CN1822814A - 用于疼痛治疗的麻醉剂持续释放剂型 - Google Patents
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Abstract
提供了在短期间内释放麻醉剂例如布比卡因的药物递送系统和试剂盒。还提供了该系统的施用方法和制备方法。药物递送系统包括短期间凝胶载体和在凝胶载体中溶解或分散的麻醉剂。凝胶载体包括低分子量生物蚀解的、生物相容聚合物和有效量的足以使聚合物塑化并与聚合物形成凝胶的水不混溶溶剂。在某些实例中，将混合溶剂和水不混溶溶剂一起使用。效能比是衡量递送系统效能的一种方式，例如，通过构造实现预期释放曲线的凝胶载体能够控制效能比。
Description
[0001]本申请是2003年6月25日提交的美国专利申请序列第10/606,969号的部分继续申请，在此将其引入作为参考，其要求2002年6月25日提交的美国临时申请第60/391,867号的权益，在此将其引入作为参考。
发明领域
[0002]本发明涉及包括能够应用于需要部位的麻醉剂的持续释放剂型和试剂盒，本发明还涉及制备和施用该剂型的方法。
发明背景
[0003]疼痛的治疗，例如术后的疼痛治疗是患者痊愈过程中的重要一步。对每个患者而言虽然有许多因素会影响到最优选哪种疼痛缓解治疗方法，但仍然强烈需要易于施用的治疗方法。
[0004]一种治疗术后疼痛的方法是使用局部麻醉剂，如布比卡因。布比卡因是一种通过局部渗透施用的用于周围神经传导阻断以及尾部和腰部硬脊膜外阻断的长效局部麻醉剂。正如本领域人员众所周知的，盐酸布比卡因可以非肠道溶液如以在葡萄糖注射液中溶液的形式单独，以及与肾上腺素组合用于治疗术后疼痛。
[0005]伴所有类型手术，例如大型手术(如胸廓切开术，主动脉修复术以及肠切除术)，中型手术(如剖腹产术，子宫切除术以及阑尾切除术)，以及小型手术(如疝修补术，腹腔镜检查术，关节镜检查，乳腺活组织检查)的术后疼痛会使患者虚弱并且在术后需要3至5天的疼痛治疗。但是，局部麻醉剂溶液如0.5％的盐酸布比卡因和肾腺上素的溶液，局部止痛作用只有约4至9小时。因此，使用麻醉剂如布比卡因的常规术后治疗需要频繁的注射或连续的静脉输注。
[0006]迫切需要能够在短期间(short duration)内提供持续释放的包括麻醉剂的药物递送系统。还需要在数天之内能够提供持续释放的单次施用麻醉剂的递送系统。
发明概述
[0007]本发明提供了在短期间内释放麻醉剂例如布比卡因的药物递送系统和试剂盒。还提供了该系统的施用方法和制备方法。本发明的药物递送系统，例如持续释放剂型包括短期间凝胶载体和在该凝胶载体中溶解或分散的麻醉剂。凝胶载体包括低分子量可生物蚀解的、生物相容聚合物和有效量的足以使聚合物塑化并与聚合物形成凝胶的水不混溶溶剂。在某些实例中，将混合溶剂(component solvent)和水不混溶溶剂一起使用。
[0008]本发明的剂型优于常规的需要频繁注射或连续输注静脉溶液的全身疼痛治疗。例如对于术后的镇痛治疗，能够向手术部位长期释放固定量的麻醉剂如布比卡因的本发明的药物递送系统优于标准的需要频繁注射或连续静脉输注的全身术后镇痛疗法。当本发明的剂型只施用一次时也可实现上述优点。另一方面，本发明的剂型还可通过重复给药施用。
[0009]本发明的目的是开发麻醉剂例如布比卡因的短期间持续释放剂型，该剂型能够用于治疗疼痛如术后疼痛的受治疗者。效能比(efficacy ratio)是衡量递送系统效能的一种方式，是在使用该剂型后不久有益试剂如麻醉剂达到的最大浓度(Cmax)和最大浓度后一给定的时间长度例如施用后第2天和第9天之间测定的有益试剂的平均浓度(Caverage)之间的比例。例如，通过构造实现预期的释放曲线的凝胶载体能够控制效能比。凝胶载体中聚合物和溶剂的比例能够影响效能比，水不混溶溶剂或溶剂混合物，混合溶剂的选择和/或赋形剂的选择同样能够影响效能比。另外，聚合物的分子量和/或有益试剂的平均粒径也影响效能比。根据患者的需要和所施用的有益试剂，效能比可以是特定的，其范围为大约1至大约200。在某些实例中，效能比范围为大约5至大约100。
[0010]对于术后疼痛治疗，通常要求递送药物以使麻醉剂几乎立即达到足够高的Cmax以控制疼痛，然后要在一定的期间内使麻醉剂维持持续的浓度。在这种情况下，需要较高的效能比。但是，在其他情况中为减少高剂量药物潜在的副作用，保持活性剂在全身循环中或是在局部组织中的分布的严格受控的水平是有利的。对于此类情况，需要较低的效能比。同样地，由于患者的差异和治疗的需要，要求控制药物递送剂型的效能比。
[0011]就本发明包括的聚合物和溶剂之间的比例而言，期望该比例在大约5∶95和90∶10之间，约20∶80和约80∶20之间，和/或约30∶70和约75∶25之间。
[0012]短期内持续释放剂型，例如共同待决的美国专利申请序列第10/606,969号(将其引入本文作为参考)所讨论的可注射的储库凝胶组合物，能够在短期间内给受治疗者全身和局部递送有益试剂。特别地，短期间持续释放剂型能够在施用后小于或等于约两周的期间内向受治疗者释放有益试剂例如麻醉剂如布比卡因。本发明的其它实施方式能够在小于或等于约7天的期间内控制有益试剂释放。其它的实施方式还能在约24小时到约7天之间的期间内控制有益试剂的释放。
[0013]尽管对适用于本发明的麻醉剂没有限制，但在本发明的一个方面，在此引入作为参考的美国专利第6,432,986号提供了一些实施例，麻醉剂选自下组：布比卡因，左旋布比卡因，罗哌卡因，左旋罗哌卡因，丁卡因，依替卡因，左旋依替卡因，右旋依替卡因，左旋依替卡因，右旋依替卡因，左旋甲哌卡因及其组合。另一方面，麻醉剂包含布比卡因。
[0014]在本发明另外的方面，25℃时凝胶载体的溶剂与水的混溶性小于或等于约7重量％。该剂型不含有25℃时与水的混溶性大于7重量％的溶剂也是本发明的一个实施方式。尽管许多溶剂适合于本发明，但在本发明的一个方面，溶剂选自：芳醇，芳酸的低级烷基酯，芳酸的低级芳烷基酯；芳酮，芳烷基酮，低级烷基酮，柠檬酸的低级烷基酯及其混合物。本发明使用的有益溶剂包括但不限制于苯甲醇，苯甲酸苄酯，苯甲酸乙酯，甘油三乙酸酯及其混合物。
[0015]本发明的另外方面包括上文所讨论的进一步包括混合溶剂的持续释放剂型，混合溶剂选自下组：甘油三乙酸酯，甘油二乙酸酯，甘油三丁酸酯，柠檬酸三乙酯，柠檬酸三丁酯，乙酰基柠檬酸三乙酯，乙酰基柠檬酸三丁酯，三乙基甘油酯，磷酸三乙酯，邻苯二甲酸二乙酯，酒石酸二乙酯，矿物油，聚丁烯，硅酮油，甘油，乙二醇，聚乙二醇，辛醇，乳酸乙酯，丙二醇，丙烯碳酸酯，碳酸乙烯酯，丁内酯，环氧乙烷，环氧丙烷，N-甲基-2-吡咯烷酮，2-吡咯烷酮，甘油缩甲醛，乙酸甲酯，乙酸乙酯，甲乙酮，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，四氢呋喃，己内酰胺，癸甲基亚砜，油酸，和1-十二烷基氮杂环-庚-2-酮及其组合。
[0016]在本发明其它实施方式中，凝胶载体包含基于乳酸的聚合物或乳酸和羟乙酸的共聚物(PLGA)。其它实施方式使用基于己内酯的聚合物。聚合物还可以选自下组：聚交酯(polylactide)，聚乙醇酸交酯(polyglycolide)，聚(己内酯)，聚酐，聚胺，聚酯酰胺，聚原酸酯，聚二噁烷酮，聚缩醛，聚缩酮，聚碳酸酯，聚磷酸酯，聚酯，聚对苯二甲酸丁二醇酯，聚原碳酸酯，聚磷腈，琥珀酸酯，聚(苹果酸)，聚(氨基酸)，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇，聚羟基纤维素，多糖，壳多糖，脱乙酰壳多糖，透明质酸，和它们的共聚物，三元共聚物及其混合物。在本发明中使用的聚合物可包含酯末端基团或羧酸末端基团。此外，聚合物的重量平均分子量在约1000和约10,000之间，约3,000和约10,000之间，约3,000和约8,000之间，约4,000和约6,000之间，和/或约5,000。
[0017]本发明的剂型包括约0.1％至约50重量％的麻醉剂，约0.5％至约40重量％的麻醉剂，和/或约1％至约30重量％的麻醉剂。
[0018]本发明的其它方面包括平均粒径小于约250μm，在约5μm和250μm之间，在约20μm和约125μm之间，和/或在约38μm和约63μm之间的麻醉剂颗粒。
[0019]本发明的另外方面还包括前述的含有至少一种以下组分：赋形剂，如硬脂酸，乳化剂，致孔剂，麻醉剂溶解度调节剂，以及渗透剂的持续释放剂型。
[0020]本发明的另一个实施方式包括麻醉剂的持续释放剂型，该剂型包括含有低分子量的基于乳酸的聚合物和有效量的使聚合物塑化并与其形成凝胶的水不混溶溶剂的短期间凝胶载体；麻醉剂包括布比卡因，其中麻醉剂在凝胶载体中溶解或分散；以及受控的获得释放曲线的效能比；其中基于乳酸的聚合物的重量平均分子量在约3,000和约10,000之间。
[0021]本发明的另外实施方式包括麻醉剂的持续释放剂型，该剂型包括含有低分子量乳酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)和有效量的使聚合物塑化并与其形成凝胶的水不混溶溶剂的短期间凝胶载体；麻醉剂包括布比卡因，其中麻醉剂在凝胶载体中溶解或分散；以及受控的获得释放曲线的效能比；其中共聚物的重均分子量在约3,000和约10,000之间。
[0022]本发明还包括使用持续释放剂型给受治疗者治疗局部疼痛的方法，该方法包括：施用短期间持续释放剂型，该剂型包括含有低分子量可生物蚀解，生物相容的聚合物和有效量的使聚合物塑化并与其形成凝胶的水不混溶溶剂的凝胶载体；以及在凝胶载体中溶解或分散的麻醉剂。
[0023]其它方法包括使用持续释放剂型给受治疗者治疗术后局部疼痛，该方法包括：单次施用短期间持续释放剂型，该剂型包括含有低分子量的可生物蚀解，生物相容的基于乳酸的聚合物或乳酸和羟乙酸的共聚物(PLGA)，和有效量的使聚合物塑化与其此形成凝胶的水不混溶溶剂的凝胶载体；麻醉剂包括在凝胶载体中溶解或分散的布比卡因；以及受控的获得释放曲线的效能比。
[0024]本发明的剂型可单次或重复施用。该剂型可局部应用于局部疼痛。在本发明的其它方面，可在局部疼痛附近的位置注射该剂型。可全身或局部递送麻醉剂。也可向多个部位，例如局部疼痛周围的多个部位递送麻醉剂。
[0025]本发明的另一方面包括制备持续释放剂型的方法，该方法包括：制备短期间凝胶载体，该载体含有低分子量的生物蚀解的，生物相容的聚合物和有效量的水不混溶溶剂，其使聚合物塑化并与其形成凝胶以产生聚合物/溶剂溶液或凝胶；使聚合物/溶剂溶液或凝胶平衡直到形成澄清均一的溶液或凝胶，例如，在室温至65℃的温度范围内；将麻醉剂在聚合物/溶剂溶液或凝胶中溶解或分散；混合麻醉剂和聚合物/溶剂溶液或凝胶以形成持续释放剂型；控制效能比以获得释放曲线。
[0026]根据本发明还提供了向受治疗者局部疼痛部位给予持续递送麻醉剂的试剂盒，该试剂盒包括：短期间凝胶载体，该载体含有低分子量的生物蚀解的，生物相容的聚合物和有效量的使聚合物塑化并与其形成凝胶的水不混溶溶剂；在凝胶载体中溶解或分散的麻醉剂；以及任选地一种或多种以下组分：赋形剂，如硬脂酸；乳化剂，致孔剂，麻醉剂的溶解度调节剂，任选与麻醉剂联合，渗透剂；其中至少将麻醉剂，任选地与所述溶解度调节剂联合，与溶剂保持隔离直到向受治疗者施用麻醉剂时。
[0027]通过本文公开的内容，这些以及其他实施方式对那些或本领域普通技术人员来说很容易实现。
附图简要说明
[0028]图1表示由本发明储库制剂获得的盐酸布比卡因体内释放曲线(制剂1-2)。
[0029]图2表示由本发明储库制剂获得的布比卡因碱体内释放曲线(制剂3-4)。
[0030]图3表示由本发明储库制剂获得的布比卡因碱体内释放曲线前期部分(一直到第7天)(制剂4)。
[0031]图4表示由本发明储库制剂获得的布比卡因体内释放曲线(制剂5-6)。
[0032]图5表示由本发明储库制剂获得的布比卡因体内释放曲线(制剂6-7)。
[0033]图6表示由本发明储库制剂获得的布比卡因体内释放曲线(制剂7-8)。
[0034]图7表示由本发明储库制剂获得的布比卡因体内释放曲线(制剂8-9)。
[0035]图8表示由本发明储库制剂获得的布比卡因体内释放曲线(制剂10-11)。
[0036]图9表示由本发明储库制剂获得的布比卡因体内释放曲线(制剂10，12)。
[0037]图10表示由本发明储库制剂获得的布比卡因体内释放曲线的前期部分(一直到第4天)(制剂10，12)。
[0038]图11表示由本发明储库制剂获得的布比卡因体内释放曲线(制剂12，13)。
[0039]图12表示由本发明储库制剂获得的布比卡因体内释放曲线的前期部分(一直到第4天)(制剂12，13)。
[0040]图13表示本发明制备各种制剂所使用的具有酯末端基团的低分子量PLGA的DSC图谱(制剂2，4，5，6和7)。
[0041]图14表示本发明制备各种制剂所使用的具有羧基末端基团的低分子量PLGA的DSC图谱(制剂8和13)。
[0042]图15表示具有不同末端基团的不同分子量的PLGA的体外降解曲线。
发明详述
[0043]本发明涉及在短期间释放麻醉剂如布比卡因的药物递送系统以及试剂盒。还提供了施用和制备该系统的方法。本发明的药物递送系统包括短期间凝胶载体和在凝胶载体中溶解或分散的麻醉剂。凝胶载体包括低分子量的生物蚀解的、生物相容的聚合物和有效量的使聚合物塑化并与聚合物形成凝胶的水不混溶溶剂。在某些实施例中将混合溶剂和水不混溶溶剂一起使用。效能比是衡量递送系统效能的一种方式，例如可通过构造获得预期的释放曲线的凝胶载体来控制效能比。凝胶载体中聚合物和溶剂的比例能够影响效能比，水不混溶溶剂或溶剂混合物，混合溶剂的选择和/或赋形剂的选择同样会影响效能比。另外聚合物的分子量和/或有益试剂的平均粒径也会影响效能比。根据患者的需要和所施用的有益试剂，效能比可以是特定的，其范围为约1至约200。在某些实例中效能比的范围为大约5至大约100。
[0044]对于术后的疼痛治疗，通常要求递送药物以使麻醉剂几乎立即达到足够高的Cmax以控制疼痛，然后要在一定的期间使麻醉剂维持持续的水平。在这种情况下，需要较高的效能比。但是，在其他情况中为减少高剂量药物潜在的副作用，保持活性剂在全身循环中或是在局部组织的分布中严格受控的水平是有利的。对于此类情况，需要较低的效能比。同样地，由于患者的差异和治疗的需要，要求控制药物递送剂型的效能比。
[0045]通常，本发明的组合物呈凝胶样，并且在植入后和药物递送期间，形成基本上贯穿植入物的均质小孔结构，即使在其变硬时。此外，虽然当接触水性环境时聚合物凝胶植入物会缓慢硬化，但由于低于37℃的玻璃转化温度Tg，硬化的植入物仍然可保持一种橡胶状(非刚性)组合物。
[0046]当本发明组合物用于通过注射植入时，任选地通过使用乳化剂和/或触变剂调节其粘度以获得粘度足够低的凝胶组合物以使凝胶组合物可通过注射针。还可以将致孔剂以及有益试剂溶解度调节剂与典型的药用赋形剂和不会改变本发明有利方面的其它添加剂一起加入植入系统以提供所需的来自植入系统的释放曲线。向植入系统加入溶解度调节剂使得在特定环境下具有最小突释和持续递送的植入系统中能够使用溶解度为7％或更高的溶剂。但是，目前优选该植入系统使用至少一种在水中溶解度小于7重量％的溶剂，无论该溶剂是单独存在还是作为溶剂混合物的一部分存在。还发现当使用包括在水中溶解度为7％重量或更小的溶剂和任选具有更高溶解度的一种或多种混溶溶剂的溶剂混合物时，获得了显示水吸收受到限制，突释最小化以及持续递送的特点的植入系统。
定义
[0047]在描述本发明和提出本发明权利要求时，将根据下文阐述的定义使用下列术语。
[0048]除非上下文中另外明确指出，单数形式“a”，“an”和“the”包括复数对象。因此，例如所提及的“溶剂”包括单一的溶剂也包括两种或更多不同溶剂的混合物。所提及的“一种麻醉剂”包括单一的麻醉剂也包括两种或更多不同麻醉剂的组合等等。
[0049]术语“效能比”定义为Cmax/Caverage。Cmax是在施用该剂型后不久有益试剂例如麻醉剂达到的最大浓度。Caverage是在达到最大浓度以后根据该剂型的释放持续时间测定的一个给定时间长度的有益试剂的平均浓度。例如，对于一个具有七天释放持续时间的剂型，在第1小时测定Cmax，经过第1至第7天测定Caverage。
[0050]短语“溶解或分散的”包括所有有益试剂在凝胶组合物中存在的方式，包括溶解、分散、悬浮等等。
[0051]术语“全身的”与向受治疗者递送或施用有益试剂有关，指在受治疗者的血浆中可检测到生物显著水平的有益试剂。
[0052]术语“局部的”与向受治疗者递送或施用有益试剂有关，指将有益试剂递送到受治疗者的局部部位，但在受治疗者血浆中检测不到生物显著水平的有益试剂。
[0053]术语“短期”或“短期间”可交换使用，指有益试剂从本发明储库制剂释放的时间，通常等于或小于两周，优选约24小时至约2周，优选约10天或更短；优选约7天或更短，更优选约3天至约7天。
[0054]术语“凝胶载体”指在没有有益试剂的情况下由聚合物和溶剂的混合物形成的组合物。
[0055]术语“溶解度调节剂”与有益试剂有关，指改变在没有调节剂的情况下的有益试剂相对于聚合物溶剂或水的溶解度的试剂。调节剂可增强或阻碍有益试剂在溶剂或水中的溶解。但是，在有益试剂高度水溶性的情况下，溶解度调节剂通常是阻碍有益试剂在水中溶解的试剂。有益试剂溶解度调节剂的作用可以是溶解度调节剂和溶剂的相互作用，或与有益试剂自身的相互作用，例如形成配合物，或是与二者相互作用的结果。为此目的，当“联合”使用溶解度调节剂与有益试剂时，可以预料所有这样的相互作用或形成配合物都可能发生。在将有益试剂和粘性凝胶混合之前，可将溶解度调节剂与有益试剂混合，或在加入有益试剂之前将溶解度调节剂加到粘性的凝胶同样适合。
[0056]术语“受治疗者”和“患者”与本发明组合物的施用有关，指动物或人。
[0057]由于所有溶剂，至少在分子水平上以非常有限的程度溶于水(也就是与水混溶)，当在此使用时，术语“不混溶”指7重量％或更低，优选5重量％或更低的溶剂可溶于水中或与水混溶。对于本公开说明书来说，溶剂在水中溶解度的数值在25℃测得。众所周知，所报道的溶解度数值并总不是在同样的条件下测得的，因此在此以与水混溶或溶于水的重量百分数所表示的溶解度限度范围的一部分或上限并不是绝对的。例如，如果在此将溶剂在水中溶解度的上限表示为“7重量％”，并且没有对溶剂作进一步限定，则可认为报道的在水中溶解度为100ml水中溶解7.17g的溶剂“甘油三乙酸酯”，包括在7％的限度内。在此所使用的水中溶解度限度小于7重量％的溶剂，不包括溶剂甘油三乙酸酯或在水中溶解度等于或大于甘油三乙酸酯的溶剂。
[0058]术语“生物蚀解”指在原位逐渐分解，溶解，水解和/或蚀解的材料。通常，在此的“生物蚀解”聚合物是可水解的，并在原位主要通过水解生物蚀解的聚合物。
[0059]术语“低分子量(LMW)聚合物”指重量平均分子量在约1,000至约10,000；优选约3,000至约10,000；更优选约3,000至约8,000，更优选约4,000至约8,000的范围的生物蚀解聚合物；更为优选的低分子量聚合物的分子量为约7,000，约6,000，约5,000，约4,000以及约3000。通过凝胶渗透色谱(GPC)进行测定
[0060]本发明的聚合物，溶剂以及其它试剂必须是“生物相容的”，就是说它们在使用环境中必须不会引起坏死，具有可接受的刺激或炎症反应。使用环境为液体环境，可以包括人或动物的皮下，肌内，血管内(高流动性/低流动性)，心肌内，外膜，瘤内或大脑内部分，创伤部位，紧密关节腔或体腔。
[0061]虽然不是必要地，但在此使用时，术语“烷基”通常指含有1至约30个碳原子的饱和的烃基，例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，辛基，癸基等等，还包括环烷基例如环戊基，环己基等等。通常，虽然再次不是必要的，在此的烷基含有1至约12个碳原子。术语“低级烷基”指具有1至6个碳原子，优选1至4个碳原子的烷基。“取代的烷基”指用一个或多个取代基取代的烷基，术语“含有杂原子的烷基”和“杂烷基”指烷基中至少一个碳原子被杂原子取代的烷基。如果没有另外指明，术语“烷基”和“低级烷基”包括直链，支链，环状，未取代，取代，和/或含有杂原子的烷基或低级烷基。
[0062]在此使用时，除非另外说明，术语“芳基”指含有单个芳环或多个相互稠合，共价连接，或与共同基团例如亚甲基或亚乙基连接的芳环的芳香族取代基。优选的芳基含有一个芳环或两个稠合或连接的芳环，例如苯基，萘基，联苯基，二苯醚，二苯胺，二苯甲酮等等，最优选的芳基为单环。“取代的芳基”指用一个或多个取代基取代的芳基部分，术语“含有杂原子的芳基”和“杂芳基”指至少一个碳原子被杂原子取代的芳基。除非另外指明，术语“芳基”包括杂芳基，取代的芳基以及取代的杂芳基。
[0063]术语“芳烷基”指用芳基基团取代的烷基，其中烷基和芳基如上定义。术语“杂芳烷基”指用杂芳基取代烷基。除非另外指明，术语“芳烷基”包括杂芳烷基，取代的芳烷基以及未取代的芳烷基。通常，在此的术语“芳烷基”指芳基取代的低级烷基，优选苯基取代的低级烷基，例如苯甲基，苯乙基，1-苯基丙基，2-苯基丙基等等。
I.可注射储库组合物：
[0064]如前文所述，在将储库组合物注射到受治疗者体内之前，在短期间内递送有益试剂的可注射储库组合物可以是粘性凝胶的形式。粘性凝胶维持有益试剂的分散状态以提供适合的有益试剂递送曲线，包括那些当有益试剂随时间从储库组合物释放时，具有受控初始突释的递送曲线。
[0065]本发明的聚合物，溶剂以及其它试剂必须是“生物相容的”，就是说它们在环境使用中必须不会引起刺激或坏死。使用环境为液体环境，可以包括人或动物的皮下，肌内，血管内(高/低流动性)，心肌内，外膜，瘤内或大脑内部分，创伤部位，紧密关节腔或体腔。在某些实施方式中，可局部施用有益试剂以避免或减少全身副反应。可直接将本发明含有有益试剂的凝胶注射/植入需要的部位或作为涂层涂敷到需要的部位，例如，人或动物的皮下，肌内，血管内，心肌内，外膜的，瘤内或大脑内部分，创伤部位，紧密关节腔或体腔。
[0066]典型地，用预先填充作为储库的有益试剂-粘性凝胶组合物的常规皮下注射器，导管或套针来注射粘性凝胶。当在人或动物的皮下，肌内，血管内(高/低流动性)，心肌内，外膜的，瘤内或大脑内部分，创伤部位，紧密关节腔或体腔中注射时，经常优选使用最小尺寸的注射针(即最小直径)或导管进行注射以减少受治疗者的不适。要求能够通过16号以及更高口径，优选20号以及更高的口径，更优选22号以及更高口径，更优选24号以及更高口径的注射针或导管注射凝胶。对于高粘性的凝胶即粘度为约100泊或更高的凝胶，当手动注射时由具有20-30号的注射针的注射器分散凝胶的压注力如此高以至于使注射困难或不可能。同时，又需要高粘性的凝胶以便在注射之后和在分散期间保持储库组合物的完整，也有利于维持在凝胶中需要的有益试剂悬浮特征。
[0067]聚合物和任选地包括给由聚合物溶剂和聚合物形成的粘性凝胶赋予触变性的试剂的聚合物溶剂的组合物具有一些优点。当经受剪切力作用时，触变凝胶的粘度减小。当经受剪切力作用时，部分地减小的程度是剪切速率的函数。当除去剪切力时，触变凝胶的粘度恢复到经受剪切力作用之前的粘度或该粘度附近。因此，当用注射器或导管注射时，触变凝胶会经受剪切力的作用，在注射过程中这会暂时减小其粘度。当注射完成时，剪切力消失，凝胶可恢复到非常接近其以前的状态。
[0068]可注射组合物显著的剪切稀化特性使得通过注射针或导管向身体外表面和/或内表面的不同部位递送有益试剂具有最小的侵入性。进一步地，通过注射针或注射导管进行注射可在需要的部位准确施用需要量的组合物，使储库凝胶组合物有效地保留在递送部位，同时使有益试剂从施用部位持续释放。在某些实施方式中，注射导管包括计量装置或附加的协助准确递送组合物的装置。
生物蚀解，生物相容聚合物
[0069]与本发明方法和组合物一起使用的聚合物是生物蚀解的，即它们在患者的含水体液中逐渐降解例如酶解或水解，溶解，物理蚀解或以别的方式分解。通常，虽然主要的生物蚀解过程典型地是水解或酶促降解，但聚合物生物蚀解是水解或物理蚀解的结果，
[0070]这样的聚合物包括但不限于：聚交酯，聚乙醇酸交酯，聚酐，聚胺，聚酯酰胺，聚原酸酯，聚二噁烷酮，聚缩醛，聚缩酮，聚碳酸酯，聚原碳酸酯，聚磷腈，琥珀酸酯，聚(苹果酸)，聚(氨基酸)，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇，聚羟基纤维素，聚磷酸酯，壳多糖，脱乙酰壳多糖，透明质酸，及它们的共聚物，三元共聚物以及混合物。
[0071]本发明优选的聚合物是聚交酯，就是基于乳酸的聚合物，这种聚合物可完全基于乳酸或基于乳酸和羟基乙酸的共聚物，其中可包括少量基本上不会影响本发明所实现的有益效果的其它共聚单体，在此使用时，术语“乳酸”包括异构体L-乳酸，D-乳酸，DL-乳酸以及丙交酯，而术语“羟基乙酸”包括乙交酯。最优选的是聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物，通常称作PLGA。聚合物中的乳酸/羟基乙酸单体的比例为约100∶0至约15∶85，优选约60∶40至约75∶25，特别有用的共聚物中的乳酸/羟基乙酸单体的比例为约50∶50。
[0072]如前面提到的美国专利第5,242,910号所述，可根据美国专利第4,443,340号的教导制备聚合物。二者择一地，可根据美国专利第5,310,865号所述技术直接由乳酸或乳酸和羟基乙酸的混合物(含有或不含有另外的共聚单体)制备基于乳酸的聚合物。将这些专利的内容引入作为参考。可商购得到适合的基于乳酸的共聚物。
[0073]聚合物的实例包括但不限于：聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)50∶50 ResomerRG502，编号0000366，聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)50∶50 ResomerRG502H，PLGA-502H，编号260187，聚D，L丙交酯(ResomerR 202，ResomeroR 203)；聚二噁烷酮(ResomerX 210)(Boehringer Ingelheim Chemicals，Inc.，Petersburg，VA)。
[0074]另外的实例包括但不限于DL-丙交酯/乙交酯100∶0(MEDISORBPolymer 100 DL High，MEDISORBPolymer 100 DLLow)；DL-丙交酯/乙交酯85/15(MEDISORBPolymer 8515 DL High，MEDISORBPolymer 8515 DL Low)；DL-丙交酯/乙交酯75/25(MEDISORBPolymer 7525 DL High，MEDISORBPolymer 7525 DLLow)；DL-丙交酯/乙交酯65/35(MEDISORBPolymer 6535 DL High，MEDISORBPolymer 6535 DL Low)；DL-丙交酯/乙交酯54/46(MEDISORBPolymer 5050 DL High，MEDISORBPolymer 5050 DLLow)；以及DL-丙交酯/乙交酯 54/46(MEDISORBPolymer 5050 DL2A(3)，MEDISORBPolymer 5050 DL 3A(3)，MEDISORBPolymer 5050DL 4A(3))(Medisorb Technologies International L.P.，Cincinatti，OH)；以及聚D，L-丙交酯-共-乙交酯50∶50；聚D，L-丙交酯-共-乙交酯65∶35；聚D，L-丙交酯-共-乙交酯75∶25；聚D，L-丙交酯-共-乙交酯85∶15；聚DL-丙交酯；聚L-丙交酯；聚乙交酯；聚ε-己内酯；聚DL-丙交酯-共-己内酯25∶75；以及聚DL-丙交酯-共-己内酯75∶25(Birmingham Polymers，Inc.，Birmingham，AL)。
[0075]已经令人惊奇地发现，包括低分子量聚合物的本发明可注射储库凝胶制剂可在等于或小于两周的短期间内提供有益试剂的受控、持续释放。可通过对低分子量聚合物，水不混溶溶剂，聚合物/溶剂比例，乳化剂，触变剂，致孔剂，有益试剂溶解度调节剂，渗透剂等的适宜选择控制释放速率曲线。
[0076]生物相容聚合物在凝胶组合物中存在的量的范围为粘性凝胶的约5％至约90重量％，优选约10％至约85重量％，优选约15％至约80重量％，优选约20％至约75重量％，优选约30％至70重量％，典型地为约35％至约65重量％，经常为约40％至约60重量％，粘性凝胶包括混合量的生物相容聚合物和溶剂。将溶剂以下文描述的量加入聚合物中以得到可注射的储库凝胶组合物。
溶剂和试剂：
[0077]本发明的可注射组合物除生物蚀解聚合物和有益试剂外还含有水不混溶溶剂。在优选的实施方式中，本文所述组合物还不含有25℃时与水混溶性大于7重量％的溶剂。
[0078]溶剂必须是生物相容的，应该能够和聚合物形成粘性凝胶，限制吸水进入植入物。溶剂可以是单一溶剂或具有上述性质的溶剂的混合物。除非另外说明，术语“溶剂”指单一溶剂或溶剂的混合物。适宜的溶剂能够充分限制植入物吸水，其特点是与水不混溶，即在水中的溶解度小于7重量％。优选地，在水中溶解5重量％或更少；更优选在水中溶解3重量％或更少；更优选在水中溶解1重量％或更少的溶剂。最优选的溶剂在水中的溶解度等于或小于0.5重量％。
[0079]可根据下述试验测定水混溶性：在将温度控制在约20℃，将水(1-5g)放入配衡的洁净容器中，称重，滴加备选溶剂。将溶液涡旋观察相分离。通过观察相分离，当达到饱和点时，将溶液放置过夜，在第二天重新进行检查。通过观察相分离，如果溶液仍然是饱和的，则可确定加入的溶剂百分数(w/w)。否则加入更多溶剂重复此过程。通过由加入溶剂的总重量除以溶剂/水混合物的最终重量确定溶解度或混溶性。当使用溶剂混合物，例如20％甘油三乙酸酯和80％苯甲酸苄酯时，在把它们加到水中之前，将它们预先混合。
[0080]如上所述，在本发明中使用的溶剂在水中的溶解通常小于7重量％。具有上述溶解度参数的溶剂可选自芳醇，芳酸如苯甲酸、邻苯二甲酸、水杨酸的低级烷基和芳烷基酯，柠檬酸低级烷基酯，例如柠檬酸三乙酯以及柠檬酸三丁酯等，以及芳基，芳烷基以及低级烷基酮。
[0081]在本发明使用的许多溶剂可商购得到(AldrichChemicals，Sigma Chemicals)或可由相应的芳基链烷酸的常规酯化反应进行制备，使用酰基卤和任选的酯化催化剂，如美国专利第5,556,905号所述，在此将其引入作为参考，以及在溶剂为酮的情况，可通过氧化相应的仲醇前体制备。
[0082]优选的溶剂包括上述芳醇，芳酸的低级烷基和芳烷基酯。代表性的酸是苯甲酸和苯二甲酸，例如邻苯二甲酸，间苯二甲酸以及对苯二甲酸。最优选的溶剂是苯甲醇以及苯甲酸的衍生物，包括但不限于苯甲酸甲酯，苯甲酸乙酯，苯甲酸正丙酯，苯甲酸异丙酯，苯甲酸丁酯，苯甲酸异丁酯，苯甲酸仲丁酯，苯甲酸叔丁酯，苯甲酸异戊酯以及苯甲酸苄酯，最优选苯甲酸苄酯。
[0083]除水不混溶溶剂外，组合物还可以包括一种或多种另外的混溶溶剂(″混合溶剂″)，条件是任何这样的另外的溶剂不是低级烷醇。与主要溶剂相容且混溶的混合溶剂和水的混溶性可以更高，所得的混合物仍然会显著限制吸水进入植入物。这样的混合物被称为“混合溶剂混合物”。有用的混合溶剂混合物可显示出较主要溶剂本身更大的在水中的溶解度，典型地为0.1重量％到高达并包括50重量％，优选高达并包括30重量％，最优选高达并包括10重量％，其对限制本发明植入物的吸水没有不利影响。
[0084]在混合溶剂混合物中使用的混合溶剂是那些与主要溶剂或溶剂混合物混溶的溶剂，包括但不限于甘油三乙酸酯，甘油二乙酸酯，甘油三丁酸酯，柠檬酸三乙酯，柠檬酸三丁酯，乙酰基柠檬酸三乙酯，乙酰基柠檬酸三丁酯，三乙基甘油酯，磷酸三乙酯，邻苯二甲酸二乙酯，酒石酸二乙酯，矿物油，聚丁烯，硅酮油，甘油，乙二醇，聚乙二醇，辛醇，乳酸乙酯，丙二醇，碳酸丙烯酯，碳酸乙烯酯，丁内酯，环氧乙烷，环氧丙烷，N-甲基-2-吡咯烷酮，2-吡咯烷酮，甘油缩甲醛，乙酸甲脂，乙酸乙酯，甲乙酮，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，四氢呋喃，己内酰胺，癸甲基亚砜，油酸，和1-十二烷基氮杂环-庚-2-酮及其混合物。
[0085]溶剂或溶剂混合物能够溶解聚合物以形成粘性凝胶，该凝胶能够保持有益试剂颗粒的溶解或分散，使其在释放前和使用环境隔离。本发明的组合物提供用于全身施用和局部施用有益试剂的植入物，该植入物具有低突释指数。通过使用虽可溶解或塑化聚合物但可基本上限制吸水进入植入物的溶剂或混合溶剂混合物可控制吸水。另外，优选的组合物可提供玻璃转化温度小于37℃的粘性凝胶，这样可使凝胶在植入后24小时或更长时间内保持其非刚性状态。
[0086]可以用与那些全身使用的组合物相同的方式形成用于局部递送有益试剂的组合物。但是由于向受治疗者局部递送有益试剂无法产生可测量的有益试剂血浆浓度，因此以在预定的初期释放的有益试剂的百分数来描述该系统的特性，而不是采用在此定义的突释指数。最为典型地，该时期是植入后第一个24小时，所述百分数为该时期(例如24小时)释放的有益试剂的重量除以在递送期间预期递送的有益试剂的重量；再乘以100。对于大多数应用，本发明的组合物的初始突释为40％或更小，优选30％或更小，最优选20％或更小。
[0087]在很多情况中，在局部施用期间需要减小有益试剂的突释以防止不良反应。例如，含有化学治疗剂的本发明植入物适合于直接注射到肿瘤中。但是当全身给药时，许多化学治疗剂可显示出毒性副反应。因此，对肿瘤进行局部给药是可选择的治疗方法。但是如果化学治疗剂可能进入血管或淋巴系统从而显示出副反应，则避免化学治疗剂大量突释的施用是必要的。因此，在这样的情况中，本发明的可植入系统具有所述有限突释是有利的。
[0088]根据术后疼痛治疗的效能比，通常需要递送药物以使有益试剂如麻醉剂几乎立即达到足够高的Cmax以控制疼痛，然后在一定时期内维持麻醉剂的持续不变的浓度。在这种情况中，需要较高的效能比。而在其它情况中，为减少高剂量药物潜在的副反应，保持严格受控的活性剂全身循环或在局部组织的分布的水平是有利的。对于此类情况，需要较低的效能比。同样地，由于患者差异和治疗需要，需要控制药物递送剂型的效能比。
有益试剂：
[0089]尽管对适用于本发明的作为有益试剂的麻醉剂没有限制，但在本发明的一个方面，在此将其引入作为参考的美国专利6,432,986提供了一些实施例，麻醉剂选自下组：布比卡因，左旋布比卡因，罗哌卡因，左旋罗哌卡因，丁卡因，依替卡因，左旋依替卡因，右旋依替卡因，左旋依替卡因，右旋依替卡因，左旋甲哌卡因及其组合。另一方面，麻醉剂包含布比卡因。
[0090]优选地将有益试剂以颗粒形式混入由聚合物和溶剂形成的粘性凝胶中，典型地，有益试剂颗粒的平均粒径为约5至约250微米，优选约20至约125微米，经常为38至63微米。
[0091]为使有益试剂颗粒在由聚合物和溶剂形成的凝胶中悬浮或分散，可在室温条件使用任何常规的低剪切装置例如Ross双星搅拌器。以这种方式，能够充分实现有益试剂的有效分布而基本不会使有益试剂降解。
[0092]典型地，将有益试剂以聚合物、溶剂以及有益试剂混合量的约0.1％至约50重量％，优选约0.5％至约40％，更优选约1％至约30％，经常以2至20重量％的量溶于组合物中或在组合物中分散。根据聚合物中存在的有益试剂的量，可以获得不同的释放曲线和突释指数。更具体地说，对于给定的聚合物和溶剂，通过调整这些组分的量和有益试剂的量能够获得与有益试剂从组合物扩散相比更依赖聚合物降解的释放曲线或反之亦然。在这方面，有益试剂的载量较低，通常获得反映聚合物降解的释放曲线，其中释放速率随时间增加。在较高的载量，通常获得由有益试剂扩散产生的释放曲线，其中释放速率随时间降低。在中等载量，获得混合的释放曲线，如果需要可获得基本上恒定的释放速率。为了减少突释，优选有益试剂的载量为整个凝胶组合物即聚合物，溶剂以及有益试剂的重量的大约30重量％或更小，更优选20载量％的或更小。
[0093]可调整有益试剂的释放速率和载量以在预定的持续递送期间内提供治疗有效量的有益试剂的递送。优选的，有益试剂在聚合物凝胶中以有益试剂在水中饱和浓度以上的浓度存在，以提供由其分散有益试剂的药物储库。虽然有益试剂的释放速率取决于特定的环境，例如施用的有益试剂，在约3天至约两周的期间获得的释放速率为约0.1至约100微克/天，优选约1至约10微克/天。如果在更短期间内递送，则可以递送更大量的有益试剂。通常如果能够耐受更大量的突释，则更高的释放速率是可能的。在用手术植入凝胶组合物或手术治疗时用作“留置”的储库或其它情况同时处理的情形，提供高于正常注入植入物时的剂量是可能的。进一步地，通过调整植入凝胶或注射的可注射凝胶的体积可控制有益试剂的剂量。
II.应用和施用
[0094]储库凝胶组合物的施用方式不限于注射，虽然这种给药方式经常是优选的。当储库凝胶组合物作为留置产品施用时，形成的植入物填在手术后留在机体的空腔中，或者它以流动凝胶的形式使用，将凝胶刷涂或垫衬到残余的组织或骨骼上。典型地，这样的应用允许凝胶中有益试剂的载量高于其在可注射组合物中的浓度。
[0095]不合有益试剂的本发明的组合物可用于使伤口愈合，骨修复以及其它结构支撑目的。
[0096]为了更深入理解本发明的不同方面，根据下面的实施例获得前述附图中的结果。
实施例
[0097]以下是实施本发明的具体实施方式的几个实施例。实施例的目的只是用来解释本发明，而不是以任何方式限制本发明的范围。
实施例1
储库凝胶的制备
[0098]如下所述制备在组合物可注射储库中使用的凝胶载体。在Mettler PJ3000顶装式天平上将玻璃容器配衡。将聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)，以特性粘度为0.15的50∶50 DL-PLG(PLGA-BPI，Birmingham Polymers，Inc.，Birmingham，AL)以及50∶50ResomerRG502(PLGA RG 502)的形式得到，称重，放入玻璃容器中。将含有该聚合物的玻璃容器配衡，加入相应的溶剂。以百分数表示的不同聚合物/溶剂组合的量在下面的表1中列出。以250±50rpm(IKAelectricstirrer，IKH-Werke GmbH and Co.，Stanfen，Germany)搅拌聚合物/溶剂混合物约5-10分钟，产生粘稠的含有聚合物颗粒的糊状物。根据溶剂和聚合物的类型以及溶剂和聚合物的比例，将含有聚合物/溶剂混合物的玻璃容器密封放在温控37℃的培养箱中平衡1至4天并进行间歇搅拌。当聚合物/溶剂混合物变为澄清琥珀色均一溶液时，将其从培养箱中取出。此后，将混合物在烘箱(65℃)中放置30分钟。需要注意的是当从烘箱取出时，PLGA溶于混合物中。
[0099]可使用下列溶剂或溶剂混合物和下列聚合物制备其它储库凝胶载体，溶剂为：苯甲酸苄酯(″BB″)，苯甲醇(″BA″)，苯甲酸乙酯(″EB″)，BB/BA，BB/乙醇，BB/EB，聚合物为：聚(D，L-丙交酯)ResomerL104，PLA-L104，编号33007，聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)50∶50ResomerRG502，编号0000366，聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)50∶50ResomerRG502H，PLGA-502H，编号260187，聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)50∶50 ResomerRG503，PLGA-503，编号0080765，聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)50∶50 ResomerRG755，PLGA-755，编号95037，聚L-丙交酯MW2,000(ResomerL 206，ResomerL 207，ResomerL209，ResomerL 214)；聚D，L丙交酯(ResomerR 104，ResomerR202，ResomerR 203，ResomerR 206，ResomerR 207，ResomerR 208)；聚L-丙交酯-共-D，L-丙交酯90∶10(ResomerLR 209)；聚D-L-丙交酯-共-乙交酯75∶25(ResomerRG 752，ResomerRG 756)；聚D，L-丙交酯-共-乙交酯85∶15(ResomerRG 858)；聚L-丙交酯-共-1，3亚丙基碳酸酯70∶30(ResomerLT 706)；聚二噁烷酮(ResomerX 210)(Boehringer Ingelheim Chemicals，Inc.，Petersburg，VA)；DL-丙交酯/乙交酯100∶0(MEDISORBPolymer100DL High，MEDISORBPolymer100 DL Low)；DL-丙交酯/乙交酯85/15(MEDISORBPolymer 8515 DL High，MEDISORBPolymer 8515 DLLow)；DL-丙交酯/乙交酯75/25(MEDISORBPolymer 7525 DL High，MEDISORBPolymer 7525 DL Low)；DL-丙交酯/乙交酯65/35(MEDISORBOPolymer 6535 DL High，MEDISORBPolymer 6535DL Low)；DL-丙交酯/乙交酯54/46(MEDISORBOPolymer 5050 DLHigh，MEDISORBPolymer 5050 DL Low)；以及DL-丙交酯/乙交酯54/46(MEDISORBPolymer 5050 DL 2A(3)，MEDISORBOPolymer 5050DL 3A(3)，MEDISORBPolymer 5050 DL 4A(3))(MedisorbTechnologies International L.P.，Cincinnati，OH)；以及聚D，L-丙交酯-共-乙交酯50∶50；聚D，L-丙交酯-共-乙交酯65∶35；聚D，L-丙交酯-共-乙交酯75∶25；聚D，L-丙交酯-共-乙交酯85∶15；聚DL-丙交酯；聚L-丙交酯；聚乙交酯；聚ε-己内酯；聚DL-丙交酯-共-己内酯25∶75；以及聚DL-丙交酯-共-己内酯75∶25(BirminghamPolymers，Inc.，Birmingham，AL)。
实施例2
布比卡因碱的制备
[0100]将盐酸布比卡因(Sigma-Aldrich Corporation，St.Louis，MO)以40mg/ml浓度(饱和)溶于去离子(DI)水。将计算量的氢氧化钠(1N溶液)加到溶液中，将最终混合物的pH调节到10以使布比卡因碱沉淀。将沉淀产物过滤，用去离子水另外洗涤至少三次。将沉淀产物在约40℃真空干燥24小时。
实施例3
布比卡因颗粒的制备
[0101]如下所述使用盐酸布比卡因(Sigma-Aldrich Corporation，St.Louis，MO)或根据实施例4制备的布比卡因碱以及盐酸盐制备布比卡因药物颗粒。研磨布比卡因然后使用3″的不锈钢筛按固定范围进行筛分。典型的范围包括25μm至38μm，38μm至63μm，以及63μm至125μm。
实施例4
布比卡因-硬脂酸颗粒的制备
[0102]如下所述制备布比卡因颗粒：研磨盐酸布比卡因(100g，Sigma-Aldrich Corporation，St.Louis，MO)用63-125微米的筛进行筛分。将布比卡因颗粒和硬脂酸(100g，95％纯度，Sigma-AldrichCorporation，St.Louis，MO)混合并研磨。用13mm的圆冲模以5,000磅的力将研磨材料压制5分钟。研磨压缩片剂，用120筛目的筛进行筛分，随后用230筛目的筛进行筛分得到粒径范围在63-125微米之间的颗粒。
实施例5
载药
[0103]将上述制备的包括有益试剂和硬脂酸或不含硬脂酸的颗粒以10-30重量％的量加到凝胶载体中，手动混合直到干粉末完全变湿。然后，使用配有方形尖金属软膏刀的Caframo机械搅拌器，通过常规的混合方法将乳状淡黄色颗粒/凝胶混合物混合完全。所得制剂列于下面的表1-3。
表1
| 制剂 | PLGA RG502a(wt％) | LMW PLGAb(wt％) | 苯甲酸苄酯(wt％) |
| 1c | 45 | 0 | 45 |
| 2c | 0 | 45 | 45 |
| 3d | 45 | 0 | 45 |
| 4d | 0 | 45 | 45 |
a＝PLGA RG502，MW＝16,000。
b＝低分子量(LMW，MW＝8,000)PLGA，具有酯末端基团。
c＝10％的盐酸布比卡因载量。
d＝10％的布比卡因碱载量。
表2
| 制剂 | LMW PLGAf(wt％) | LMW PLGAcg(wt％) | 苯甲酸苄酯(wt％) | 苯甲醇(wt％) |
| 5h | 58.5 | 0 | 31.5 | 0 |
| 6h | 58.5 | 0 | 0 | 31.5 |
| 7h | 67.5 | 0 | 0 | 22.5 |
| 8h | 0 | 67.5 | 0 | 22.5 |
| 9i | 0 | 60 | 0 | 20 |
f＝低分子量(LMW，MW＝8,000)PLGA，具有酯末端基团。
g＝低分子量(LMW，MW＝10,000)PLGA，具有羧基末端基团。
h＝10％的盐酸布比卡因载量，
i＝10％的盐酸布比卡因和10％SA载量。
表3
| 制剂 | LMW PLGAcj(wt％) | 苯甲酸苄酯(wt％) | 苯甲醇(wt％) |
| 10k | 52.5 | 0 | 17.5 |
| 11l | 52.5 | 0 | 17.5 |
| 11k | 45.5 | 0 | 24.5 |
| 12k | 45.5 | 12.3 | 12.3 |
j＝低分子量(LMW，MW＝10,000)PLGA，具有羧基末端基团
k＝30％的盐酸布比卡因载量，粒径在63-125μm之间。
l＝30％的盐酸布比卡因载量，粒径在38-63μm之间。
[0104]根据上述方法制备代表性数量的可植入储库凝胶组合物，测试有益试剂的体外释放作为时间的函数，并以测定的有益试剂血浆浓度作为时间的函数来研究有益试剂在大鼠的体内的释放。
[0105]根据上述方法还制备了代表性数量的可植入储库凝胶组合物，并以测定的局部组织样品中的浓度作为时间的函数来研究有益试剂在大鼠的体内的局部释放。
实施例6A
布比卡因体内研究
[0106]根据公开的实验方案(open protocol)在大鼠中进行体内研究(每组4或5只)以测定当通过本发明植入系统全身施用布比卡因时的布比卡因血浆浓度。将储库凝胶布比卡因制剂装填到专用的0.5cc一次性注射器中。将一次性的18号注射针装配到注射器上，使用循环水浴加热到37℃。将储库凝胶布比卡因制剂注射到大鼠体内，在规定的时间间隔(第1小时，第4小时以及第1，2，5，7，9，14，21和28天)抽血，使用LC/MS对布比卡因进行分析。
实施例6B
布比卡因局部施用的研究
[0107]根据公开的实验方案在大鼠中进行体内研究(每组4或5只)以测定当通过本发明植入系统局部施用布比卡因时的布比卡因血浆浓度。将储库凝胶布比卡因制剂装填到专用的0.5cc一次性注射器中。将一次性的18号注射针装配到注射器上，使用循环水浴加热到37℃。将储库凝胶布比卡因制剂注射到大鼠体内，在规定的时间间隔(第1小时，第4小时以及第1，2，5，7，9，14，21和28天)从局部组织取样并匀化。萃取局部组织中的布比卡因，用LC/MS对布比卡因进行分析。
实施例7
布比卡因短期间释放
[0108]图1，2和3表示在大鼠体内由不同储库制剂得到的具有代表性的盐酸布比卡因和布比卡因碱的释放曲线，这些储库凝胶制剂包括本发明的那些。与对照制剂(具有高分子量的PLGA)相比，具有低分子量PLGA的储库制剂(图1，2和3中的制剂2和4)的体内释放曲线表现出大约7天的短释放期。因此，包括低分子量聚合物的本发明可注射储库凝胶制剂在等于或小于两周的短期间内可提供受控的、持续的有益试剂的释放。
[0109]如表2&3和图1-12所示，可由具有酯末端基团或羧基末端基团的低分子量的PLGA，使用不同溶剂如苯甲酸苄酯(BB)，苯甲醇(BA)，苯甲酸乙酯(EB)，BB/BA，BB/乙醇，BB/EB的混合物等，以不同的聚合物/溶剂比，载药量以及药物形式制备各种储库制剂。可以使用或也可以不使用疏水赋形剂如硬脂酸(SA)来制备药物颗粒。
实施例8
溶剂对布比卡因释放的影响
[0110]图4表示在大鼠体内由在BB或BA中的低分子量的PLGA制备的储库制剂(制剂5或6)得到的具有代表性的布比卡因体内释放曲线。图11&12表示在大鼠体内由在BA或BA和BB混合物(BA/BB，50/50)中的低分子量的PLGA制备的储库制剂(制剂12和13)得到具有代表性的布比卡因体内释放曲线。通过在这些制剂中使用的溶剂可改变和控制这些短期期间储库制剂的布比卡因释放速率曲线。如表4所示，储库制剂中使用的溶剂能够影响Cmax，Caverage以及效能比(Cmax/Caverage)。
表4
| 制剂 | Cmax a | Caverage b | 效能比 |
| 5c | 147±51 | 26±34 | 5.7 |
| 6c | 417±53 | 5±3 | 83.4 |
| 12d | 350±55 | 21±8 | 16.6 |
| 13d | 229±90 | 29±21 | 7.9 |
a＝Cmax＝布比卡因的最大血浆浓度
b＝Caverage＝布比卡因从第2天到第9天的平均血浆浓度
c＝10％的盐酸布比卡因载量
d＝30％的盐酸布比卡因载量
实施例9
聚合物/溶剂比对布比卡因释放的影响
[0111]图5表示在大鼠体内由在BA中的具有酯末端基团的低分子量的PLGA以不同的聚合物/溶剂比制备的储库制剂(制剂6和7)得到的具有代表性的布比卡因体内释放曲线。图9和10表示在大鼠体内由在BA中具有羧基的低分子量的PLGA以不同的聚合物/溶剂比制备的储库制剂(制剂10和12)得到的具有代表性的布比卡因体内释放曲线。通过在这些制剂中使用的聚合物/溶剂比可改变和控制这些短期间储库制剂的布比卡因释放速率曲线。如表5所示，储库制剂的聚合物/溶剂比能够影响Cmax，Caverage以及效能比(Cmax/Caverage)。
表5
| 制剂 | Cmax a | Caverage b | 效能比 |
| 6c | 417±53 | 5±3 | 83.4 |
| 7c | 177±62 | 12±6 | 14.8 |
| 10d | 235±72 | 25±13 | 9.6 |
| 12d | 350±55 | 21±8 | 16.6 |
a＝Cmax＝布比卡因的最大血浆浓度
b＝Caverage＝布比卡因的第2天到第9天的平均血浆浓度
c＝10％的盐酸布比卡因载量，具有酯末端基团的LMW PLGA，MW＝8,000。
d＝30％的盐酸布比卡因载量，具有羧基末端基团的LMW PLGA，MW＝10,000。
实施例10
药物赋形剂对布比卡因释放的作用
[0111]图7表示在大鼠体内由在BA中的低分子量的PLGA和用SA或不用SA制备的药物颗粒制备的储库制剂(制剂8和9)得到的具有代表性的布比卡因体内释放曲线。通过在这些制剂中使用的药物赋形剂可改变和控制这些短期间储库制剂的布比卡因释放速率曲线。如表6所示，储库制剂中使用的药物赋形剂如硬脂酸能够影响Cmax，Caverage以及效能比(Cmax/Caverage)。
表6
| 制剂 | Cmax a | Caverage b | 效能比 |
| 8c | 128±22 | 24±18 | 5.3 |
| 9d | 79±22 | 17±6 | 4.6 |
a＝Cmax＝布比卡因的最大血浆浓度
b＝Caverage＝布比卡因从第2天到第9天的平均血浆浓度
c＝10％的盐酸布比卡因载量，具有羧基末端基团的LMW PLGA，MW＝10,000。
d＝20％的用10％的硬脂酸压制的10％盐酸布比卡因的载量，具有羧基末端基团的LMW PLGA，MW＝10,000。
实施例11
PLGA聚合物的差示扫描量热(DSC)测定
[0113]使用差示扫描量热计(Perkin Elmer Pyris 1，Shelton，CT)测定本发明中使用的不同低分子量PLGA聚合物的玻璃转化温度。在Mettler PJ3000顶装式天平上将DSC样品配衡。将至少20mg聚合物样品放在平盘中，记录样品的重量。将DSC平盘的盖子放到平盘上，使用加压器密封平盘。从-50℃到90℃以10℃的增量进行扫描。
[0114]图13和14说明了在本发明提供的制剂中使用的用末端酯基或羧基末端封闭的低分子量PLGA的DSC图谱的差异。图13表示具有酯末端基团的低分子量PLGA(L/G比例50/50，MW＝8,000)的DSC图谱。图14表示具有羧基末端基团的低分子量PLGA(L/G比例50/50，MW＝10,000)的DSC图谱。这些数据说明在本发明中使用的低分子量的PLGA聚合物的玻璃转化温度(″Tg″)在30℃以上。
实施例12
PLGA聚合物的体外降解
[0115]37℃在PBS缓冲液中将测定的PLGA聚合物的质量损失速率作为时间的函数对在本发明中使用的低分子量PLGA聚合物的体外降解曲线进行研究。每种共聚物包括一个样本集。使用13mm的不锈钢冲模压制约25个圆片(每个为100±5mg)。使用Carver压制机用10吨的力将样品压制约10分钟。在室温和25mmHg条件下将圆片放入在真空干燥箱中的玻璃瓶中直到为在降解水浴中使用做好准备。对于每个待测聚合物重复进行该过程。制备含有叠氮化钠(0.1N)的磷酸盐缓冲盐水(PBS)溶液(50mM，pH7.4)。将一个样品圆片称量后放入配衡的玻璃瓶中，记录初始重量(Minitial)。用移液管向每个瓶中移入PBS(10mL)。将玻璃瓶密封，在37℃振荡水浴中放置。每周更换两次缓冲液，在更换前记录溶液的pH。在预先指定的时间点，从缓冲液浴中取出样品，用去离子的Milli-Q水洗涤，表面干燥，称重。将样品重量记为湿重(Mwet)。将样品放置10mL的冻干瓶中，在冻干之前在冰箱(-20℃)中放置。在冻干后，对样品再次进行称量，记为干重(Mlyophilized)。质量损失百分数定义为{(Mlyoplilized-Minitial)/Minitial}×100％。
[0116]图15表示在上述制剂中使用的三种PLGA的质量损失曲线。由此，可观察到使用的三种聚合物分别具有明显不同的降解速率。具有酯末端基团或羧基末端基团的低分子量PLGA的降解速率明显要比高分子量的PLGA快。这表明对于短期间储库凝胶而言优选活性剂一从储库制剂中释放就降解的聚合物更为有利。根据本发明的不同方面，可以获得一个或多个显著的优点。更具体地说，使用简单的加工步骤，就能够获得通过常规注射针使用低配出力就可注射到动物一定部位而无需手术的储库凝胶组合物。一旦到达原位，这些组合物可很快恢复其原始粘度，可快速固化以致于基本上避免了突释效应和提供需要的有益试剂释放曲线，另外，一旦有益试剂施用完全，不需要去除该组合物，因为该组合物可完全生物降解。作为另外的优点，本发明可避免使用使某些有益试剂如基于多肽和核酸的药物降解的微粒化或微囊化技术，并且微粒和微囊很难从使用环境取出。由于形成粘性凝胶不需要水、极限温度或其它溶剂，因此有益试剂的悬浮颗粒保持干燥和其原始的构型，这对于其稳定性有利。另外，由于形成块状物，如果需要可从使用环境中将可注射储库凝胶组合物取出。
实施例13
重量平均分子量对布比卡因释放的影响
[0117]图6表示在大鼠体内由在BA中具有酯末端基团的低分子量(8,000)的PLGA制备的储库制剂(制剂7)和由在BA中具有羧基末端基团的低分子量(10,000)的PLGA制备的储库制剂(制剂8)得到的具有代表性的布比卡因体内释放曲线。通过在这些制剂中使用的PLGA中聚合物和/或末端基团的重量平均分子量可改变和控制这些短期间储库制剂的布比卡因释放速率曲线。
实施例14
有益试剂平均粒径对布比卡因释放的影响
[0118]图8表示在大鼠体内由在BA中具有羧基末端基团的低分子量(10,000)的PLGA与平均粒径为63-125μm的盐酸布比卡因制备的储库制剂(制剂10)和平均粒径为38-63μm的盐酸布比卡因制备的储库制剂(制剂11)得到的具有代表性的布比卡因体内释放曲线。通过活性试剂的平均粒径可改变和控制这些短期间储库制剂的布比卡因释放速率曲线。
Claims (122)
1、一种麻醉剂的持续释放剂型，包括：
短期间凝胶载体，其包括低分子量生物蚀解的，生物相容聚合物和有效量的足以使聚合物塑化并与其形成凝胶的水不混溶溶剂；
在凝胶载体中溶解或分散的麻醉剂。
2、权利要求1的持续释放剂型，进一步包括可控的获得释放曲线的效能比。
3、权利要求2的持续释放剂型，其中所述效能比在约1至约200之间。
4、权利要求3的持续释放剂型，其中所述效能比在约5至约100之间。
5、权利要求1的持续释放剂型，其中所述持续释放的时间小于或等于约十四天。
6、权利要求5的持续释放剂型，其中所述持续释放的时间小于或等于约七天。
7、权利要求6的持续释放剂型，其中所述持续释放持续的时间为约24小时至约七天之间。
8、权利要求1的持续释放剂型，其中所述麻醉剂选自下组：布比卡因，左旋布比卡因，罗哌卡因，左旋罗哌卡因，丁卡因，依替卡因，左旋依替卡因，右旋依替卡因，左旋依替卡因，右旋依替卡因，左旋甲哌卡因及其组合。
9、权利要求1的持续释放剂型，其中所述麻醉剂包括布比卡因。
10、权利要求1的持续释放剂型，其中25℃时所述溶剂与水的混溶性小于或等于约7重量％。
11、权利要求1的持续释放剂型，其中该剂型不含有25℃时与水的混溶性大于约7重量％的溶剂。
12、权利要求1的持续释放剂型，其中所述溶剂选自：芳醇、芳酸的低级烷基酯、芳酸的低级芳烷基酯、芳酮、芳烷基酮、低级烷基酮、柠檬酸的低级烷基酯及其混合物。
13、权利要求1的持续释放剂型，其中所述溶剂包括苯甲醇。
14、权利要求1的持续释放剂型，其中所述溶剂包括苯甲酸苄酯。
15、权利要求1的持续释放剂型，其中所述溶剂包括苯甲酸乙酯。
16、权利要求1的持续释放剂型，其中所述溶剂包括甘油三乙酸酯。
17、权利要求1的持续释放剂型，其中所述溶剂包括混合溶剂，其选自：甘油三乙酸酯，甘油二乙酸酯，甘油三丁酸酯，柠檬酸三乙酯，柠檬酸三丁酯，乙酰基柠檬酸三乙酯，乙酰基柠檬酸三丁酯，三乙基甘油酯，磷酸三乙酯，邻苯二甲酸二乙酯，酒石酸二乙酯，矿物油，聚丁烯，硅酮油，甘油，乙二醇，聚乙二醇，辛醇，乳酸乙酯，丙二醇，丙烯碳酸酯，碳酸乙烯酯，丁内酯，环氧乙烷，环氧丙烷，N-甲基-2-吡咯烷酮，2-吡咯烷酮，甘油缩甲醛，乙酸甲脂，乙酸乙酯，甲乙酮，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，四氢呋喃，己内酰胺，癸甲基亚砜，油酸，和1-十二烷基氮杂环-庚-2-酮及其混合物。
18、权利要求1的持续释放剂型，其中所述聚合物包括基于乳酸的聚合物。
19、权利要求18的持续释放剂型，其中所述聚合物包括乳酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)。
20、权利要求19的持续释放剂型，其中所述共聚物中的乳酸与羟基乙酸单体的比例为约50∶50。
21、权利要求1的持续释放剂型，其中所述聚合物包括基于己内酯的聚合物。
22、权利要求1的持续释放剂型，其中所述聚合物选自：聚交酯，聚乙醇酸交酯，聚(己内酯)，聚酐，聚胺，聚酯酰胺，聚原酸酯，聚二噁烷酮，聚缩醛，聚缩酮，聚碳酸酯，聚磷酸酯，聚酯，聚对苯二甲酸丁二醇酯，聚原碳酸酯，聚磷腈，琥珀酸酯，聚(苹果酸)，聚(氨基酸)，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇，聚羟基纤维素，多糖，壳多糖，脱乙酰壳多糖，透明质酸，和它们的共聚物，三元共聚物及其混合物。
23、权利要求19的持续释放剂型，其中所述聚合物包括酯末端基团。
24、权利要求19的持续释放剂型，其中所述聚合物包括羧酸端基团。
25、权利要求1的持续释放剂型，其中所述聚合物重量平均分子量为约3,000至约10,000。
26、权利要求25的持续释放剂型，其中所述聚合物重量平均分子量为约3,000至约8,000。
27、权利要求26的持续释放剂型，其中所述聚合物重量平均分子量为约4,000至约6,000。
28、权利要求27的持续释放剂型，其中所述聚合物重量平均分子量为约5,000。
29、权利要求1的持续释放剂型，其中该剂型包括约0.1至约50重量％的麻醉剂。
30、权利要求29的持续释放剂型，其中该剂型包括约0.5至约40重量％的麻醉剂。
31、权利要求30的持续释放剂型，其中该剂型包括约1至约30重量％的麻醉剂。
32、权利要求1的持续释放剂型，其中所述聚合物和所述溶剂的比例为约5∶95至约90∶10。
33、权利要求32的持续释放剂型，其中所述聚合物和所述溶剂的比例为约20∶80至约80∶20。
34、权利要求33的持续释放剂型，其中所述聚合物和所述溶剂的比例为约30∶70至约75∶25。
35、权利要求1的持续释放剂型，进一步包括至少一种下列组分：赋形剂，乳化剂，致孔剂，麻醉剂溶解度调节剂，以及渗透剂。
36、权利要求1的持续释放剂型，所述麻醉剂包括平均粒径小于约250μm的颗粒。
37、权利要求36的持续释放剂型，所述麻醉剂包括平均粒径为约5μm至250μm的颗粒。
38、权利要求37的持续释放剂型，其中所述平均粒径为约20μm至125μm。
39、权利要求38的持续释放剂型，其中所述平均粒径为约38μm至63μm。
40、一种麻醉剂的持续释放剂型，包括：
短期间凝胶载体，其包括低分子量的基于乳酸的聚合物和有效量的足以使聚合物塑化并与其形成凝胶的水不混溶溶剂；
麻醉剂包括布比卡因，其中麻醉剂在凝胶载体中溶解或分散；以及
可控的获得释放曲线的效能比；
其中所述基于乳酸的聚合物的重量平均分子量为约3,000至约10,000。
41、权利要求40的持续释放剂型，其中持续释放的时间小于或等于约十四天。
42、权利要求41的持续释放剂型，其中持续释放的时间小于或等于约七天。
43、权利要求42的持续释放剂型，其中持续释放的时间为约24小时至约七天之间。
44、权利要求40的持续释放剂型，其中效能比在约1至约200之间。
45、权利要求44的持续释放剂型，其中效能比在约5至约100之间。
46、权利要求40的持续释放剂型，其中聚合物包括乳酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)。
47、权利要求46的持续释放剂型，其中共聚物中的乳酸与羟基乙酸单体的比例为约50∶50。
48、权利要求46的持续释放剂型，其中共聚物包括聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)。
49、权利要求46的持续释放剂型，其中共聚物包括聚(L-丙交酯-共-乙交酯)。
50、权利要求40的持续释放剂型，其中该溶剂25℃时与水的混溶性小于或等于约7重量％。
51、权利要求40的持续释放剂型，其中该剂型不含有25℃时与水的混溶性大于约7重量％的溶剂。
52、权利要求40的持续释放剂型，其中溶剂选自：芳醇，芳酸的低级烷基酯，芳酸的低级芳烷基酯，芳酮，芳烷基酮，低级烷基酮，柠檬酸的低级烷基酯及其组合。
53、权利要求40的持续释放剂型，其中溶剂包括苯甲醇。
54、权利要求40的持续释放剂型，其中溶剂包括苯甲酸苄酯。
55、权利要求40的持续释放剂型，其中溶剂包括苯甲酸乙酯。
56、权利要求40的持续释放剂型，其中溶剂包括甘油三乙酸酯。
57、权利要求40的持续释放剂型，其中聚合物重量平均分子量为约3,000至约8,000。
58、权利要求57的持续释放剂型，其中聚合物重量平均分子量为约4,000至约6,000。
59、权利要求58的持续释放剂型，其中聚合物重量平均分子量为约5,000。
60、权利要求40的持续释放剂型，其中该剂型包括约0.1至约50％重量的麻醉剂。
61、权利要求60的持续释放剂型，其中该剂型包括约0.5至约40％重量的麻醉剂。
62、权利要求61的持续释放剂型，其中该剂型包括约1至约30％重量的麻醉剂。
63、权利要求62的持续释放剂型，其中聚合物和溶剂的比例为约5∶95至约90∶10。
64、权利要求63的持续释放剂型，其中聚合物和溶剂的比例为约20∶80至约80∶20。
65、权利要求64的持续释放剂型，其中聚合物和溶剂的比例为约30∶70至约75∶25。
66、权利要求40的持续释放剂型，其中麻醉剂包括平均粒径小于约250μm的颗粒。
67、权利要求66的持续释放剂型，其中麻醉剂包括平均粒径为约5μm至250μm的颗粒。
68、权利要求67的持续释放剂型，其中平均粒径为约20μm至125μm。
69、权利要求68的持续释放剂型，其中平均粒径为约38μm至63μm。
70、权利要求46的持续释放剂型，其中PLGA包括酯末端基团。
71、权利要求46的持续释放剂型，其中PLGA包括羧基末端基团。
72、权利要求40的持续释放剂型，进一步包括至少一种下列组分：赋形剂，乳化剂，致孔剂，麻醉剂溶解度调节剂，以及渗透剂。
73、使用持续释放剂型给受治疗者治疗局部疼痛的方法，该方法包括：施用短期间持续释放剂型，该剂型包括含有低分子量可生物蚀解、生物相容的聚合物和有效量的使聚合物塑化并与其形成凝胶的水不混溶溶剂的凝胶载体；以及在凝胶载体中溶解或分散的麻醉剂。
74、权利要求73的方法，其中持续释放剂型进一步包括可控的获得释放曲线的效能比。
75、权利要求74的方法，其中所述效能比在约1至约200之间。
76、权利要求75的方法，其中所述效能比在约5至约100之间。
77、权利要求73的方法，其中持续释放的期间小于或等于约十四天。
78、权利要求77的方法，其中持续释放的期间小于或等于约七天。
79、权利要求78的方法，其中持续释放的期间为约24小时至约七天之间。
80、权利要求73的方法，进一步包括单次施用该剂型。
81、权利要求73的方法，进一步包括将该剂型局部应用于局部疼痛。
82、权利要求73的方法，进一步包括在局部疼痛附近的位置注射该剂型。
83、权利要求73的方法，进一步包括全身递送麻醉剂。
84、权利要求73的方法，进一步包括向多个部位递送麻醉剂。
85、权利要求84的方法，进一步包括在局部疼痛周围的多个部位递送注射剂型。
86、权利要求73的方法，进一步包括重复施用该剂型。
87、权利要求73的方法，其中麻醉剂选自：布比卡因，左旋布比卡因，罗哌卡因，左旋罗哌卡因，丁卡因，依替卡因，左旋依替卡因，右旋依替卡因，左旋依替卡因，右旋依替卡因，左旋甲哌卡因及其混合物。
88、权利要求73的方法，其中麻醉剂包括布比卡因。
89、权利要求73的方法，其中25℃时溶剂与水的混溶性小于或等于约7重量％。
90、权利要求73的方法，其中聚合物重量平均分子量为约3,000至约10,000。
91、权利要求90的方法，其中聚合物重量平均分子量为约3,000至约8,000。
92、权利要求91的方法，其中聚合物重量平均分子量为约4,000至约6,000。
93、权利要求92的方法，其中聚合物重量平均分子量为约5,000。
94、权利要求73的方法，其中该剂型包括约0.1至约50％重量的麻醉剂。
95、权利要求73的方法，其中聚合物选自：聚交酯，聚乙醇酸交酯，聚(己内酯)，聚酐，聚胺，聚酯酰胺，聚原酸酯，聚二噁烷酮，聚缩醛，聚缩酮，聚碳酸酯，聚磷酸酯，聚酯，聚对苯二甲酸丁二醇酯，聚原碳酸酯，聚磷腈，琥珀酸酯，聚(苹果酸)，聚(氨基酸)，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇，聚羟基纤维素，多糖，壳多糖，脱乙酰壳多糖，透明质酸，和它们的共聚物，三元共聚物及其混合物。
96、权利要求73的方法，其中持续释放剂型包括的聚合物和溶剂的比例为约5∶95至约90∶10。
97、权利要求73的方法，其中麻醉剂包括平均粒径小于约250μm的颗粒。
98、使用持续释放剂型给受治疗者治疗术后局部疼痛的方法，该方法包括：单次施用短期间持续释放剂型，该剂型包括含有低分子量可生物蚀解、生物相容的基于乳酸的聚合物和有效量的使聚合物塑化并与其形成凝胶的水不混溶溶剂的凝胶载体；包括在凝胶载体中溶解或分散的布比卡因的麻醉剂；以及可控的获得释放曲线的效能比。
99、权利要求98的方法，其中聚合物包括乳酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)。
100、权利要求99的方法，其中共聚物中的乳酸与羟基乙酸单体的比例为约50∶50。
101、制备持续释放剂型的方法，该方法包括：
制备短期间凝胶载体，该载体含有低分子量的生物蚀解的、生物相容的聚合物和有效量的水不混溶溶剂，其使聚合物塑化并与其形成凝胶以产生聚合物/溶剂溶液或凝胶；
使聚合物/溶剂混合物平衡直到形成澄清均一的溶液或凝胶；
将麻醉剂在聚合物/溶剂溶液或凝胶中溶解或分散；
混合麻醉剂和聚合物/溶剂溶液或凝胶以形成持续释放剂型；以及
控制效能比以获得释放曲线。
102、权利要求101的方法，其中效能比在约1至约200之间。
103、权利要求101的方法，其中将聚合物/溶剂溶液或凝胶在室温至65℃的温度范围内平衡。
104、权利要求101的方法，其中麻醉剂包括布比卡因。
105、权利要求101的方法，其中麻醉剂选自：布比卡因，左旋布比卡因，罗哌卡因，左旋罗哌卡因，丁卡因，依替卡因，左旋依替卡因，右旋依替卡因，左旋依替卡因，右旋依替卡因，左旋甲哌卡因及其混合物。
106、权利要求101的方法，其中聚合物包括基于乳酸的聚合物。
107、权利要求106的方法，其中聚合物包括乳酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)。
108、权利要求107的方法，其中共聚物中的乳酸与羟基乙酸单体的比例为约50∶50。
109、权利要求107的方法，其中聚合物包括聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)。
110、权利要求107的方法，其中聚合物包括聚(L-丙交酯-共-乙交酯)。
111、权利要求101的方法，包括用占该剂型约0.1％至约50％重量的麻醉剂使该剂型载药。
112、权利要求111的方法，包括用占该剂型约0.5％至约40％重量的麻醉剂使该剂型载药。
113、权利要求112的方法，包括用占该剂型约1％至约30％重量的麻醉剂使该剂型载药。
114、权利要求101的方法，包括提供的聚合物和溶剂的比例在约5∶95至约90∶10。
115、权利要求114的方法，包括提供的聚合物和溶剂的比例在约20∶80至约80∶20。
116、权利要求115的方法，包括提供的聚合物和溶剂的比例在约30∶70至约75∶25。
117、权利要求101的方法，其中溶剂选自：芳醇，芳酸的低级烷基酯，芳酸的低级芳烷基酯，芳酮，芳烷基酮，低级烷基酮，柠檬酸的低级烷基酯及其混合物。
118、权利要求107的方法，其中PLGA包括酯末端基团。
119、权利要求107的方法，其中PLGA包括羧基末端基团。
120、权利要求101的方法，进一步包括将至少一种下列组分加到该剂型中：赋形剂，乳化剂，致孔剂，麻醉剂溶解度调节剂，以及渗透剂。
121、权利要求101的方法，其中麻醉剂包括平均粒径小于约250μm的颗粒。
122、向受治疗者局部疼痛部位持续递送麻醉剂的试剂盒，包括：
短期间凝胶载体，该载体含有低分子量的生物蚀解的、生物相容的聚合物和有效量的使聚合物塑化并与其形成凝胶的水不混溶溶剂；
在凝胶载体中溶解或分散的麻醉剂；以及任选地一种或多种以下组分：
赋形剂；
乳化剂；
致孔剂；
麻醉剂溶解度调节剂，任选与麻醉剂联合；以及
渗透剂；
其中至少将麻醉剂，任选地与溶解度调节剂联合，与溶剂保持隔离直到向受治疗者施用麻醉剂时。
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