CN1843406A - 一种降血脂的药物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种降血脂的纯中药制剂及其生产方法。是由苏子油和大豆甾醇作为有效成分制成的软胶囊。其制备方法是将大豆甾醇和苏子油、维生素E混合，置胶体磨中研磨均匀，于自动压丸机制成软胶囊。本发明的药物具有有效成分含量高、药物稳定性好、降脂效果显著、应用范围广泛、毒副作用小的特点，药效明显优于市场同类产品月见草油丸。同时，本发明的制备工艺，具有工艺简便、成本低的优点。
Description
(一)技术领域
本发明属于降血脂药物的技术领域，特别涉及一种治疗高脂血症的中药制剂及其制备工艺。
(二)背景技术
高脂血症是中老年人的常见病、多发病，严重危害人类健康，是造成动脉硬化的首要危险因素，进而导致心脑血管疾病发生。不饱和脂肪酸类药物在降血脂方面发挥了积极的作用，如从鱼油中提取EPA(二十碳五烯酸)、DHA(二十碳六烯酸)制成的多烯康胶丸、从月见草油中提取γ-亚麻酸制成的月见草油胶丸等，均有较好的降血脂、抑制血栓形成的作用。但它们都不同程度地存在一些缺点。
鱼油中EPA(二十碳五烯酸)、DHA(二十碳六烯酸)含量较低，纯化成本很高，收率低，且鱼油中胆固醇含量相对较高，鱼腥味较重。月见草种子较小，含油量低，提取成本也较高。目前，也见从紫苏果实中提取苏子油制成软胶囊的报道，但单纯苏子油制剂不稳定，易氧化，降甘油三酯的作用不明显。以上药物均为单一提取物制成的软胶囊，临床应用存在一定的局限性。
如2005年出版的第11期《中国实验方剂学杂志》的“苏子油软胶囊治疗高脂血症(痰涎阻遏证)临床研究”，其降血脂疗效实验中，苏子油软胶囊组总有效率为76.90％，愈显率为53.00％。其疗效单一，效果不太理想。
申请号为CN96116616.9的中国专利“奥米茄-3胶囊及其制备方法”中，公开了一种含有99％重量的含60-70％重量的α-亚麻油酸的苏子油和1％重量的维生素E的胶囊。但没有准确的疗效证明。
(三)发明内容
本发明为了克服以上药物的缺点，提供一种降脂作用强、应用范围广、有效成分含量高、毒性低的中药组合药物。
本发明的另一目的在于提供上述药物的制备方法。
本发明是通过以下措施来实现的：
本发明的降血脂的药物，是由苏子油和大豆甾醇作为有效成分制成的软胶囊。所述的苏子油和大豆甾醇的重量配比为2～10∶1，维生素E占药物总量的0.04％-0.5％。
本发明的降血脂药物中，苏子油和大豆甾醇的较优选的重量配比为5∶1，维生素E占药物总量的0.04％。
本发明的降血脂的药物，所述软胶囊囊材的组成和重量配比为：明胶∶甘油∶水∶羟苯乙酯∶紫氧化铁＝1∶0.5∶0.7～1∶0.0002～0.003∶0.011～0.015。较优选的配比为：明胶∶甘油∶水∶羟苯乙酯∶紫氧化铁＝1∶0.5∶1∶0.003∶0.011。
本发明的降血脂药物组方依据：本发明的药物由苏子油(主要含有α-亚麻酸、亚油酸、油酸等不饱和脂肪酸)和大豆甾醇(主要含有β-谷甾醇、豆甾醇、菜油甾醇等甾醇类化合物)两种提取物组成。苏子油是从植物紫苏或白苏果实中提取、纯化而得到脂肪油。苏子中脂肪油含量为30％～50％，较月见草高(月见草一般在5.81～28.31％)；经精制的苏子油其α-亚麻酸含量为50％以上，不饱和脂肪酸含量(α-亚麻酸、亚油酸、油酸含量之和)可达70％以上，而月见草油中γ-亚麻酸含量最高为9.6％，一般均低于8.0％，因此，无论是种子含油量，还是油中有效成分的含量均明显高于月见草油。文献报道及我们试验结果表明，苏子油能明显降低高脂血症大鼠血清总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)含量和TC/HDL-C比值，还能减弱血小板凝集活性，起到抗血栓作用，另外，还有降血压等作用，但缺点是降甘油三酯(TG)作用较弱，且单纯苏子油不稳定，极易氧化。
大豆甾醇是利用豆油副产品—脱臭馏出物为原料，经提取纯化而得的甾醇类化合物的混和物，主要含有β-谷甾醇、豆甾醇、菜油甾醇等游离型甾醇，经纯化，大豆甾醇中甾醇总含量可达95％以上，β-谷甾醇含量达44％以上，因此有效成分纯度更高(以往从麦胚油中提取的甾醇含量只有60％左右)。文献报道及我们的试验结果表明，大豆甾醇能明显降低胆固醇，另外还有很好的降甘油三酯的作用，但对血液流变学的影响不明显。
由于高脂血症属慢性病，患者除了血脂指标偏高外，常伴有血液流变学方面的异常改变，如血液粘度高、流动性差、血栓、高血压等，且需要长期用药。苏子油和大豆甾醇在降血脂、抑制血小板聚集率方面有各自的优缺点，因此我们将苏子油与大豆甾醇通过药效学正交试验，筛选出最佳配比，采用现代制药技术，制成有效成分含量高、降脂效果好、毒副作用低的合理剂型—软胶囊剂，既能明显降胆固醇，又能明显降甘油三酯，还具有降低全血低切粘度和红细胞聚集指数、抑制血小板聚集起到抗血栓作用，既能用于高胆固醇血症(血清TC水平增高)，又能用于混合型高脂血症(血清TC与TG水平均增高)，还能用于高甘油三脂血症(血清TG水平增高)。降血脂作用更强，范围更广；苏子油与大豆甾醇配比，其稳定性也明显提高；另外，二者均提取自食用植物(苏子和大豆)，毒性更低，由此可见，二者配合组方，其降血脂优势是很明显的。
本发明的药物的制备方法，依次按以下步骤进行
(1)机器榨取紫苏子或白苏子脂肪油，并测油的酸值。根据油的酸值加入一定浓度的氢氧化钠水溶液碱炼，10分钟后，加氯化钠水溶液，搅拌5分钟，保温2-3小时。水洗至洗液呈中性，高速离心，得到碱炼后的苏子油。将碱炼后的苏子油真空脱臭2-2.5小时，得精制苏子油。
(2)取大豆油副产品—脱臭馏出物，加适量甲醇及浓硫酸于60-70℃回流2.5-3小时(甲酯化)，使其酸值在1.5以下。回收甲醇，加水洗涤，至洗液呈中性，真空干燥2-3小时，再加一定浓度的氢氧化钾甲醇溶液于60-70℃回流2-3小时，放冷，缓缓加入适量浓硫酸，再于60-70℃进行二次酯化2-3小时，最终使其酸值在1.0以下。冷却，保持20-24小时，抽滤，少量甲醇洗涤，水洗至洗液呈中性，真空干燥3小时，再加适量乙醇溶解，冷却至析出结晶，保温24小时，抽滤，少量乙醇洗涤，真空干燥，粉碎过筛，得精制大豆甾醇。
(3)软胶囊制备
a)、胶皮的制备：先将处方量的甘油与紫氧化铁混合，胶体磨研磨，成色泽均匀的氧化铁混悬液。再将处方量的明胶、水、羟苯乙酯及氧化铁混悬液加热至65-70℃，搅拌化胶，抽真空去气泡，过400目筛，转至贮液罐中64-66℃保温备用。
b)、药液的制备：称取处方量大豆甾醇细粉，与处方量苏子油、维生素E混合，置胶体磨中研磨，药液过120目筛，成均匀的油状混悬液，转至压丸机的贮液槽中备用。
c)、压丸：调整胶液展开箱温度53-55℃，模具装量0.5g/粒，囊膜厚度0.80～0.85mm，滚膜转速2-3转/分，胶液经展开箱滚筒，控制形成一定厚度的胶片，药液经喷体喷入胶囊，压制成型。胶丸在转笼中定型4-6小时，28℃～30℃干燥8-10h，无水乙醇清洗，抛光6-8小时，至囊壳水份在12％～15％，挑选整理，即得。
一.苏子油及大豆甾醇复配的比例及降血脂药效学的比较
(1)苏子油与大豆甾醇约10∶1复配和单用苏子油(0.5g/kg)、大豆甾醇(0.047g/kg)对小鼠总胆固醇影响的对比
根据文献，选用大豆甾醇0.047g/kg，作为动物剂量，选择0.5g/kg作为单用苏子油的动物剂量，二者配合(苏子油∶大豆甾醇＝0.5g∶0.047g约10∶1)0.547g/kg作为复方高剂量，缩小2.5倍(0.219g/kg)作为复方低剂量，各药物以1％羧甲基纤维素钠配成一定浓度的乳剂，动物采用KM种雄性小鼠，观察对75％蛋黄乳液致小鼠高脂血症的预防作用，结果给药3天后，苏子油0.5g/kg组和复方高剂量组(苏子油∶大豆甾醇＝0.547g/kg)胆固醇含量与模型组比有显著差异(P＜0.05，P＜0.05)，复方低剂量均有降低TC含量趋势，但无显著意义，故决定加大二者剂量再进行试验。
(2)苏子油与大豆甾醇5∶1复配及单用苏子油(0.94g/kg)、大豆甾醇(0.188g/kg)对小鼠总胆固醇的影响。
以第一次甾醇剂量的4倍(0.047g×4)0.188g/kg作为单用大豆甾醇的动物剂量，按5∶1比例，苏子油剂量为0.94g/kg，复方II高剂量组(苏子油0.94g+大豆甾醇0.188g＝1.128g)及复方II低剂量组0.282g/kg(复方II高剂量1.128缩小4倍)，以月见草油胶丸为阳性对照，实验动物、方法、指标同上，给药7天后，眼眶取血测小鼠血清中TC。结果见表1。
表1苏子油、甾醇及复方(5∶1)对小鼠总胆固醇的影响(
X±SD)
| 组别 | 动物数 | 剂量(g/kg) | TC(mmol/L) |
| 正常组模型组苏子油组大豆甾醇组复方II高剂量组(苏子油+大豆甾醇5∶1)复方II低剂量组月见草油组 | 12121212121212 | --0.940.1881.1280.2820.52 | 2.46±0.726***7.216±1.7975.559±1.107**5.711±1.232*3.945±1.487***□□△△5.484±1.933*5.913±1.517* |
*P＜0.05(与高脂组比) ***P＜0.001
□□与苏子油组比P＜0.01 △△与大豆甾醇比P＜0.01
从表1可以看出，苏子油(0.94g/kg)和大豆甾醇(0.188g/kg)与模型组比有显著差异(P＜0.01，P＜0.05)；苏子油与大豆甾醇按5∶1配合，两个剂量组均能显著降低小鼠总胆固醇含量(P＜0.001，P＜0.05)，复方高剂量组(1.128g/kg)与单用苏子油(0.94g/kg)和单用大豆甾醇(0.188g/kg)组相比具有显著性差异(P＜0.01，P＜0.01)，与月见草油组(0.52g/kg)相比，也有显著性差异(P＜0.01)，可见二者以5∶1复配降血脂效果优于月见草油。
根据文献，以概率相加法计算苏子油、大豆甾醇及二者复配的药效(E)及比值Q，公式为：
结果E油＝0.2296 E甾＝0.2086 E复配＝0.4533 q＝1.161＞1，
说明苏子油与大豆甾醇以5∶1复配的确有协同作用，能增强二者的降血脂药效。
(3)正交试验法对比苏子油与大豆甾醇配合的降血脂效果及优选最佳比例
采用L9(34)正交表，因素水平表见表2
表2因素水平表
苏子油与大豆甾醇复配比例分别为6.17∶1、3.1∶1、24.7∶1、1.5∶1、12.3∶1、9.9∶1、6.2∶1、5∶1、2.5∶1。
试验方法：Wistar雄性大鼠按体重随机分为空白组、模型组及给药组，各给药组按L9(34)计划表灌胃给予相应药物，给药同时，饲以高脂饮食造模，连续给药2周，禁食不禁水，心脏取血，测血脂和血小板聚集率，结果见表3～表5。
表3苏子油与大豆甾醇不同配比对大鼠总胆固醇的影响
| 组合号 | 1 | 2 | 3 | 试验结果 | ||
| A苏子油 | B甾醇 | A×B | X均数 | S标准差 | S2 | |
| 123456789 | 111222333 | 123123123 | 123231312 | 4.7437.0284.2284.4864.3294.4234.3814.5634.832 | 1.2971.6760.7401.7510.7240.9301.140.9521.105 | 1.6832.8090.5483.0660.5240.8651.3000.9061.323 |
| K1K2K3SFP | 15.99913.23813.7761.4644.44*(P＜0.05) | 13.61015.92013.4831.3723.90* | 13.72916.34612.9381.7846.60**(P＜0.01) | 43.013(∑X) 13.024(∑S2)组内例数n＝9 结合数G＝9 水平数L＝3Se2＝∑S2/n＝13.024/9＝1.447fe＝G×(n-1)＝9(9-1)＝72F＝L×S2/Se2＝3S2/1.447F0.05(2，60)＝3.15F0.01(2，60)＝4.98F0.05(2，81)＝3.10F0.01(2，81)＝4.88 | ||
表中K1、K2、K3是该列三个水平药效之和，S表示同列K1、K2、K3的标准差，Se是实验误差，fe是实验误差的自由度。
结论：1、苏子油、甾醇降胆固醇TC的效果均显著(P＜0.05，P＜0.05)，二者交互作用明显(P＜0.01)。
2、优化剂量组合A2B3，即二者配比为5∶1。
表4苏子油、大豆甾醇不同配比对大鼠甘油三酯的影响
| 组合号 | 1 | 2 | 3 | 试验结果 | ||
| A苏子油 | B甾醇 | A×B | X均数 | S标准差 | S2 | |
| 123456789 | 111222333 | 123123123 | 123231312 | 1.6631.4681.1091.0831.1920.9380.9282.0940.931 | 0.7150.6800.5230.2890.4990.1720.3711.1730.201 | 0.5110.4630.2730.0840.2490.0290.1371.3760.040 |
| K1K2K3SFP | 4.2403.2133.9520.5302.40 | 3.6734.7542.9780.8956.85**(P＜0.01) | 4.6953.4823.2280.7845.25** | 11.405(∑X) 3.162(∑S2)组内例数n＝9 结合数G＝9 水平数L＝3Se2＝∑S2/n＝3.162/9＝0.351fe＝G×(n-1)＝72F＝L×S2/Se2＝3S2/0.351.F0.05(2，60)＝3.15F0.01(2，60)＝4.98F0.05(2，81)＝3.10F0.01(2，81)＝4.88 | ||
表5苏子油、大豆甾醇不同配比对大鼠血小板聚集率的影响
| 组合号 | 1 | 2 | 3 | 试验结果 | ||
| A苏子油 | B甾醇 | A×B | X均数 | S标准差 | S2 | |
| 123456789 | 111222333 | 123123123 | 123231312 | 70.5773.1466.4267.1859.6656.8465.8877.9274.73 | 8.049.039.674.8212.3512.238.887.9115.87 | 64.6481.5493.5123.23152.52149.5778.8562.57251.86 |
| K1K2K3SFP | 210.13183.68218.5318.199.32** | 203.63210.72197.996.381.15 | 205.33215.05191.9611.593.78* | 612.53(∑X) 958.29(∑S2)组内例数n＝9 结合数G＝9 水平数L＝3Se2＝∑S2/n＝958.29/9＝106.48fe＝G×(n-1)＝72F＝L×S2/Se2＝3S2/106.48F0.05(2，60)＝3.15F0.01(2，60)＝4.98F0.05(2，81)＝3.10F0.01(2，81)＝4.88 | ||
结论：1、大豆甾醇降甘油三酯TG效果明显(P＜0.01)，苏子油降TG的作用无显著性，但二者交互作用效果明显(P＜0.01)。
2、优化剂量的组合A2B3，即苏子油与大豆甾醇配比为5∶1。
小结：以上结果显示，苏子油与大豆甾醇配合后，协同作用明显，降TC、TG和抑制血小板聚集率作用均优于单用苏子油和单用大豆甾醇，二者以5∶1配比作用最优。
二.本发明的药物药效学试验结果
(1)对大鼠高脂血症的预防作用
取健康雄性Wistar大鼠96只，随机分为8组，每组12只，除正常组外，其它各组均饲以高脂饮食，同时灌胃相应药物，连续给药14天，正常组和模型组灌胃等容量的生理盐水，溶媒组灌胃等容量的1％的羧甲基纤维素钠液，阳性药物为月见草油胶丸和非诺贝特。于末次药后24h、禁食12h(不禁水)，乙醚麻醉后称体重、取血，测血小板的1min聚集率PAG(1)、3min聚集率PAG(3)、10min聚集率PAG(10)及最大聚集率MPAG和CH(血清总胆固醇)、TG(甘油三脂)、HDL-C(高密度脂蛋白胆固醇)、LDL-C(低密度脂蛋白胆固醇)及HDL-C/C(高密度与胆固醇比值)；部分血清采用黄嘌呤氧化酶法测定超氧化物歧化酶(SOD)活力。结果见表6-8。
表6预防给药对高脂大鼠血小板聚集率的影响(n＝12，x±s)
| 组别 | 剂量g/kg | PAG(1)％ | PAG(3)％ | PAG(10)％ | MPAG％ |
| 正常组模型组溶媒组月见草油组非诺贝特组苏脂康软胶囊苏脂康软胶囊苏脂康软胶囊 | N.SN.S1％CMC-Na1.080.0810.6050.2020.067 | 23.77±11.21**42.46±5.5341.45±9.4641.93±11.5733.48±10.95*30.86±8.59**△32.86±5.26**41.21±11.70 | 57.77±12.82**79.15±7.7577.5±14.3175.89±12.7268.31±15.4*67.54±10.27**68.63±13.24*71.27±10.23 | 63.95±13.96*76.45±12.6477.19±13.0373.54±14.8272.63±20.0165.84±11.18*69.68±16.5272.56±11.15 | 70.40±12.65**85.13±8.9983.74±12.9280.43±11.2480.55±15.5975.88±10.09*74.62±12.27*80.56±9.56 |
与模型组比*P＜0.05；**P＜0.01；与月见草油组比△P＜0.05
由表6看出，与模型组比较，本药物高剂量(0.605g/kg)组大鼠PAG(1)、PAG(3)、PAG(10)血小板聚集率及血小板最大聚集率MPAG均显著降低(P＜0.01，P＜0.01，P＜0.05，P＜0.05)；中剂量(0.202g/kg)组和非诺贝特组大鼠在血小板聚集率PAG(1)、PAG(3)显著降低(P＜0.01，P＜0.05；P＜0.05，P＜0.05)；低剂量(0.067g/kg)组和月见草油组各时间的血小板聚集率均有所下降，但无统计学意义。与月见草油胶丸比较本药物高剂量组大鼠的PAG(1)明显降低(P＜0.05)。表明本药物具有明显的降低血小板聚集率的作用，且该作用优于月见草油胶丸。
表7预防给药对高脂大鼠血脂各项指标的影响(n＝12，X±S)
| 组别 | 剂量g/kg | CHmmol/L | TGmmol/L | HDL-Cmmol/L | HDL-C/C | LDL-Cmmol/L |
| 正常组模型组溶媒组月见草油组非诺贝特组苏脂康软胶囊苏脂康软胶囊苏脂康软胶囊 | N.SN.S1％CMC-Na1.080.0810.6050.2020.067 | 1.47±0.18***10.31±1.4110.59±3.33**9.17±1.33*8.53±2.62*7.89±2.07**△8.09±2.00**9.53±1.95 | 0.31±0.25***0.78±0.220.73±0.210.36±0.15**0.36±0.14***0.52±0.32**0.49±0.24**0.52±0.27** | 0.37±0.01***2.26±0.372.40±0.572.24±0.411.98±0.51.92±0.431.94±0.452.31±0.41 | 0.25±0.01***0.22±0.020.23±0.020.24±0.02**0.24±0.02*0.25±0.01***△0.24±0.01**0.24±0.01** | 0.88±0.14***5.73±1.245.30±2.045.16±2.00**4.14±1.45**3.91±0.82***3.93±0.76***4.67±0.83* |
与模型组比*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.001；与月见草油组比△P＜0.05
由表7看出，与模型组比较，本药物高、中剂量均能显著降低大鼠血清CH(P＜0.01，P＜0.01)、TG(P＜0.01，P＜0.01)、LDL-C(P＜0.001，P＜0.001)含量，显著升高HDL-C/C比值(P＜0.01，P＜0.01)；低剂量组能显著降低TG(P＜0.01)、LDL-C(P＜0.05)含量，显著升高HDL-C/C比值(P＜0.01)，对CH含量有降低趋势；各给药组对HDL-C含量无明显影响。与月见草油胶丸和非诺贝特组比较本药物高剂量组HDL-C/C比值明显增高(P＜0.05)。表明其预防给药具有明显的降脂作用。其降低血清总胆固醇CH的作用优于阳性药月见草油胶丸。
表8：预防给药对大鼠血清SOD含量的影响(n＝12，X±S)
| 组别 | 剂量g/kg | SOD(NU/ml) |
| 正常组模型组溶媒组月见草油组非诺贝特组苏脂康软胶囊苏脂康软胶囊苏脂康软胶囊 | N.SN.S1％CMC-Na1.080.0810.6050.2020.067 | 165.62±29.77**127.52±25.39134.91±59.47163.12±64.22*197.02±42.14***235.41±41.03***△△194.99±29.66***180.12±37.64** |
与模型组比*P＜0.05；**P＜0.01；****P＜0.001；与月见草油组比△△P＜0.01
由表8看出，与模型组比较，本药物三个剂量组和月见草油组、非诺贝特组大鼠血清SOD含量均显著增加(P＜0.001，P＜0.001，P＜0.01；P＜0.05；P＜0.001)；且高剂量组的SOD含量明显高于阳性药月见草油胶丸(P＜0.01)。表明本药物预防给药能明显增加大鼠血清的SOD含量。该作用优于月见草油胶丸。
(2)对高脂血症大鼠血液流变学的影响
本药物高剂量(0.601g/kg)能明显降低大鼠全血低切粘度、全血低切还原粘度、血沉、红细胞聚集指数(P＜0.05、P＜0.05、P＜0.05、P＜0.05)；中、低剂量对大鼠全血低切粘度、全血低切还原粘度、血沉、红细胞聚集指数有降低趋势，但无统计学意义。三个剂量对全血中切、高切粘度、血浆粘度、全血高切还原粘度均有降低趋势，但无统计学意义，对压积、红细胞变形指数无明显影响。
(3)对大鼠高脂血症的治疗作用
取健康雄性Wistar大鼠88只，随机分为8组，每组12只，除正常组外，其它各组均饲以高脂饮食，15天后，经颈总静脉取血测血清总胆固醇，按胆固醇值调整分组组别，然后开始灌胃相应药物，连续给药14天，其它同(1)，结果见表9-11。
表9治疗给药对高脂大鼠血小板聚集率的影响(n＝11，x±s)
| 组别 | 剂量g/kg | PAG(1)(％) | PAG(3)(％) | PAG(10)(％) | MPAG(％) |
| 正常组模型组溶媒组月见草油组非诺贝特组苏脂康软胶囊苏脂康软胶囊苏脂康软胶囊 | N.SN.S1％CMC-Na1.080.0810.6050.2020.067 | 30.2±7.04*37.14±6.2541.56±4.5637.5±5.6936.33±10.6632.77±7.9832.01±8.3340.81±9.74 | 57.34±15.24**75.25±8.1377.47±9.0375.9±12.972.11±18.5762.0±13.61*△64.85±16.8478.02±13.95 | 59.28±20.94*77.15±11.9872.53±19.7472.82±18.9568.22±22.3757.89±19.41**65.94±21.2779.08±15.63 | 66.5±18.71**86.8±9.388.57±10.9985.2±11.280.49±20.1169.35±16.99**△73.5±20.2986.8±13.35 |
与模型组比*P＜0.05；**P＜0.01；与月见草油组比△P＜0.05
由表9看出，与模型组比较，本药物高剂量组大鼠的PAG(3)、PAG(10)、MPAG均显著降低(P＜0.05，P＜0.01，P＜0.01)；本药物中剂量组、月见草油组和非诺贝特组大鼠血小板聚集率亦降低，但无统计学意义。与月见草油胶丸比较本药物高剂量组大鼠的PAG(3)及MPAG明显降低(P＜0.05，P＜0.05)。表明本药物治疗大鼠高脂血症能明显的降低大鼠血小板聚集率，且该作用优于月见草油胶丸。
由表10看出，与模型组比较本药物高、中剂量组大鼠血清的CH、TG、LDL-C含量均显著降低(P＜0.01，P＜0.05；P＜0.05，P＜0.05；P＜0.01，P＜0.05)，HDL-C/C比值显著升高(P＜0.05，P＜0.05)；低剂量组大鼠血清的TG亦显著降低(P＜0.05)，HDL-C/C比值显著升高(P＜0.05)。而阳性药月见草油胶丸和非诺贝特组与模型组
表10治疗给药对大鼠血脂各项指标的影响(n＝11，x±s)
| 组别 | 剂量g/kg | CH(mmol/L) | TG(mmol/L) | HDL-C(mmol/L) | HDL-C/C | LDL-C(mmol/L) |
| 正常组模型组溶媒组月见草油组非诺贝特组苏脂康软胶囊苏脂康软胶囊苏脂康软胶囊 | N.SN.S1％CMC-Na1.080.0810.6050.2020.067 | 1.43±0.16***13.49±2.1913.14±2.1011.18±2.47*10.8±3.17*9.98±2.50**10.97±2.89*12.03±3.12 | 0.39±0.10***0.94±0.080.82±0.220.74±0.34*0.66±0.27**0.67±0.32*0.65±0.41*0.65±0.31* | 0.35±0.03***3.20±0.573.12±0.732.61±0.602.61±0.702.52±0.652.79±0.672.97±1.03 | 0.256±0.044*0.211±0.0270.231±0.0170.235±0.0460.253±0.1100.256±0.050*0.253±0.079*0.246±0.031* | 0.90±0.10***7.18±1.717.03±1.285.50±1.916.23±2.024.98±1.09**5.26±1.77*6.02±1.84 |
与模型组比*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.001；
表11：治疗给药对大鼠血清SOD含量的影响(n＝9，x±s)
| 组别 | 剂量g/kg | SOD(NU/ml) |
| 正常组模型组溶媒组月见草油组非诺贝特组苏脂康软胶囊苏脂康软胶囊苏脂康软胶囊 | N.SN.S1％CMC-Na1.080.0810.6050.2020.067 | 112.0±34.94**59.86±35.5462.13±27.7772.4±40.3272.46±28.0294.79±36.08*91.85±38.55*92.05±33.01 |
与模型组比*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.001；与月见草油组比△△P＜0.01比较仅CH、TG含量均显著降低(P＜0.05，P＜0.05；P＜0.05，P＜0.01)，LDL-C含量和HDL-C/C比值无明显变化。表明本药物大鼠治疗给药具有明显的调血脂作用，且对大鼠的多项血脂指标有显著影响而优于月见草油胶丸和非诺贝特。
由表11看出，与模型组比较，本药物三个剂量组和月见草油组、非诺贝特组大鼠血清SOD含量均增加；且本药物高、中剂量组的SOD含量明显高于模型组(P＜0.05，P＜0.05)，与阳性药月见草油胶丸及非诺贝特的差别无统计学意义。表明本药物治疗给药能明显增加高脂大鼠血清中的SOD含量。
(4)苏脂康对家兔高脂血症的预防作用
取健康雄性新西兰兔72只，随机分为8组，每组9只，实验室适应2周后测血清总胆固醇并按胆固醇值分组，除正常组外，其它各组均上午灌胃饲以高脂饮食(2.0％胆固醇、10％猪大油)，下午灌胃相应药物，连续给药20天，灌胃容量为10ml/kg体重，其它同(1)，结果见表12-14。
表12：预防给药对高脂家兔血小板聚集率的影响(n＝9，x±s)
| 组别 | 剂量g/kg | PAG(1) | PAG(3) | PAG(5) | MPAG |
| 正常组模型组溶媒组月见草油组非诺贝特组苏脂康软胶囊苏脂康软胶囊苏脂康软胶囊 | N.SN.S1％CMC-Na0.560.0420.310.1040.035 | 27.14±6.44*36.13±9.8540.7±7.329.62±11.2032.13±11.37*26.26±7.99*28.05±11.90**32.37±13.88 | 33.03±10.81*51.06±13.5351.7±8.5038.54±15.8935.97±20.12*28.41±10.48**32.38±12.82*40.91±19.25 | 25.16±14.74*44.4±16.6441.71±10.2531.53±16.9529.79±15.8119.13±11.79**19.59±11.7135.62±16.64 | 36.21±9.49*53.34±13.2953.98±8.7542.64±13.9141.91±16.6633.79±10.11**38.00±13.25*44.76±16.73 |
与模型组比*P＜0.05；**P＜0.01；
由表12看出，与模型组比较本药物高剂量组大鼠的PAG(1)、PAG(3)、PAG(5)、MPAG均显著降低(P＜0.05，P＜0.01，P＜0.01 P＜0.01)；本药物中剂量组和非诺贝特组大鼠在1min、3min血小板聚集率PAG(1)、PAG(3)显著降低(P＜0.01，P＜0.05；P＜0.05，P＜0.05)；本药物低剂量组和月见草油组各时间的血小板聚集率均有所下降，但无统计学意义。表明本药物具有明显的降低高脂新西兰白兔血小板聚集率的作用。
表13预防给药对高脂兔血脂各项指标的影响(n＝9，x±s)
| 组别 | 剂量g/kg | CHmmol/L | TGmmol/L | HDL-Cmmol/L | HDL-C/C | LDL-Cmmol/L |
| 正常组模型组溶媒组月见草油组非诺贝特组苏脂康软胶囊苏脂康软胶囊苏脂康软胶囊 | N.SN.S1％CMCNa0.560.0420.310.1040.035 | 1.60±0.54***7.23±2.557.20±1.664.90±2.63*4.32±2.63*3.10±1.02***4.41±2.56*5.66±2.24 | 0.70±0.23*1.35±0.601.00±0.500.95±0.530.83±0.40*0.63±0.21**0.82±0.32*0.99±0.49 | 0.43±0.15*1.11±0.791.22±0.511.14±0.700.94±0.640.87±0.360.95±0.521.08±0.55 | 0.26±0.01**0.17±0.080.17±0.050.23±0.07*0.22±0.060.28±0.07**0.24±0.130.20±0.07 | 0.95±0.34***5.38±1.464.21±1.552.70±1.64**3.37±1.30*1.78±0.66***3.49±2.22*3.74±1.84 |
与模型组比*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.001；
由表13看出，与模型组比较，本药物高、中剂量组家兔血清CH、TG、LDL-C含量均显著降低(P＜0.001，P＜0.05；P＜0.01，P＜0.05；P＜0.001，P＜0.05)，高剂量组大鼠血清的HDL-C/C比值显著增加(P＜0.01)；HDL-C含量均无统计学差异；与月见草油胶丸和非诺贝特组比较，本药物高剂量组具有更强的降低CH、LDL-C含量的作用趋势。表明本药物治疗给药对高脂新西兰家兔具有明显的降脂作用。
表14：预防给药对兔血清SOD含量的影响(n＝9，x±s)
| 组别 | 剂量g/kg | SOD(NU/ml) |
| 正常组模型组溶媒组月见草油组非诺贝特组苏脂康软胶囊苏脂康软胶囊苏脂康软胶囊 | N.SN.S1％CMC-Na0.560.0420.310.1040.035 | 37.84±15.59*18.72±13.8823.92±14.7329.31±15.2932.19±11.52*61.68±32.6**△58.45±48.65*28.21±16.91 |
与模型组比*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.001；与月见草油组比△△P＜0.01
由表14看出，与模型组比较，本药物高、中剂量组和非诺贝特组大鼠血清SOD含量均显著增加(P＜0.01，P＜0.05，P＜0.05)；且高剂量组的SOD含量明显高于阳性药月见草油胶丸(P＜0.05)。表明本药物治疗给药能明显增加家兔血清的SOD含量。该作用优于月见草油胶丸。
小结与评价：本发明的药物能显著降低大鼠及家兔血清胆固醇CH、甘油三酯TG及低密度脂蛋白LDL-C含量，显著增加HDL-C/C比值，明显降低血小板聚集率，明显降低大鼠全血低切粘度、全血低切还原粘度、血沉、红细胞聚集指数，明显增加血清的SOD含量，且作用优于月见草油胶丸。
三.本发明药物的毒性试验
(1)急性毒性试验
因受本药物浓度和体积的限制，经预试无法测出LD50，故测定最大给药量。一日内给小鼠灌胃本药物64g/kg。
(2)长期毒性试验
a.大鼠长毒试验：SD大鼠，分4组，每组30只。给大鼠灌胃本药物4.5g/kg、2.25g/kg、1.125g/kg鼠重，相当于60kg人临床日用量的112.5倍、56.3倍、28.1倍，连续给药6个月，观察动物一般状况、体重变化、食量、水量，试验期间分别于给药3个月、停药次日(给药6个月)及恢复期结束(停药1个月)，检测血液学、血生化学指标；每次每组活杀10只动物，检测重要脏器的脏器系数和病理组织学的改变。结果表明：连续灌胃苏脂康软胶囊6个月，未发现对SD大鼠的明显的毒副作用和继发、后遗的毒性反应，仅表现为大鼠体重的改变，说明本药拟采用的临床用药剂量安全。
b.犬长毒试验：Beagle狗，分4组，每组6只。给Beagle犬喂饲本药物3g/kg、1.5g/kg、0.75g/kg犬重(每组6只)，相当于70kg人临床日用量的75倍、37.5倍、18.75倍，连续给药6个月，试验期间观察动物一般状况、体重变化、食量、水量，并分别于试验的1.5个月、3个月、4.5个月、6个月及恢复期试验结束，进行血液学、血生化学、尿常规、眼科、心电图指标检查；并于3个月、停药次日、恢复期结束活杀2只动物，检测重要脏器的脏器系数和组织病理学的改变。结果未发现明显的毒副作用和继发、后遗的毒性反应。
小结：毒性试验表明，本发明的药物小鼠灌胃最大给药量为64g/kg，相当于临床成人日用量的1534倍以上。大鼠及犬六个月的长期毒性试验结果表明，未发现对SD大鼠及Beagle狗明显的毒副作用和继发、后遗的毒性反应，说明本品毒性甚小，临床应用安全可靠。
本发明药物的有益效果为：苏子油与大豆甾醇配合后，协同作用明显，药效较单一用药显著增强，应用范围更广，降血脂作用更强；苏子油中添加了大豆甾醇和维生素E后，药物的抗氧化能力增强，稳定性增加；本发明的药物降血脂作用明显，有效成分含量高，毒副作用小。
本发明的制备工艺，具有工艺简便、提取成本低的优点。
(四).具体实施方式
1.实施例1
本实施例的原料组成为：苏子油421g 大豆甾醇84g 维生素E0.2g
囊壳材料：明胶250g 甘油125g 水250g 羟苯乙酯0.75g 紫氧化铁2.75g
其制备方法为：
a)、将125g甘油与2.75g紫氧化铁混合，胶体磨研磨，成色泽均匀的氧化铁混悬液。再将250g明胶、250g水、0.75g羟苯乙酯及氧化铁混悬液加热至70℃，搅拌化胶，抽真空去气泡，过400目筛，转至贮液罐中64℃保温备用。
b)、称取84g大豆甾醇细粉，与421g苏子油、0.2g维生素E混合，置胶体磨中研磨，药液过120目筛，成均匀的油状混悬液，转至压丸机的贮液槽中备用。
c)、调整胶液展开箱温度54℃，模具装量0.5g/粒，囊膜厚度0.80～0.85mm，滚膜转速2转/分，胶液经展开箱滚筒，控制形成一定厚度的胶片，药液经喷体喷入胶囊，压制成型。胶丸在转笼中定型4小时，28℃干燥8h，无水乙醇清洗，35℃抛光8小时，至囊壳水份在12％左右，挑选整理，制得1000粒软胶囊。用法与用量：口服，每日2次，每次2～7粒(0.5g/粒)。
2.实施例2
本实施例的原料组成为：苏子油340g 大豆甾醇165g 维生素E 2.5g囊壳材料：明胶250g 甘油125g 水200g 羟苯乙酯0.75g 紫氧化铁3.0g
a)、将125g甘油与3.0g紫氧化铁混合，胶体磨研磨，成色泽均匀的氧化铁混悬液。再将250g明胶、200g水、0.75g羟苯乙酯及氧化铁混悬液加热至70℃，搅拌化胶，抽真空去气泡，过400目筛，转至贮液罐中66℃保温备用。
b)、称取165g大豆甾醇细粉，与340g苏子油、2.5g维生素E混合，置胶体磨中研磨，药液过120目筛，成均匀的油状混悬液，转至压丸机的贮液槽中备用。
c)、调整胶液展开箱温度54℃，模具装量0.5g/粒，囊膜厚度0.80～0.85mm，滚膜转速3转/分，胶液经展开箱滚筒，控制形成一定厚度的胶片，药液经喷体喷入胶囊，压制成型。胶丸在转笼中定型5小时，30℃干燥7h，无水乙醇清洗，35℃抛光7小时，至囊壳水份在13％，挑选整理，制得1000粒软胶囊。
用法与用量：口服，每日2次，每次2～7粒(0.5g/粒)。
3.实施例3
本实施例的原料组成为：苏子油460g 大豆甾醇46g 维生素E0.5g
囊壳材料：明胶250g 甘油125g 水250g 羟苯乙酯0.5g 紫氧化铁2.75g
其制备方法为：a)、将125g甘油与2.75g紫氧化铁混合，胶体磨研磨，成色泽均匀的氧化铁混悬液。再将250g明胶、250g水、0.5g羟苯乙酯及氧化铁混悬液加热至70℃，搅拌化胶，抽真空去气泡，过400目筛，转至贮液罐中64℃保温备用。
b)、称取46g大豆甾醇细粉，与460g苏子油、0.5g维生素E混合，置胶体磨中研磨，药液过120目筛，成均匀的油状混悬液，转至压丸机的贮液槽中备用。
c)、调整胶液展开箱温度54℃，模具装量0.5g/粒，囊膜厚度0.80～0.85mm，滚膜转速2转/分，胶液经展开箱滚筒，控制形成一定厚度的胶片，药液经喷体喷入胶囊，压制成型。胶丸在转笼中定型4小时，28℃干燥8h，无水乙醇清洗，35℃抛光8小时，至囊壳水份在15％，挑选整理，制得1000粒软胶囊。
用法与用量：口服，每日2次，每次2～7粒(0.5g/粒)。
Claims (6)
1.一种降血脂的药物，其特征在于：是由苏子油和大豆甾醇作为有效成分制成的软胶囊。
2.根据权利要求1所述的降血脂的药物，其特征在于：所述的苏子油和大豆甾醇的重量配比为2～10∶1，维生素E占药物总量的0.04％-0.5％。
3.根据权利要求1所述的降血脂的药物，其特征在于：所述的苏子油和大豆甾醇的重量配比为5∶1，维生素E占药物总量的0.04％。
4.根据权利要求1、2或3所述的降血脂的药物，其特征在于：所述软胶囊囊材的组成和重量配比为：明胶∶甘油∶水∶羟苯乙酯∶紫氧化铁＝1∶0.5∶0.7～1∶0.0002～0.003∶0.011～0.015。
5.根据权利要求4所述的降血脂药物，其特征在于：所述囊材的重量配比为：明胶∶甘油∶水∶羟苯乙酯∶紫氧化铁＝1∶0.5∶1∶0.003∶0.011。
6.一种权利要求5所述的药物的制备方法，其特征在于：依次按以下步骤进行：
(1)机器榨取紫苏子或白苏子脂肪油，并测油的酸值，根据油的酸值加入一定浓度的氢氧化钠水溶液碱炼，10分钟后，加氯化钠水溶液，搅拌5分钟，保温2-3小时，水洗至洗液呈中性，高速离心，得到碱炼后的苏子油，将碱炼后的苏子油真空脱臭2-2.5小时，得精制苏子油；
(2)取大豆油副产品—脱臭馏出物，加适量甲醇及浓硫酸于60-70℃回流2.5-3小时，使其酸值在1.5以下，回收甲醇，加水洗涤，至洗液呈中性，真空干燥2-3小时，再加一定浓度的氢氧化钾甲醇溶液于60-70℃回流2-3小时，放冷，缓缓加入适量浓硫酸，再于60-70℃进行二次酯化2-3小时，最终使其酸值在1.0以下，冷却，保持20-24小时，抽滤，少量甲醇洗涤，水洗至洗液呈中性，真空干燥3小时，再加适量乙醇溶解，冷却至析出结晶，保温24小时，抽滤，少量乙醇洗涤，真空干燥，粉碎过筛，得精制大豆甾醇；
(3)软胶囊制备
a)、胶皮的制备：先将处方量的甘油与紫氧化铁混合，胶体磨研磨，成色泽均匀的氧化铁混悬液，再将处方量的明胶、水、羟苯乙酯及氧化铁混悬液加热至65-70℃，搅拌化胶，抽真空去气泡，过400目筛，转至贮液罐中64-66℃保温备用；
b)、药液的制备：称取处方量大豆甾醇细粉，与处方量苏子油、维生素E混合，置胶体磨中研磨，药液过120目筛，成均匀的油状混悬液，转至压丸机的贮液槽中备用；
c)、压丸：调整胶液展开箱温度53-55℃，模具装量0.5g/粒，囊膜厚度0.80～0.85mm，滚膜转速2-3转/分，胶液经展开箱滚筒，控制形成一定厚度的胶片，药液经喷体喷入胶囊，压制成型，胶丸在转笼中定型4-6小时，28℃～30℃干燥8-10h，无水乙醇清洗，抛光6-8小时，至囊壳水份在12％～15％，挑选整理，包装，即得。
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2006
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