CN1507440A - 生产l-抗坏血酸的连续方法 - Google Patents

生产l-抗坏血酸的连续方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1507440A
CN1507440A CNA018228046A CN01822804A CN1507440A CN 1507440 A CN1507440 A CN 1507440A CN A018228046 A CNA018228046 A CN A018228046A CN 01822804 A CN01822804 A CN 01822804A CN 1507440 A CN1507440 A CN 1507440A
Authority
CN
China
Prior art keywords
xitix
keto
gulonic acid
solution
rich
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA018228046A
Other languages
English (en)
Inventor
B����³�¼�ķ
B·阿鲁穆加姆
N·科林斯
��������ķ������
T·马茨尔斯
S·佩里
J·鲍维尔
C·辛克
M·库斯曼
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eastman Chemical Co
Original Assignee
Eastman Chemical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eastman Chemical Co filed Critical Eastman Chemical Co
Publication of CN1507440A publication Critical patent/CN1507440A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/62—Three oxygen atoms, e.g. ascorbic acid
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明提供了以高收率生产L－抗坏血酸的方法和装置，包括含有2－酮基－L－古洛糖酸(KLG)的水溶液与酸催化剂接触或在热自催化条件下在使L－抗坏血酸的形成最大化和将这样形成的L－抗坏血酸的分解减到最少的转化率下的直接转化。L－抗坏血酸和KLG的分离方法以使得有效分离方法使大部分KLG再循环用于进一步转化的这种方式操作。来自分离方法的产物料流然后能够进行回收，以获得结晶L－抗坏血酸产物。

Description

生产L-抗坏血酸的连续方法
本申请要求2000年12月22日提出的U.S.临时申请序列号60/257,991的优先权，该申请的公开内容在这里引入作参照。
本发明是在由the Advanced Technology Program of theNational Institute of Standards and Technology授权的合作研究协议No.70NANB5H1138下由美国政府资助进行的。
                       本发明的领域
本发明涉及生产L-抗坏血酸的方法。更具体地说，本发明涉及将所形成的L-抗坏血酸产物的分解减至最少和使得未反应的起始原料可以再循环到反应混合物中的生产L-抗坏血酸的连续方法。
                       本发明的背景
L-抗坏血酸(维生素C)在工业上通过由葡萄糖或山梨糖起始的化学和发酵联合法生产。在工业方法中生产的一般中间产物是2-酮基-L-古洛糖酸(KLG)，或它的保护形式，二丙酮-2-酮基-L-古洛糖酸。2-酮基-L-古洛糖酸至L-抗坏血酸的转换可以在从原始Reichstein法(T.Reichstein，A.Grussner，Helv.Chim.Acta 17，p.311-328，1934)派生的方法中通过用甲醇酯化，随后用化学计量的碱环化来进行。另外，二丙酮-2-酮基-L-古洛糖酸可以随着丙酮的消耗来直接环化，随后连续内酯化和烯醇化，以形成抗坏血酸。二丙酮-2-酮基-L-古洛糖酸的直接环化要求大工作量的纯化，以便回收丙酮和其它所产生的副产物。
对Reichstein方法的其它改良集中在消除或简化用于生产2-酮基-L-古洛糖酸所需的许多化学处理步骤。改进包括控制2-酮基-L-古洛糖酸的酯化和随后除去未酯化的起始原料(U.S.专利No.5,128,487)，以及酯化与后续环化的改进整合(U.S.专利No.5,391,770)。
还针对酸催化作了努力(例如U.S.专利No.2,462,251；GB1,222,322，GB2,034,315；DE3843389，WO99/07691；和WO00/46216)。酸催化使用酸形式的2-酮基-L-古洛糖酸，因此不需产生酯和添加环化用化学计量碱所需的后续步骤与抗坏血酸盐的再质子化来分离酸形式的产物。因为再质子化步骤产生了化学计量的盐副产物，酸催化能够导致废物和加工成本的大量下降，而且L-抗坏血酸产物的收率是相对高的(＞80％)。已经描述了改进该方法的各种变型如使用有机溶剂和表面活性剂(例如参阅U.S.专利No.5,744,618；WO98/00839；和JP-B73015931)。虽然在原始Reichstein方法上有改进，但酸催化法仍然需要大量的处理、再循环和纯化步骤来获得高收率的抗坏血酸。
由2-酮基-L-古洛糖酸生产抗坏血酸的一种供选择方法包括含水分子内环化方法，其不使用大量的酸催化剂(T.Reichstein，Helv.Chim.Acta 17，1934，311-328页和BP 428,815)。虽然含水环化不需要与酸催化相关的大工作量纯化步骤，但非酸催化分子内环化具有相对低的收率。例如，2-酮基-L-古洛糖酸可以在用二氧化碳饱和的水中加热，在分级结晶后获得了50％收率(U.S.专利No.2,265,121)。还有，可以将2-酮基-L-古洛糖酸或2-酮基-L-古洛糖酸的衍生物在水中加热到130-140℃，以接近50％的收率获得了抗坏血酸(U.S.专利No.2,491,065)。
在酮-L-古洛糖酸(KLG)及其衍生物的直接环化方法中已进行了许多尝试，其中终产物通过去除溶剂来从环化料流中分离。然而，由于L-抗坏血酸产物在水或酸反应溶液中不稳定性，尤其当反应以使得2-酮基-L-古洛糖酸起始原料的转化接近完全来操作时，L-抗坏血酸产物的纯化被阻碍(例如P.P.Regna和B.P.Caldwell，J.Am.Chem.Soc.，66，246-250页，1944)。因此，对于在低于完全转化下操作，但可以有效使用2-酮基-L-古洛糖酸起始原料和以高收率生产出纯化L-抗坏血酸的方法存在着需求。因此，目的是要提供本发明所涉及的这种方法。
                     本发明的概述
本发明涉及生产L-抗坏血酸的方法，该方法包括让2-酮基-L-古洛糖酸(KLG)或2-酮基-L-古洛糖酸的衍生物的水溶液进行酸催化或自催化的环化，随后分离产物L-抗坏血酸和任何未反应的2-酮基-L-古洛糖酸化合物，使得未反应的2-酮基-L-古洛糖酸起始原料可以有效再循环的步骤。本发明的方法提供了通过优化L-抗坏血酸的形成，同时在低于2-酮基-L-古洛糖酸化合物的完全转化的转化率下操作来以高收率生产L-抗坏血酸的方法。这样，L-抗坏血酸产物的分解被减到最少。分离步骤设计用于提供未反应的2-酮基-L-古洛糖酸起始原料的有效且非破坏性分离，使得2-酮基-L-古洛糖酸能够进一步用于生产更多的L-抗坏血酸。在分离步骤中分离的L-抗坏血酸然后通过环化或其它方法来处理，以分离固体形式的L-抗坏血酸。
在一个方面，本发明包括生产L-抗坏血酸的连续方法，包括以下步骤：
(a)在反应器中加热2-酮基-L-古洛糖酸或2-酮基-L-古洛糖酸衍生物的水溶液，以便以低于100％的转化率形成L-抗坏血酸；
(b)从反应器中连续除去包括未反应的2-酮基-L-古洛糖酸化合物和L-抗坏血酸的反应后溶液；
(c)连续分离反应后溶液中的L-抗坏血酸与未反应的2-酮基-L-古洛糖酸化合物，以形成富含L-抗坏血酸的溶液和富含未反应的2-酮基-L-古洛糖酸化合物的溶液；和
(d)将步骤(c)的富含2-酮基-L-古洛糖酸化合物的溶液连续再循环到反应器中。
在另一个方面，本发明包括由本发明的方法制备的抗坏血酸产物。
本发明还包括用于实施本发明方法的装置。因此，在另一个方面，本发明包括用于生产L-抗坏血酸的系统，包括：
(a)将2-酮基-L-古洛糖酸转化为L-抗坏血酸的反应器；
(b)用于在完全转化之前从反应器中连续除去包括未反应的2-酮基-L-古洛糖酸和L-抗坏血酸的反应后溶液的导管；
(c)连续分离反应后溶液中的L-抗坏血酸产物与未反应的2-酮基-L-古洛糖酸化合物，以形成富含L-抗坏血酸的溶液和富含2-酮基-L-古洛糖酸的溶液的分离系统；
(d)用于将富含2-酮基-L-古洛糖酸的溶液返回到反应器的导管；
(e)用于将新鲜的2-酮基-L-古洛糖酸输送到反应器的导管；
(f)用于去除富含L-抗坏血酸的溶液以便后续纯化和/或贮存的导管；
(g)用于在系统内泵送反应剂和产物的至少一个泵；和
(h)用于控制整个系统的压力的至少一个阀门。
以上集中在本发明的比较重要的特征上，以便可以更好地理解以下的详细描述和可以更好地体会对本领域的贡献。当然，本发明还有其它特征，它们将在下文中描述，并且形成了附属权利要求书的主题。应该理解的是，本发明的应用不限于在以下描述和图中所述的特定细节。本发明能够有其它实施方案和以各种方式实施或进行。
从以上概述可以看出，本发明的目的是提供生产L-抗坏血酸的有效方法。在权利要求书中特征性地指出了这些与本发明的其它目的，以及表征本发明的各种新颖性特征。
                         附图简述
图1是示出了根据本发明的一个实施方案的含水(Aq)2-酮基-L-古洛糖酸(KLG)转化为包括KLG和抗坏血酸(AsA)的混合物的产物与后续的未反应KLG的再循环和AsA产物的结晶的流程图。
图2显示了如以多个反应器-分离器构型所模拟的L-抗坏血酸收率对单程2-酮基-L-古洛糖酸(KLG)转化率的关系曲线，其中圆(O)表示在KLG-AsA分离步骤中具有100％L-抗坏血酸(AsA)回收率和100％AsA纯度的活塞流反应器(PFR)性能；三角形(Δ)表示具有三个系列连续搅拌釜反应器(CSTR)和完美的KLG-AsA分离效率的性能；正方形(□)表示在分离步骤中具有90％AsA回收率和95％AsA纯度(仅以KLG-AsA为基准)的三个CSTR；和菱形(◇)表示具有仅80％AsA回收率和91％AsA纯度的较差分离性能的三个CSTR。
图3显示了根据本发明的一个实施方案的典型模拟移动床(SMB)装置的略图。
图4例示了本发明的一个实施方案的一个方面，它显示了根据本发明的一个实施方案的用供给反应器的30wt％KLG进料在各种KLG转化率下的用于2-酮基-L-古洛糖酸/L-抗坏血酸(KLG/AsA)的分离步骤，例如模拟移动床(SMB)色谱法的反应后溶液的预期组成的曲线。
图5显示了根据本发明的一个实施方案的在中试实验中使用的反应器的略图。
图6显示了含水2-酮基-L-古洛糖酸(KLG)用硫酸的(H2SO4)的分批转化，它例示了根据本发明的一个实施方案的在部分KLG转化率下的L-抗坏血酸(AsA)的最高收率。
图7显示了含水2-酮基-L-古洛糖酸(KLG)用盐酸(HCl)的分批转化，它例示了根据本发明的一个实施方案的在部分KLG转化率下的L-抗坏血酸(AsA)的最高收率。
图8显示了含水2-酮基-L-古洛糖酸(KLG)用酸性树脂催化剂在间歇式反应器中的转化，它例示了根据本发明的一个实施方案的L-抗坏血酸选择性在反应过程中的变化。
图9显示了含水2-酮基-L-古洛糖酸(KLG)用酸性树脂催化剂在连续反应器中的转化，它例示了根据本发明的一个实施方案的在部分转化率下的L-抗坏血酸生产的高选择性。
图10显示了在连续反应器中利用含有2-酮基-L-古洛糖酸(KLG)的发酵培养基的转化，它例示了根据本发明的一个实施方案的当使用作为给料组合物的发酵培养基与酸性树脂催化剂时在部分转化率下获得的L-抗坏血酸的选择性。
图11显示了含有2-酮基-L-古洛糖酸(KLG)的含水发酵培养基在连续反应器中向L-抗坏血酸(AsA)的转化，它例示了根据本发明的一个实施方案的当在自催化条件下使用发酵培养基作为给料组合物时在部分转化率下获得的选择性。
图12显示了根据本发明的一个实施方案的2-酮基-L-古洛糖酸(KLG)和L-抗坏血酸(AsA)通过含有KLG和L-抗坏血酸的50/50混合物(各自15％)的溶液的离子排斥色谱法(0.1给料脉冲/树脂床体积)的分离。
图13显示了根据本发明的一个实施方案的2-酮基-L-古洛糖酸(KLG)和L-抗坏血酸(AsA)通过含有KLG和L-抗坏血酸的50/50混合物(各自15％)的溶液的离子排斥色谱法(0.2给料脉冲/树脂床体积)的分离。
图14显示了根据本发明的一个实施方案的使用再循环KLG的连续反应器系统的在各种2-酮基-L-古洛糖酸(KLG)转化率下的L-抗坏血酸(AsA)选择性。
                 本发明的详细描述
本发明提供了通过含有2-酮基-L-古洛糖酸或2-酮基-L-古洛糖酸衍生物的含水溶液在使L-抗坏血酸的形成最大化而同时将L-抗坏血酸的分解减到最少的转化率下的直接转化来以高收率生产L-抗坏血酸的方法和系统。随后将L-抗坏血酸产物与任何未反应的2-酮基-L-古洛糖酸起始原料分离，以使大多数未反应的2-酮基-L-古洛糖酸起始原料再循环，以便进一步转化。
在一个方面，本发明包括生产L-抗坏血酸的连续方法，包括以下步骤：
(a)在反应器中加热2-酮基-L-古洛糖酸或其衍生物的水溶液，使得以低于100％的转化率形成L-抗坏血酸；
(b)从反应器中连续除去包括未反应的2-酮基-L-古洛糖酸化合物和L-抗坏血酸产物的反应后溶液；
(c)连续分离反应后溶液中的L-抗坏血酸与未反应的2-酮基-L-古洛糖酸化合物，以形成富含L-抗坏血酸的溶液和富含未反应的2-酮基-L-古洛糖酸化合物的溶液；和
(d)将步骤(c)的富含2-酮基-L-古洛糖酸化合物的溶液连续再循环到反应器中。
这里所使用的短语“富含L-抗坏血酸的溶液”是指L-抗坏血酸的水溶液，其中L-抗坏血酸与2-酮基-L-古洛糖酸的比率比步骤(b)的反应后溶液增高。同样，短语“富含2-酮基-L-古洛糖酸的溶液”或“富含2-酮基-L-古洛糖酸化合物的溶液”是指2-酮基-L-古洛糖酸或其衍生物的水溶液，其中2-酮基-L-古洛糖酸化合物与L-抗坏血酸产物的比率比步骤(b)的反应后溶液增高。这里使用的2-酮基-L-古洛糖酸的衍生物可以包括2-酮基-L-古洛糖酸的酯，二丙酮-2-酮基-L-古洛糖酸，和可以环化成L-抗坏血酸的2-酮基-L-古洛糖酸的其它衍生物。
在一个实施方案中，步骤(a)在不添加催化剂的情况下进行。在另一个实施方案中，步骤(a)在可溶性酸催化剂的存在下进行。
优选的是，该催化剂是无机酸，还更优选该无机酸选自HCl、HBr、H3PO4和H2SO4。另外，步骤(a)可以在强酸树脂催化剂的存在下进行。在优选的实施方案中，酸树脂催化剂可以包括磺化聚苯乙烯阳离子交换树脂。
本发明使用低于100％的2-酮基-L-古洛糖酸或其衍生物的部分转化。优选，步骤(a)的转化率是大约5到大约80％。更优选的是，步骤(a)的转化率是20-70％。还更优选的是，步骤(a)的转化率是30-60％。
一般，该方法使用2-酮基-L-古洛糖酸或其衍生物的水溶液。在一个实施方案中，步骤(a)的水溶液包括1-40wt％2-酮基-L-古洛糖酸。更优选的是，步骤(a)的水溶液包括5-30wt％2-酮基-L-古洛糖酸。还更优选的是，步骤(a)的水溶液包括5-15wt％2-酮基-L-古洛糖酸。在特别优选的实施方案中，步骤(a)的水溶液是由生产2-酮基-L-古洛糖酸的发酵方法获得的产物流。
富含2-酮基-L-古洛糖酸的溶液与L-抗坏血酸的分离优选是高度有效的。在一个实施方案中，步骤(c)的富含L-抗坏血酸的溶液包括至少75wt％的L-抗坏血酸，单纯以2-酮基-L-古洛糖酸和抗坏血酸为基准。还更优选的是，步骤(c)的富含L-抗坏血酸的溶液包括至少85wt％的L-抗坏血酸，单纯以2-酮基-L-古洛糖酸和抗坏血酸为基准。以及还更优选的是，步骤(c)的富含L-抗坏血酸的溶液包括至少90wt％的L-抗坏血酸，单纯以2-酮基-L-古洛糖酸和抗坏血酸为基准。
还有，步骤(c)的富含2-酮基-L-古洛糖酸的溶液优选包括至少75wt％的2-酮基-L-古洛糖酸化合物，单纯以2-酮基-L-古洛糖酸和抗坏血酸为基准。还更优选，步骤(c)的富含2-酮基-L-古洛糖酸的溶液包括至少85wt％的2-酮基-L-古洛糖酸化合物，单纯以2-酮基-L-古洛糖酸和抗坏血酸为基准。还更优选，步骤(c)的富含2-酮基-L-古洛糖酸的溶液包括至少90wt％的2-酮基-L-古洛糖酸化合物，单纯以2-酮基-L-古洛糖酸和抗坏血酸为基准。
2-酮基-L-古洛糖酸化合物和抗坏血酸产物的分离纯度仅以2-酮基-L-古洛糖酸(KLG)和抗坏血酸(AsA)为基准，因此，不包括水以及由KLG给料培养基带来的非挥发性杂质或反应器副产物。这些杂质可以占萃取物和萃余液产物中总固体的大约25-30wt％。在优选的实施方案中，KLG和AsA的分离是非常有效的，使得萃取物中的AsA纯度与萃余液中的KLG回收率几乎相同，表明该两个级分具有高纯度。
即使在部分转化的条件下，反应还导致了高收率和高选择性的L-抗坏血酸产物。因此，在一个实施方案中，(a)-(d)的工艺步骤提供了至少50mol％的L-抗坏血酸的收率。更优选的是，(a)-(d)的工艺步骤提供了至少60mol％的L-抗坏血酸的收率。还更优选的是，(a)-(d)的工艺步骤提供了至少65mol％的L-抗坏血酸的收率。
一般，反应要求高温和高压。因此，在优选的实施方案中，步骤(a)优选在大约40℃到220℃的温度下操作。因为高温是优选的，反应优选保持在维持全液相的压力下。在一个实施方案中，因此，步骤(a)在1-30个大气压下操作。
该方法可以包括有利于系统操作的其它步骤。例如，在一个实施方案中，该方法进一步在步骤(b)之后和在步骤(c)之前包括通过用聚合物树脂或活性炭材料吸附来澄清反应后溶液的步骤。另外，该方法可以进一步在步骤(b)之后和在步骤(c)之前包括通过蒸发浓缩反应后溶液的步骤。
还有，在一个实施方案中，该方法进一步包括步骤(e)，其中从(c)的富含L-抗坏血酸的溶液中提纯L-抗坏血酸。优选，通过结晶从富含L-抗坏血酸的溶液中分离L-抗坏血酸。
在一个实施方案中，步骤(c)的分离另外包括结晶，色谱法或电渗析。在一个优选的实施方案中，步骤(c)的色谱分离通过模拟移动床方法(SMB)来进行。不管步骤(c)中的L-抗坏血酸和2-酮基-L-古洛糖酸的分离是用SMB还是用其它方法，优选的是，在反应后溶液中的2-酮基-L-古洛糖酸化合物与L-抗坏血酸的重量比是0.1-10，和更优选是0.2-5。
在另一个方面，本发明包括生产L-抗坏血酸的连续方法，包括以下步骤：
(a)在反应器中加热2-酮基-L-古洛糖酸的水溶液，使得以30-60％的转化率形成L-抗坏血酸；
(b)从反应器中连续除去包括未反应的2-酮基-L-古洛糖酸和L-抗坏血酸的反应后溶液；
(c)利用模拟移动床色谱法连续分离反应后溶液中的L-抗坏血酸与未反应的2-酮基-L-古洛糖酸，以形成富含L-抗坏血酸的溶液和富含2-酮基-L-古洛糖酸的粗溶液，其中所述富含L-抗坏血酸的溶液高于大约90wt％L-抗坏血酸，以2-酮基-L-古洛糖酸比抗坏血酸(KLG/AsA)为基准，并且其中所述富含2-酮基-L-古洛糖酸的溶液高于大约75wt％2-酮基-L-古洛糖酸，以KLG/AsA为基准；和
(d)将2-酮基-L-古洛糖酸粗溶液连续再循环到反应器中。
步骤(a)可以不添加催化剂进行。另外，步骤(a)在可溶性酸催化剂的存在下进行。该催化剂可以是无机酸，还更优选选自HCl、HBr、H3PO4和H2SO4。在另一个实施方案中，步骤(a)可以在强酸树脂催化剂和还更优选磺化聚苯乙烯阳离子交换树脂的存在下进行。
一般，该方法使用2-酮基-L-古洛糖酸或其衍生物的水溶液。在一个实施方案中，步骤(a)的水溶液包括1-40wt％2-酮基-L-古洛糖酸，或更优选5-30wt％2-酮基-L-古洛糖酸，或还更优选，5-15wt％2-酮基-L-古洛糖酸。在一个特别优选的实施方案中，步骤(a)的水溶液是由生产2-酮基-L-古洛糖酸的发酵方法获得的产物流。
富含2-酮基-L-古洛糖酸的溶液与L-抗坏血酸的分离优选是高度有效的。因此，步骤(c)的富含2-酮基-L-古洛糖酸的溶液优选包括至少75wt％的2-酮基-L-古洛糖酸化合物，更优选，至少85wt％的2-酮基-L-古洛糖酸化合物，和还更优选至少90wt％的2-酮基-L-古洛糖酸化合物，单纯以2-酮基-L-古洛糖酸和抗坏血酸为基准。
即使在部分转化的条件下，反应还导致了L-抗坏血酸产物的高收率和高选择性。因此，(a)-(d)的步骤优选提供了至少50mol％，更优选至少60mol％，和还更优选至少65mol％的L-抗坏血酸的收率。
还有，在优选的实施方案中，步骤(a)在大约40℃到220℃的温度和1-30个大气压的压力下操作。
该方法可以包括有利于系统操作的其它步骤。例如，在一个实施方案中，该方法进一步在步骤(b)之后和在步骤(c)之后包括通过用聚合物树脂或活性炭材料吸附来澄清反应后溶液的步骤。另外，该方法可以进一步在步骤(b)之后和在步骤(c)之前包括通过蒸发浓缩反应后溶液的步骤。
还有，在一个实施方案中，该方法进一步包括步骤(e)，其中从(c)的富含L-抗坏血酸的溶液中纯化L-抗坏血酸。优选，通过结晶从富含L-抗坏血酸的溶液中分离L-抗坏血酸。
现在参照图1，本发明涉及生产L-抗坏血酸(AsA)的方法，包括对2-酮基-L-古洛糖酸(KLG)或2-酮基-L-古洛糖酸衍生物的水溶液10进行酸催化环化或热自催化环化20的步骤；除去包括未反应的2-酮基-古洛糖酸化合物和L-抗坏血酸的反应后溶液30的步骤；和分离产物L-抗坏血酸和未反应KLG40，使得未反应的KLG可以有效再循环(60)到反应器中。因此，该方法提供了通过优化L-抗坏血酸的形成，同时在低于KLG的完全转化下操作来以高收率生产L-抗坏血酸的方法。通过在KLG的完全转化之前从反应中分离L-抗坏血酸，L-抗坏血酸的分解被减至最少。从L-抗坏血酸产物中分离未反应的KLG，并再循环到反应器中，以进一步用于生产更多的L-抗坏血酸。来自分离步骤40的L-抗坏血酸的产物流然后通过结晶70或其它方法来加工，以便分离固体形式(80)的L-抗坏血酸。
在本发明中，L-抗坏血酸能够容易地由2-酮基-L-古洛糖酸或其衍生物的水溶液在获得部分转化的条件下转化而来。部分转化使得L-抗坏血酸可以在这些反应条件下大量产生。优选的是，2-酮基-L-古洛糖酸(KLG)或其衍生物对L-抗坏血酸的转化率是大约5到80％，更优选20到70％，和还更优选30-60％。
虽然优选该方法在没有催化剂的存在下进行，即这里所指的“自催化”，但在供选择的实施方案中，步骤(a)在可溶性酸催化剂的存在下进行。在一个实施方案中，催化剂是无机酸。在一个实施方案中，该催化剂是HCl、HBr、H3PO4或H2SO4。
在又一个实施方案中，步骤(a)在强酸性树脂催化剂的存在下进行。优选的是，该催化剂是磺化聚苯乙烯阳离子交换树脂。例如，可以利用强酸性树脂，如Amberlyst 15，Amberlyst 19，Amberlyst35(由Rohm and Haas Company，Philadelphia，PA生产)，DowexM-31或DowexG-26(由The Dow Chemical Company，Midland，MI生产)。
2-酮基-L-古洛糖酸的来源在本发明的方法中不是重要的。已经并且继续在开发供选择的方法，包括由葡萄糖生产2-酮基-L-古洛糖酸的新发酵方法(Anderson，S.等人，Science，230，144-149，1985)或山梨糖(Saito，Y.，Biotechnol.Bioeng.，58(2&3)，309-315，1998)。在一个实施方案中，步骤(a)2-酮基-L-古洛糖酸(KLG)的水溶液是来自生产KLG的发酵方法的产物流。优选的是，进行该滤液的初始纯化，如电渗析，离子交换，或结晶，但不是操作本发明的先决条件。在以上方法中，优选的是，2-酮基-L-古洛糖酸或其衍生物在步骤(a)的水溶液中的浓度是大约1-40wt％，更优选大约5-30wt％，和最优选5-15wt％。
反应一般在溶剂中进行。溶剂可以选自各种有机溶剂或甚至水，它的选择仅仅受2-酮基-L-古洛糖酸及其衍生物和L-抗坏血酸产物在该溶剂中的溶解度的限制。因为2-酮基-L-古洛糖酸及其衍生物在非极性溶剂中具有有限的溶解度，所以优选的溶剂将至少具有适中的极性。例如，由2-酮基-L-古洛糖酸合成抗坏血酸的方法可以利用含水溶剂。这里定义的“极性”或“适中极性”包括具有至少在某种程度上带正和/或负电荷的实体的分子。在一个实施方案中，该溶剂是水。在另一个实施方案中，和尤其在使用2-酮基-L-古洛糖酸的酯的场合下，该溶剂包括对应于2-酮基-L-古洛糖酸酯的烷氧基部分的醇。因此，在一个实施方案中，该溶剂是甲醇。在另一个实施方案中，该溶剂是乙醇。
除了2-酮基-L-古洛糖酸(或其衍生物)以外，预期步骤(b)的反应后溶液可以包括其它反应组分如盐和有机副产物以及溶剂。例如，在酸催化转化的情况下，反应后溶液可以包括催化剂。另外，反应后溶液可以包括脱水副产物如呋喃基甲酸(α-氧代-2-呋喃乙酸)，2-糠醛等。其它副产物可以包括可以由双分子反应获得的高分子量化合物。
2-酮基-L-古洛糖酸底物的转化和L-抗坏血酸产物的分解能够用连续的一级反应来描述。因此，与在较高转化率下的较低选择性不同，能够有利地在较低转化率下获得较高选择性的状况下进行2-酮基-L-古洛糖酸底物的转化。在减低转化率下可以发生的收率降低优选通过有效的分离技术来抵消。例如，如图2所示，预期L-抗坏血酸的总收率随具有一组用于许多潜在反应器-分离器方案的既定动力学参数的每道转化率增加而降低。图2显示了活塞流连续反应器系统以及供选择的反应器方案如系列协力运转的搅拌釜间歇式反应器的预期收率。还例示了与低于完全分离相关的收率损失，能够看出，总L-抗坏血酸收率预期随分离器中的L-抗坏血酸回收率和纯度的降低而急剧降低(图2)。
不想束缚于任何特定理论，本发明部分依靠以下发现：具有有效再循环的部分转化显著改进了L-抗坏血酸的总收率。因此，在一个实施方案中，使用用于分离包括未反应的2-酮基-L-古洛糖酸化合物(KLG)和L-抗坏血酸的含水转化料流的组分的有效的分离方法，即步骤(c)，来提供给具有有效的2-酮基-L-古洛糖酸化合物分离和再循环的转化方法。步骤(c)的富含L-抗坏血酸的溶液包括至少75wt％，更优选至少85wt％，和还更优选至少90wt％的L-抗坏血酸，仅以KLG和AsA为基准。此外，在步骤(c)中，优选的是，粗富含2-酮基-L-古洛糖酸的溶液包括至少75wt％的2-酮基-L-古洛糖酸化合物，更优选至少85wt％的2-酮基-L-古洛糖酸化合物，还更优选至少90wt％的2-酮基-L-古洛糖酸化合物，仅以KLG和AsA为基准。单元操作的该顺序简化了总工艺和使得高纯度的所需L-抗坏血酸产物具有更高的回收率，因为未反应的KLG部分被有效再使用。此外，在自催化条件下，本发明不需要在回收结晶形式的抗坏血酸产物之前分离或去除催化剂和助溶剂。
在一个实施方案中，可以进一步在步骤(b)之后和在步骤(c)之前提供通过用聚合物树脂如DowexL-285(The Dow Chemical Company，Midland，Michigan的商标，并由该公司生产)或活性炭材料吸附来澄清反应后溶液的步骤。例如，这种树脂可用于除去在反应过程中形成的高分子量着色糠醛中间产物。
作为替代方法，或者另外，可以进一步在步骤(b)之后和在步骤(c)之前提供蒸发反应器洗脱剂作为控制经过系统的体积/质量流率的手段的步骤。例如，在步骤(c)包括L-抗坏血酸的结晶的场合，蒸发可以用来增加结晶之前的L-抗坏血酸的相对浓度。另外，在步骤(c)包括色谱分离的场合，蒸发减少了经过系统的进料的体积，从而减少了所需的解吸剂/洗脱剂的用量。
在本发明的实践中设想用于分离2-酮基-L-古洛糖酸和L-抗坏血酸的普通分离技术包括分级结晶，电渗析膜分离，和色谱方法。然而，分级结晶一般不是直接由含有大量2-酮基-L-古洛糖酸(KLG)的工艺料流中回收抗坏血酸的有效方式，除非与其它分离技术结合(例如参阅U.S.专利No.5,817,238)。
电渗析分离根据具有不同pKa的酸以不同速率通过含孔膜迁移，使得高解离物质首先或优先迁移的原理来工作。用阴离子交换树脂操作的电渗析膜能够从具有不同pKa的其它组分中分离L-抗坏血酸(例如参阅U.S.专利No.4,767,870，6,004,445；EP 0 554090A2)。在2-酮基-L-古洛糖酸和L-抗坏血酸的料流上进行电渗析分离将使得2-酮基-L-古洛糖酸可以再循环到转化步骤中和L-抗坏血酸可以在后续步骤中回收。
色谱分离例如可以使用酸阻滞型离子排斥。当不同解离常数(pKa)的酸与阳离子交换树脂一起接触时，发生了离子排斥分离。在阳离子交换树脂上的负电荷排斥通过酸的解离形成的带负电荷的阴离子。树脂结构排斥强酸(即高解离)的程度比弱酸要高。例如，在WO97/13761中，描述了一种通过L-抗坏血酸吸附到树脂来回收L-抗坏血酸的方法。然后L-抗坏血酸用中性溶剂解吸，使得L-抗坏血酸在洗脱剂中的浓度至少与含水进料流中的L-抗坏血酸一样浓。
在一个实施方案中，步骤(c)的分离方法包括SMB色谱法。虽然可以使用其它色谱方法如洗脱色谱法，但模拟移动床(SMB)色谱法一般对于大规模方法是更有效的，因为它提供了单吸附剂体积更高的分离。例如，这里引用作参照的U.S.专利No.5,817,238描述了用于从L-抗坏血酸结晶过程中获得的母液回收L-抗坏血酸的SMB色谱法的应用。纯化的L-抗坏血酸然后再循环到结晶方法中以便进一步纯化。然而，在U.S.5,817,238中所述的分离方法中，2-酮基-L-古洛糖酸(KLG)浓度是非常稀的(＜5w/v％)，使得不必回收2-酮基-L-古洛糖酸或将它再循环以进一步生产L-抗坏血酸。
模拟移动床(SMB)色谱法是一类液相色谱法。在SMB方法中，进料、解吸剂和产物部分在液体流动方向上间歇运动。这模拟了树脂的逆流运动。在Wankat(Rate-Controlled Separations，ElsevierApplied Science，1990，524页；这里引用作参照)中提供了SMB方法的详细描述。
例如，现在参照图3，典型的SMB装置包括单个多段塔或具有电磁阀的系列塔。在两种情况下，该塔(一个或多个)装有树脂和经两个不同口供给所要分离的溶液和排代剂(通常水)。适合于SMB的树脂包括Dowex Monosphere 99H(The Dow Chemiscal Co.，Midland，MI)，Amberlite CR1320H(The Rohm and Haas Co.，Philidelphia PA)和Purolite 642 H(Philadelphia，PA)。一般，水用作解吸剂。然而，其它溶剂是在本发明的范围内。解吸剂∶进料(vol/vol)的比率将取决于系统的参数。优选，使用6∶1到1∶1的解吸剂∶进料比率。更优选的是，解吸剂∶进料比率是大约4∶1到2∶1。
SMB装置可以在室温下操作，并且其下限受溶液变为饱和的温度的限制，上限受树脂在高温下的稳定性的限制。因此，适合的温度可以包括20-100℃，和更优选20-70℃。
在SMB中，进料溶液的组分应该分离和作为至少两种产物料流排出(即在本实例中，为主要包括KLG的萃余液，和主要包括抗坏血酸的萃取物)。通过使用增加数目的不同区，SMB系统能够设计成分离多个组分(例如，所要从再循环或萃取物中除去的其它组分)。供向塔进料和萃取产物的口同时和间歇地沿该塔或系列塔运动，以防止树脂排空或饱和和保持产物纯度。因为还进给塔排代剂(与进料和出料口一起移动和用作再生剂)，所以产物料流用排代剂稀释。一般，该排代剂是与进料溶剂相同的溶剂。在液体流动方向上的间歇口移动模拟了树脂床的对流移动。因此，如在图3中所示，树脂移动比抗坏血酸快，但比KLG慢。
为了有效分离2-酮基-L-古洛糖酸和L-抗坏血酸，优选的是，在反应后溶液中的KLG与抗坏血酸(按重量/重量基准)的比率是0.1-10，更优选0.2-5。例如，现在参看图4，使用30％KLG的进料组成，20-80％的转化率水平获得了KLG/AsA比率为0.3-4的反应后溶液，而30-60％的优选转化率水平获得了KLG/AsA比率为0.8-2.5的反应后溶液。
在另一个方面，本发明包括由本发明的方法制备的抗坏血酸产物。因此，本发明包括了通过使在转化反应过程中形成的L-抗坏血酸的分解最少化的连续方法制备的抗坏血酸产物。
因此，在一个方面，本发明包括由包括以下步骤的方法制备的抗坏血酸产物：
(a)在反应器中加热2-酮基-L-古洛糖酸或2-酮基-L-古洛糖酸衍生物的水溶液，以便以低于100％的转化率形成L-抗坏血酸；
(b)从反应器中连续除去包括未反应的2-酮基-L-古洛糖酸化合物和L-抗坏血酸的反应后溶液；
(c)连续分离反应后溶液中的L-抗坏血酸与未反应的2-酮基-L-古洛糖酸化合物，以形成富含L-抗坏血酸的溶液和富含未反应的2-酮基-L-古洛糖酸化合物的溶液；和
(d)将步骤(c)的富含2-酮基-L-古洛糖酸化合物的溶液连续再循环到反应器中。
在另一个方面，本发明包括由包括以下步骤的方法生产的抗坏血酸产物：
(a)在反应器中加热2-酮基-L-古洛糖酸的水溶液，使得以30-60％的转化率形成L-抗坏血酸；
(b)从反应器中连续除去包括未反应的2-酮基-L-古洛糖酸和L-抗坏血酸的反应后溶液；
(c)利用模拟移动床色谱法连续分离反应后溶液中的L-抗坏血酸与未反应的2-酮基-L-古洛糖酸，以形成富含L-抗坏血酸的溶液和富含2-酮基-L-古洛糖酸的粗溶液，其中所述富含L-抗坏血酸的溶液具有高于大约90wt％的L-抗坏血酸，单纯以2-酮基-L-古洛糖酸和抗坏血酸基准，和其中所述富含2-酮基-L-古洛糖酸的溶液具有高于大约75wt％的2-酮基-L-古洛糖酸，单纯以2-酮基-L-古洛糖酸和抗坏血酸基准；和
(d)将2-酮基-L-古洛糖酸粗溶液连续再循环到反应器中。
本发明还包括用于进行本发明的方法的装置。因此，在另一个方面，本发明包括用于生产L-抗坏血酸的系统，包括：
(a)将2-酮基-L-古洛糖酸转化为L-抗坏血酸的反应器；
(b)用于在完全转化之前从反应器中连续除去包括未反应的2-酮基-L-古洛糖酸和L-抗坏血酸的反应后溶液的导管；
(c)连续分离反应后溶液中的L-抗坏血酸产物与未反应的2-酮基-L-古洛糖酸化合物，以形成富含L-抗坏血酸的溶液和富含2-酮基-L-古洛糖酸的溶液的分离系统；
(d)用于将富含2-酮基-L-古洛糖酸的溶液返回到反应器的导管；
(e)用于将新鲜的2-酮基-L-古洛糖酸输送到反应器的导管；
(f)用于转移富含L-抗坏血酸的溶液以便后续纯化和/或贮存的导管；
(g)用于在系统内泵送反应剂和产物的至少一个泵；和
(h)用于控制整个系统的压力的至少一个阀门。
优选的是，该分离系统包括模拟移动床色谱法。还优选的是，本发明的系统包括通过用聚合物树脂或活性炭材料吸附来澄清反应后溶液的装置，其中所述澄清装置位于反应器和分离系统之间。还优选的是，本发明的系统包括位于反应器和分离系统之间的蒸发器。
在优选的实施方案中，该系统包括用于储存反应组分，直到它们能够转移到本发明的下一个装置中的设备。例如，在一个实施方案中，用于将新鲜2-酮基-L-古洛糖酸输送到反应器中的导管包括一个罐。还有，该系统可以包括用于在将产物输送到分离系统之前储存反应器产物的罐。该系统还可以包括用于储存在SMB分离之后的分离的富含L-抗坏血酸的溶液和分离的富含2-酮基-L-古洛糖酸的溶液的罐。
现在参照图5，在一个实施方案中，通过2-酮基-L-古洛糖酸(KLG)的部分转化和再循环来产生L-抗坏血酸的系统包括连续反应器108。反应器108可以包括沉浸在加热到所需反应温度的硅油浴中的管。给反应器108给料的是包括反应器进料的罐102。反应器进料依次包括新鲜KLG(例如在筒式进料机中储存的纯化发酵培养基)或与反应器产物分离的再循环KLG(作为SMB再循环萃余液储存)。
该系统可以包括模拟移动床(SMB)色谱系统122，用于分离L-抗坏血酸和2-KLG。在一个实施方案中，SMB装置包括装有树脂的10个塔。例如，适合的树脂包括单分散阳离子交换树脂如DowexMonospere 99 H，A-561(The Dow Chemical Co.，Midland，MI)，Amberlite CR1320 H(The Rohm and Haas Co.，Philidelphia PA)和Purolite 642 H(Philadelphia，PA)。一般，水用作解吸剂。然而，其它溶剂是在本发明的范围内。解吸剂∶进料(vol/vol)的比率将取决于该系统的参数。优选，使用6∶1到1∶1的解吸剂∶进料比率。更优选，解吸剂/进料比率是大约4∶1到2∶1，其中2.5∶1到3.5∶1的比率是最优选的。
如上所述，该系统可以包括用于短暂储存起始原料、反应中间产物和反应产物的罐。在一个实施方案中，罐104包括新鲜(即非再循环)KLG用的鼓，罐106包括装水的罐，以及罐126包括供给从SMB装置和先前反应中再循环的KLG用的罐。调节进出罐的流体运动，使得在整个系统内具有连续的质量平衡。例如，泵128、130和132可用于控制流入反应罐102的流体流量，而其它泵可用于控制经过该系统其它部分的流体流量。
一般，量度各组分以便以最大效率处理通过系统循环的物料量。因此，在一个实施方案中，该系统包括改进对整个系统的流体流量的控制的附加装置。例如，该系统可以包括蒸发器系统112，114，这减少了进入分离系统的物料量。该系统还可以包括用于纯化SMB分离之前的反应后溶液的澄清系统118。此外，澄清系统118可以包括用于控制流体流量的罐116和120。
在一个优选的实施方案中，通过SMB纯化的L-抗坏血酸在进一步纯化之前在SMB产物罐124中储存。由SMB纯化产物纯化L-抗坏血酸一般包括结晶，虽然也可以使用本领域中已知的其它技术。
因此，本发明提供了由2-酮基-L-古洛糖酸(KLG)或其衍生物的水溶液有效生产L-抗坏血酸的经济工业方法。尤其，该方法以使得在转化步骤中L-抗坏血酸的生产最大化的这种方式操作，同时L-抗坏血酸和KLG的分离方法以使得有效分离方法使大部分KLG再循环用于进一步转化的这种方式操作。来自分离方法的产物料流然后能够进行回收，以获得结晶L-抗坏血酸产物。
                         实施例
实施例1
本实施例说明了2-酮基-L-古洛糖酸(KLG)的水溶液的分批转化，它例示了用硫酸(H2SO4)催化在部分转化下的L-抗坏血酸(AsA)的高收率。将KLG在2M H2SO4中的10wt％溶液投入密封容器中，再加热到80℃。随时间变化对反应取样，再通过HPLC分析组成。参看图6，如在组成/时间的曲线中所示，在大约60％转化率下(4h)获得了最高浓度的L-抗坏血酸。
实施例2
本实施例说明了2-酮基-L-古洛糖酸(KLG)的水溶液的分批转化，它例示了用盐酸催化在部分转化下的L-抗坏血酸(AsA)的高收率。将KLG在3M HCl中的10wt％溶液投入密封容器中，再加热到90℃。随时间变化对反应取样，再通过HPLC分析组成。参看图7，如在组成(wt％)/时间的曲线中所示，在大约65％转化率下(70min)获得了5.2wt％L-抗坏血酸的浓度。
实施例3
本实施例说明了2-酮基-L-古洛糖酸(KLG)的水溶液的分批转化，它例示了L-抗坏血酸(AsA)选择性随时间的变化。在间歇式高压釜中加入17g的水，15g的Amberlyst-15，再在50psi氦气下加热到120℃。将总共49mL的KLG的26.4wt％水溶液泵送到高压釜中，以快速获得大约20wt％的KLG溶液。随时间变化对反应取样，再通过HPLC分析组成。参看图8，如在组成(mol％)/时间的曲线中所示，在大约72％转化率下获得了72wt％L-抗坏血酸的选择性。
实施例4
本实施例说明了结晶2-酮基-L-古洛糖酸(KLG)的水溶液的连续转化，它例示了用Amberlyst-15催化剂在部分转化率下L-抗坏血酸(AsA)形成的高选择性。在玻璃夹套塔中加入350g的Amberlyst-15，再在大气压下加热到85℃。以0.6mL/min的速率以上流方向泵送10wt％的KLG水溶液。在24h的过程中用HPLC分析含有产物的排放物。参看图9，在大约50％转化率下获得了L-抗坏血酸的大约80％的选择性。
实施例5
本实施例说明了含有2-酮基-L-古洛糖酸(KLG)的含水发酵培养基的连续转化，它例示了发酵培养基作为用Amberlyst-15催化剂在部分转化率下具有L-抗坏血酸(AsA)的高收率的进料组合物的用途。将进料培养基进行阳离子交换，以除去残留阳离子盐。在玻璃夹套塔中加入350g的Amberlyst-15，再在大气压下加热到85℃。以0.55mL/min的速率以上流方向泵送10.26wt％KLG的发酵水溶液。在3天的过程中用HPLC分析含有产物的排放物。参看图10，在大约55％转化率下获得了L-抗坏血酸的大约75％的选择性。
实施例6
本实施例说明了含有2-酮基-L-古洛糖酸(KLG)的含水发酵培养基的连续转化，它例示了发酵培养基作为在自催化条件下以部分转化率具有L-抗坏血酸(AsA)的高收率的进料组合物的用途。将具有56.7mL加热容积的94英尺长、1/8英寸Teflon管沉浸在乙二醇浴中，并在40psi下加热到125℃。以1.0mL/min的速率泵送11.4wt％KLG的发酵水溶液。在大约1天的过程中用HPLC分析含有产物的排放物。参看图11，在大约5 5％转化率下获得了L-抗坏血酸的大约80％的选择性。
实施例7
本实施例说明了含有2-酮基-L-古洛糖酸(KLG)的含水发酵培养基的连续转化，它例示了阳离子和阴离子交换的发酵培养基作为在自催化条件下以部分转化率具有L-抗坏血酸(AsA)的高收率的进料组合物的用途。将具有86mL加热容积的140英尺长、(0.063”ID，0.125”OD)PFA TEFLON管沉浸在油浴中，并在165psi下加热到180℃。以32mL/min的平均速率泵送12.8wt％2-酮基-L-古洛糖酸的发酵水溶液。反应进行190h的时间，通过HPLC分析排放物。在操作期间的平均转化率和选择性是52％转化率和73％选择性。
实施例8
本实施例说明了含有2-酮基-L-古洛糖酸(KLG)的含水发酵培养基在自催化条件下的连续转化，它例示了已通过钙盐的盐分流电渗析制备的发酵培养基的应用。将具有86mL加热容积的140英尺长、(0.063”ID，0.125”OD)PFA TEFLON管沉浸在油浴中，并在165psi下加热到180℃。以32mL/min的平均速率泵送12.8wt％2-酮基-L-古洛糖酸的发酵水溶液。反应进行28h的时间，再通过HPLC分析排放物。在操作期间的平均转化率和选择性是57％转化率和72％选择性。
实施例9
本实施例说明了通过离子排斥分离含有2-酮基-L-古洛糖酸(KLG)和L-抗坏血酸(AsA)的50/50混合物的方法。将0.1床体积脉冲(图12)或0.2床体积脉冲(图13)的由15％KLG和15％AsA组成的进料混合物供给装有Dowex Monosphere 99H离子排斥树脂的塔。进料混合物用水洗脱。对于两个实验，KLG和AsA的峰被分离。这些实验主要包括显示在SMB装置中分离KLG和AsA的可行性的脉冲试验。
实施例10
用由10个1.27”ID×30”塔构成的模拟移动床(SMB)中试装置示范了分离2-酮基-L-古洛糖酸(KLG)与L-抗坏血酸(AsA)的方法。该塔装有质子化(H+)形式的Dowex Monosphere 99H离子排斥树脂。以5.0ml/min的流率将由20wt％KLG和13.4wt％L-抗坏血酸组成的进料进给SMB装置。解吸剂(水)、萃余液和萃取物流率设定在14.2、10.3和8.9ml/min。在获得稳态之后，分析萃余液和萃取物料流。KLG在萃余液料流中以92.4wt％纯度获得，以及L-抗坏血酸在萃取物料流中以85.5％纯度获得。
实施例11
用在实施例10中所述的SMB装置进行第二个实验。该进料由18wt％KLG和12wt％L-抗坏血酸组成。进料、解吸剂、萃余液和萃取物流率分别设定在2.8、14.1、9.3和7.6ml/min。在获得稳态之后，分析萃余液和萃取物料流。KLG在萃余液料流中以94.4wt％的纯度获得，以及L-抗坏血酸在萃取物料流中以89.9wt％的纯度获得。
实施例12
本实施例说明了来自模拟移动床(SMB)(来自以上实施例10)的2-酮基-L-古洛糖酸(KLG)物料与新鲜发酵培养基的混合物在含水发酵培养基的连续转化、自催化条件下的再循环。具有86mL加热容积的140英尺长、(0.063”ID，0.125”OD)PFA TEFLON管沉浸在油浴中，并在165psi下加热到180℃。以32mL/min的平均速率泵入含有等量(按KLG的摩尔数计)阳离子和阴离子交换发酵培养基的12.8wt％水溶液和含有2-酮基-L-古洛糖酸的模拟移动床排放物。反应进行20h的时间，再通过HPLC分析排放物。在操作期间的平均转化率和选择性是45％转化率和73％选择性。
在以下表1中总结了连续转化实施例4-12的数据。总之，已发现，在自催化和酸催化两种条件下，不管使用的进料类型(即，纯KLG对含水发酵培养基)或质子化方法如何，在部分KLG转化的条件下导致了L-抗坏血酸的高选择性。另外，已发现，新鲜KLG和再循环KLG的共混物能够用于以高于70％的选择性生产L-抗坏血酸。
                                 表1：连续转化数据
 实施例     催化剂   转化率％   选择性％       进料类型        质子化方法
    4   Amberlyst15      50      80   结晶的2-酮基-L-古洛糖酸            无
    5   Amberlyst15      55      75    含水发酵培养基   H2SO4，随后阳离子交换
    6     自催化      55      80    含水发酵培养基          H2SO4
    7     自催化      52      73    含水发酵培养基   H2SO4，随后阳离子和阴离子交换
    8     自催化      57      72    含水发酵培养基   钙形式的盐分流电渗析
    9                                       分离实施例(离子排斥)
  10和11                                      分离实施例(SMB)
    12     自催化      45      73    将50％来自SMB的再循环KLG加入到实施例10的50％新鲜发酵培养基的共混物   H2SO4，随后阳离子和阴离子交换
Figure A0182280400261
实施例13
本实施例说明了KLG的部分转化与由反应后溶液纯化的KLG的连续再循环结合作为有效生产L-抗坏血酸的方法的可行性。将中试反应器设计成用于实施本发明的方法的试验条件。
现在参看图5，对于本实验，该系统包括连续反应器，含有反应器进料的罐，和用于分离L-抗坏血酸和未反应的KLG的模拟移动床(SMB)色谱系统。该系统还包括用于在SMB萃取物中结晶L-抗坏血酸的系统。
因此，2-酮基-L-古洛糖酸(KLG)至抗坏血酸(AsA)的热转化在沉浸于硅油(Dow Corning 550)浴中的40英尺的螺旋1/4-英寸OD钛管中进行。在0.035”的壁厚和大约37英尺的加热长度的情况下，有效反应器体积是大约185ml。在这些实验中，反应器进料速率是65-75ml/min，其中70ml/min的平均值对应于2.47-2.85min的反应器时空(表2)。浴温度在既定进料速率下是在177到180℃的范围内。在2ft×2ft×1ft(20-25伽的硅油)浴中同时使用两个加热器：(1)用于提供基本负载加热的具有通过变压调压器设定的可变输出(一般在50-70％)的3kW浸没式加热器，(2)用于控制浴温和使油循环的1.2kWHaake DL30浸没式循环器。
                                        表2
                      反应器性能                  SMB色谱法性能
  样品   反应器温度℃   反应器进料速率ml/min    反应器时空(min)     KLG转化率％      AsA选择性mol％    萃取物纯度*wt％    萃余液纯度*wt％     AsA回收率wt％     KLG回收率wt％
   1    177     72     2.57     59.6      71.4     98.5     98.9     98.6     98.8
   2    177     72     2.57     55.0      78.1     96.2     93.8     91.5     97.3
   3    177     72     2.57     56.3      76.8     96.5     87.5     85.3     97.1
   4    177     68     2.72     n.d.**      n.d.**     97.3     89.5     89.2     97.4
   5    177     65     2.85     60.0      76.2     92.3     92.5     93.1     91.7
   6    177     75     2.47     54.4      78.0     91.0     93.4     92.6     91.9
   7    180     73     2.53     58.5      76.6     97.5     96.0     96.7     96.9
   8    180     71     2.61     63.2      62.5     98.0     98.1     97.7     98.4
   9    180     69     2.68     61.1      64.9     100.0     98.6     98.7     100.0
   0    180     73     2.53     60.7      71.8     100.0     98.4     98.2     100.0
   11    180     66     2.80     60.1      77.7     100.0     97.8     98.0     100.0
   12    180     66     2.80     62.1      72.4     100.0     97.5     97.8     100.0
   13    180     68     2.72     61.3      72.2     100.0     97.9     98.3     100.0
*萃取物(AsA)和萃余液(KLG)纯度仅以KLG/AsA为基准**未测定
如图5中所示，该系统包括用于短暂储存起始原料、反应中间产物和反应产物的罐(或其它储存器具)。例如，给反应器进料的是包括反应器进料的罐。反应器进料依次包括新鲜KLG(例如在筒式进料机中储存的纯化发酵培养基)，从SMB纯化反应器产物中分离的再循环KLG，以及用于将反应剂稀释至适当浓度的去离子水。因此，具有通向反应器进料罐的至少三个罐：(a)新鲜(即非再循环)KLG的罐；(b)水的第二个罐；和(c)从SMB装置中再循环的KLG的第三个罐。调节进出罐的流体的运动，使得在整个系统内具有连续质量平衡。该系统还包括用于减少进入分离系统物料体积的蒸发器装置。
使用泵(例如FMI Metering Pump；Syosset，NY)来在整个系统内泵送流体。例如使用至少一个泵将新鲜KLG输送到预反应罐中，一个泵用于将再循环自SMB系统的KLG返回预反应罐中，以及使用一个泵将去离子水输送到预反应罐中。预反应罐是22升玻璃进料罐，以及具有两组双ISCO注射器泵，用于将含水KLG或其它组分(例如催化剂)单独供给的反应器。
为了始终保持液相条件，用Tescom反压调节器将反应器中的压力保持在远远超过水在反应温度下的蒸汽压(大约145psia，在180℃)的压力下。还有，在系统中包括安全阀(250psig)，以便防止系统中的局部过压。因此，压力通过在KLG进料管线上的250psig安全阀来约束，其中施加大约150psig的最低压力，以保持反应器内容物处于液相。
反应器排放物在双管(Ti/Cu)交换器中冷却，然后过滤(PallProfile II滤筒，聚丙烯，2.5”OD×5”L，一般20μm，虽然使用一些10μm滤筒)，以防止固体副产物进入下游和保护反压调节器。最初，使用单一抽滤壳体(Crall Products)和旁道，但多个(至少两个)平行过滤器一般是优选的。
所有加热部分由钛或PFA含氟聚合物构成。在反应器之前和在冷却排放物之后使用不锈钢阀门，管材，和其它组件。将腐蚀试片投入再循环KLG、KLG进料和反应器产物罐中。
中试反应器操作
该系统的控制策略整体上集中在调节装置进料(或在蒸发器的情况下为产物)速率上，以与该装置下游匹配。因为SMB进料速率被严格限制，所以它的进料和产物速率保持相对恒定。还有，蒸发器的控制速率，以及SMB以浓缩物质(＞35％固体)为基础，而反应器进料和产物是稀释的(＜15％固体)。因此，作为最远离SMB进料的装置的反应器需要最大和最频繁的速率变化。
设计该系统，使得当一个装置出现故障或需要维护时，不必要拆卸全部装置。反而，改变反应器进料速率，以“赶上”或“减慢”下游需求。这些进料速率变化还需要温度变化来保持目标转化。
在表2中描述了使用本发明的系统在2周运行过程中使用的参数。油浴温度是177-180℃和反应器进料速率为65-75ml/min。来自发酵培养基的新鲜进料通过硫酸钙沉淀和过滤来纯化(Genencor，Palo Alto，CA)。
已发现，对于在50-60％(有意义的范围)范围内的2-酮基-L-古洛糖酸的转化率水平，在保持适当转化率水平所需的KLG的进料速率和温度之间具有大致线性关系。因此，对于在大约65到75ml/min的进料速率，60％的KLG转化率需要大约177到180℃范围内的温度(表2)。在相同的进料速率下，50％转化率所需的温度低大约5-6℃。
中试反应器性能
反应器性能的关键衡量标准是KLG转化率和AsA的选择性。它们简单地用以下表达式由反应器进料和产物组成计算：
Figure A0182280400301
Figure A0182280400302
其中Xi j是在反应器进料或产物(j)中KLG或AsA(i)的重量组成。
在本实验中，每12小时进行一次取样用于分析。使用本发明的反应器系统，一般发现KLG转化率是在约55到65％的范围内(图4，表12)。AsA形成的选择性是在62.5到78.1％，但对于测定选择性和转化率的12次试验中的10次，它高于70％。
已发现，SMB色谱法提供了非常有效的分离方法，它充分适应于该连续系统。因此，如通过HPLC分析的那样，AsA萃取物的纯度超过90％，并发现在一些样品中基本上是完全纯的(仅以KLG/AsA为基准)(表2)。另外，KLG萃余液的纯度始终大于85％，和对于后来的试验大于95％。
总之，由SMB色谱分离获得的AsA的回收率(按wt％为基准)始终大于90％(仅两个试验＜90％)和一般发现是大于95％。KLG的回收率也是高度有效的，大多数试验接近100％回收率。
表2所示的纯度仅以KLG/AsA为基准，因此，不包括水以及由KLG进料培养基出现的非挥发性杂质或反应器副产物。一般，这些杂质占萃取物和萃余液产物中总固体的大约25到30wt％。另外，回收率的计算标称化成离开SMB装置的KLG和AsA的量(即，按KLG出料/AsA出料基准)，因此，不计及SMB装置本身中的损失。还有，总体上发现KLG和AsA的分离是非常有效的，使得在萃取物中的AsA纯度几乎与萃余液中的KLG回收率相同。
已特定参照优选实施方案详细描述了本发明，但应该理解的是，在本发明的精神和范围内能够做出各种变化和改进。除非另有规定，这里引用的参考文献全面引入作参照。

Claims (46)

1、生产L-抗坏血酸的连续方法，包括以下步骤：
(a)在反应器中加热2-酮基-L-古洛糖酸或2-酮基-L-古洛糖酸衍生物的水溶液，以便以低于100％的转化率形成L-抗坏血酸；
(b)从反应器中连续除去包括未反应的2-酮基-L-古洛糖酸化合物和L-抗坏血酸的反应后溶液；
(c)连续分离反应后溶液中的L-抗坏血酸与未反应的2-酮基-L-古洛糖酸化合物，以形成富含L-抗坏血酸的溶液和富含未反应2-酮基-L-古洛糖酸化合物的溶液；和
(d)将步骤(c)的富含2-酮基-L-古洛糖酸化合物的溶液连续再循环到反应器中。
2、根据权利要求1的方法，其中步骤(a)在不添加催化剂的情况下进行。
3、根据权利要求1的方法，其中步骤(a)在可溶性酸催化剂的存在下进行。
4、根据权利要求3的方法，其中催化剂是无机酸。
5、根据权利要求4的方法，其中无机酸选自HCl、HBr、H3PO4和H2SO4。
6、根据权利要求1的方法，其中步骤(a)在酸树脂催化剂的存在下进行。
7、根据权利要求6的方法，其中该催化剂是磺化聚苯乙烯阳离子交换树脂。
8、根据权利要求1的方法，其中步骤(a)的转化率是大约5到大约80％。
9、根据权利要求1的方法，其中步骤(a)的转化率是20-70％。
10、根据权利要求1的方法，其中步骤(a)的转化率是30-60％。
11、根据权利要求1的方法，其中步骤(a)的水溶液包括1-40wt％2-酮基-L-古洛糖酸。
12、根据权利要求1的方法，其中步骤(a)的水溶液包括5-30wt％2-酮基-L-古洛糖酸。
13、根据权利要求1的方法，其中步骤(a)的水溶液包括5-15t％2-酮基-L-古洛糖酸。
14、根据权利要求1的方法，其中步骤(a)的水溶液是由生产2-酮基-L-古洛糖酸的发酵方法获得的产物流。
15、根据权利要求1的方法，其中步骤(c)的富含L-抗坏血酸的溶液包括至少75wt％的L-抗坏血酸，单纯以2-酮基-L-古洛糖酸和抗坏血酸为基准。
16、根据权利要求1的方法，其中步骤(c)的富含L-抗坏血酸的溶液包括至少85wt％的L-抗坏血酸，单纯以2-酮基-L-古洛糖酸和抗坏血酸为基准。
17、根据权利要求1的方法，其中步骤(c)的富含L-抗坏血酸的溶液包括至少90wt％的L-抗坏血酸，单纯以2-酮基-L-古洛糖酸和抗坏血酸为基准。
18、根据权利要求1的方法，其中步骤(c)的富含2-酮基-L-古洛糖酸的溶液包括至少75wt％的2-酮基-L-古洛糖酸化合物，单纯以2-酮基-L-古洛糖酸和抗坏血酸为基准。
19、根据权利要求1的方法，其中步骤(c)的富含2-酮基-L-古洛糖酸的溶液包括至少85wt％的2-酮基-L-古洛糖酸化合物，单纯以2-酮基-L-古洛糖酸和抗坏血酸为基准。
20、根据权利要求1的方法，其中步骤(c)的富含2-酮基-L-古洛糖酸的溶液包括至少90wt％的2-酮基-L-古洛糖酸化合物，单纯以2-酮基-L-古洛糖酸和抗坏血酸为基准。
21、根据权利要求1的方法，其中(a)-(d)的工艺步骤提供了至少50mol％收率的L-抗坏血酸。
22、根据权利要求1的方法，其中(a)-(d)的工艺步骤提供了至少60mol％收率的L-抗坏血酸。
23、根据权利要求1的方法，其中(a)-(d)的工艺步骤提供了至少65mol％收率的L-抗坏血酸。
24、根据权利要求1的方法，其中步骤(a)在1-30个大气压下操作。
25、根据权利要求1的方法，其中步骤(a)在大约40℃到220℃的温度下操作。
26、根据权利要求1的方法，进一步在步骤(b)之后和在步骤(c)之前包括通过用聚合物树脂或活性炭材料吸附来澄清反应后溶液的步骤。
27、根据权利要求1的方法，进一步在步骤(b)之后和在步骤(c)之前包括通过蒸发浓缩反应后溶液的步骤。
28、根据权利要求1的方法，进一步包括其中从富含L-抗坏血酸的溶液中纯化L-抗坏血酸的步骤(e)。
29、根据权利要求28的方法，进一步包括通过结晶从L-抗坏血酸溶液中分离L-抗坏血酸。
30、根据权利要求1的方法，其中步骤(c)的分离通过结晶、色谱法或电渗析来进行。
31、根据权利要求30的方法，其中色谱法通过模拟移动床方法来进行。
32、根据权利要求1的方法，其中在反应后溶液中KLG与L-抗坏血酸的重量比是0.1-10。
33、根据权利要求31的方法，其中在反应后溶液中KLG与L-抗坏血酸的重量比是0.1-10。
34、根据权利要求1的方法，其中在反应后溶液中KLG与L-抗坏血酸的重量比是0.2-5。
35、根据权利要求31的方法，其中在反应后溶液中KLG与L-抗坏血酸的重量比是0.2-5。
36、通过权利要求1的方法制备的抗坏血酸产物。
37、生产L-抗坏血酸的连续方法，包括以下步骤：
(a)在反应器中加热2-酮基-L-古洛糖酸的水溶液，使得以30-60％的转化率形成L-抗坏血酸；
(b)从反应器中连续除去包括未反应的2-酮基-L-古洛糖酸和L-抗坏血酸的反应后溶液；
(c)利用模拟移动床色谱法连续分离反应后溶液中的L-抗坏血酸与未反应的2-酮基-L-古洛糖酸，以形成富含L-抗坏血酸的溶液和富含2-酮基-L-古洛糖酸的粗溶液，其中所述富含L-抗坏血酸的溶液高于大约90wt％L-抗坏血酸，单纯以2-酮基-L-古洛糖酸和抗坏血酸为基准，并且其中所述富含2-酮基-L-古洛糖酸的溶液高于大约75wt％2-酮基-L-古洛糖酸，单纯以2-酮基-L-古洛糖酸和抗坏血酸为基准；和
(d)将2-酮基-L-古洛糖酸粗溶液连续再循环到反应器中。
38、由权利要求37的方法制备的抗坏血酸产物。
39、用于生产L-抗坏血酸的系统，包括：
(a)将2-酮基-L-古洛糖酸转化为L-抗坏血酸的反应器；
(b)用于在完全转化之前从反应器中连续除去包括未反应的2-酮基-L-古洛糖酸和L-抗坏血酸的反应后溶液的导管；
(c)连续分离反应后溶液中的L-抗坏血酸产物与未反应的2-酮基-L-古洛糖酸化合物，以形成富含L-抗坏血酸的溶液和富含2-酮基-L-古洛糖酸的溶液的分离系统；
(d)用于将富含2-酮基-L-古洛糖酸的溶液返回到反应器的导管；
(e)用于将新鲜的2-酮基-L-古洛糖酸输送到反应器中的导管；
(f)用于转移富含L-抗坏血酸的溶液以便后续纯化和/或贮存的导管；
(g)用于在系统内泵送反应剂和产物的至少一个泵；和
(h)用于控制整个系统的压力的至少一个阀门。
40、权利要求39的系统，其中分离系统包括模拟移动床色谱法。
41、权利要求39的系统，进一步包括通过用聚合物树脂或活性炭材料吸附来澄清反应后溶液的装置，其中所述澄清装置位于反应器和分离系统之间。
42、权利要求39的系统，进一步在反应器和分离系统之间包括蒸发器。
43、权利要求39的系统，进一步包括从富含L-抗坏血酸的溶液中进一步纯化L-抗坏血酸的系统。
44、权利要求39的系统，其中用于转移L-抗坏血酸产物的导管包括一个罐。
45、权利要求39的系统，其中用于将富含2-酮基-L-古洛糖酸的溶液返回到反应器的导管包括一个罐。
46、权利要求39的系统，其中用于将新鲜2-酮基-L-古洛糖酸调运到反应器的导管包括一个罐。
CNA018228046A 2000-12-22 2001-12-21 生产l-抗坏血酸的连续方法 Pending CN1507440A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25799100P 2000-12-22 2000-12-22
US60/257,991 2000-12-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1507440A true CN1507440A (zh) 2004-06-23

Family

ID=22978632

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA018228046A Pending CN1507440A (zh) 2000-12-22 2001-12-21 生产l-抗坏血酸的连续方法

Country Status (10)

Country Link
US (1) US6610863B2 (zh)
EP (1) EP1351949B1 (zh)
JP (1) JP2004516318A (zh)
CN (1) CN1507440A (zh)
AT (1) ATE295843T1 (zh)
BR (1) BR0116451A (zh)
CA (1) CA2432173A1 (zh)
DE (1) DE60110932T2 (zh)
MX (1) MXPA03005640A (zh)
WO (1) WO2002051826A1 (zh)

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101397286B (zh) * 2008-11-18 2011-12-21 江苏江山制药有限公司 一种维生素c连续结晶的方法
CN103254159A (zh) * 2013-01-29 2013-08-21 南京凯通粮食生化研究设计有限公司 一种维生素c生产工艺的改进方法
CN104693160A (zh) * 2015-02-16 2015-06-10 安徽泰格生物技术股份有限公司 一种维生素c的制备方法
CN110372648A (zh) * 2019-08-08 2019-10-25 安徽丰原发酵技术工程研究有限公司 一种以古龙酸盐为原料转化提取维生素c的色谱方法
CN110407782A (zh) * 2019-08-08 2019-11-05 安徽丰原发酵技术工程研究有限公司 一种以古龙酸为原料转化提取维生素c的色谱方法
CN111087373A (zh) * 2019-12-29 2020-05-01 安徽丰原发酵技术工程研究有限公司 一种酸法制备维生素c的方法
CN113788752A (zh) * 2021-10-20 2021-12-14 浙江圣达生物研究院有限公司 用模拟移动床色谱分离发酵液中2-酮基-d-葡萄糖酸的方法

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10231890B4 (de) * 2002-07-12 2004-07-01 Basf Ag Verfahren zur Abtrennung von Ascorbinsäure aus einem polaren, Ascorbinsäure und 2-Keto-L-gulonsäure enthaltenden Lösungsmittel
US6872314B2 (en) 2003-08-29 2005-03-29 Eastman Chemical Company Dewatering process
US9070850B2 (en) 2007-10-31 2015-06-30 Cree, Inc. Light emitting diode package and method for fabricating same
US8866169B2 (en) * 2007-10-31 2014-10-21 Cree, Inc. LED package with increased feature sizes
CA2873791C (en) * 2012-05-23 2016-12-13 Lanzatech New Zealand Limited A fermentation and simulated moving bed process
EP2682168A1 (en) 2012-07-02 2014-01-08 Millipore Corporation Purification of biological molecules
CN114369075B (zh) * 2022-02-14 2023-09-29 河北乐开节能科技股份有限公司 利用2-酮基-l-古龙酸的水溶液一步制备vc结晶的方法

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2265121A (en) 1933-10-25 1941-12-02 Hoffmann La Roche Process for the manufacture of levoascorbic acid
GB428815A (en) 1933-12-09 1935-05-20 Tadeus Reichstein Process for the manufacture of laevo-ascorbic acid (vitamin-c)
US2491065A (en) 1941-12-01 1949-12-13 Tno Process for producing ascorbic acid from 2-keto-levo-gulonic acid or its derivatives
US2462251A (en) 1945-05-16 1949-02-22 Merck & Co Inc Process for preparing ascorbic acids
CH490368A (fr) * 1968-02-01 1970-05-15 Politechnika Slaska Im Wincent Procédé de production de vitamine C
JPS4815931B1 (zh) 1970-10-05 1973-05-18
US4111958A (en) 1977-06-03 1978-09-05 Pfizer Inc. Ascorbic acid synthesis
DD141832A1 (de) * 1978-10-31 1980-05-21 Joachim Schmidt Verfahren und vorrichtung zur herstellung von l-ascorbinsaeure
DE3621781A1 (de) 1985-07-05 1987-01-15 Takeda Chemical Industries Ltd Verfahren zur reinigung von l-ascorbinsaeure
CN86105960A (zh) 1985-08-09 1987-05-13 鲁布里佐尔公司 在基本无水条件下从2-酮-l-古洛糖酸制备l-抗坏血酸
DE3843389A1 (de) 1988-12-23 1990-06-28 Basf Ag Verfahren zur herstellung von ascorbinsaeure
FR2648136B1 (fr) 1989-06-12 1994-06-17 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation de l'acide ascorbique
CH678057A5 (de) 1989-06-26 1991-07-31 Enco Eng Ag Verfahren zur herstellung von natrium- oder kalium-l-ascorbat.
JP3134236B2 (ja) 1992-01-30 2001-02-13 株式会社林原生物化学研究所 α−グリコシル−Ｌ−アスコルビン酸高含有物の製造方法とその製造のための分離システム
JPH08188578A (ja) * 1994-11-11 1996-07-23 Takeda Chem Ind Ltd Ｌ−アスコルビン酸の製造方法
JPH08176133A (ja) * 1994-12-26 1996-07-09 Takeda Chem Ind Ltd Ｌ−アスコルビン酸の精製法
IL115564A (en) 1995-10-11 1999-06-20 Yissum Res Dev Co Process for the recovery of ascorbic acid from an aqueous feed solution
DE19547073C1 (de) 1995-12-16 1996-11-14 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von Ascorbinsäure
CN1102073C (zh) 1997-06-30 2003-02-26 电合成公司 回收抗坏血酸的电化学方法
DE19734086C1 (de) 1997-08-07 1998-08-13 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von L-Ascorbinsäure
DE19904821C1 (de) * 1999-02-05 2000-07-06 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von L-Ascobinsäure
US5998634A (en) 1999-03-15 1999-12-07 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Interior One-step synthesis of vitamin-C (L-ascorbic acid)
DE19919203A1 (de) 1999-04-28 2000-11-02 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von L-Ascorbinsäure

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101397286B (zh) * 2008-11-18 2011-12-21 江苏江山制药有限公司 一种维生素c连续结晶的方法
CN103254159A (zh) * 2013-01-29 2013-08-21 南京凯通粮食生化研究设计有限公司 一种维生素c生产工艺的改进方法
CN104693160A (zh) * 2015-02-16 2015-06-10 安徽泰格生物技术股份有限公司 一种维生素c的制备方法
CN110372648A (zh) * 2019-08-08 2019-10-25 安徽丰原发酵技术工程研究有限公司 一种以古龙酸盐为原料转化提取维生素c的色谱方法
CN110407782A (zh) * 2019-08-08 2019-11-05 安徽丰原发酵技术工程研究有限公司 一种以古龙酸为原料转化提取维生素c的色谱方法
CN111087373A (zh) * 2019-12-29 2020-05-01 安徽丰原发酵技术工程研究有限公司 一种酸法制备维生素c的方法
CN113788752A (zh) * 2021-10-20 2021-12-14 浙江圣达生物研究院有限公司 用模拟移动床色谱分离发酵液中2-酮基-d-葡萄糖酸的方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP1351949A1 (en) 2003-10-15
CA2432173A1 (en) 2002-07-04
WO2002051826A1 (en) 2002-07-04
US6610863B2 (en) 2003-08-26
DE60110932D1 (de) 2005-06-23
ATE295843T1 (de) 2005-06-15
DE60110932T2 (de) 2006-01-19
MXPA03005640A (es) 2003-10-06
BR0116451A (pt) 2003-09-30
EP1351949B1 (en) 2005-05-18
JP2004516318A (ja) 2004-06-03
US20020151726A1 (en) 2002-10-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1507440A (zh) 生产l-抗坏血酸的连续方法
CN108794357B (zh) 一种n-二氟甲基腙类化合物及其合成方法
KR20110011917A (ko) Ｎ-메틸 피롤리돈의 제조방법
CN1085195C (zh) 由α－羟基酸的铵盐制备游离酸的方法
EP2730566B1 (en) Method for producing tetrahydrofuran
JP2005520817A (ja) アスコルビン酸の製造方法
CN112812091B (zh) 一种环状碳酸酯的合成方法
CN108976183B (zh) 一种由糠醛气相加氢制备γ-戊内酯的方法
CN110002952B (zh) 一种α,β-不饱和醇和/或α,β-饱和醇的制备方法
CN108947800B (zh) 一种(1s)-4，5-二甲氧基-1-(羰基氨基甲基)苯并环丁烷的合成方法
CN1230429C (zh) 在亚硫酸盐存在下制造抗坏血酸的方法
CN1077563C (zh) 制备柠康酸酐的方法
AU2019276050A1 (en) Salt and acid mixture catalyzed hmf production
CN115806536B (zh) 一种无溶剂体系制备5-羟甲基糠醛的方法
CN105801474B (zh) 一种精制3,6‑二氯吡啶甲酸的方法
CN1308289C (zh) 水溶性氧杂双酰胺的合成方法
CN1729199A (zh) 由极性,优选含水溶剂中萃取2－酮－l－古洛糖酸的方法
CN1031696A (zh) 由甲醛合成甘油的方法
CN1914146A (zh) 共沸蒸馏方法
KR101632483B1 (ko) 호모세린계 화합물의 처리 공정
CN108620103B (zh) 一种制备(s)-3-羟基四氢呋喃的催化剂及其制备与使用方法
CN1021322C (zh) 环己胺类化合物的生产方法
CN110452148B (zh) 一种利用α-羟基酮、丙二腈和醇合成多取代吡咯化合物的方法
CN112939994B (zh) 一种低催化量下进行靛红化合物和环丙烯酮化合物反应的方法
CN113801125B (zh) 一种环酸酐的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C12 Rejection of a patent application after its publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication