CN1296053C - 使用不能消化的聚合物泡沫来螯合摄取的物质从而抑制身体对这些物质的吸收 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包括开孔聚合物泡沫的组合物，其中所述组合物用于螯合存在于胃肠道内的亲脂物质，从而抑制身体对这些亲脂物质的吸收。本发明还涉及包括开孔聚合物泡沫的组合物，其中所述组合物用于减轻与使用脂肪酶抑制剂相关的副作用。在优选的实施方案中，本发明涉及包括由高内相比乳液制成的聚合物泡沫材料的组合物，其中这些泡沫用于螯合亲脂物质。本发明还公开了包括开孔聚合物泡沫的组合物，其中该组合物用于螯合存在于胃肠道内的含水和/或亲水物质，从而减轻腹泻。本发明还描述了包括该组合物的试剂盒和使用该组合物与试剂盒的方法。

Description

使用不能消化的聚合物泡沫来螯合摄取的物质 从而抑制身体对这些物质的吸收
在先申请的交叉参考
本申请要求提交于2001年3月19日的临时申请序列号60/277,058、发明名称35、美国代码119(e)的优先权。
发明领域
本发明涉及包括开孔聚合物泡沫的组合物，其中该组合物用于螯合存在于胃肠道内的亲脂物质，从而抑制身体对这些亲脂物质的吸收。本发明还涉及包括开孔聚合物泡沫的组合物，其中该组合物用于减轻与使用脂肪酶抑制剂相关的副作用。本发明还涉及包括开孔聚合物泡沫的组合物，其中该组合物用于螯合存在于胃肠道内的含水和/或亲水物质，从而减轻腹泻。本发明另外涉及包括组合物的试剂盒和使用该组合物与试剂盒的方法。
发明背景
大约三分之一的年龄为20至70岁的美国人被认为是肥胖的，并且在这个年龄组中近一半的美国人被认为是超重的。在其它工业化国家和拥有大量已经习惯受西方社会影响的高热量食物的人的发展中国家中，肥胖也被认为是日益严重的问题。据估计，在西方社会中50％的慢性病归因于肥胖；在美国，肥胖导致约70％的本可预防的死亡。与肥胖相关的卫生保健费用是相当惊人。鉴于这些因素，对于能实现重量减轻的组合物的研发是一个具有重大商业利益的课题。
控制体重的方法包括食欲抑制剂、减少热量的食物、运动养生法、外科手术等。已经研发了多种控制体重的组合物。该类型产品的期望特征包括：没有不希望的副作用、高效、简便的给药方案和低成本。已研制的治疗肥胖症的药物可能具有不希望的副作用，可能仅在医务监督下才能获得，并且可能比较昂贵。其它产品，如具有高纤维含量的那些产品，可能需要不方便的大剂量服用才能有效。
抑制食物脂质的消化和/或代谢的一种方法是服用适当的不能吸收的物质来结合或螯合脂质。例如，公布于1980年9月16日的Furda的美国专利4,223,023描述了摄取脱乙酰壳多糖以结合脂肪酸并阻止它们的利用。类似地，公布于1995年9月26日的Kanauchi等人的美国专利5,453,282描述了包括脱乙酰壳多糖和抗坏血酸或其盐的混合物的食物脂质吸收抑制剂。然而，脱乙酰壳多糖在增加脂肪排泄中的功效比较低，其需要服用不可能实施的大剂量才能有效地作为控制体重的食物增补剂。(参见，例如，Lengsfeld等人，ObesityResearch，第7卷，增刊1，1999年11月)。一些吸收脂肪的聚合物颗粒描述于1984年2月21日公布的Page等人的美国专利4,432,968中。示例性的有效剂量占食物的约≥1％。结合脂肪的聚合物还描述于1999年7月15日公布的Mandeville等人的WO 99/34787中。在本申请中，示例性的所有物质都具有含氮官能团，该官能团可用于结合胆汁酸和/或脂肪酸。利用比较高的剂量(食物的≥2％)来增加在大鼠模型中的脂肪排泄量。类似地，公布于1976年9月14日的Ingleman等人的美国专利3,980,968描述了适于结合胆汁酸的一些包含氨基的固体网状(即，交联的)聚合物。公布于1982年7月20日的Grouiller的美国专利4,340,699描述了固体交联聚氨酯聚合物，该聚合物在有水存在的情况下可形成凝胶，并且能结合胆固醇和脂质。
另一种抑制食物脂质消化和/或代谢的方法是利用这样的化合物，其可抑制脂质消化所必需的某些酶的活性。抑制胰脂肪酶活性的聚合物描述于1975年12月2日公布的Fields和Johnson的美国专利3,923,976和1980年7月8日公布的Johnson和Fields的美国专利4,211,765中。然而，这些物质抑制脂质消化的效率也很低，这可通过脂肪排泄测得。
还描述了抑制胃肠道脂肪酶活性的非聚合化合物。例如，公布于1986年7月1日的Hadvary等人的美国专利4,598,089描述了使用脂肪酶抑制剂(orlistat，XENICAL)来控制或防止肥胖和血脂过多。然而，未消化吸收的油的肛漏是在患者中可经常观察到的一个不利的副作用，这些患者服用足够大剂量的脂肪酶抑制剂以有效地治疗肥胖。已公开了几种方法来减轻这种副作用。公布于1995年9月5日的Isler等人的美国专利5,447,953描述了将脂肪酶抑制剂与大量的水不溶性的粗纤维相混合，以增加对脂肪吸收的抑制。公布于2000年2月24日的Hug等人的WO 00/09122描述了将脂肪酶抑制剂与某些不易消化的、不易发酵的亲水的和/或水胶体的食品级增稠剂和/或乳化剂相混合，以减少肛漏。类似地，公布于2000年2月29日的Bailly等人的美国专利6,030,953描述了将脂肪酶抑制剂与脱乙酰壳多糖或其衍生物或其盐相混合，以减少肛漏。然而，在以方便的剂量使用时，这些物质在消除肛漏上的功效比较低，这可由啮齿类动物的大量油性毛皮渗油而得到证明。
然而，另一种抑制食物脂质消化和/或代谢的方法是用不能消化的替代物来代替食物中的可消化的脂质。例如，公布于1971年8月17日的Mattson和Volpenhein的美国专利3,600,186描述了使用不能消化的、不能吸收的糖类聚酯作为食物脂质的替代物。然而，在服用这些较高含量的某些类化合物的个人身上可观察到由高含量的未消化吸收的油而引起的粪便流变性的改变，这就导致了类似于那些使用较高含量的脂肪酶抑制剂来治疗的病人所出现的症状。
公布于1977年1月25日的Jandacek的美国专利4,005,195描述了某些抗肛漏的试剂，其通过硬化不能消化的油来减轻这种副作用。与相对高剂量的某些不能消化的油的替代物相关的减轻这些症状的其它试剂描述于1995年9月19日公布的Johnston等人的美国专利5,451,416、1996年7月9日公布的Corrigan和Howie的美国专利5,534,284，和2000年6月20日公布的Letton和Feeney的美国专利6,077,556中。然而，这些试剂标明与包括不能消化的脂质替代物的食物一起使用，而不是用于螯合可消化的脂质。
已知不能吸收的亲脂物质，如描述于上述美国专利3,600,186中的不能消化的糖聚酯，可影响身体对有毒亲脂化合物的吸收。这些有毒物质的实施例包括DDT、多氯化联苯(PCB’s)、邻苯二甲酸酯和二氧芑。不能消化的脂肪和油已显示减少了超过50％的用口服管饲法送入大鼠的14C-标记的DDT的吸收(参见Volpenhein等人，J.Toxicol.and Environ.Health，第6卷，第679-683页，1980年)。这种效果是口服摄取的适于不能吸收的脂肪的有毒亲脂物质的亲和力的结果。这些物质分配进这种不能吸收的脂质槽中，并被携带进结肠，在那里它们不会被身体吸收。这些物质随后随粪便排出。
还已知不能被吸收的脂肪和油可增强存储在体内的亲脂毒素的排泄率(参见Mutter等人，Toxicol.Appl.Pharm.，第92卷，第428-435页，1988年；Gesau等人，Lancet，第354卷，第1266-1267页，1999年；Moser，G.A.，Chemosphere，第39卷，第1513-1521页，1999年)。这些不能吸收的脂肪和油实现该排泄增加的方式基于亲脂毒素的代谢。这些物质通过各种途径进入体内，包括吸入和摄取，并且这些物质最终储存在身体内的脂肪组织和器官中。一些储存的亲脂毒素释放到血液中，并通过肝脏和胆管输送到肠。在肠内的这些毒素的很大一部分被躯体重新吸收，并再次进入血液和组织。通过部分溶解毒素，并在毒素被重新吸收之前将其运送到结肠和粪便，这样在肠内的未消化的脂肪和油减少了身体对毒素的吸收。
亲脂毒素的吸收减少和排泄增强取决于未吸收的脂肪和/或油是否存在于肠内。通过抑制胰脂肪酶，未吸收的脂肪可在肠内产生。脂肪酶抑制剂有效地就地产生未消化吸收的脂肪和/或油，这些脂肪和/或油可溶解亲脂毒素，并加速它们从身体中的排除。脂肪酶抑制剂的实施例包括：四氢泥泊司它汀(tetrahydrolipstatin)(orlistat，XENICAL)，其描述于1986年7月1日公布的Hadvary等人的美国专利4,598,089；包括2-氨基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮及其衍生物的脂肪酶抑制剂，其描述于2000年7月13日公布的WO 0040247；2-氧-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮及其衍生物，其描述于2000年7月13日公布的WO0040569；2-硫-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮及其衍生物，其描述于2001年7月26日公布的WO 0153278；茶皂素，其描述于Han等人，Int.J.Obes.Relat.Metab.Disord.，第25卷，第1459-1464页，2001年；长链α-酮酰胺，其描述于Chiou等人，Lipids，第36卷，第535-542页，2001年；皂角草(Nomame Herba)的萃取物，其描述于Yamamoto等人，Int.J.Obes.Relat.Metab.Disord.，第24卷，第758-764页，2000年；手性膦酸烷基酯，其描述于Cavalier等人，Chem.Phys.Lipids，第100卷，第3-31页，1999年；β-内酯的手性异构体，其描述于Tomoda等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.，第265卷，第536-540页，1999年；和Pluronic L-101，其描述于Comai等人，Int.J.Obes.，第4卷，第33-42页，1980年。另外，通过毒素在与聚合物相关的食物脂肪中的扩散，在肠内吸入、截留或螯合一部分食物脂肪的聚合物减少了肠对亲脂毒素的吸收。聚合物与脂肪酶抑制剂的组合用于使未吸收的脂肪最大化，并因此增大毒素在运送到粪便的未吸收的脂肪中的含量。
诱发饱腹感或发胀感的组合物也可有效地用作重量控制剂，它们或者通过自身、或者结合其它的方法来进行重量控制。例如，公布于1983年8月30日的Battista的美国专利4,432,968描述了可食用的纤维素纤维和/或胶态纤维素微纤维的混合物，它在胃内体积变大从而形成凝胶状体，并通过机械作用而不是全身作用使食欲暂时减少。公布于1997年2月18日的Ratjen等人的美国专利5,603,950描述了一些可消化的内聚海绵，其可被压缩并插入到胶囊内。海绵在胃内释放后，发生显著的膨胀，且不能立即进入到下面的消化道，而是滞留在胃内，从而提供了暂时的发胀感。
如上所述，使用有效剂量的能够抑制某些脂质消化所必需的酶的试剂，或使用不能消化的、不能吸收的脂肪替代物均可导致明显的不希望的症状。已知的能够螯合或结合食物脂质的物质典型地具有低效力，其需要不方便的大剂量服用才能有效地预防或治疗肥胖、或减轻与某些药物、轻泻剂和脂肪替代物相关的副作用。
因此，希望研制用于控制重量的组合物，其具有如下优点：(1)适于摄取；(2)具有最小的不希望的副作用；(3)高效；(4)方便的给药方案；(5)广泛地应用于不同的脂质、脂质替代物和其它包括毒素的亲脂物质；和(6)相对廉价。
发明概述
本发明涉及包括不能消化的、不能吸收的开孔聚合物泡沫的组合物，该组合物可螯合例如在胃肠道内的脂质和其它亲脂物质(比如，例如，脂肪酸、胆固醇和类似物)，从而抑制这些亲脂物质的消化和/或吸收。该组合物用于减轻不希望的的副作用，其包括，例如胃肠不适、粪便急排、肛漏，及其组合，和/或治疗一些疾病，如肥胖、血脂过多、腹泻，及其组合。在本发明的尤其优选实施方案中，不能消化的、不能吸收的开孔聚合物泡沫通过高内相乳液(下文称为“HIPE”泡沫)来制备。
本发明还涉及包括不能消化的、不能吸收的开孔聚合物泡沫的组合物，其中该组合物用于螯合在胃肠道内的含水和/或亲水物质，从而减轻腹泻和/或稀便。
本发明所用的泡沫为任选的可高度压缩的开孔聚合物泡沫，该泡沫可被压缩以大量地减少泡沫的体积。摄取该组合物后，泡沫可在胃肠道内重新膨胀而引起饱腹感，从而减少食欲。
用于本发明的组合物可包括与其它物质同时服用的组分，或在一个疗程内作为剂量方案的一部分而分别摄取的组分。例如，本发明的组合物可任选地包括一种或多种物质，如酶抑制剂(例如，脂肪酶抑制剂)或轻泻剂，或者可将本发明的组合物用于结合一种或多种同时或分开服用的酶抑制剂或轻泻剂。该组合物可减轻或消除与脂肪酶抑制剂相关的副作用。
本发明的组合物可在白天按预定时间服用。例如，该组合物可在大约吃饭时服用，或每次在患者服用防止食物脂质的消化或吸收的药剂时服用。本发明的组合物还可掺入到治疗试剂盒中，其伴随其它物质如一种或多种酶抑制剂或轻泻剂一起服用。
本发明还涉及使用该组合物和试剂盒的方法。除了在动物的胃肠道内螯合亲脂(或任选地，含水的和/或亲水的)物质之外，本组合物可用于减少由动物代谢产生的脂质量；治疗以下疾病：肥胖、血脂过多、腹泻、胃肠不适，及其组合；抑制肛漏和/或粪便急排；引起饱腹感；实现重量减少或重量控制；减少动物体内有毒物质的含量；治疗由于服用酶抑制剂引起的症状；及其组合。基于本文公开的内容，本发明的这些和其它优点将是显而易见的。
附图简述
图1为用于本发明的非限制性聚合物泡沫切面的显微照片，该聚合物泡沫由作为实施例1的样品1的高内相转化乳液制得。在该显微照片中，提供了刻度以能确定孔径。
发明详述
本发明引用了包括例如公开出版物和专利的各种文献。所有这些文献均引入本文以供参考。
除非另有说明，所有百分比和比率均以重量计。除非另有说明，所有百分比和比率均以总组合物的重量计。
本文参考引用了包括本发明所使用的各种成分的组分的商品名。本发明不局限于这些商品名的物质。等效物质(例如，那些来自于不同渠道的具有不同名字或编号的物质)可用于代替那些以商品名引用的物质，并可用于本发明。
在本发明的说明书中公开了多种实施方案和/或单独特征。对于本领域的普通技术人员而言显而易见的是：这些实施方案和特征的所有组合都是可行的，并且可以产生本发明的优选实施效果。
本发明的组合物可包括本发明所述的任意组分、基本上由本发明所述的任意组分组成、或由本发明所述的任意组分组成。
尽管已经举例说明和描述了本发明的各种实施方案和单独特征，但是仍可在不背离本发明的精神和范围的条件下作出各种其它的变化和改变。显而易见的是，前述实施方案和特征的各种组合都是可行的，并且可以产生本发明的优选实施效果。
本文所用术语组合物的“安全有效量”是指可有效地螯合存在于动物、优选哺乳动物、更优选人体内的脂质、亲脂物质和/或其它物质(适当的)的量，而没有过度不利的副作用(比如毒性、刺激或变应性反应)，在以本发明的方式使用时，其具有适当的有益效果/风险比率。显然，根据下列因素，比如治疗的具体疾病、被治疗动物的生理状况、被治疗动物的大小和体重、治疗持续时间、同时进行的疗法性质(如果有的话)、使用的具体剂型、组合物中的其它组分和组合物的希望剂量方案，则具体的“安全有效量”将随之变化。
本文所用术语“脂质”是指脂肪、油、甘油三酯、甘油二酯、甘油单酯、其它脂肪族酯(例如，蔗糖脂肪酸酯)、脂肪酸、人造油、矿物油、油脂、凡士林等。
本文所用术语“亲脂物质”、“亲脂化合物”和它们的复数形式是指任何基本上非极性特征的物质。这些物质的非限制性实施例包括胆固醇、杀虫剂如DDT、生育酚、萜烯等。这些物质典型地具有大于1的辛醇/水分配系数，其可根据Hansch，C.and Leo，A.J.，“Substituent Constants for CorrelationAnalysis in Chemistry and Biology”，(1979)，John Wiley & Sons，NewYork中描述的方法测得。
在本文中，关于给定物质的术语“吸收”是指运输该物质、或物质从肠腔到肠上皮细胞的分解产物的过程，而不管该物质是否发生化学改变，或者是否发生代谢变化。例如，下列物质的“吸收”是指它们穿过肠壁的运输：脂肪、油、脂肪酸、肥皂、甘油单酯、甘油三酯、聚甘油酯、DDT、PCB、邻苯二甲酸酯、二氧芑、四氯化碳、胆固醇等。术语“可吸收的”是指能够以不改变化学性质的状态(例如，DDT)或在胃肠道内经过化学改性(例如，形成脂肪酸和单酰基甘油的脂肪和油的水解)后从肠腔运输而通过肠壁的物质。类似地，术语“不能被吸收的”和“不能吸收的”是指不能从肠腔运输到肠上皮细胞且不能在胃肠道的正常环境下被化学改性以形成可吸收物质的物质。“不能被吸收的”或“不能吸收的”物质的实施例包括，例如描述于Miller等人，Fundamental AppliedToxicology，第24卷，第229-237，1995年中的那些；和菊粉，其公开于Flamm等人，Critical Rev.Food Science Nutrition，第41(5)卷，第353-362页，2001年。
本文所用术语“不能消化的”是指相关的物质不易在消化酶的作用下降解。
在本文中，关于开孔聚合物泡沫的术语“螯合”是指通过毛细管作用力、物质与聚合物本身(即，支柱)的吸附和/或到聚合物表面的吸附，而将物质装在聚合物泡沫的孔内。
本发明的组合物
本发明涉及包括不能消化的、不能吸收的开孔聚合物泡沫的组合物，其中该组合物用于螯合存在于胃肠道内的脂质和/或亲脂物质(比如，例如，脂肪酸、胆固醇、脂质替代物、毒素等)，从而抑制对这些物质的消化和/或吸收。脂质和/或其它亲脂物质在胃肠道内的存在可能至少部分是由于脂肪酶抑制剂的作用，和/或由于动物对不能消化的脂质替代物的摄取。因而该组合物可用于治疗某些疾病如肥胖症和/或血脂过多，或用于实现动物的重量减轻或重量控制。组合物也可用于消除或减轻症状的副作用，该症状可能与在下肠内存在未螯合的脂质和/或某些种类的脂质替代物有关。这些副作用的非限制性实施例包括胃肠不适、粪便急排、肛漏，及其组合。组合物还可用于螯合存在于胃肠道内的亲脂毒素，以阻止或减少对它们的吸收，和/或用于减少血液胆固醇的含量。
可供选择地或附加地，本发明涉及包括不能消化的、不能吸收的开孔聚合物泡沫的组合物，其中该组合物用于螯合存在于胃肠道内的含水和/或亲水物质，从而减轻可能与这些物质在下肠内的存在有关的症状。这些副作用的非限制性实施例包括腹泻和/或稀便。这些症状可能是由于多个因素中的任何一个引起的，这些因素的非限制性实施例包括轻泻剂或其它药剂的使用、疾病和/或食物过敏。
可供选择地或附加地，本发明涉及包括不能消化的、不能吸收的开孔聚合物泡沫的组合物，其中该组合物用于使动物诱发饱腹感。本发明所使用的泡沫可被压缩以大量地减小其体积。在摄取该组合物后，泡沫可在胃肠道内重新膨胀而诱发饱腹感，从而减少食欲。
本发明的组合物可任选地包括一种或多种物质如酶抑制剂(例如，脂肪酶抑制剂)或轻泻剂，或者可将本发明的组合物用于结合一种或多种同时或分开给药的酶抑制剂或轻泻剂。组合物尤其用于减轻与使用脂肪酶抑制剂和/或轻泻剂有关的副作用。
本发明组合物的泡沫
本发明所使用的泡沫是不能消化和不能吸收的。另外，该泡沫是开孔的。在本文中，在尺寸至少为1μm的泡沫结构中，如果至少约80％的孔无阻碍地与至少一个相邻的孔相连，则泡沫是“开孔的”。这些孔具有孔间的开口或“窗口”，以将泡沫结构内的一个孔和另一个孔连接起来。
这些开孔泡沫中的单孔可被多个相互连接的三维枝状网所限定。组成这些枝状纤维网的聚合材料的单个分支在本文中称为“支柱”。具有典型支柱型结构的开孔泡沫以实施例的方式显示在图1中。
不受理论的约束，据信泡沫的孔径在确定组合物阻碍螯合物质消化的能力方面是很重要的。小孔泡沫据信比大孔泡沫能更有效地螯合物质，从而抑制胃液的消化。
为了提供高程度的功效，希望本发明所使用的泡沫具有很强的螯合或结合存在于胃肠道内的物质的能力。对于方便的给药方案，希望有效剂量具有较小的摄取体积。因此希望泡沫是可以高度压缩的并能充分复原，以使其在长期以高度压缩状态储存后还可在胃肠道内重新膨胀。摄取泡沫的压缩量越大，则其随后在胃肠道内的膨胀体积越大，则其对给定体积的摄取物质的螯合能力就越强。高度可压缩性使得体积减少并便于摄取，从而提供了方便的给药方案。
为了提供高性能和高度压缩性，泡沫应具有较高的空隙体积。高空隙体积是低密度泡沫的特征。泡沫密度(即，在空气中每立方厘米泡沫体积的克泡沫质量)在本发明中是在没有施加任何压力、完全膨胀的状态下按干基确定的。任何适宜的重量分析法都可用于测量泡沫密度，只要该重量分析法可测定每单位体积泡沫结构的固体泡沫材料质量。例如，ASTM重量分析法就是一种可应用于密度测定的方法，该方法较完整地描述于1995年2月7日公布的Dyer等人的美国专利5,387,207中。
本发明所用的泡沫可包括各种聚合材料中的任意一种，只要这些聚合材料是如本发明所述的不能消化的、不能吸收的和开孔的。有用的聚合材料的非限制性实施例包括纤维素、甲壳质、脱乙酰壳多糖、天然海绵、人造海绵、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚氨酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚苯乙烯类、聚烯烃，及其共聚物和混合物等。可根据本领域的普通技术人员所熟知的各种技术来制备人造泡沫。这些技术的实施例包括使用发泡剂、孔生剂(porogens)、热诱导的相分离、非溶剂诱导的相分离、分散体技术、乳状液、逆乳液等。
HIPE泡沫
通过聚合一些具有较高的水相与油相比的油包水乳状液的油相，可制得用于本发明的优选的聚合物泡沫，其在本领域中通常称为“HIPE”。在本文中，由这些乳状液聚合所得的聚合物泡沫材料被称为“HIPE”泡沫。HIPE泡沫包括通常为疏水的、柔韧的或半柔韧的、非离子聚合的具有相互连接开孔的泡沫结构。
适用于本发明的HIPE泡沫和适于制备这些泡沫的方法描述于1992年9月22日公布的DesMarais等人的美国专利5,149,720、1993年11月9日公布的DesMarais等人的美国专利5,260,345、1993年12月7日公布的DesMarais等人的美国专利5,268,224、1996年10月8日公布的Stone等人的美国专利5,563,179、1997年7月22日公布的DesMarais等人的美国专利5,650,222、1998年4月21日公布的DesMarais等人的美国专利5,741,518，和在1998年10月27日公布的DesMarais等人的美国专利5,827,909。
A.HIPE的组分
通过聚合包括不连续水相和连续油相的HIPE可制得HIPE泡沫，其中水与油的比率按重量计为至少约10∶1。水相通常包含电解质和水溶性的引发剂。油相通常由基本上水不溶性的单体组成，该单体可通过自由基、乳化剂和下面给出的其它任选成分而聚合。选择单体以使所得的聚合物泡沫具有所希望的性质，例如足以适于最终使用的机械完整性、柔韧性、弹性、亲脂性和经济性。优选地，所得泡沫的玻璃化转变温度(Tg)为约-40℃至约90℃，以使其具有足够的柔韧性而容许压缩泡沫以减少它的体积，并从而有利于摄取。
1.HIPE的油相组分
HIPE的连续油相包括可聚合形成固体泡沫结构的单体和稳定乳状液所必需的乳化剂。通常，单体包括按重量计约20％至约95％、或者约45％至约65％的至少一种基本上水不溶性的单官能单体，该单体能够形成不规则的非晶形聚合物，该聚合物的玻璃化转变温度(Tg)为约90℃或更低。加入这种共聚单体以降低所得的HIPE泡沫的总Tg。这类示例性的单体包括C4-C14丙烯酸烷基酯和C6-C16异丁烯酸酯如丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸异冰片酯、丙烯酸正丁酯、丙烯酸己酯、丙烯酸正辛酯、丙烯酸壬酯、丙烯酸癸酯、丙烯酸异癸酯、丙烯酸十四烷基酯、苄基丙烯酸苄酯、丙烯酸壬基苯酯、异丁烯酸异冰片酯、异丁烯酸已酯、异丁烯酸辛酯、异丁烯酸壬酯、异丁烯酸癸酯、异丁烯酸异癸酯、异丁烯酸十二烷基酯和异丁烯酸十四烷基酯；取代的丙烯酰胺或异丁烯酰胺如N-十八烷基(甲基)丙烯酰胺；双烯如异戊二烯、丁二烯、氯丁二烯、戊间二稀、1，3，7-辛三烯、β-月桂烯和戊基丁二烯；取代的C4-C12苯乙烯如p-n-辛基苯乙烯；乙烯基降冰片烯；及这些单体的组合。
油相还包括按重量计约5％至约80％的基本上水不溶性的多官能交联剂。加入这种共聚单体以使所得的HIPE泡沫具有强度。这类示例性的交联单体包括许多包含至少两种活化乙烯基的单体，比如二乙烯基苯及其类似物。这些类似物包括间位、对位的二乙烯基苯与下列物质的混合物，这些物质包括乙基苯乙烯、二乙烯基荼、三乙烯基苯、二乙烯基烷基苯、二乙烯基联苯、二乙烯基苯基醚、二乙烯基二茂铁、二乙烯基呋喃等。其它有用的交联剂选自丙烯酸或异丁烯酸与多官能醇和胺反应的衍生物。这组物质的非限制性实施例包括1，6-己二醇二丙烯酸酯、1，4-丁二醇二异丁烯酸酯、三羟甲基丙烷三丙烯酸酯、六亚甲基双丙烯酰胺等。交联单体的其它实施例包括二乙烯基硫化物、二乙烯基砜和三乙烯基膦。用于这方面的其它交联剂对于本领域的技术人员来说是众所周知的。应注意到，交联组分的重量分数是基于具体情况下的纯交联剂来计算的，其中交联单体通常用作混合物(例如，二乙烯基苯通常为55％纯的混合物，余量为乙基苯乙烯)。还可使用上述交联剂的混合物(例如，二乙烯基苯和1，6-己二醇二丙烯酸酯)。
可将其它基本上水不溶性的共聚单体按重量计以0％至约70％、或可供选择地约15％至约40％的量加入到油相，以用其它方法来改性。在一些情况下，希望使用“增韧的”单体，它能使所得的HIPE泡沫具有等效于通过苯乙烯提供的坚韧性。这些共聚单体包括苯乙烯类如苯乙烯、4-叔丁基苯乙烯和乙基苯乙烯，和异丁烯酸甲酯。也可同时包括苯乙烯类和其它也有助于降低Tg或增强所得HIPE泡沫强度的化合物如p-n-辛基苯乙烯。可加入单体以在HIPE泡沫支柱上形成可湿的表面或用于其它目的。在固化前，也可将其它添加剂如填充剂或其它期望的物质加入到HIPE。
还可使用包含官能团的单体。例如，具有胺基的单体可用于提供具有增强的结合脂肪酸能力的泡沫。丙烯酸二烷基氨基烷基(甲基)酯如丙烯酸二甲基氨基乙酯就是该类型单体的非限制性实施例。因为这些官能团通常不利于乳状液的形成和/或稳定性，所以通过聚合后泡沫的化学改性，单体可有利于形成官能团。例如，包括丙烯酸的叔丁基或环己基酯、异丁烯酸酯、丙烯酰胺或异丁烯酰胺的油相可用于制备HIPE泡沫。在固化泡沫后，叔丁基或环己基酯基团可在适当的条件下水解，以生成包含相应官能团的泡沫。可供选择地，在掺入到油相前，包含官能团的单体或有利于形成官能团的那些单体可聚合或与其它单体共聚。
2.乳化剂
乳化剂是形成和稳定HIPE所必需的。乳化剂通常包括在油相中，并在性质上倾向于相对疏水(参见，例如，Williams，J.M.，Langmuir，第7卷，第1370-1377页，1991年)。可将这些乳化剂方便地加入到油相中，这样油相就包括占油相重量约1％至约20％的乳化剂。尤其优选的是可用于在高温下稳定HIPE的乳化剂。下面讨论阐述了尤其优选的氧化稳定的乳化剂组合物。
2.1主乳化剂
油相的乳化剂组分包括至少一种主乳化剂。适合的主乳化剂是本领域的技术人员所熟知的。尤其优选的乳化剂包括CRILL-6、SPAN 20、SPAN 40、SPAN 60和SPAN 80。这些乳化剂按名称分别是衍生自月桂酸、肉豆蔻酸、硬脂酸和油酸的脱水山梨糖醇酯。其它优选的乳化剂包括衍生自一油酸、一肉豆蔻酸、甘油一棕榈酸和单异硬脂酸的双甘油酯。另一种优选的乳化剂为双甘油一油酸酯(DGMO)。这些乳化剂的混合物如同各自的纯化物一样也是尤其有用的，特别是包含最小量的异山梨醇和多元醇杂质的脱水山梨糖醇酯。
优选的乳化剂描述于2001年3月27日公布的Hird等人的美国专利6,207,724。这些乳化剂包括通过烃基取代的琥珀酸或酸酐或其反应等价物与多元醇(或多元醇的混合物)、聚胺(或聚胺的混合物)、链烷醇胺(或链烷醇胺的混合物)、或至少两种多元醇、聚胺和链烷醇胺的混合物反应而制得的组合物。没有大量的碳-碳不饱和键使得它们基本上具有氧化稳定性。
2.2次乳化剂
除这些主乳化剂之外，在乳化剂组分中可任选地包括次乳化剂。此外，本领域的普通技术人员可认识到可以使用多种已知乳化剂中的任意一种。这些次乳化剂至少可以在油相中与主乳化剂共溶。次乳化剂可商购获得或使用本领域已知的方法制备。优选的次乳化剂为二牛油基二甲基甲基硫酸铵和二牛油基二甲基甲基氯化铵。其中这些任选的次乳化剂包括在乳化剂组分中。典型地，主乳化剂与次乳化剂的重量比率为约50∶1至约1∶4，或者约30∶1至约2∶1。
如上表明，本领域的普通技术人员可认识到任何适宜的乳化剂均可用在制备用于本发明的泡沫的方法中。参见例如公布于1995年2月7日的Dyer等人的美国专利5,387,207，和公布于1996年10月8日的Stone等人的美国专利5,563,179。
用于形成HIPE的油相包括占油相重量约85％至约98％的单体组分和约2％至约15％的乳化剂组分。优选地，油相包括占油相重量约90％至约97％的单体组分和约3％至约10％的乳化剂组分。油相还可包含其它的任选组分。一种该类型的任选组分是本领域的普通技术人员所熟知的常规类型的油溶聚合引发剂，其描述于1994年3月1日公布的Bass等人的美国专利5,290,820中。
3水相组分
HIPE的不连续内部水相通常是包含一种或多种溶解组分的水溶液。必需的一种水相溶解组分是水溶性电解质。溶解的电解质可最小化主要是油溶性的单体、共聚单体和交联剂也溶解于水相的倾向。
可使用能够将离子强度赋予水相的任意电解质。优选的电解质为一价、二价或三价的无机盐，如碱金属和碱土金属的水溶性卤化物(例如，氯化物)、硝酸盐和硫酸盐。电解质的非限制性实施例包括氯化钠、氯化钙、硫酸钠和硫酸镁。对于用于制备聚合物泡沫的HIPE来说，最优选的是氯化钙。通常，电解质可用于HIPE的水相，其浓度占水相重量的约0.2％至约40％、或者约1％至约20％、或者约1％至约10％。
水相的另一种组分是水溶性的自由基引发剂，这是本领域的技术人员将知晓的。按油相中存在的可聚合单体的总摩尔数计，自由基引发剂的含量可最高达约20％。按油相中存在的可聚合单体的总摩尔数计，自由基引发剂的含量更优选为约0.001至约10％。适宜的引发剂包括过硫酸铵、过硫酸钠和过硫酸钾。
B.获得HIPE泡沫的加工条件
HIPE泡沫的制备典型地包括以下步骤：1)形成稳定的高内相比乳液(HIPE)；2)在适于形成多孔聚合结构的条件下固化该稳定的乳化液；3)压缩并洗涤该多孔聚合结构，以从聚合物泡沫结构中除去初始残留的水相，并且，如有必要，则用亲水表面活性剂和/或能水合的盐来处理该聚合物泡沫结构，以沉积任意需要的亲水表面活性剂/能水合的盐，和4)其后，将该聚合物泡沫结构脱水。
1.形成HIPE
通过将水相和油相组分按重量计以约8∶1至约140∶1、或者约10∶1至约75∶1、或者约13∶1至约65∶1的比率混合，形成HIPE。如上述讨论，油相将典型地包含必需的单体、共聚单体、交联剂、乳化剂和辅助乳化剂，以及可能需要的任选组分。水相将典型地包含一种或多种电解质和一种或多种聚合引发剂。
通过将混合的油相和水相进行剪切搅拌可形成HIPE。通常，应用形成稳定的乳状液所必需的程度和时间的剪切搅拌。这一过程可以用间歇或连续的方式进行，且通常在适于形成乳状液的条件下进行，由此水相液滴分散至一定程度，以使所得的聚合物泡沫具有必需的结构性质。油相和水相混合物的乳化常常包括使用混合或搅拌装置如叶轮。
一种优选的形成HIPE泡沫的方法包括混合和乳化必需的油相和水相的连续过程。在这种方法中，形成了包含油相的液流。同时也形成了包括水相的单独的液流。这两股分开的流体在适当的乳化压力下输送至适当的混合室或混合区域，并在其中混合，得到所需比率的水相和油相。
在混合室或混合区域中，一般是将合并的液流进行剪切搅拌，剪切搅拌是通过例如具有适当配置和大小的叶轮、或通过本领域技术人员通常已知的赋予剪切或湍动混合的任何其它装置进行的。剪切一般以合适的速度和程度施加给合并的油相/水相液流。一旦形成，即可将稳定的液体HIPE从混合室或混合区域中抽出或泵出。这种通过连续过程而形成HIPE的优选方法详述于1992年9月22日公布的DesMarais等人的美国专利5,149,720中。也可参见公布于1998年10月27日的DesMarais的美国专利5,827,909，该专利描述了一种改进的具有一个再循环回路的适于制备HIPE的连续法。在与公布于1998年10月6日的Shiveley等人的美国专利5,817,704中相同的容器中，该方法也允许形成两种或更多不同种类的HIPE。在该实施例中，可分开搅拌两对或更多对油流和水流，然后按需混合。或者，可以使用在线混合技术，如提交于2000年10月6日的Catalfamo等人的美国专利申请序列号09/684,037中描述的那些技术。
2.HIPE油相的聚合/固化
通常在适当的反应器、容器或区域中收集形成的HIPE，或将其倒入容器中，以进行聚合或固化。在一个实施方案中，反应容器包括由聚乙烯制成的盆，由此在聚合/固化进行至所需的程度后，最终聚合/固化的固体泡沫材料可被轻易地除去，以进行下一步加工。通常优选的是，将HIPE倒入容器的温度大约与聚合/固化的温度相同。
本发明的乳化剂还适于在高温下以相对较快的固化速度来稳定HIPE。适宜的聚合/固化条件随下列因素而改变，这些因素包括乳化剂(尤其是所使用的乳化剂系统)油相和水相的单体和其它组成，以及所使用的聚合引发剂的类型和量。然而，通常适宜的聚合/固化条件包括在高于约50℃、或者高于约65℃、或者高于约80℃的高温下，经过约20秒至约64小时、或者约1分钟至约48小时的时间来保持HIPE。有助于减少固化时间的条件详述于公布于1993年2月23日的Brownscombe等人的美国专利5,189,070和提交于1999年2月22日的DesMarais等人的美国专利申请序列号09/255,225中。
在固化HIPE后可典型地得到多孔填充水的开孔HIPE泡沫。这种固化的HIPE泡沫可被切成片状。现已发现，这些片状的固化的HIPE泡沫可容易地通过随后的处理/洗涤和脱水步骤进行加工，以用于改变泡沫的性质使其适用于最终的应用。固化的HIPE泡沫可被切片，以得到约0.08cm至约2.5cm的切割厚度。可供选择地，可将泡沫研磨、碾磨或另外粉碎成所需大小和形状的颗粒。
3.处理/洗涤HIPE泡沫
形成的固体聚合HIPE泡沫通常被残余的用于制备HIPE的水相物质所填满。在进一步加工和使用泡沫前，应至少部分地除去这种残余的水相物质(通常为电解质、残余乳化剂和聚合引发剂的水溶液)。通常通过压缩该泡沫结构以挤出残余液体，和/或通过用水或其它含水洗涤液洗涤该泡沫结构，从而除去初始的水相物质。通常使用例如2至4个循环的几个压缩和洗涤步骤。
在初始的水相物质已被除去至所需的程度后，HIPE泡沫，如果需要，例如通过使用适宜的亲水表面活性剂和/或能水合的盐的水溶液连续洗涤来处理。
可任选地，残余表面活性剂和任何其它可萃取的物质可通过使用适当的溶剂如2-丙醇、乙醇或丙酮洗涤而除去。
4.泡沫脱水
在处理/洗涤HIPE泡沫后，通常对其进行脱水处理。脱水可通过以下技术来实现，这些技术包括压缩泡沫以挤出残余的水或其它溶剂；将泡沫和其中的液体进行约60℃至约200℃的温度处理、或微波处理；或真空脱水；或压缩和热干燥/微波/真空脱水技术的组合。脱水步骤通常进行至HIPE泡沫适于使用、并干燥成实际可用的程度。提交于2000年10月13日的Weber等人的美国专利申请序列号09/687,280描述了一种脱水方法，其描述了将HIPE泡沫脱水的毛细管方法。这种毛细管脱水方法可任选地在干燥步骤后实施。
C.HIPE泡沫的性质
除包括不能吸收的、不能消化的开孔泡沫之外，用于本发明的优选的HIPE泡沫还具有某些可取的性质。这些性质的非限制性实施例详述如下：
1.微观结构
HIPE泡沫孔通常基本上是球形。这些球形孔的大小或直径是通常表征泡沫的常用参数。因为给定聚合物泡沫样品中的孔不必具有近似相同的大小，所以通常指定的是平均的孔大小，即，平均孔径。测量孔径的方法公开于1996年10月8日公布的Stone等人的美国专利5,563,179中。
用于本发明的优选的HIPE泡沫可具有的平均孔径为小于约150μm、或者为约5μm至约130μm、或者为约10μm至约50μm、或者为约15μm至约35μm。
2.密度
用于本发明的优选的HIPE泡沫具有的干基密度值为小于约0.1g/cc、或者为约0.01g/cc至约0.1g/cc、或者为约0.01g/cc至约0.05g/cc、或者为约0.01g/cc至约0.03g/cc。
3.玻璃化转变温度(Tg)
测定泡沫可压缩性的一个重要因素是组成泡沫的聚合物的柔韧性。柔韧性典型地为具有相对低玻璃化转变温度的聚合物的特征。玻璃化转变温度(Tg)表示聚合物的玻璃态和橡胶态之间的转变中点。包括一种或多种具有高于使用温度的Tg的聚合物的泡沫是非常牢固的，但其易于变得僵硬，并且当其在被高度压缩时可能造受泡沫结构的永久性破坏。此外，包括一种或多种高Tg聚合物的泡沫在以压缩状态储存很长一段时间后，典型地需要很长时间才能回复到膨胀状态。所需机械性质的组合，具体为可压缩性和弹性，有必要在一定范围的单体类型和级别之间进行选择，以实现所需的最终性质。
使用描述于1996年3月8日公布的Shiveley等人的美国专利5,817,704中的方法，通过Dynamic Mechanical Analysis(DMA)来测定泡沫的Tg。用于本发明的HIPE泡沫优选具有的玻璃化转变温度为约-40℃至约90℃，该温度根据上述方法测定。
本领域的普通技术人员将会理解：Tg可受到存在的亲脂物质的影响，所述亲脂物质用于增塑组成泡沫的聚合物。Tg的测量应考虑到在应用条件下可能出现的增塑现象。
4.弹性
组成HIPE泡沫的聚合物优选具有足够的弹性，以使泡沫在经过高度压缩状态的长期储存后能在胃肠道内重新膨胀。典型地，该优选的弹性要求聚合物交联，以防止由于应力松弛和/或蠕变而发生永久性变形。这种永久性变形的一种测量是蠕变回复。应该注意，许多合成聚合物是热塑性的，因此易于发生应力松弛和蠕变。在这种情况下，蠕变回复可能是非常小的。例如，对1mm厚的无纺聚丙烯纤维网在31℃下施加5.1kPa的压力，持续4小时，在去除压力后，仅发生轻微的回复。另一方面，由于它们是高度交联的，所以用于本发明的优选HIPE泡沫提供了良好的蠕变回复。适当地，当类似地对用于本发明的HIPE泡沫在31℃下施加5.1kPa的压力时，它们将会在相对短的时间内回复实际的所有全部厚度，这取决于组成HIPE泡沫的聚合物的Tg。
5.比表面积
用于本发明的HIPE泡沫的另一个重要参数是它们的比表面积，该参数由在泡沫内的孔单位尺寸和聚合物的密度确定，因此它是定量测量泡沫提供的固体面积总量的方法。
通过测量低表面张力液体(例如，乙醇)的毛细管摄取量来测定比表面积，其在已知质量和尺寸的泡沫样品内进行。通过毛细管抽吸法测定泡沫比表面积的该类型方法详细描述于1996年10月8日公布的Stone等人的美国专利5,563,179中的测试方法部分。其它类似的测定比表面积的测试可用于本发明的泡沫。如本发明所述的优选的HIPE泡沫具有每单位体积的比表面积为大于约0.01m2/cc、或者大于约0.015m2/cc、并且大于约0.02m2/cc。
6.表面亲水性/亲脂性
用于本发明的HIPE泡沫通常为亲脂的，以有利于通过泡沫来螯合存在于消化道内的脂质或其它亲脂物质。例如，通过在聚合后除去或中和残余在该泡沫结构中的亲水表面活性剂和盐，可使HIPE泡沫结构的内表面具有亲脂性。亲脂泡沫用于螯合存在于消化道内的亲脂物质，和/或用于硬化这些物质而减轻不希望的副作用，如肛漏。
如果需要，通过用润湿剂处理，泡沫可具有亲水或两亲的性质。可希望泡沫具有亲水性，以便于螯合含水的食物液体而减轻不希望的副作用，如腹泻。
本发明组合物的任选组分和剂型
本发明的组合物可与其它物质一起服用，或作为剂量方案的一部分在治疗期间分开服用。因此，本发明的组合物可任选地包括，例如，一种或多种药物、酶抑制剂、轻泻剂、维生素、营养素、赋形剂、辅剂、食用香料、稀释剂、润滑剂、甜味剂、抗菌剂，和/或类似物。
维生素和营养素的非限制性描述公开于Handbook of NonprescriptionDrugs，第6版，第10章，第141-174页，1979年。适宜的维生素和营养素(包括微量营养物)包括但不限于脂溶性维生素，其包括维生素A、D和E；水溶性维生素，其包括维生素B1、B2、B6和B12；烟酸；β-胡萝卜素；番茄红素；生物类黄酮；叶酸；生物素；泛酸；胆碱；肌醇；以及矿物质，其包括铁、钙、锌、铜、硒；微量元素，其包括氟、碘、铬、钴、锰、钼、镍、锡、钒和硅；及其组合。
作为另一个实施例，本发明的组合物可任选地包括一种或多种物质如酶抑制剂(例如，脂肪酶抑制剂)或轻泻剂，或可以结合同时或分开服用的一种或多种酶抑制剂或轻泻剂一起使用。为了举例说明，一种或多种不同的酶抑制剂可任选地包括在本发明的组合物中，或另外结合本发明的组合物服用(例如，与本发明的组合物同时服用，或在相对于组合物服用的预定时间服用)。脂肪酶抑制剂有效地就地产生未经消化的脂肪和/或油，它们可溶解亲脂毒素并加速其从体内的排出。该类型化合物的实施例包括描述于1986年7月1日公布的Hadvary等人的美国专利4,598,089中的四氢泥泊司它汀(orlistat；XENICAL)及其衍生物，其包括那些具有下式的化合物：
                        或-(CH2)5-.
该类型脂肪酶抑制剂的其它非限制性实施例包括2-氨基-4H-3，1-苯并嗪-4-酮及其衍生物，其描述于2000年7月13日公布的WO 0040247；2-氧化-4H-3，1-苯并嗪-4-酮及其衍生物，其描述于2000年7月13日公布的WO0040569；2-硫-4H-3，1-苯并嗪-4-酮及其衍生物，其描述于2001年7月26日公布的WO0153278；茶皂素，其描述于Han等人，Int.J.Obes.Relat.Metab.Disord.，第25卷，第1459-1464页，2001年；长链α-酮酰胺，其描述于Chiou等人，Lipids，第36卷，第535-542页，2001年；皂角草的提取物，其描述于Yamamoto等人，J.Int.J.Obes.Relat.Metab.Di sord.，第24卷，第758-764页，2000页；手性膦酸烷基酯，其描述于Cavalier等人，“Chem.Phys.Lipids”，第100卷，第3-31页，1999页；β-内酯的手性异构体，其描述于Tomoda等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.，第265卷，第536-540页，1999年；和Pluronic L-101，其描述于Comai等人，Int.J.Obes.，第4卷，第33-42页，1980年。
适宜的赋形剂和/或其它辅剂的非限制性描述公开于由美国食品及药物管理局出版的“Inactive Ingredient Guide”(参见，例如，http：//www.fda.gov/cder/drug/iig)中。尤其适宜的赋形剂和/或辅剂包括脱水山梨糖醇酯，如脱水山梨糖醇一月桂酸酯或脱水山梨糖醇一油酸酯；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙酸纤维素或乙基纤维素；欧车前及其片段；淀粉和及其衍生物；卡波姆；聚乙二醇及其酯，如PEG硬脂酸酯；树胶，如黄原胶、刺梧桐树胶、结冷胶或阿拉伯树胶；蜡，如石蜡或蜂蜡、鹿角菜胶；明胶；果胶；甘油(丙三醇)；聚乙烯乙酸邻苯二甲酸酯；n-乙烯基吡咯烷酮；无机盐，如钙盐、镁盐、铝盐或锌盐；无机氧化物，如氧化钙或氧化镁，及其组合。
组合物可以以任意方便的剂型服用，其包括例如，胶囊、丸剂、胶囊药片、片剂、咀嚼片、混悬剂、栓剂等。可以运用制备适宜剂型的任意方法或过程，其中利用适合的粘合剂和/或涂层并使用机械装置来将泡沫压缩为包括胶囊和片剂的固体剂型，这是本领域的普通技术人员所熟知的。
用于本发明的泡沫为任选的可高度压缩的开孔聚合物泡沫，该泡沫可被压缩以大量地减少体积。在摄取该组合物后，泡沫可在胃肠道内重新膨胀而诱发饱腹感，从而减少食欲。可将水溶性的或肠的粘合剂用于使开孔聚合物泡沫保持在压缩状态，以便于加工为适宜的剂型如胶囊、片剂或丸剂。在服用该组合物后，一旦粘合剂溶解，泡沫就可在胃肠道内重新膨胀。这种膨胀除便于泡沫螯合脂肪外，还可引起饱腹感。
可使用任何安全有效的剂量，但是非常低的剂量可能没有足够的功效，且高剂量可能不利于服用。给药方案包括如下内容：动物的食物包括以干基计占食物重量的约0.02％至约2％、或者约0.03％至约1％、或者约0.1％至约0.5的泡沫。作为实施例，对于每天食用大约600克食物的人来说，有用的剂量包括每天约0.12克至约12克、或者约0.18克至约6克、或者约0.6至约3克的泡沫。在可选择的实施例中，剂量可以按摄取脂质的百分数计算。有用的给药方案包括那些：当以相对于摄取脂质的干重服用泡沫时，例如按重量计占摄取脂质的约0.15％至约15％、或者约0.2％至约7％、或者约0.75％至约3.75％的量来服用泡沫。作为实施例，对于每天食用包括约80克脂质食物的人来说，有用的剂量包括每天约0.12克至约12克、或者约0.16克至约5.6克、或者约0.6克至约3克的泡沫。
本发明的试剂盒
正如本发明已阐述的，某些任选组分可包括在本发明的组合物中。在本发明的另外的实施方案中，提供了试剂盒，其包括：
(a)第一组合物，其包括本发明所述的不能消化的、不能吸收的开孔聚合物泡沫，和
(b)第二组合物，其包括选自维生素、脂肪酶抑制剂、轻泻剂及其组合的组分。
本发明已描述了多种维生素、脂肪酶抑制剂和轻泻剂，其包括优选用于本发明中的那些。根据本实施方案，第一和第二组合物将以分开的组合物形式存在于试剂盒中，例如，以分开但一起包装的剂型，例如在一个密封装置内。
在该组合物的另外的实施方案中，其它试剂盒可包括：
(a)组合物，其包括本发明所述的不能消化的、不能吸收的开孔聚合物泡沫；和
(b)与组合物相关的信息，使用该组合物可提供一种或多种有益效果，这些有益效果包括螯合亲脂物质、治疗胃肠不适、治疗粪便急排、治疗肥胖、重量减轻、重量控制、治疗血脂过多、治疗腹泻、抑制肛漏、减少有毒物质含量，及其组合。
优选地，这些信息表明，当根据使用说明书使用组合物时，可产生本发明所述的有益效果之一。
在可选择的或另外的实施方案中，本发明的试剂盒包括改善与服用本发明的组合物相关的顺从性的辅助用品。在该实施方案中，试剂盒可包括：
(a)组合物，其包括本发明所述的不能消化的、不能吸收的开孔聚合物泡沫；和
(b)使用说明书。
例如，这些使用说明书可包括推荐的剂型大小和服用次数、最大允许剂量和/或任何禁忌。作为尤其优选的实施例，这些试剂盒可包括药剂板，其中各个小板包括给使用者服用的组合物的总的每日剂量。药剂板通常通过穿孔可分为各个部分，其中药剂板的各个剂量部分包括组合物的规定量或剂量，该组合物被单独使用，或例如与一种或多种脂肪酶抑制剂结合使用，该脂肪酶抑制剂与本发明的组合物一起或完全分开服用。参见，例如公开于1998年5月28日的WO9822072。
本发明的方法
本发明的方法可用于多个目的，其涉及螯合多种物质、优选包括亲脂物质。因此，组合物适用于螯合存在于胃肠道内的未经消化的脂质、未经消化的脂质替代物、毒素和/或其它物质。该方法也适用于在动物中治疗胃肠不适、治疗粪便急排、治疗肥胖、治疗血脂过多、治疗腹泻、抑制肛漏、减少有毒物质(例如，在胃肠道内)的含量、减少血液胆固醇的含量、诱发饱腹感、实现重量减轻、实现重量控制，及其组合。
本发明的方法包括给动物(优选为哺乳动物，最优选为人)服用本发明的组合物。尽管组合物可以以多种方式服用，其中这些方式对于本领域的普通技术人员来说是熟知的，但是优选的方法是口服。尽管给药频率不受限制，然而本发明的组合物典型地以较少次数或按需服用，或以更常规的方式如每周、每日服用，或以或多或少的方式服用。例如，组合物可在进餐时服用，每日至少一次，或者可供选择地，每日至少二至三次。
在本文中，关于特定组合物的术语“服用”是指给动物(包括人本身)提供组合物，和/或指导、指示或建议使用组合物以达到任何目的(优选的是按照本发明所述的目的)。“给药”为相应的名词。其中本发明指导、指示或建议本组合物的一个或多个给药方案，这些指导可以指示和/或通知使用者，使用该组合物可能和/或会带来本发明所述的一个或多个方面的有益效果。这些指导或信息的非限制性实施例已在本文中阐述，并作为本发明试剂盒中说明书的一部分。
给药指导可包括，例如口头指导(例如，来自于例如医生、保健专家、销售专家或组织、和/或广播或电视媒体(即，广告)的口头指导)、或书面指导(例如，来自于例如医生或其它保健专家(例如，手稿)、销售专家或组织(例如，简介材料、小册子，或其它说明用品)的书面指导)、书面媒体(例如，因特网、电子邮件、或其它与计算机相关的媒体)、和/或与组合物相关的包装(例如，在含有组合物的包装上的标签)。在本文中，“书面”包括各种文字、图片、符号和/或其它可视描述。这些指导不必利用本文所使用的实际文字，并且文字、图片、符号和表达相同或相似意思的类似物的使用都在本发明的范围之内。
本发明的非限制性实施例
下面是本发明的组合物、试剂盒和方法的非限制性实施例。利用常规的方法或优选地利用本发明所述的方法制备组合物。所提供的实施例用于说明本发明，而不是以任何方式来限制保护范围。
实施例1
可通过下述非限制性方法来制备用于本发明的HIPE泡沫：
片形法：
制备HIPE泡沫的一般方法描述于公布于1992年9月22日的DesMarais等人的美国专利5,149,720、公布于1993年11月9日的DesMarais等人的美国专利5,260,345、公布于1993年12月7日的DesMarais等人的美国专利5,268,224、公布于1996年10月8日的Stone等人的美国专利5,563,179、公布于1997年7月22日的DesMarais等人的美国专利5,650,222、公布于1998年4月21日的DesMarais等人的美国专利5,741,518，和公布于1998年10月27日的DesMarais等人的美国专利5,827,909。
根据公布于1997年7月22日的DesMarais等人的美国专利5,650,222所述的方法制备HIPE泡沫，其使用包括10％氯化钙和0.05％过硫酸钾的水相和包括55份EHA、33份DVB-42、12份HDDA和6份DGMO的油相。水∶油的重量比率为60∶1。在本文中，EHA、DVB-42、HDDA、DGMO和DTDMAMS分别为如下物质：
EHA＝丙烯酸2-乙基己酯；可得自Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，WI
DVB-42＝二乙烯基苯，42％纯度，带有58％的乙基苯乙烯；可得自DowChemical Corp.，Midland，MI
HDDA＝1，6-己二醇二丙烯酸酯；可得自Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，WI
DGMO＝双甘油一油酸酯，可得自Danisco Ingredients，Brabrand，Denmark
DTDMAMS＝二牛油基二甲基甲基硫酸铵，可得自Witco Corp.，GreenwichCT.
通过美国专利5,650,222中所述的方法，在切割、洗涤和脱水后可获得片形的HIPE泡沫。这种物质指定为样品1。
小规模方法：
将无水氯化钙(12.0g)和过硫酸钾(0.150g)溶解于300mL的水中。由此得到形成HIPE所用的水相。
向单体混合物中加入高纯度的双甘油一油酸酯(DGMO)(0.6g)和二牛油基二甲基甲基硫酸铵(DTDMAMS)(0.1g)，所述单体混合物包括丙烯酸2-乙基己酯(EHA)(5.50g)、二乙烯基苯(42％纯度，余量为乙基苯乙烯)(DVB-42)(3.30g)和1，6-己二醇二丙烯酸酯(HDDA)(1.20g)。
称量1份油相(5.00g)，将其加入具有垂直边和平底的圆柱体形的高密度聚乙烯杯中。杯的内径为70mm，高为120mm。使用高架搅拌器搅拌油相，该高架搅拌器装配有不锈钢叶轮，叶轮连接在直径为3/8英寸(9.5mm)的不锈钢轴的底部。叶轮具有从中心轮毂径向延伸的6个臂，各个臂的正方形方交叉部分为3.5mm×3.5mm，从轴的外部到臂的顶点所测的长度为27mm。用叶片搅拌油相，转速为250至300rpm，同时在大约4分钟内从夹套滴液漏斗中滴加300mL的预热水相(47℃)。在加入水相期间，在乳状液内升降叶轮，以得到具有均匀混合组分的稠密的高内相比乳液(HIPE)。在所有的水相加完后，叶片以大约400rpm的速度搅拌乳状液数分钟，得到稠密的均匀的HIPE。
用金属盖覆盖容器，并将其放置在固化炉内，在65℃下保持16小时。一旦完成聚合/固化，将容器从固化炉中取出，冷却至室温。将固化的HIPE泡沫从容器中取出。此时，用包含溶解或悬浮的乳化剂、电解质和引发剂残余物的残余水相浸渍泡沫。使用食品型切肉机将泡沫切成大约1cm厚的盘状薄片。将各个薄片放在与过滤瓶相连的Büchner漏斗内的两片滤纸之间，从而将它脱水。通过实验室吸气器将过滤瓶抽成真空，其中将橡皮障(rubber dam)放在样品上，并在真空下保持系统，直至不再有液体从泡沫中挤出，从而完成对样品的压缩。解除真空，得到盘状的脱水泡沫。
这种物质被指定为下表中的样品2。用类似的方式制得的其它制剂的HIPE泡沫样品被指定为下表中的样品3-5。在每种情况下，改变油相的量以得到所需的水与油的比率(W∶O比率)：
  样本   份数EHA   份数DVB-42   份数HDDA   份数苯乙烯   份数tB-Sty   份数DGMO   W∶O比例
  2   55   33   12   0   0   8   80∶1
  3   58   42   0   0   0   8   60∶1
  4   58   16   0   26   0   6   30∶1
  5   58   16   0   0   26   6   30∶1
其中：
EHA＝丙烯酸2-乙基己酯；可得自Aldrich Chemical Co.
DVB＝二乙烯基苯，42％纯度，带有58％的乙基苯乙烯杂质；可得自DowChemical Corp.
HDDA＝1，6-己二醇二丙烯酸酯；可得自Aldrich Chemical Co.
TB-Sty＝4-叔-丁基苯乙烯，可得自Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，WI
Sty＝苯乙烯，可得自Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，WI
粉碎：
i)切碎颗粒
通过用水重新浸渍泡沫，且使用如上所述的装配有橡皮障的Büchne漏斗进行脱水，从而连续洗涤在HIPE泡沫制备步骤中获得的脱水泡沫。然后将泡沫以相同的方式用2-丙醇洗涤两次，随后在通风的真空烘箱中干燥三小时。使用薄刀片将干燥的泡沫切成大约5mm×5mm×5mm的立方体。
ii)磨碎颗粒
将从泡沫制备步骤中获得的脱水泡沫在通风烘箱中在65℃下干燥三小时，然后从烘箱中取出，并冷却至室温。将大约2克的干燥泡沫放进装配有1.5L玻璃容器的厨用混合机中。适宜混合机的非限制性实施例是由Sunbeam ProductsInc.，Boca Raton，FL制造的(例如，OSTERIZER)。将水(500mL)加入到容器中，并将其内容物研磨足够长的时间，以得到包括小于约1mm粒径的泡沫颗粒的浓浆。典型地，在低速下约30秒的研磨时间就足够了。将浆液转移到包含适当滤纸的Büchner漏斗中，使用上述的橡皮障将泡沫脱水。可以将几批物质混合起来并一起脱水。将滤饼从Büchner漏斗中取出，并以大约每克干泡沫250mL水的比率在蒸馏水中重新分散泡沫颗粒，从而洗涤滤饼。如上所述，使用Büchner漏斗和橡皮障将所得的浆液过滤并脱水。将滤饼用蒸馏水洗涤、过滤并再次脱水，并用异丙醇按照相同的程序处理两次。将泡沫颗粒转移到大的玻璃盘中，并铺展为约1cm厚的层，然后在通风的烘箱中在65℃下干燥至恒重。
实施例2
按重量计匹配两组大鼠，用高脂肪含量(按重量计，为17％的猪油)的食物喂养9天。其中的一组同时喂以来自实施例1中的样品3的磨碎的颗粒HIPE泡沫，其占食物的1.0％。另一组(对照组)的食物包含17％的猪油，而没有任何HIPE泡沫。每天测量总的进食量和粪便排泄量。根据由AOAC International，Gaithersburg，MD公布的AOAC方法954.04，分析在喂食阶段的最后5天所得粪便中的脂肪含量。结果示出于下表中。
  食物中的HIPE泡沫百分比   排出的脂肪(摄取的脂肪百分比)   标准误差
  0％(没有泡沫)   5.73   0.28
  1.0％泡沫   10.99   0.74
喂以HIPE泡沫的一组的正常脂肪排泄量几乎翻倍。HIPE泡沫对动物没有产生明显不利的影响。所有的大鼠在实验中持续进食，并保持正常的饮水和清洁。这种观测方法有助于避免由于使用本发明的物质而导致的任何疾病。
实施例3
按重量计匹配四组大鼠，用高脂肪含量(按重量计，为17％的猪油)的食物喂养4周。其中的三组同时喂以来自实施例1中的样品3的磨碎的颗粒HIPE泡沫，其分别占食物的0.25％、0.5％或1.0％。第四组(对照组)的食物不包含HIPE泡沫。在实验的第四周，每天测量总的进食量和粪便排泄量。根据由AOACInternational，Gaithersburg，MD公布的AOAC方法954.04，分析所得粪便中的脂肪含量。在实验第四周，相对于对照组，食用HIPE泡沫的所有三组大鼠显示具有统计上的脂肪排泄量的显著增加。所得结果列于下表：
  食物中的HIPE泡沫百分比   排出的脂肪(摄取的脂肪百分比)   标准误差
  0％(对照组)   8.77   0.42
  0.25％   14.21   0.71
  0.5％   17.24   0.52
  1.0％   16.09   0.74
在进食HIPE泡沫的小组中，随着剂量增加为食物的0.25％至1.0％，其正常的脂肪排泄量增加了约50％至约96％。最低至占食物0.25％的HIPE泡沫含量对于抑制脂肪吸收是非常有效的。
在进食四周后，HIPE泡沫对动物没有产生明显不利的影响。所有的大鼠在实验中持续进食，并保持正常的饮水和清洁。这种观测方法有助于避免由于使用本发明的物质而导致的任何疾病。
实施例4
按重量计匹配三组大鼠，用高脂肪含量的食物(30％的玉米油热量)喂养9天。其中一组同时喂养作为食物一部分的400ppm的XENICAL。第三组同时喂以作为食物一部分的400ppm的XENICAL和来自实施例1中的样品1的0.5％磨碎的颗粒HIPE泡沫。在全部实验期间测量总食物摄取量，在实验的最后两天在适于动物的尾杯中测量粪便排泄量。根据由AOAC International，Gaithersburg，MD公布的AOAC方法954.04，对各个动物在这两日中排泄的总体粪便进行脂肪含量分析。
下表显示了脂肪排泄量分析的结果。喂以XENICAL的两组都比对照组排出显著多的脂肪。另外，喂以XENICAL和HIPE泡沫的那组比仅喂以XENICAL的实验组排出显著多的脂肪。
  食物添加剂   总48小时内脂质排泄的平均值   排出的脂肪(摄取的脂肪百分比)
  对照组(没有XENICAL或泡沫)   0.16g   3.9
  400ppm XENICAL   2.6g   59.1
  400ppm XENICAL+0.5％ HIPE泡沫   4.6g   84.8
这些数据说明了将开孔聚合物泡沫与脂肪酶抑制剂相混合而得到的出乎意料的有益效果。对于同时喂以泡沫和脂肪酶抑制剂的动物而言，按摄取的脂肪计，它的脂肪排泄量显著大于分别喂以泡沫或脂肪酶抑制剂的动物的总排泄量。
在研究的第5天和第7天，由两个对动物的食物处理不知情的观察者判断各个动物的外观。这些观察者记录的数值随着毛皮上看见的油量增加而增加。数值1用于描述其毛皮上没有明显油的动物。数值5用于描述其毛皮的90％以上都覆盖油的动物。数值2、3或4用于适当地描述在其毛皮上有中间量油的动物。
评估的结果列于下表：
  食物添加剂   平均评估值
  对照组(没有XENICAL或泡沫)   1.03
  400PPM XENICAL   4.41
  400ppm XENICAL+0.5％HIPE泡沫   1.0
仅喂以XENICAL的一组显著地与另外两组不同。
实施例5
型号为00的空明胶胶囊可得自Eli Lilly & Co.，Indianapolis，IN.。将具有约8.3mm直径和约18mm深度的垂直边的圆底洞用球端磨机研磨为聚碳酸酯树脂的嵌段。将明胶胶囊插入进洞内，并填充实施例1中的样品2的5mm立方体HIPE泡沫。使用7.1mm直径的圆头玻璃棒将泡沫压缩到胶囊底端。将更多的HIPE泡沫立方体加入到胶囊中，并顺序压缩，直至胶囊充满压缩的泡沫。将胶囊从聚碳酸酯树脂嵌段中取出并加上盖子，就得到了方便剂型。各个胶囊包含大约0.375克的HIPE泡沫。
实施例6
如上所述，将来自于实施例1中的样品1的HIPE泡沫与XENICAL压缩到明胶胶囊中，得到XENICAL与HIPE泡沫的方便剂型。
实施例7
将来自于实施例1中的样品1的HIPE泡沫与羟丙基甲基纤维素混合，然后在造丸机或压片机中压缩而得到方便剂型的丸剂或片剂。

Claims (17)

1.组合物，所述组合物适于给动物服用以螯合存在于动物胃肠道内的一种或多种亲脂物质，其中所述组合物包括HIPE泡沫和脂肪酶抑制剂。
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述HIPE泡沫的密度小于约0.1g/cc。
3.如权利要求1所述的组合物，其中所述HIPE泡沫的特征在于：
(a)每泡沫体积的比表面积为至少约0.01m2/cc；和
(b)玻璃化转变温度(Tg)为约-40℃至约90℃。
4.如权利要求1所述的组合物，其中所述脂肪酶抑制剂选自2-氨基-4H-3，1-苯并嗪-4-酮、2-氧-4H-3，1-苯并嗪-4-酮、2-硫-4H-3，1-苯并嗪-4-酮、四氢泥泊司它汀、手性膦酸烷基酯、β-内酯的手性异构体，及其混合物。
5.如权利要求4所述的组合物，其中至少一种脂肪酶抑制剂为具有下式的化合物：
Figure C028065350002C1
其中A为基团
或-(CH2)5-.
6.权利要求1所述的组合物的用途，用于制备螯合存在于动物胃肠道内的亲脂物质的药物。
7.如权利要求6所述的用途，其中按干基计算的食物重量计，所述组合物以占动物食物的约0.02％至约2％的量服用。
8.如权利要求6所述的用途，其中所述脂肪酶抑制剂选自2-氨基-4H-3，1-苯并嗪-4-酮、2-氧-4H-3，1-苯并嗪-4-酮、2-硫-4H-3，1-苯并嗪-4-酮、四氢泥泊司它汀、手性膦酸烷基酯、β-内酯的手性异构体，及其混合物。
9.如权利要求8所述的用途，其中所述脂肪酶抑制剂为具有下式的化合物：
其中A为基团
Figure C028065350003C2
或-(CH2)5-.
10.权利要求1所述的组合物的用途，用于制备治疗作为未被吸收或未被螯合的亲脂类物质存在的副作用的胃肠不适、通过螯合含水和/或亲水物质治疗腹泻、在摄取后由于在胃肠道内重新膨胀而诱发饱腹感和减少食欲、螯合亲脂类物质、实现重量减轻、实现重量控制、及其组合的药物。
11.如权利要求10所述的用途，其中按干基计算的食物重量计，所述组合物以占动物食物的约0.02％至约2％的量服用。
12.如权利要求10所述的用途，其中所述脂肪酶抑制剂选自2-氨基-4H-3，1-苯并嗪-4-酮、2-氧-4H-3，1-苯并嗪-4-酮、2-硫-4H-3，1-苯并嗪-4-酮、四氢泥泊司它汀、手性膦酸烷基酯、β-内酯的手性异构体，及其混合物。
13.如权利要求12所述的用途，其中所述脂肪酶抑制剂为具有下式的化合物：
其中A为基团
Figure C028065350003C4
或-(CH2)5-.
14.试剂盒，所述试剂盒包括：
(a)第一组合物，其包括HIPE泡沫；和
(b)第二组合物，其包括脂肪酶抑制剂。
15.如权利要求14所述的试剂盒，其中所述脂肪酶抑制剂选自2-氨基-4H-3，1-苯并嗪-4-酮、2-氧-4H-3，1-苯并嗪-4-酮、2-硫-4H-3，1-苯并嗪-4-酮、四氢泥泊司它汀、手性膦酸烷基酯、β-内酯的手性异构体，及其混合物。
16.如权利要求15所述的试剂盒，其中所述脂肪酶抑制剂为具有下式的化合物：
Figure C028065350004C1
其中A为基团
或-(CH2)5-.
17.试剂盒，所述试剂盒包括：
(a)包括HIPE泡沫和脂肪酶抑制剂的组合物；和
(b)与组合物相关的信息，使用所述组合物可提供一种或多种有益效果，这些有益效果包括作为未被吸收或未被螯合的亲脂类物质存在的副作用的胃肠不适、通过螯合含水和/或亲水物质治疗腹泻、在摄取后由于在胃肠道内重新膨胀而诱发饱腹感和减少食欲、螯合亲脂类物质、实现重量减轻、实现重量控制、及其组合。
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8372430B2 (en) 2002-12-17 2013-02-12 The Procter & Gamble Company Compositions, methods, and kits useful for the alleviation of gastrointestinal effects
DK1663326T3 (da) * 2003-09-08 2010-06-21 Fmc Biopolymer As Gel-skum baseret på biopolymer
EP1718279A2 (en) * 2004-02-10 2006-11-08 Itzhak Katz Device and method for reducing calorie intake
US20080089933A1 (en) * 2006-10-16 2008-04-17 Amir Alon Device and method for reducing calorie intake
WO2007017842A2 (en) * 2005-08-09 2007-02-15 Tylerton International Inc. Satiety
WO2012061422A2 (en) * 2010-11-02 2012-05-10 The Johns Hopkins University Gastric sponge system and use thereof
US9005635B2 (en) 2011-03-01 2015-04-14 The Procter & Gamble Company Articles and processes for making a porous disintegratable solid substrate for personal health care applications
US8722066B2 (en) * 2011-03-29 2014-05-13 Primigenia, LLC Devices and methods for weight control and weight loss
EP2916913A4 (en) * 2012-03-27 2016-03-02 Primigenia Llc CELLULOSIC SPONGE WITH HIGH POROSITY
JP6230592B2 (ja) * 2012-03-27 2017-11-15 テラテクネ インコーポレイティッド 高多孔性セルローススポンジ
CN104622851B (zh) * 2015-03-13 2017-09-12 山东省药学科学院 一种减肥胶囊及其制备方法
US10799380B2 (en) * 2015-08-20 2020-10-13 The Johns Hopkins University Gastric device and method of use thereof

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5290820A (en) * 1993-07-29 1994-03-01 Shell Oil Company Process for preparing low density porous crosslinked polymeric materials
US5563179A (en) * 1995-01-10 1996-10-08 The Proctor & Gamble Company Absorbent foams made from high internal phase emulsions useful for acquiring and distributing aqueous fluids
US5650222A (en) * 1995-01-10 1997-07-22 The Procter & Gamble Company Absorbent foam materials for aqueous fluids made from high internal phase emulsions having very high water-to-oil ratios
EP0901792A1 (de) * 1997-09-05 1999-03-17 Dr. Suwelack Skin & Health Care AG Mittel zur peroralen Verabreichung, seine Herstellung und Verwendung
US6048908A (en) * 1997-06-27 2000-04-11 Biopore Corporation Hydrophilic polymeric material
CN1264321A (zh) * 1997-05-13 2000-08-23 普渡研究基金会 具有快速溶胀、高机械强度和超吸收特性的水凝胶复合物和超多孔水凝胶复合物
WO2001017377A1 (de) * 1999-09-06 2001-03-15 Beisel Guenther Vernetztes mittel zur erzeugung eines langanhaltenden sättigungseffekts und verfahren zu dessen herstellung
WO2001017510A1 (de) * 1999-09-06 2001-03-15 Beisel Guenther Mittel zur stimulanz der darmtätigkeit sowie verfahren zu dessen herstellung

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3600186A (en) * 1968-04-23 1971-08-17 Procter & Gamble Low calorie fat-containing food compositions
GB1302548A (zh) * 1969-07-28 1973-01-10
US3980770A (en) * 1971-06-04 1976-09-14 Pharmacia Aktiebolag Polymerization products containing amino groups useful in serum cholesterol level control
US3923972A (en) * 1971-10-12 1975-12-02 Monsanto Co Method of lowering blood cholesterol level
US4211765A (en) * 1971-10-12 1980-07-08 Monsanto Company Method for controlling obesity
US4039489A (en) * 1972-02-22 1977-08-02 Nasa Oil and fat absorbing polymers
FI54811C (fi) * 1972-06-03 1979-03-12 Vega Jose Manuel Regife Foerfarande foer tillvaratagning och rening av zink fraon zinkhaltiga loesningar
US3980968A (en) * 1975-01-02 1976-09-14 Zenith Radio Corporation Non-proportionate AFC system
US4005195A (en) * 1976-02-12 1977-01-25 The Procter & Gamble Company Compositions for treating hypercholesterolemia
US4223023A (en) * 1978-10-12 1980-09-16 Ivan Furda Nonabsorbable lipid binder
FR2485548A1 (fr) * 1980-06-30 1981-12-31 Lhd Lab Hygiene Dietetique Procede de preparation d'un polymere de structure tridimensionnelle du type polyurethane reticule, produit obtenu selon ce procede et son application en tant qu'agent gonflant, notamment en therapeutique
US4432968A (en) * 1980-10-20 1984-02-21 The Dow Chemical Company Weight control with fat imbibing polymers
US4401682A (en) * 1981-07-31 1983-08-30 Battista Orlando A Expandable low calorie compositions
CA1247547A (en) * 1983-06-22 1988-12-28 Paul Hadvary Leucine derivatives
US6077556A (en) * 1989-04-10 2000-06-20 The Procter & Gamble Company Solid, nondigestible, fat-like compounds
US5603950A (en) * 1990-08-14 1997-02-18 Ratjen; Werner Agent for oral intake
US5260345A (en) * 1991-08-12 1993-11-09 The Procter & Gamble Company Absorbent foam materials for aqueous body fluids and absorbent articles containing such materials
US5268224A (en) * 1991-08-12 1993-12-07 The Procter & Gamble Company Absorbent foam materials for aqueous body fluids and absorbent articles containing such materials
JP2667351B2 (ja) * 1992-03-24 1997-10-27 麒麟麦酒株式会社 食餌脂質消化吸収阻害剤および飲食品
CA2098167C (en) * 1992-06-24 2006-12-19 Dorothea Isler Foodstuffs and feedstuffs containing a lipase inhibitor
SG79904A1 (en) * 1992-10-30 2001-04-17 Procter & Gamble Nondigestible fat compositions containing cocrystallized blend of polyol polyester hardstock and crystal modifier as a passive oil loss control agent
AU682014B2 (en) * 1992-10-30 1997-09-18 Procter & Gamble Company, The Nondigestible fat compositions containing solid polyol polyester polymer for passive oil loss control
US5750585A (en) * 1995-04-04 1998-05-12 Purdue Research Foundation Super absorbent hydrogel foams
ATE263558T1 (de) * 1998-08-14 2004-04-15 Hoffmann La Roche Lipasehemmer und chitosan enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
DE19942365A1 (de) * 1999-09-06 2001-03-15 Guenther Beisel Mittel zur Stimulanz der Darmtätigkeit sowie Verfahren zu dessen Herstellung
US6251421B1 (en) * 2000-09-25 2001-06-26 Sarfaraz K. Niazi Pharmaceutical composition containing psyllium fiber and a lipase inhibitor
DE10062624A1 (de) * 2000-12-15 2002-06-20 Werner Ratjen Oral verabreichbarer Stoff mit schwammartiger Struktur

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5290820A (en) * 1993-07-29 1994-03-01 Shell Oil Company Process for preparing low density porous crosslinked polymeric materials
US5563179A (en) * 1995-01-10 1996-10-08 The Proctor & Gamble Company Absorbent foams made from high internal phase emulsions useful for acquiring and distributing aqueous fluids
US5650222A (en) * 1995-01-10 1997-07-22 The Procter & Gamble Company Absorbent foam materials for aqueous fluids made from high internal phase emulsions having very high water-to-oil ratios
CN1264321A (zh) * 1997-05-13 2000-08-23 普渡研究基金会 具有快速溶胀、高机械强度和超吸收特性的水凝胶复合物和超多孔水凝胶复合物
US6048908A (en) * 1997-06-27 2000-04-11 Biopore Corporation Hydrophilic polymeric material
EP0901792A1 (de) * 1997-09-05 1999-03-17 Dr. Suwelack Skin & Health Care AG Mittel zur peroralen Verabreichung, seine Herstellung und Verwendung
WO2001017377A1 (de) * 1999-09-06 2001-03-15 Beisel Guenther Vernetztes mittel zur erzeugung eines langanhaltenden sättigungseffekts und verfahren zu dessen herstellung
WO2001017510A1 (de) * 1999-09-06 2001-03-15 Beisel Guenther Mittel zur stimulanz der darmtätigkeit sowie verfahren zu dessen herstellung

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ATE392900T1 (de) 2008-05-15

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