙古黄芪或多序岩黄芪的根；
(c)丹参、南丹参或甘西鼠尾草的根；和
(d)五味子或华中五味子的果实，
以如下按重量计相对于植物原料、植物药物物质或植物成分总重量的量存在：
(a)水飞蓟属不少于22％；
(b)黄芪属或岩黄芪属不少于20％；
(c)鼠尾草属不少于13％；和
(d)五味子属不少于2％。
44.如权利要求43中请求保护的植物药或食品添加剂，其中，每一物种以如下按重量计相对于植物原料、植物药物物质或植物成分总重量的量存在：
(a)水飞蓟属不少于22％；
(b)黄芪属或岩黄芪属不少于20％；
(c)鼠尾草属不少于13％；和
(d)五味子属不少于2％。
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