DE60226217T2

DE60226217T2 - Verwendung unverdaulicher, polymerer schäume zum abkapseln eingenommener stoffe, und dadurch verhinderung ihre aufnahme durch den körper

Info

Publication number: DE60226217T2
Application number: DE60226217T
Authority: DE
Inventors: Bryn Cincinnati HIRD; Ronald James Cincinnati JANDACEK
Original assignee: Procter and Gamble Co
Current assignee: Procter and Gamble Co
Priority date: 2001-03-19
Filing date: 2002-03-01
Publication date: 2009-05-14
Anticipated expiration: 2022-03-02
Also published as: CN1296053C; MY134067A; DE60226217D1; AU2002247253B2; CA2437481A1; CN1531437A; AR033871A1; ES2303545T3; WO2002074343A2; HK1069329A1; US20030072804A1; JP4477826B2; MXPA03008499A; ATE392900T1; WO2002074343A3; EP1372673A2; EP1372673B1; CA2437481C; JP2004526732A

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft Zusammensetzungen, die einen offenzelligen Polymerschaum umfassen, wobei die Zusammensetzungen zur Sequestrierung lipophiler Materialien, die im Magen-Darm-Trakt vorhanden sind, geeignet sind, wodurch sie die Absorption solcher lipophiler Materialien vom Körper hemmen. Die Erfindung betrifft ferner Zusammensetzungen, die den offenzelligen Polymerschaum umfassen, wobei die Zusammensetzungen zur Linderung von Nebenwirkungen, die mit dem Gebrauch von Lipaseinhibitoren verbunden sind, geeignet sind. Diese Erfindung betrifft ferner Zusammensetzungen, die einen offenzelligen Polymerschaum umfassen, wobei die Zusammensetzungen für den Zweck der Sequestrierung wässriger und/oder hydrophiler Materialien, die im Magen-Darm-Trakt vorhanden sind, geeignet sind, wodurch sie Durchfall lindern. Diese Erfindung betrifft zusätzlich Sets bzw. Kits, die die Zusammensetzungen umfassen, und ihre nicht-therapeutische Verwendung.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Ungefähr ein Drittel der Amerikaner im Alter von 20 bis 74 gilt als adipös bzw. fettleibig, und ungefähr die Hälfte der Amerikaner in dieser Altersgruppe gilt als übergewichtig. Fettleibigkeit gilt auch in anderen Industrieländern und in Entwicklungsländern, wo sich ein Großteil der Bevölkerung an eine vom Westen beeinflusste hochkalorische Ernährung gewöhnt hat, als zunehmendes Problem. Es wird geschätzt, dass Fettleibigkeit zu 50% der chronischen Erkrankungen in westlichen Gesellschaften beiträgt und für ungefähr 70% der vermeidbaren Todesfälle in den USA verantwortlich ist. Gesundheitspflege- bzw. Behandlungskosten im Zusammenhang mit Fettleibigkeit sind erheblich. Als Ergebnis dieser Faktoren ist die Entwicklung von Zusammensetzungen, die einen Gewichtsverlust bewirken, ein Thema von erheblichem kommerziellem Interesse.
Ansätze zur Gewichtssteuerung schließen Appetitzügler, kalorienreduzierte Ernährung, Trainingspläne, chirurgische Eingriffe und dergleichen ein. Es ist eine Vielfalt von Zusammensetzungen zur Gewichtssteuerung entwickelt worden. Zu gewünschten Eigenschaften für solche Produkte gehören das Fehlen unerwünschter Nebenwirkungen, hohe Wirksamkeit, bequeme Dosierung und geringe Kosten. Medikamente, die zur Behandlung von Fettleibigkeit entwickelt wurden, haben möglicherweise unerwünschte Nebenwirkungen, sind nur unter medizinischer Betreuung erhältlich und sind relativ teuer. Andere Produkte, wie jene mit hohem Fasergehalt, können unzumutbar hohe Dosen erfordern, um wirksam zu sein.
Ein Verfahren zum Hemmen der Verdauung und/oder des Stoffwechsels diätetischer Lipide ist die Verabreichung eines geeigneten nicht-absorbierbaren Materials zur Bindung oder Sequestrierung der Lipide. Zum Beispiel beschreibt US-Patent Nr. 4,223,023 , Furda, erteilt am 16. September 1980, die Einnahme von Chitosan, um Fettsäuren zu binden und ihre Verwertung zu vermeiden. Ähnlich beschreibt US-Patent Nr. 5,453,282 , Kanauchi et al., erteilt am 26. September 1995, diätetische, die Lipidabsorption hemmende Mittel, die eine Mischung aus Chitosan und Ascorbinsäure oder einem Salz davon umfassen. Die Wirksamkeit von Chitosan bei der Erhöhung der Fettausscheidung ist jedoch relativ gering und erfordert nicht-praktikabel hohe Dosen, um als diätetisches Ergänzungsmittel zur Gewichtssteuerung wirksam zu sein. (Siehe zum Beispiel Lengsfeld et al., Obesity Research, Bd. 7, Anh. 1, Nov. 1999). Bestimmte fettaufsaugende Polymerteilchen sind in US-Patent Nr. 4,432,968 , Page et al., erteilt am 21. Februar 1984, beschrieben. Als Beispiele aufgeführte wirksame Dosen machen etwa ungefähr ≥ 1% der Ernährung aus. Fettbindende Polymere sind auch in WO 99/34787 , Mandeville et al., veröffentlicht am 15. Juli 1999, beschrieben. Alle der in dieser Anmeldung erläuterten Materialien weisen stickstoffhaltige funktionelle Gruppen auf, die beim Binden von Gallensäuren und/oder Fettsäuren wirksam sein können. In einem Rattenmodell werden relativ hohe Dosen (≥ 2% der Ernährung) verwendet, um die Menge an ausgeschiedenem Fett zu erhöhen. Ähnlich beschreibt US-Patent Nr. 3,980,968 , Ingleman et al., erteilt am 14. September 1976, bestimmte feste, ein Netzwerk aufweisende (d. h. vernetzte) Polymere, die Aminogruppen enthalten, um Gallensäuren zu binden. Feste vernetzte Polyurethanpolymere, die in Gegenwart von Wasser ein Gel bilden und die in der Lage sind, Cholesterol und Lipide zu binden, sind in US-Patent Nr. 4,340,699 , Grouiller, erteilt am 20. Juli 1982, beschrieben.
Ein anderer Ansatz zum Hemmen der Verdauung und/oder der Verstoffwechselung von diätetischen Lipiden ist die Verwendung von Verbindungen, die die Aktivität bestimmter Enzyme, die für die Verdauung von Lipiden notwendig sind, hemmen. Polymere, die die Aktivität von Pankreaslipase hemmen, sind in US-Patent Nr. 3,923,976 , Fields und Johnson, erteilt am 2. Dezember 1975, und US-Patent Nr. 4,211,765 , Johnson und Fields, erteilt am 8. Juli 1980, beschrieben. Jedoch ist die Wirksamkeit dieser Materialien beim Hemmen der Lipidverdauung ebenfalls gering, wie durch die Fettausscheidung gemessen.
Nicht-polymere Verbindungen, die die Aktivität von Magen-Darm-Lipasen hemmen, sind ebenfalls beschrieben worden. Zum Beispiel ist die Verwendung eines Lipaseinhibitors (Orlistat; XENICAL^®) für die Steuerung oder Verhinderung von Fettleibigkeit und Hyperlipidämie in US-Patent Nr. 4,598,089 , Hadvary et al., erteilt am 1. Juli 1986, beschrieben. Jedoch ist analer Ausfluss von unverdautem Öl eine nachteilige Nebenwirkung, die oft bei Personen beobachtet wird, die mit Dosen von Lipaseinhibitoren, die hoch genug sind, um bei der Behandlung von Fettleibigkeit wirksam zu sein, behandelt werden. Es sind mehrere Ansätze beschrieben worden, um diese Nebenwirkung zu lindern. Das Kombinieren eines Lipaseinhibitors mit wesentlichen Mengen von wasserunlöslicher Rohfaser zum Erhöhen der Hemmung von Fettabsorption ist in US-Patent Nr. 5,447,953 , Isler et al., erteilt am 5. September 1995, beschrieben. Das Kombinieren eines Lipaseinhibitors mit bestimmten schlecht verdaulichen, schlecht fermentierbaren hydrophilen und/oder hydrokolloidalen Verdickungsmitteln und/oder Emulgatoren von Lebensmittelgüte zum Reduzieren von analem Ausfluss ist in WO 00/09122 , Hug et al., veröffentlicht am 24. Februar 2000, beschrieben. Ähnlich ist das Kombinieren eines Lipaseinhibitors mit Chitosan oder einem Derivat oder Salz davon zum Reduzieren von analem Ausfluss in US-Patent Nr. 6,030,953 , Bailly et al., erteilt am 29. Februar 2000, beschrieben. Jedoch ist in angemessenen Dosierungshöhen die Wirksamkeit solcher Materialien beim Beseitigen von analem Ausfluss relativ gering, wie es sich durch erhebliche Grade von ölverschmiertem Fell bei Nagetieren gezeigt hat.
Noch ein anderer Ansatz zum Hemmen der Verdauung und/oder des Stoffwechsels von diätetischen Lipiden ist die Ersetzung von verdaulichen Lipiden in der Ernährung durch unverdauliche Ersatzstoffe. Zum Beispiel beschreibt US-Patent Nr. 3,600,186 , Mattson und Volpenhein, erteilt am 17. August 1971, unverdauliche, nicht-absorbierbare Zuckerpolyester als Ersatzstoffe für diätetische Lipide. Jedoch kann eine Modifikation der Stuhlrheologie aufgrund hoher Mengen von unverdautem Öl bei Personen beobachtet werden, die relativ große Mengen bestimmter Klassen dieser Verbindungen verzehren, was zu ähnlichen Symptomen wie jenen führen kann, die Patienten, die mit relativ hohen Mengen von Lipaseinhibitoren behandelt werden, erfahren.
US-Patent Nr. 4,005,195 , Jandacek, erteilt am 25. Januar 1977, beschreibt bestimmte analen Ausfluss hemmende Mittel zum Lindern solcher Nebenwirkungen durch Verfestigung des unverdaulichen Öls. Andere Mittel, die die Symptome lindern, die mit relativ hohen Dosen bestimmter unverdaulicher Ölersatzstoffe verbunden sind, sind in US-Patent Nr. 5,451,416 , Johnston et al., erteilt am 19. September 1995; US-Patent Nr. 5,534,284 , Corrigan und Howie, erteilt am 9. Juli 1996; und US-Patent Nr. 6,077,556 , Letton und Feeney, erteilt am 20. Juni 2000, beschrieben. Jedoch ist die Verwendung dieser Mittel mit Lebensmitteln angezeigt, die unverdauliche Lipidersatzstoffe umfassen, und nicht zur Sequestrierung verdaulicher Lipide.
Es ist bekannt, dass nicht-absorbierbare lipophile Materialien, wie die unverdaulichen Zuckerpolyester, die im vorstehend genannten US-Patent Nr. 3,600,186 be schrieben sind, die Absorption von toxischen lipophilen Verbindungen in den Körper beeinflussen können. Beispiele dieser toxischen Materialien schließen DDT, polychlorierte Biphenyle (PCB), Phthalatester und Dioxine ein. Es hat sich gezeigt, dass unverdauliche Fette und Öle die Absorption von ¹⁴C-markiertem DDT, das Ratten oral verabreicht wird, um mehr als 50% reduzieren (Volpenhein et al., J. Toxicol. and Environ. Health, Bd. 6, S. 679–683, 1980). Dieser Effekt ist das Ergebnis der Affinität von oral eingenommenen toxischen lipophilen Materialien für das nicht-absorbierbare Fett. Diese Materialien trennen sich ab und gehen in diese nicht-absorbierbare „liquid sink" ein und werden in das Kolon getragen, wo sie nicht vom Körper absorbiert werden können. Die Materialien werden anschließend mit dem Stuhl ausgeschieden.
Es ist auch bekannt, dass unabsorbierbare Fette und Öle die Ausscheidungsrate von lipophilen Toxinen, die im Körper gespeichert sind, erhöhen (Mutter et al., Toxicol. Appl. Pharm., Bd. 92, S. 428–435, 1988; Gesau, et al., Lancet, Bd. 354, S. 1266–1267, 1999; Moser, G. A., Chemosphere, Bd. 39, S. 1513–1521, 1999). Die Art und Weise, auf die diese nicht-absorbierbaren Fette und Öle diesen Anstieg in der Ausscheidung bewirken, beruht auf der Verstoffwechselung von lipophilen Toxinen. Diese Substanzen gelangen über verschiedene Wege in den Körper, einschließlich von Inhalation und Schlucken, und letztlich werden die Substanzen im Fettgewebe und den Organen des Körpers gespeichert. Ein Teil der gespeicherten lipophilen Toxine wird in das Blut abgegeben und gelangt durch die Leber und den Gallengang in den Darm. Ein erheblicher Teil dieser Toxine im Darm wird vom Körper reabsorbiert und gelangt wieder in das Blut und die Gewebe. Unverdaute Fette und Öle im Darm reduzieren die Absorption der Toxine in den Körper, indem sie teilweise aufgelöst werden und in das Kolon und den Stuhl gelangen, bevor sie reabsorbiert werden.
Reduzierte Absorption und verstärkte Ausscheidung lipophiler Toxine hängen von dem im Darm befindlichen Fett und/oder Öl ab, das nicht absorbiert wird. Fett, das nicht absorbiert wird, kann durch Hemmen von Pankreaslipase in den Darm gelangen. Lipaseinhibitoren produzieren in situ wirksam unverdautes Fett und/oder Öl, das lipophile Toxine lösen und deren Eliminierung aus dem Körper beschleunigen kann. Zu Beispielen für Lipaseinhibitoren gehören Tetrahydrolipstatin (Orlistat; XENICAL^®), beschrieben in US-Patent Nr. 4,598,089 , Hadvary et al., erteilt am 1. Juli 1986; Lipaseinhibitoren, einschließlich 2-Amino-4H-3,1-benzoxazin-4-on und dessen Derivate, beschrieben in WO 0040247 , veröffentlicht am 13. Juli 2000; 2-Oxy-4H-3,1-benzoxazin-4-one und deren Derivate, beschrieben in WO 0040569 , veröffentlicht am 13. Juli 2000; 2-Thio-4H-3,1-benzoxazin-4-on und dessen Derivate, beschrieben in WO 0153278 , veröffentlicht am 26. Juli 2001; Teasaponin, beschrieben in Han et al., Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord., Bd. 25, S. 1459–1464, 2001; langkettige alpha-Ketoamide, beschrieben in Chiou et al., Lipids, Bd. 36, S. 535–542, 2001; Extrakt von Nomame Herba, beschrieben in Yamamoto et al., Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord., Bd. 24, S. 758–764, 2000; chirale Alkylphosphonate, beschrieben in Cavalier et al., Chem. Phys. Lipids, Bd. 100, S. 3–31, 1999; chirale Isomere von beta-Lacton, beschrieben in Tomoda et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., Bd. 265, S. 536–540, 1999; und Pluronic L-101, beschrieben in Comai et al., Int. J. Obes., Bd. 4, S. 33–42, 1980. Außerdem reduzieren polymere Substanzen, die einen Teil des diätetischen Fetts im Darm aufsaugen, einschließen oder sequestrieren, die Absorption von lipophilen Toxinen aus dem Darm durch Auflösung der Toxine in dem diätetischen Fett, das mit dem Polymer verbunden ist. Eine Kombination von Polymeren mit Lipaseinhibitoren wirkt dahingehend, das unabsorbierte Fett zu maximieren und deshalb die Beimengung von Toxinen in dem unabsorbierten Fett, das in den Stuhl gelangt, zu erhöhen.
Zusammensetzungen, die ein Gefühl der Sattheit oder Völle erzeugen, können auch als Gewichtssteuerungsmittel wirksam sein, entweder an sich oder zusammen mit anderen Verfahren zur Gewichtssteuerung. Zum Beispiel beschreibt US-Patent Nr. 4,432,968 , Battista, erteilt am 30. August 1983, Mischungen von essbaren Cellulosefasern und/oder kolloidalen Cellulosemikrofibrillen, deren Volumen sich im Magen vergrößert, so dass sie eine gallertartige Masse bilden und eine vorübergehende Verringerung des Appetits bewirken, durch mechanische, nicht durch systemische Wirkung. US-Patent Nr. 5,603,950 , Ratjen et al., erteilt am 18. Februar 1997, beschreibt bestimmte verdauliche kohäsive Schwämme, die komprimiert und in eine Kapsel eingebracht werden können. Nach der Freisetzung im Magen dehnt sich der Schwamm erheblich aus und gelangt nicht sofort in den nachfolgenden Verdauungstrakt, sondern bleibt im Magen, um für ein vorübergehendes Völlegefühl zu sorgen.
Wie vorstehend beschrieben, kann die Verwendung von wirksamen Dosen von Mitteln, die bestimmte für die Lipidverdauung notwendige Enzyme hemmen; oder die Verwendung von unverdaulichen, nicht-absorbierbaren Fettersatzstoffen zu erheblichen unerwünschten Symptomen führen. Bekannte Materialien, die diätetische Lipide sequestrieren oder binden, haben in der Regel eine geringe Wirksamkeit und erfordern unzumutbar hohe Dosen, um bei der Vorbeugung oder Behandlung von Fettleibigkeit oder bei der Linderung der Nebenwirkungen, die mit bestimmten Medikamenten, Abführmitteln und Fettersatzstoffen verbunden sind, wirksam zu sein.
Dementsprechend wäre es wünschenswert, eine Zusammensetzung zur Gewichtssteuerung zu entwickeln, die: (1) zur Einnahme geeignet ist; (2) minimale unerwünschte Nebenwirkungen hat; (3) hohe Wirksamkeit hat; (4) praktisch zu dosieren ist; (5) breit für verschiedene Lipide, Lipidersatzstoffe und andere lipophile Materialien, einschließlich von Toxinen, anwendbar ist; und (6) relativ kostengünstig ist.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft Zusammensetzungen, Sets bzw. Kits und Verwendungen gemäß des Ansprüchen.
Die hierin verwendeten Schäume bzw. Schaumstoffe sind wahlweise stark komprimierbare offenzellige Polymerschäume, die verdichtet werden können, um das Volumen des Schaumes wesentlich zu reduzieren. Nach der Einnahme der Zusammensetzung kann sich der Schaum im Magen-Darm-Trakt wieder ausdehnen, um Sattheit zu erzeugen und dadurch den Appetit zu reduzieren.
Zusammensetzungen, die in der vorliegenden Erfindung geeignet sind, können Bestandteile einschließen, die gleichzeitig mit anderen Materialien verabreicht werden oder separat als Teil eines Dosierungsplans während einer Behandlungsperiode eingenommen werden. Zum Beispiel können die Zusammensetzungen hierin wahlweise eine oder mehrere Substanzen wie Enzyminhibitoren (z. B., Lipaseinhibitoren) oder Abführmittel umfassen oder können zusammen mit einem oder mehreren Enzyminhibitoren oder Abführmitteln, die gleichzeitig oder separat dosiert werden, verwendet werden. Die Zusammensetzungen können Nebenwirkungen, die mit Lipaseinhibitoren verbunden sind, lindern oder beseitigen.
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können auch zu vorgegebenen Zeiten während des Tages genommen werden. Zum Beispiel können die Zusammensetzungen ungefähr zu den Mahlzeiten oder zu einer Zeit, wenn die Person ein Mittel nimmt, das die Verdauung oder Absorption diätetischer Lipide verhindert, genommen werden. Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können auch in therapeutische Sets bzw. Kits zur Verabreichung der Zusammensetzungen zusammen mit zusätzlichen Materialien, wie einem oder mehreren Enzyminhibitoren oder Abführmitteln, integriert werden.
Verwendungen der vorliegenden Zusammensetzungen und Sets sind hierin ebenfalls dargelegt. Zusätzlich zur Sequestrierung lipophiler (oder wahlweise wässriger und/oder hydrophiler) Materialien, die im Magen-Darm-Trakt eines Menschen bzw. eines Tieres vorhanden sind, sind die vorliegenden Zusammensetzungen zur Reduzierung der Menge an Lipid, die von einem Menschen/Tier verstoffwechselt wird; Behandlung eines Zustands, ausgewählt aus Fettleibigkeit, Hyperlipidämie, Durchfall, Magen-Darm-Beschwerden und Kombinationen davon; Hemmung von analem Ausfluss und/oder Stuhldrang; Erzeugung von Sattheit; Bewirkung von Gewichtsverlust oder Gewichtssteuerung; Reduzierung der Grade an toxischen Substanzen in einem Menschen/Tier; Behandlung der Wirkungen von der Verabreichung von Enzyminhibitoren; und Kombinationen davon geeignet. Diese und andere Vorteile der vorliegenden Erfindung sind aufgrund der Offenbarung hierin ohne weiteres ersichtlich.
KURZBESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1 der Zeichnungen ist eine Mikroaufnahme eines aufgeschnittenen Abschnitts eines Polymerschaums bzw. Schaumstoffes, der in der vorliegenden Erfindung geeignet ist, hergestellt aus einer HIPE-Inversemulsion wie Probe 1 von Beispiel 1. In der Mikroaufnahme ist eine Skala bereitgestellt, um die Bestimmung der Zellgröße zu ermöglichen.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Wie hier verwendet, ist der Begriff „sichere und wirksame Menge" einer Zusammensetzung eine Menge, die zur Sequestrierung von Lipiden, lipophilen Substanzen und/oder anderen Materialien (wie angemessen) bei einem Tier, vorzugsweise einem Säuger und vorzugsweise einem Menschen, ohne übermäßige Nebenwirkungen (wie Toxizität, Reizung oder Allergiereaktion) wirksam ist, bei einem vernünftigen Nutzen/Risiko-Verhältnis bei Verwendung auf erfindungsgemäße Weise. Die spezifische „sichere und wirksame Menge" variiert natürlich mit solchen Faktoren wie dem speziellen Zustand, der behandelt wird, dem physischen Zustand des Patienten, der Dauer der Behandlung, der Art einer gleichzeitigen Therapie (falls gegeben), der spezifischen verwendeten Dosisform, anderen Bestandteilen in der Zusammensetzung und dem für die Zusammensetzung gewünschten Dosierungsplan.
Wie hier verwendet, bezieht sich der Begriff „Lipid" auf Fette, Öle, Triglyceride, Diglyceride, Monoglyceride, andere Fettsäureester (z. B., Saccharosefettsäureester), Fettsäuren, synthetische Öle, Mineralöle, Schmierfett, Petrolatum und dergleichen.
Wie hier verwendet, beziehen sich die Begriffe „lipophile Substanz", „lipophile Verbindung" und deren Pluralformen auf jegliches Material, das im Wesentlichen nicht-polaren Charakters ist. Zu Beispielen solcher Materialien gehören Cholesterol, Pestizide, wie DDT, Tocopherol, Terpene und dergleichen. Solche Materialien haben in der Regel einen Octanol/Wasser-Verteilungskoeffizienten von mehr als 1, wie gemäß dem in Hansch, C. und Leo, A. J., „Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology", (1979), John Wiley & Sons, New York, USA beschriebenen Verfahren gemessen.
Wie hier verwendet, bezieht sich der Begriff „absorbieren" im Bezug auf ein gegebenes Material auf den Prozess des Transportierens des Materials oder der Abbauprodukte des Materials vom Darmlumen in das Enterozyt, unabhängig davon, ob das Material chemisch verändert wurde oder nicht oder ob es verstoffwechselt wurde oder nicht. Zum Beispiel bezieht sich „Absorption" der folgenden Materialien auf ihren Transport durch die Darmwand: Fette, Öle, Fettsäuren, Seifen, Monoglyceride, Triglyceride, Polyglyceride, DDT, PCB, Phthalatester, Dioxin, Tetrachlorkohlenstoff, Cholesterol und dergleichen. Der Begriff „absorbierbar" bezieht sich auf ein Material, das in der Lage ist, vom Lumen durch die Darmwand transportiert zu werden, entweder in seinem chemisch unveränderten Zustand (z. B. DDT) oder nach chemischer Modifikation im Magen-Darm-Trakt (z. B. Hydrolyse von Fetten und Ölen, um Fettsäuren und Monoacylglycerol zu bilden). Ähnlich beziehen sich die Begriffe „unabsorbierbar" und „nicht-absorbierbar" auf Materialien, die nicht vom Darmlumen in das Enterozyt transportiert werden können und die unter normalen Umständen nicht im Magen-Darm-Trakt chemisch modifiziert werden können, um absorbierbare Materialien zu bilden. Zu Beispielen für „unabsorbierbare" oder „nicht-absorbierbare" Materialien gehören zum Beispiel jene, die in Miller et al., Fundamental Applied Toxicology, Bd. 24, S. 229–237, 1995, beschrieben sind; und Inulin, offenbart in Flamm et al., Critical Rev. Food Science Nutrition, Bd. 41(5), S. 353–362, 2001.
Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff „unverdaulich", dass das genannte Material nicht anfällig für Zersetzung durch die Wirkung von Verdauungsenzymen ist.
Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff „sequestrieren", der im Bezug auf einen offenzelligen Polymerschaum verwendet wird, dass ein Material innerhalb der Poren des Polymerschaums gehalten wird, und zwar mittels Kapillarkräften, Sorption des Materials in das Polymer selbst (d. h. die Streben) und/oder Adsorption an die Oberfläche des Polymers.
Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft Zusammensetzungen, die einen unverdaulichen, nicht-absorbierbaren, offenzelligen polymeren HIPE-Schaum und einen Lipaseinhibitor umfassen, wobei die Zusammensetzungen zur Sequestrierung von Lipiden und/oder lipophilen Materialien, die im Magen-Darm-Trakt vorhanden sind (wie zum Beispiel Fettsäuren, Cholesterol, Lipidersatzstoffe, Toxine und dergleichen), geeignet sind, wodurch sie die Verdauung und/oder Absorption solcher Materialien hemmen. Das Vorhandensein der Lipide und/oder anderen lipophilen Substanzen im Magen-Darm-Trakt kann mindestens teilweise auf die Wirkung eines Lipaseinhibitors und/oder auf die Einnahme unverdaulicher Lipidersatzstoffe von einem Menschen/Tier zurückzuführen sein. Die Zusammensetzungen können deshalb zur Behandlung bestimmter Zustände, wie Fettleibigkeit und/oder Hyperlipidämie, und zum Bewirken von Gewichtsverlust oder Gewichtssteuerung bei einem Menschen/Tier geeignet sein. Die Zusammensetzungen können auch zum Beseitigen oder Lindern der Nebenwirkungen von Symptomen, die mit dem Vorhandensein von unsequestrierten Lipiden und/oder bestimmten Klassen von Lipidersatzstoffen im unteren Darm verbunden sind, geeignet sein. Beispiele für solche Nebenwirkungen schließen Magen-Darm-Beschwerden, Stuhldrang, analen Ausfluss und Kombinationen davon ein. Die Zusammensetzungen können auch zur Sequestrierung lipophiler Toxine, die im Ma gen-Darm-Trakt vorhanden sind, geeignet sein, um deren Absorption zu verhindern oder zu reduzieren und/oder um Blutcholesterinwerte zu reduzieren.
Alternativ oder zusätzlich betrifft die vorliegende Erfindung Zusammensetzungen, die einen unverdaulichen, nicht-absorbierbaren, offenzelligen Polymerschaum umfassen, wobei die Zusammensetzungen zur Sequestrierung wässriger und/oder hydrophiler Materialien, die im Magen-Darm-Trakt vorhanden sind, geeignet sind, wodurch Symptome gelindert werden, die mit dem Vorhandensein solcher Materialien im unteren Darm verbunden sein können. Zu Beispielen solcher Nebenwirkungen gehören Durchfall und/oder unkontrollierbarer Stuhl. Diese Symptome können auf eine Reihe von Faktoren zurückzuführen sein, wofür Beispiele die Verwendung von Abführmitteln oder anderen Mitteln, Krankheit und/oder Lebensmittelallergien einschließen.
Alternativ oder zusätzlich betrifft die vorliegende Erfindung Zusammensetzungen, die einen unverdaulichen, nicht-absorbierbaren, offenzelligen Polymerschaum umfassen, wobei die Zusammensetzungen zur Erzeugung von Sattheit bei einem Menschen/Tier geeignet sind. Die hierin verwendeten Schäume können komprimiert werden, um das Volumen des Schaums wesentlich zu reduzieren. Nach der Einnahme der Zusammensetzung kann sich der Schaum im Magen-Darm-Trakt wieder ausdehnen, um Sattheit zu erzeugen und dadurch den Appetit zu reduzieren.
Die Zusammensetzungen hierin können wahlweise weitere Substanzen umfassen, wie Enzyminhibitoren oder Abführmittel, oder können zusammen mit weiteren Enzyminhibitoren oder Abführmitteln, die gleichzeitig oder separat genommen werden, verwendet werden. Die Zusammensetzungen sind besonders geeignet zur Linderung von Nebenwirkungen, die mit der Verwendung von Lipaseinhibitoren und/oder Abführmitteln verbunden sind.
Schäume der vorliegenden Zusammensetzungen
Die HIPE-Schäume, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, sind unverdaulich und nicht-absorbierbar. Außerdem sind die Schäume offenzellig. Wie hier verwendet, ist ein Schaum „offenzellig", wenn mindestens ungefähr 80% der Zellen in der Schaumstruktur mindestens 1 μm groß sind und in ungehindertem Austausch mit mindestens einer benachbarten Zelle sind. Solche Zellen haben interzelluläre Öffnungen oder „Fenster", die eine Zelle mit der anderen innerhalb der Schaumstruktur verbinden.
Die einzelnen Zellen in solchen offenzelligen Schäumen können durch mehrere miteinander verbundene, dreidimensionale verzweigte Bahnen definiert werden. Die einzelnen Stränge von Polymermaterial, die diese verzweigten Bahnen ausmachen, werden hierin als „Streben" bezeichnet. Offenzellige Schäume, die eine typische Strebenstruktur aufweisen, sind beispielsweise in 1 gezeigt.
Ohne an eine Theorie gebunden zu sein, wird angenommen, dass die Zellengröße des Schaumes bei der Bestimmung der Fähigkeit der Zusammensetzung zum Behindern der Verdauung sequestrierter Materialien wichtig ist. Es wird angenommen, dass kleinzellige Schäume Materialien effektiver sequestrieren als großzellige Schäume, wodurch die Verdauung durch Magenflüssigkeit gehemmt wird.
Um einen hohen Wirkungsgrad bereitzustellen, ist es wünschenswert, dass die Schäume, die in der vorliegenden Erfindung geeignet sind, eine hohe Fähigkeit zum Sequestrieren oder Binden von Materialien, die im Magen-Darm-Trakt vorhanden sind, aufweisen. Für praktische Dosierungspläne ist es wünschenswert, dass die effektive Dosis ein relativ kleines Volumen bei der Einnahme belegt. Deshalb ist es wünschenswert, dass die Schäume stark komprimierbar und ausreichend elastisch sind, um Wiederausdehnung des Schaums im Magen-Darm-Trakt nach langen Lagerzeiträumen in einem stark komprimiertem Zustand zu ermöglichen. Je stärker der Schaum bei der Einnahme komprimiert ist, um sogrößer ist die nachfolgende Volumenausdehnung des Schaums im Magen-Darm-Trakt, und um sogrößer ist die Wirksamkeit hinsichtlich der Sequestrierungskapazität für ein gegebenes Volumen an eingenommenem Material. Ein hoher Grad an Komprimierbarkeit ermöglicht eine Reduzierung im Volumen und erleichtert die Einnahme, um praktische Dosierungspläne bereitzustellen.
Um eine hohe Kapazität und einen hohen Grad an Komprimierbarkeit bereitzustellen, sollte der Schaum ein relativ großes Hohlraumvolumen aufweisen. Ein großes Hohlraumvolumen ist charakteristisch für Schäume mit geringer Dichte. Die Schaumdichte (d. h. Schaumvolumen in Luft in Gramm Schaum pro Kubikzentimeter) ist hierin auf einer Trockenbasis im vollständig ausgedehnten Zustand ohne Grenzdruck angegeben. Jede geeignete gravimetrische Vorgehensweise, die eine Bestimmung der Masse von festem Schaumstoffmaterial pro Volumeneinheit der Schaumstruktur bereitstellt, kann verwendet werden, um die Schaumdichte zu messen. Zum Beispiel ist das gravimetrische ASTM-Verfahren, das umfassender in US-Patent Nr. 5,387,207 , Dyer et al., erteilt am 7. Februar 1995 beschrieben ist, ein Verfahren, das zur Bestimmung der Dichte eingesetzt werden kann.
HIPE-Schäume
Bevorzugte hierin geeignete Polymerschäume werden durch Polymerisation der Ölphase bestimmter Wasser-in-Öl-Emulsionen mit einem relativ hohen Verhältnis von Wasserphase zu Ölphase, in der Technik allgemein bekannt als „HIPE", hergestellt. Wie hier verwendet, wird ein Polymerschaummaterial, das aus der Polymerisation solcher Emulsionen resultiert, hierin als „HIPE-Schaum" bezeichnet. HIPE-Schäume umfassen eine generell hydrophobe, flexible oder halbflexible, nichtionische Polymerschaumstruktur aus miteinander verbundenen offenen Zellen.
HIPE-Schäume, die zum Gebrauch in der vorliegenden Erfindung geeignet sind, und Verfahren, die zum Herstellen solcher Schäume geeignet sind, sind in US-Patent Nr. 5,149,720 , DesMarais et al., erteilt am 22. September 1992, US-Patent Nr. 5,260,345 , DesMarais et al., erteilt am 9. November 1993; US-Patent Nr. 5,268,224 DesMarais et al., erteilt am 7. Dezember 1993; US-Patent Nr. 5,563,179 , Stone et al., erteilt am 8. Oktober 1996; US-Patent Nr. 5,650,222 , DesMarais et al., erteilt am 22. Juli 1997; US-Patent Nr. 5,741,518 , DesMarais et al., erteilt am 21. April 1998; und US-Patent Nr. 5,827,909 , DesMarais et al., erteilt am 27. Oktober 1998, beschrieben.
A. HIPE-Bestandteile
HIPE-Schäume können mittels Polymerisation einer HIPE-Emulsion, die eine diskontinuierliche Wasserphase und eine kontinuierliche Ölphase umfasst, wobei das Verhältnis von Wasser zu Öl, bezogen auf das Gewicht, mindestens ungefähr 10:1 beträgt, hergestellt werden. Die Wasserphase enthält generell einen Elektrolyten und einen wasserlöslichen Initiator. Die Ölphase besteht generell aus im Wesentlichen wasserunlöslichen Monomeren, die durch freie Radikale polymerisiert werden können, einem Emulgator und anderen fakultativen Bestandteilen, die nachstehend definiert sind. Die Monomere sind so ausgewählt, dass sie die gewünschten Eigenschaften in dem resultierenden Polymerschaum bereitstellen, zum Beispiel mechanische Integrität, die für den Verwendungszweck ausreicht, Flexibilität, Elastizität, lipophilen Charakter und Wirtschaftlichkeit. Vorzugsweise beträgt die Glasübergangstemperatur (Tg) des resultierenden Schaums ungefähr –40°C bis ungefähr 90°C, um ausreichende Flexibilität zu verleihen, um Kompression des Schaums zu ermöglichen, um sein Volumen zu reduzieren und dadurch die Einnahme zu erleichtern.
1. Bestandteile der Ölphase der HIPE-Emulsion
Die kontinuierliche Ölphase der HIPE-Emulsion umfasst Monomere, die polymerisiert werden, um die feste Schaumstruktur zu bilden, und den Emulgator, der notwendig ist, um die Emulsion zu stabilisieren. Im Allgemeinen umfassen die Monomere zu ungefähr 20 Gew.-% bis ungefähr 95 Gew.-%, als Alternative zu ungefähr 45 Gew.-% bis ungefähr 65 Gew.-% mindestens ein im Wesentlichen wasserunlösliches monofunktionelles Monomer, das in der Lage ist, ein ataktisches amorphes Polymer mit einer Glasübergangstemperatur (Tg) von ungefähr 90°C oder niedriger zu bilden. Dieses Comonomer wird zugegeben, um die Gesamt-Tg des resultierenden HIPE-Schaums zu senken. Zu Beispielen für Monomere dieser Art gehören C₄-C₁₄-Alkylacrylate und C₆-C₁₆-Methacrylate, wie 2-Ethylhexylacrylat, Isobornylacrylat, n-Butylacrylat, Hexylacrylat, n-Octylacrylat, Nonylacrylat, Decylacrylat, Isodecylacrylat, Tetradecylacrylat, Benzylacrylat, Nonylphenylacrylat, Isobornylmethacrylat, Hexylmethacrylat, Octylmethacrylat, Nonylmethacrylat, Decylmethacrylat, Isodecylmethacrylat, Dodecylmethacrylat und Tetradecylmethacrylat; substituierte Acrylamide oder Methacrylamide, wie N-Octadecyl(meth)acrylamid; Diene, wie Isopren, Butadien, Chloropren, Piperylen, 1,3,7-Octatrien, beta-Myrcen und Amylbutadien; substituierte C₄-C₁₂-Styrole, wie p-n-Octylstyrol; Vinylnorbornen; und Kombinationen solcher Monomere.
Die Ölphase umfasst auch zu ungefähr 5 Gew.-% bis ungefähr 80 Gew.-% ein im Wesentlichen wasserunlösliches, polyfunktionelles Vernetzungsmittel. Dieses Comonomer wird zugegeben, um dem resultierenden HIPE-Schaum Festigkeit zu verleihen. Beispiele für Vernetzungsmonomere dieser Art umfassen eine große Vielfalt an Monomeren, die zwei oder mehr aktivierte Vinylgruppen enthalten, wie die Divinylbenzole und Analoge davon. Zu diesen Analogen gehören m,p-Divinylbenzol-Mischungen mit Ethylstyrol, Divinylnaphthalin, Trivinylbenzol, Divinylalkylbenzole, Divinylbiphenyle, Divinylphenylether, Divinylferrocene, Divinylfurane und dergleichen. Andere geeignete Vernetzungsmittel können ausgewählt sein aus einer Gruppe, die aus der Reaktion von Acrylsäure oder Methacrylsäure mit polyfunktionellen Alkoholen und Aminen abgeleitet ist. Beispiele dieser Gruppe schließen 1,6-Hexandioldiacrylat, 1,4-Butandioldimethacrylat, Trimethylolpropantriacrylat, Hexamethylenbisacrylamid und dergleichen ein. Zu anderen Beispielen für Vernetzungsmonomere gehören Divinylsulfid, Divinylsulfon und Trivinylphosphin. Andere in dieser Hinsicht geeignete Vernetzungsmittel sind Fachleuten gut bekannt. Es sei darauf hingewiesen, dass die Gewichtsfraktion des Vernetzungsbestandteils auf der Basis des reinen Vernetzungsmittels berechnet wird, wenn das Vernetzungsmonomer gewöhnlich als Mischung verwendet wird (z. B. Divinylbenzol ist oft eine Mischung mit 55%-iger Reinheit, wobei der übrige Teil Ethylstyrol ist). Mischungen der vorstehenden Vernetzungsmittel können auch eingesetzt werden (z. B. Divinylbenzol und 1,6-Hexandioldiacrylat).
Andere im Wesentlichen wasserunlösliche Comonomere können der Ölphase in Mengen von 0 Gew.-% bis ungefähr 70 Gew.-%, als Alternative von ungefähr 15 Gew.-% bis ungefähr 40 Gew.-% zugesetzt werden, um Eigenschaften auf andere Weise zu modifizieren. In bestimmten Fällen können „verzähende" Monomer gewünscht sein, die dem resultierenden HIPE-Schaum eine Zähigkeit verleihen, die derjenigen gleichwertig ist, die von Styrol bereitgestellt wird. Zu diesen gehören Styrole, wie Styrol, 4-tert-Butylstyrol und Ethylstyrol, und Methylmethacrylat. Ebenfalls eingeschlossen sind Styrole und andere Verbindungen, die auch helfen können, die Tg zu reduzieren oder die Festigkeit des resultierenden HIPE-Schaums zu erhöhen, wie p-n-Octylstyrol. Monomere können zugegeben werden, um eine benetzbare Oberfläche auf den Streben des HIPE-Schaums bereitzustellen, oder für jeden anderen Zweck. Andere Zusatzstoffe, wie Füllmittel oder andere Materialien, je nach Wunsch, können der HIPE-Emulsion auch vor dem Härten zugesetzt werden.
Monomere, die funktionelle Gruppen enthalten, können auch eingesetzt werden. Zum Beispiel können Monomere mit Amingruppen geeignet sein, um dem Schaum eine verstärkte Fähigkeit zum Binden von Fettsäuren zu verleihen. Dialkylaminoalkyl(meth)acrylate, wie Dimethylaminoethylacrylat, sind Beispiele für solche Monomere. Da solche funktionelle Gruppen generell nachteilig für die Emulsionsbildung und/oder -stabilität sind, können Monomere nützlich sein, die die Bildung funktioneller Gruppen über chemische Modifikation des Schaums nach der Polymerisation erleichtern. Es kann zum Beispiel eine Ölphase, die den tert-Butyl- oder Cyclohexylester eines Acrylats, Methacrylats, Acrylamids oder Methacrylamids umfasst, verwendet werden, um einen HIPE-Schaum herzustellen. Nach dem Härten des Schaums können die tert-Butyl- oder Cyclohexylestergruppen unter geeigneten Bedingungen hydrolysiert werden, um einen Schaum zu ergeben, der die entsprechenden funktionellen Gruppen enthält. Alternativ können Monomere, die funktionelle Gruppen enthalten, oder jene, die die Bildung funktioneller Gruppen erleichtern, vor der Einbringung in die Ölphase mit anderen Monomeren polymerisiert oder copolymerisiert werden.
2. Emulgator
Es ist ein Emulgator notwendig, um die HIPE-Emulsion zu bilden und zu stabilisieren. Der Emulgator ist generell in der Ölphase enthalten und neigt dazu, relativ hydrophoben Charakters zu sein (siehe zum Beispiel Williams, J. M., Langmuir, Bd. 7, S. 1370–1377, 1991). Solche Emulgatoren werden vorteilhaft zu der Ölphase gegeben, so dass die Ölphase zu ungefähr 1 Gew.-% bis ungefähr 20 Gew.-% der Ölphase Emulgator umfasst. Emulgatoren, die zum Stabilisieren der HIPE bei hohen Temperaturen besonders geeignet sind, sind bevorzugt. Die folgende Erörterung legt die besonders bevorzugten, oxidativ stabilen Emulgatorzusammensetzungen dar.
2.1 Primärer Emulgator
Der Emulgatorbestandteil der Ölphase umfasst mindestens einen primären Emulgator. Geeignete primäre Emulgatoren sind dem Fachmann bekannt. Zu besonders bevorzugten Emulgatoren gehören CRILL-6^TM, SPAN 20^TM, SPAN 40^TM, SPAN 60^TM und SPAN 80^TM. Diese sind nominal Ester von Sorbitan, abgeleitet von Laurin-, Myristin-, Stearin- bzw. Oleinsäure. Zu anderen bevorzugten Emulgatoren gehören die Diglycerolester, die von Monooleat-, Monomyristat-, Monopalmitat- und Monoisostearatsäure abgeleitet sind. Ein anderer bevorzugter Emulgator ist Diglycerolmonooleat (DGMO). Mischungen dieser Emulgatoren sind ebenfalls besonders geeignet, wie auch gereinigte Versionen von jedem, speziell Sorbitanester, die minimal Mengen an Isosorbid- und Po1yol-Verunreinigungen enthalten.
Ein bevorzugter Emulgator ist in US-Patent Nr. 6,207,724 , Hird et al., erteilt am 27. März 2001, beschrieben. Solche Emulgatoren umfassen eine Zusammensetzung, die durch Umsetzen einer hydrocarbylsubstituierten Bernsteinsäure oder eines -anhydrids oder eines reaktiven Äquivalents davon mit entweder einem Polyol (oder einer Mischung von Polyolen), einem Polyamin (oder einer Mischung von Polyaminen), einem Alkanolamin (oder einer Mischung von Alkanolaminen) oder einer Mischung aus zwei oder mehr Polyolen, Polyaminen und Alkanolaminen hergestellt wird. Das Fehlen wesentlicher Kohlenstoff-Kohlenstoff-Nichtsättigung macht sie im Wesentlichen oxidativ stabil.
2.2 Sekundärer Emulgator
Zusätzlich zu diesen primären Emulgatoren können sekundäre Emulgatoren wahlweise in dem Emulgatorbestandteil enthalten sein. Wiederum erkennen Fachleute, dass jeder aus einer Vielfalt von bekannten Emulgatoren verwendet werden kann. Diese sekundären Emulgatoren sind mindestens zusammen mit dem primären Emulgator in der Ölphase löslich. Sekundäre Emulgatoren sind im Handel erhältlich oder können mit in der Technik bekannten Verfahren hergestellt werden. Die bevorzugten sekundären Emulgatoren sind Ditalgdimethylammoniummethylsulfat und Ditalgdimethylammoniummethylchlorid. Wo diese fakultativen sekundären Emulgatoren in dem Emulgatorbestandteil enthalten sind, ist dies in der Regel in einem Gewichtsverhältnis von primärem zu sekundärem Emulgator von ungefähr 50:1 bis ungefähr 1:4, als Alternative von ungefähr 30:1 bis ungefähr 2:1.
Wie angegeben ist, erkennt der Fachmann, dass jeder geeignete Emulgator in den Verfahren zum Herstellen der Schäume, die in der vorliegenden Erfindung geeignet sind, verwendet werden kann. Siehe z. B. US-Patent Nr. 5,387,207 , Dyer et al., erteilt am 7. Februar 1995, und US-Patent Nr. 5,563,179 , Stone et al., erteilt am 8. Oktober 1996.
Die Ölphase, die zur Bildung der HIPE verwendet wird, umfasst zu ungefähr 85 Gew.-% bis ungefähr 98 Gew.-% Monomerbestandteil und zu ungefähr 2 Gew.-% bis ungefähr 15 Gew.-% Emulgatorbestandteil, jeweils bezogen auf das Gewicht der Ölphase. Vorzugsweise umfasst die Ölphase zu ungefähr 90 Gew.-% bis ungefähr 97 Gew.-% Monomerbestandteil und zu ungefähr 3 Gew.-% bis ungefähr 10 Gew.-% Emulgatorbestandteil, jeweils bezogen auf das Gewicht der Ölphase. Die Ölphase kann auch andere fakultative Bestandteile enthalten. Ein solcher fakultativer Bestandteil ist ein öllöslicher Polymerisationsinitiator der allgemeinen Art, der dem Fachmann gut bekannt ist, wie in US-Patent Nr. 5,290,820 , Bass et al., erteilt am 1. März 1994, beschrieben.
3. Bestandteile der Wasserphase
Die diskontinuierliche interne Wasserphase der HIPE ist generell eine wässrige Lösung, die ein oder mehrere gelöste Bestandteile enthält. Bin wesentlicher gelöster Bestandteil der Wasserphase ist ein wasserlöslicher Elektrolyt. Der gelöste Elektrolyt minimiert die Tendenz von Monomeren, Comonomeren und Vernetzungsmitteln, die primär öllöslich sind, sich auch in der Wasserphase zu lösen.
Jeder Elektrolyt, der in der Lage ist der Wasserphase Ionenstärke zu verleihen, kann verwendet werden. bevorzugte Elektrolyten sind ein-, zwei- oder dreiwertige anorganische Salze, wie die wasserlöslichen Halogenide (z. B. Chloride), Nitrate und Sulfate von Alkalimetallen und Erdalkalimetallen. Zu Beispielen gehören Natriumchlorid, Calciumchlorid, Natriumsulfat und Magnesiumsulfat. Für HIPE-Emulsionen, die zum Herstellen von Polymerschäumen verwendet werden, wird Calciumchlorid am meisten bevorzugt. Generell wird der Elektrolyt in der Wasserphase der HIPE in einer Konzentration im Bereich von ungefähr 0,2 Gew.-% bis ungefähr 40 Gew.-%, als Alternative von ungefähr 1 Gew.-% bis ungefähr 20 Gew.-% und als Alternative von ungefähr 1 Gew.-% bis ungefähr 10 Gew.-% der Wasserphase verwendet.
Ein anderer Bestandteil der Wasserphase ist ein wasserlöslicher Radikalinitiator, wie er in der Technik bekannt ist. Der Initiator kann zu bis zu ungefähr 20 Molprozent, basierend auf der Gesamtanzahl von Molen der polymerisierbaren Monomere, die in der Ölphase vorhanden sind, vorhanden sein. Mehr bevorzugt ist der Initiator in einer Menge von ungefähr 0,001 bis ungefähr 10 Molprozent, basierend auf der Gesamtanzahl von Molen der polymerisierbaren Monomere in der Ölphase, vorhanden. Zu geeigneten Initiatoren gehören Ammoniumpersulfat, Natriumpersulfat und Kaliumpersulfat.
B. Verarbeitungsbedingungen zum Herstellen von HIPE-Schäumen
Die Herstellung von HIPE-Schaum beinhaltet in der Regel die folgenden Schritte: 1) Bilden einer stabilen Emulsion mit großer innerer Phase bzw. High-Internal-Phase-Emulsion (HIPE); 2) Härten dieser stabilen Emulsion unter Bedingungen, die zum Bilden einer zellulären polymeren Struktur geeignet sind; 3) Komprimieren und Waschen der zellulären polymeren Struktur, um die verbleibende ursprüngliche Wasserphase aus der Polymerschaumstruktur zu entfernen, und, falls erforderlich, Behandeln der Polymerschaumstruktur mit einem hydrophilisierenden Tensid und/oder einem hydratisierbaren Salz, um jegliches erforderliches hydrophilisierende Tensid/hydratisierbare Salz anzulagern, und 4) danach Entwässern dieser Polymerschaumstruktur.
1. Bilden von HIPE
Die HIPE wird durch Kombinieren der Bestandteile der Wasser- und der Ölphase in einem Verhältnis im Bereich von ungefähr 8:1 bis ungefähr 140:1, als Alternative von ungefähr 10:1 bis ungefähr 75:1, als Alternative von ungefähr 13:1 bis ungefähr 65:1, bezogen auf das Gewicht, gebildet. Wie vorstehend erläutert, enthält die Ölphase in der Regel die erforderlichen Monomere, Comonomere, Vernetzungsmittel, Emulgatoren und Coemulgatoren sowie fakultative Bestandteile, je nach Wunsch. Die Wasserphase enthält in der Regel Elektrolyt oder Elektrolyten und Polymerisationsinitiator oder -initiatoren.
Die HIPE kann aus den kombinierten Öl- und Wasserphasen gebildet werden, indem diese kombinierten Phasen Bewegung durch Scherkraft ausgesetzt werden. Bewegung durch Scherkraft wird generell in dem Ausmaß und für einen Zeitraum angewendet, die erforderlich sind, um eine stabile Emulsion zu bilden. Solch ein Verfahren kann entweder diskontinuierlich oder kontinuierlich durchgeführt werden und wird generell unter Bedingungen durchgeführt, die geeignet sind, um eine Emulsion zu bilden, bei der die Tröpfchen der Wasserphase in einem solchen Ausmaß dispergiert werden, dass der resultierende Polymerschaum die erforderlichen Struktureigenschaften aufweist. Emulgierung der Kombination aus Öl- und Wasserphase beinhaltet häufig die Verwendung einer Misch- oder Rührvorrichtung, wie eines Kreiselmischers.
Ein bevorzugtes Verfahren zur Bildung von HIPE-Schaum beinhaltet ein kontinuierliches Verfahren, das die erforderlichen Öl- und Wasserphasen kombiniert und emulgiert. In einem solchen Verfahren wird ein Flüssigkeitsstrom, der die Ölphase umfasst, gebildet. Gleichzeitig wird auch ein separater Flüssigkeitsstrom, der die Wasserphase umfasst, gebildet. Die zwei separaten Ströme werden zu einer geeigneten Mischkammer oder -zone bei einem geeigneten Emulgierungsdruck geführt und darin kombiniert, so dass das gewünschte Verhältnis von Wasserphase zu Ölphase erreicht wird.
In der Mischkammer oder -zone werden die kombinierten Ströme generell einer Bewegung durch Scherkraft ausgesetzt, die zum Beispiel von einem Kreiselmischer geeigneter Konfiguration und Abmessungen oder von einem anderen Mittel zum Verleihen von Scherkraft oder kräftigem Mischen, wie es Fachleuten allgemein bekannt ist, bereitgestellt. Scherung wird in der Regel mit einer geeigneten Geschwindigkeit und in geeignetem Ausmaß an den kombinierten Öl-/Wasserphasenstrom angelegt. Gleich nach der Bildung kann die stabile flüssige HIPE aus der Mischkammer oder -zone abgezogen oder abgepumpt werden. Dieses bevorzugte Verfahren zur Bildung von HIPE mittels eines kontinuierlichen Verfahrens ist ausführlich in US-Patent Nr. 5,149,720 , DesMarais et al., erteilt am 22. September 1992, beschrieben. Siehe auch US-Patent Nr. 5,827,909 , DesMarais, erteilt am 27. Oktober 1998, das ein verbessertes kontinuierliches Verfahren mit einem Rücklauf für die HIPE beschreibt. Das Verfahren erlaubt auch die Bildung von zwei oder mehr unterschiedlichen Arten von HIPE in demselben Gefäß, wie in US-Patent Nr. 5,817,704 , Shiveley et al., erteilt am 6. Oktober 1998, offenbart. In diesem Beispiel können zwei oder mehr Paare von Öl- und Wasserströmen unabhängig voneinander gemischt und dann wie erforderlich miteinander gemischt werden. Alternativ können Reihenmischverfahren verwendet werden, wie jene, die in US-Patentanmeldung Eingangsnr. 09/684,037, eingereicht im Namen von Catalfamo et al. am 6. Oktober 2000, beschrieben sind.
2. Polymerisation/Härtung der HIPE-Ölphase
Die gebildete HIPE wird generell in einem geeigneten Reaktionsgefäß, Behälter oder Bereich gesammelt oder dort hineingegossen, um polymerisiert oder gehärtet zu werden. In einer Ausführungsform umfasst das Reaktionsgefäß eine Wanne aus Polyethylen, aus der der schließlich polymerisierte/gehärtete feste Schaumstoff leicht zur weiteren Verarbeitung entfernt werden kann, nachdem die Polymerisation/Härtung in dem gewünschten Ausmaß durchgeführt wurde. Es wird gewöhnlich bevorzugt, dass die Temperatur, bei der die HIPE in das Gefäß gegossen wird, ungefähr die gleiche wie die Polymerisation-/Härtungstemperatur ist.
Die Emulgatoren der vorliegenden Erfindung sind ebenfalls zum Stabilisieren der HIPE während relativ schnellen Härtens bei erhöhten Temperaturen geeignet. Geeignete Polymerisations-/Härtungsbedingungen variieren abhängig von dem Monomer und anderen Bestandteilen der Öl- und Wasserphase der Emulsion (besonders den verwendeten Emulgatorsystemen) und der Art und Menge der verwendeten Polymerisationsinitiatoren. Häufig beinhalten geeignete Polymerisations-/Härtungsbedingungen jedoch das Halten der HIPE bei erhöhten Temperaturen über ungefähr 50°C, als Alternative über ungefähr 65°C und als Alternative über ungefähr 80°C, für einen Zeitraum im Bereich von ungefähr 20 Sekunden bis ungefähr 64 Stunden, als Alternative von ungefähr 1 Minute bis ungefähr 48 Stunden. Bedingungen, die die Reduzierung der Härtungszeit unterstützen, sind ausführlich in US-Patent Nr. 5,189,070 , Brownscombe et al., erteilt am 23. Feb. 1993, und in US-Patentanmeldung Eingangsnr. 09/255,225, eingereicht im Namen von DesMarais et al. am 22. Februar 1999, erörtert.
Ein poröser wassergefüllter offenzelliger HIPE-Schaum wird in der Regel nach dem Härten der HIPE erhalten. Dieser gehärtete HIPE-Schaum kann zu einer Blattform geschnitten oder aufgetrennt werden. Es hat sich gezeigt, dass solche Blattformen von gehärtetem HIPE-Schaum problemlos durch nachfolgende Behandlungs-/Wasch- und Entwässerungsschritte, die zur Modifizierung der Schaumeigenschaften für Anwendungszwecke geeignet sind, verarbeitet werden können. Der gehärtete HIPE-Schaum kann zu einer Blattform geschnitten oder getrennt werden, um eine geschnittene Dicke im Bereich von ungefähr 0,08 cm bis ungefähr 2,5 cm bereitzustellen. Alternativ kann der Schaum zerrieben, gemahlen oder anderweitig zu Teilchen der gewünschten Größe und Form zerkleinert werden.
3. Behandlung/Waschen des HIPE-Schaums
Der gebildete feste polymerisierte HIPE-Schaum ist generell mit verbleibendem Wasserphasenmaterial, das zum Herstellen der HIPE verwendet wird, gefüllt. Dieses verbleibende Wasserphasenmaterial (generell eine wässrige Lösung von Elektrolyt, verbleibendem Emulgator und Polymerisationsinitiator) sollte vor weiterer Verarbeitung und Verwendung des Schaums mindestens teilweise entfernt werden. Die Entfernung dieses ursprünglichen Wasserphasenmaterials wird gewöhnlich durch Komprimieren der Schaumstruktur zum Ausdrücken verbleibender Flüssigkeit und/oder durch Waschen der Schaumstruktur mit Wasser oder anderen wässrigen Waschlösungen durchgeführt. Häufig werden mehrere Kompressions- und Waschschritte, zum Beispiel 2 bis 4 Zyklen, verwendet.
Nachdem das ursprüngliche Wasserphasenmaterial in dem erforderlichen Ausmaß entfernt wurde, kann der HIPE-Schaum, falls nötig, behandelt werden, zum Beispiel durch weiteres Waschen mit einer wässrigen Lösung von einem geeigneten hydrophilisierenden Tensid und/oder hydratisierbaren Salz.
Wahlweise können verbleibendes Tensid und jegliche anderen extrahierbaren Materialien durch Waschen mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie 2-Propanol, Ethanol oder Aceton, entfernt werden.
4. Schaumentwässerung
Nachdem der HIPE-Schaum behandelt/gewaschen wurde, wird er generell entwässert. Entwässerung kann durch Kompression des Schaums zum Ausdrücken von verbliebenem Wasser oder anderem Lösungsmittel, durch Einwirkenlassen von Temperaturen von ungefähr 60°C bis ungefähr 200°C auf den Schaum und die Flüssigkeit darin oder durch Mikrowellenbehandlung, durch Vakuumentwässerung oder durch eine Kombination von Kompression und thermischen Trocknungs-/Mikrowellen-/Vakuumentwässerungstechniken erreicht werden. Der Entwässerungsschritt wird generell durchgeführt, bis der HIPE-Schaum gebrauchsfertig ist und so trocken wie praktisch möglich ist. Ein Mittel zum Entwässern ist in US-Patentanmeldung Eingangsnr. 09/687,280, eingereicht im Namen von Weber et al. am 13. Oktober 2000 beschrieben, das Kapillarmethoden zum Entwässern von HIPE-Schäumen beschreibt. Auf solche Kapillarentwässerung kann wahlweise ein Trocknungsschritt folgen.
C. HIPE-Schaumeigenschaften
Zusätzlich dazu, dass sie nicht-absorbierbare, unverdauliche, offenzellige Schäume sind, haben bevorzugte HIPE-Schäume, die in der vorliegenden Erfindung geeignet sind, bestimmte wünschenswerte Eigenschaften. Beispiele für solche Eigenschaften sind nachstehend ausführlich beschrieben:
1. Mikrostruktur
HIPE-Schaumzellen haben häufig eine im Wesentlichen kugelförmige Form. Die Größe oder der Durchmesser solcher kugelförmiger Zellen ist im Allgemeinen ein gebräuchlicher Parameter zum Charakterisieren von Schäumen. Da Zellen in einer gegebenen Probe von Polymerschaum nicht unbedingt von ungefähr gleicher Größe sind, wird oft eine durchschnittliche Zellengröße, d. h. ein durchschnittlicher Zellendurchmesser, angegeben. Ein Verfahren zum Messen der Zellengröße ist in US-Patent Nr. 5,563,179 , Stone et al., erteilt am 8. Oktober 1996, offenbart.
Die in der vorliegenden Erfindung geeigneten bevorzugten HIPE-Schäume können durchschnittliche Zellendurchmesser von weniger als ungefähr 150 μm, als Alternative von ungefähr 5 μm bis ungefähr 130 μm, als Alternative von ungefähr 10 μm bis ungefähr 50 μm und als Alternative von ungefähr 15 μm bis ungefähr 35 μm haben.
2. Dichte
Bevorzugte in der vorliegenden Erfindung geeignete HIPE-Schäume haben Dichtewerte auf Trockenbasis von weniger als ungefähr 0,1 g/cm³, als Alternative von ungefähr 0,01 g/cm³ bis ungefähr 0,1 g/cm³, als Alternative von ungefähr 0,01 g/cm³ bis ungefähr 0,05 g/cm³ und als Alternative von ungefähr 0,01 g/cm³ bis ungefähr 0,03 g/cm³.
3. Glasübergangstemperatur (Tg)
Ein wichtiger Faktor bei der Bestimmung der Komprimierbarkeit des Schaums ist die Flexibilität des Polymers, aus dem der Schaum besteht. Flexibilität ist in der Regel eine Eigenschaft von Polymeren mit relativ geringen Glasübergangstemperaturen. Die Glasübergangstemperatur (Tg) ist der Mittelpunkt des Übergangs zwischen dem glasartigen und dem gummiartigen Zustand des Polymers. Schäume, die ein oder mehrere Polymere mit einer Tg über der Gebrauchstemperatur umfassen, können sehr fest sein, neigen jedoch dazu, steif zu sein und permanenten Schaden an der Schaumstruktur zu erleiden, wenn sie hochgradig komprimiert werden. Außerdem brauchen Schäume, die ein oder mehrere Polymere mit hoher Tg umfassen, in der Regel lange, um einen ausgedehnten Zustand wiederzuerlangen, nachdem sie für längere Zeit in einem komprimierten Zustand gelagert wurden. Die gewünschte Kombination aus mechanischen Eigenschaften, speziell Komprimierbarkeit und Elastizität, erfordern die Auswahl zwischen einem Bereich von Monomerarten und -mengen, um die gewünschten Endeigenschaften zu erreichen.
Die Tg der Schäume wird durch die dynamisch-mechanische Analyse (DMA) anhand des Verfahrens, das in US-Patent Nr. 5,817,704 , Shiveley et al., erteilt am 8. März 1996 beschrieben ist, bestimmt. Die in der vorliegenden Erfindung geeigneten HIPE-Schäume haben vorzugsweise Glasübergangstemperaturen von ungefähr –40°C bis ungefähr 90°C, die gemäß diesem Verfahren bestimmt werden.
Ein normaler Fachmann versteht, dass die Tg von der Gegenwart lipohiler Materialien, die dazu dienen können, das Polymer, aus dem der Schaum besteht, weich zu machen, beeinflusst werden kann. Die Messung der Tg sollte mögliche Weichmachung unter Gebrauchsbedingungen berücksichtigen.
4. Elastizität
Das Polymer, aus dem der HIPE-Schaum besteht, ist vorzugsweise ausreichend elastisch, um Wiederausdehnung des Schaums im Magen-Darm-Trakt nach langen Lagerzeiten in einem stark komprimierten Zustand zu erlauben. In der Regel erfordert diese bevorzugte Elastizität, dass das Polymer vernetzt ist, um das Auftreten permanenter Verformung durch Spannungsrelaxation und/oder Kriechverhalten zu vermeiden. Ein Maß für solche permanente Verformung ist Kriecherholung. Es sei darauf hingewiesen, dass viele synthetische Polymere thermoplastisch sind und somit für Spannungsrelaxation und Kriechverhalten anfällig sind. In solchen Fällen kann die Kriecherholung sehr geringfügig sein. Zum Beispiel erholt sich eine Vliesstoff-Polypropylenfaserbahn von 1 mm Dicke, die bei 31°C für 4 Stunden mit einem Druck von 5,1 kPa versehen ist, nur geringfügig, nachdem das Gewicht entfernt wurde. Andererseits stellen die bevorzugten HIPE-Schäume, die in der vorliegenden Erfindung geeignet sind, hervorragende Kriecherholung bereit, da sie stark vernetzt sind. Auf geeignete Weise erholt sich ein in der vorliegenden Erfindung verwendeter HIPE-Schaum, wenn er ähnlich mit einem Druck von 5,1 kPa bei 31°C versehen ist, auf praktisch seine gesamte ursprüngliche Dicke innerhalb einer relativ kurzen Zeit, abhängig von der Tg des Polymers, aus dem der HIPE-Schaum besteht.
5. Spezifische Oberfläche
Ein anderer Schlüsselparameter der in der vorliegenden Erfindung geeigneten HIPE-Schäume ist deren spezifische Oberfläche, die durch sowohl die Abmessungen der zellulären Einheiten in dem Schaum als auch durch die Dichte des Polymers bestimmt wird und somit ein Weg ist, die Gesamtmenge an fester Oberfläche, die von dem Schaum bereitgestellt wird, zu bemessen.
Die spezifische Oberfläche wird durch Messen der Menge an kapillarer Aufnahme einer Flüssigkeit mit geringer Oberflächenspannung (z. B. Ethanol) bestimmt, die innerhalb einer Schaumprobe bekannter Masse und Abmessungen erfolgt. Eine ausführliche Beschreibung eines solchen Verfahrens zur Bestimmung der spezifischen Oberfläche von Schaum durch das Verfahren der Saugwirkung der Kapillaren ist im Abschnitt der Testverfahren in US-Patent Nr. 5,563,179 , Stone et al., erteilt am 8. Oktober 1996, dargelegt. Andere ähnliche Tests zur Bestimmung der spezifischen Oberfläche können mit den vorliegenden Schäumen verwendet werden. Bevorzugte HIPE-Schäume gemäß der vorliegenden Erfindung haben eine spezifische Oberfläche pro Volumeneinheit, die größer als ungefähr 0,01 m²/cm³; als Alternative größer als ungefähr 0,015 m²/cm³ und als Alternative größer als ungefähr 0,02 m²/cm³ ist.
6. Oberflächenhydrophilie/-lipophilie
Die in der vorliegenden Erfindung geeigneten HIPE-Schäume sind generell lipophil, um die Sequestrierung von Lipiden oder anderen lipophilen Materialien durch den Schaum im Verdauungstrakt zu erleichtern. Zum Beispiel können die Innenoberflächen von HIPE-Schaumstrukturen durch Entfernung oder Neutralisation von hydrophilisierenden Tensiden und Salzen, die nach der Polymerisation in der Schaumstruktur verbleiben, lipophil gemacht werden. Lipophile Schäume sind für die Sequestrierung lipophiler Substanzen, die im Verdauungstrakt vorhanden sind, und/oder zum Versteifen solcher Substanzen zum Lindern unerwünschter Wirkungen, wie analem Ausfluss, geeignet.
Falls gewünscht kann der Schaum durch Behandlung mit Benetzungsmitteln hydrophil oder amphiphil gemacht werden. Hydrophilie kann erwünscht sein, um die Sequestrierung wässriger diätetischer Flüssigkeiten zu erleichtern, um unerwünschte Wirkungen, wie Durchfall, zu lindern.
Fakultative Bestandteile und Dosierungsformen der vorliegenden Zusammensetzungen
Die vorliegenden Zusammensetzungen können gleichzeitig mit anderen Materialien verabreicht werden oder separat als Teil eines Dosierungsplans während einer Behandlungsperiode eingenommen werden. Die vorliegenden Zusammensetzungen können deshalb wahlweise zum Beispiel ein oder mehrere Medikamente, Enzyminhibitoren, Abführmittel, Vitamine, Nährstoffe, Arzneimittelträger, Hilfsstoffe, Geschmacksstoffe, Verdünnungsmittel, Schmiermittel, Süßstoffe, antimikrobielle Mittel und/oder Ähnliches umfassen.
Eine Beschreibung von Vitaminen und Nährstoffen ist im Handbook of Nonprescription Drugs, 6. Ausgabe, Kapitel 10, S. 141–174, 1979 bereitgestellt. Zu geeigneten Vitaminen und Nährstoffen (einschließlich Mikronährstoffen) gehören, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, fettlösliche Vitamine, einschließlich Vitamin A, D und E; wasserlösliche Vitamine, einschließlich Vitamin B₁, B₂, B₆ und B₁₂; Niacin; Beta-Carotin; Lycopin; Bioflavonoide; Folsäure; Biotin; Pantothensäure; Cholin; Inosit; sowie Mineralien, einschließlich Eisen, Calcium, Zink, Kupfer, Selen; Spurenelemente, einschließlich Fluor, Iod, Chrom, Cobalt, Mangan, Molybdän, Nickel, Zinn, Vanadium und Silikon; und Kombinationen davon.
Als ein weiteres Beispiel können die Zusammensetzungen hierin wahlweise eine oder mehrere Substanzen, wie Enzyminhibitoren (z. B. Lipaseinhibitoren) oder Abführmittel umfassen oder können zusammen mit einem oder mehreren Enzyminhibitoren oder Abführmitteln, die gleichzeitig oder separat dosiert werden, verwendet werden. Zum Beispiel können einer oder mehrere von verschiedenen Enzyminhibitoren wahlweise in den vorliegenden Zusammensetzungen enthalten sein oder ansonsten zusammen mit den vorliegenden Zusammensetzungen verabreicht werden (z. B. gleichzeitig mit den vorliegenden Zusammensetzungen oder zu vorgegebenen Zeiten relativ zur Verabreichung der Zusammensetzungen). Lipaseinhibitoren produzieren in situ wirksam unverdautes Fett und/oder Öl, das lipophile Toxine lösen und deren Eliminierung aus dem Körper beschleunigen kann. Zu Beispielen für solche Verbindungen gehören Tetrahydrolipstatin (Orlistat; XENICAL^®) und dessen Derivate, beschrieben in US-Patent Nr. 4,598,089 , Hadvary et al., erteilt am 1. Juli 1986, einschließlich jenen Verbindungen mit der folgenden Struktur:
worin A die folgende Gruppe ist
Zu anderen Beispielen für solche Lipaseinhibitoren gehören 2-Amino-4H-3,1-benzoxazin-4-on und dessen Derivate, wie in WO 0040247 , veröffentlicht am 13. Juli 2000, beschrieben; 2-Oxy-4H-3,1-benzoxazin-4-one und dessen Derivate, wie in WO 0040569 , veröffentlicht am 13. Juli 2000, beschrieben; 2-Thio-4H-3,1-benzoxazin-4-on und dessen Derivate, wie in WO 0153278 , veröffentlicht am 26. Juli 2001, beschrieben; Teasaponin, beschrieben in Han et al., Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord., Bd. 25, S. 1459–1464, 2001; langkettige alpha-Ketoamide, beschrieben in Chiou et al., Lipids, Bd. 36, S. 535–542, 2001; Extrakt von Nomame Herba, beschrieben in Yamamoto et al., Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord., Bd. 24, S. 758–764, 2000; chirale Alkylphosphonate, beschrieben in Cavalier et al., „Chem. Phys. Lipids", Bd. 100, S. 3–31, 1999; chirale Isomere von beta-Lacton, beschrieben in Tomoda et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., Bd. 265, S. 536–540, 1999; und Pluronic L-101, beschrieben in Comai et al., Int. J. Obes., Bd. 4, S. 33–42, 1980.
Eine Beschreibung geeigneter Arzneimittelträger und/oder anderer Hilfsstoffe ist im „Inactive Ingredient Guide", veröffentlicht von der U. S. Food and Drug Administration, bereitgestellt (siehe zum Beispiel http://www.fda.gov/cder/drug/iig). Besonders geeignete Arzneimittelträger und/oder Hilfsstoffe umfassen Sorbitanester, wie Sorbitanmonolaurat oder Sorbitanmonooleat; Cellulose und deren Derivate, wie Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Celluloseacetat oder Ethylcellulose; Psyllium und Fraktionen davon; Stärke und deren Derivate; Carbomere; Polyethylenglycol und dessen Ester, wie PEG-Stearat; Gummistoffe, wie Xanthangummi, Karayagummi, Gellangummi oder Gummiarabikum; Wachse, wie Paraffinwachs oder Bienenwachs, Carageenan; Gelatine; Pektin; Glycerol (Glycerin); Polyvinylacetatphthalat; n-Vinylpyrrolidon; anorganische Salze, wie Calciumsalze, Magnesiumsalze, Aluminiumsalze oder Zinksalze; anorganische Oxide, wie Calciumoxid oder Magnesiumoxid, und Kombinationen davon.
Die Zusammensetzung kann in jeder geeigneten Form verabreicht werden, einschließlich zum Beispiel Kapsel, Pille, Dragee, Tablette, Kautablette, Suspension, Zäpfchen oder Ähnlichem. Es kann jede Methode oder jedes Verfahren zum Herstellen einer geeigneten Dosierungsform verwendet werden, wobei eine mechanische Vorrichtung eingesetzt wird, um den Schaum zu festen Formen zu pressen, einschließlich Kapseln und Tabletten, die geeignete Bindemittel und/oder Beschichtungen nutzen, die Fachleuten bekannt sind.
Die hierin verwendeten Schäume sind wahlweise stark komprimierbare offenzellige Polymerschäume, die verdichtet werden können, um das Volumen des Schaumes wesentlich zu reduzieren. Nach der Einnahme der Zusammensetzung kann sich der Schaum im Magen-Darm-Trakt wieder ausdehnen, um Sattheit zu erzeugen und dadurch den Appetit zu reduzieren. Wasserlösliche oder enterische Bindemittel oder Klebstoffe können von Nutzen sein, um den offenzelligen Polymerschaum in einem komprimierten Zustand zu halten, um die Verarbeitung zu einer geeigneten Dosierungsform, wie der Kapsel, Tablette oder Pille, zu erleichtern. Nach der Verabreichung der Zusammensetzung kann sich der Schaum nach dem Auflösen des Bindemittels im Magen-Darm-Trakt wieder auflösen. Diese Ausdehnung kann Sattheit erzeugen, zusätzlich dazu, dass die Fettsequestrierung durch den Schaum erleichtert wird.
Jede sichere und wirksame Menge kann verwendet werden, jedoch können sehr geringe Dosen möglicherweise nicht wirksam genug sein, und hohe Dosierungen können bei der Verabreichung unzumutbar groß sein. Dosierungspläne schließen jene ein, bei denen die Ernährung des Menschen/Tiers von ungefähr 0,02 Gew.% bis ungefähr 2 Gew.-%, als Alternative von ungefähr 0,03 Gew.-% bis ungefähr 1 Gew.-% und als Alternative von ungefähr 0,1 Gew.-% bis ungefähr 0,5 Gew.-% der Ernährung auf Trockenbasis den Schaum umfasst. Zum Beispiel würde für einen Menschen, der eine Diät von ungefähr 600 Gramm Lebensmittel pro Tag verzehrt (auf Trockenbasis), eine geeignete Dosis von ungefähr 0,12 Gramm bis ungefähr 12 Gramm; als Alternative von ungefähr 0,18 Gramm bis ungefähr 6 Gramm; und als Alternative von ungefähr 0,6 bis ungefähr 3 Gramm Schaum pro Tag umfassen. Als Alternative kann die Dosierung als Prozentsatz eingenommenen Lipids berechnet werden. Zu geeigneten Dosierungsplänen gehören jene, bei denen der Schaum auf Gewichtsbasis relativ zu dem eingenommenen Lipid verabreicht wird, zum Beispiel Verabreichung des Schaums in einer Menge, die von ungefähr 0,15 Gew.-% bis ungefähr 15 Gew.%, als Alternative von ungefähr 0,2 Gew.-% bis ungefähr 7 Gew.-% und als Alternative von ungefähr 0,75 Gew.-% bis ungefähr 3,75 Gew.-% des eingenommenen Lipids. Zum Beispiel würde für einen Menschen, der eine Diät von ungefähr 80 Gramm Lipid pro Tag verzehrt, eine geeignete Dosis von ungefähr 0,12 Gramm bis ungefähr 12 Gramm, als Alternative von ungefähr 0,16 Gramm bis ungefähr 5,6 Gramm und als Alternative von ungefähr 0,6 Gramm bis ungefähr 3 Gramm Schaum pro Tag umfassen.
Sets der vorliegenden Erfindung
Wie hierin dargelegt wurde, können bestimmte fakultative Bestandteile innerhalb der Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung enthalten sein. In einer zusätzlichen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden Sets bzw. Kits bereitgestellt, die Folgendes umfassen:

(a) eine erste Zusammensetzung, die den hierin beschriebenen unverdaulichen, nicht-absorbierbaren, offenzelligen polymeren HIPE-Schaum umfasst; und
(b) eine zweite Zusammensetzung, die einen Bestandteil umfasst, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Vitaminen, Lipaseinhibitoren, Abführmitteln und Kombinationen davon.

Verschiedene Vitamine, Lipaseinhibitoren und Abführmittel, einschließlich jenen, die zum diesbezüglichen Gebrauch bevorzugt sind, sind hierin beschrieben worden. Gemäß der vorliegenden Ausführungsform sind die erste und die zweite Zusammensetzung in den Sets als separate Zusammensetzungen vorhanden, z. B. als separate Dosierungsformen, die zusammen verpackt sind, zum Beispiel innerhalb einer Behältervorrichtung.
In noch einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Zusammensetzung können andere Sets Folgendes umfassen:

(a) eine Zusammensetzung, die den hierin beschriebenen unverdaulichen, nicht-absorbierbaren, offenzelligen polymeren HIPE-Schaum umfasst; und
(b) Informationen im Zusammenhang mit der Zusammensetzung, dass die Verwendung der Zusammensetzung einen oder mehrere Vorteile, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Sequestrierung lipophiler Materialien, Behandlung von Magen-Darm-Beschwerden, Behandlung von Stuhldrang, Behandlung von Fettleibigkeit, Gewichtsverlust, Gewichtssteuerung, Behandlung von Hyperlipidämie, Behandlung von Durchfall, Hemmung von analem Ausfluss, Reduzierung der Menge toxischer Substanzen und Kombinationen davon, bereitstellt.

Vorzugsweise geben solche Informationen an, dass einer der hierin beschriebenen Vorteile erzielt wird, wenn die Zusammensetzungen gemäß den Gebrauchsanweisungen verwendet werden.
In einer alternativen oder zusätzlichen Ausführungsform enthalten die vorliegenden Sets Hilfsmittel zum Verbessern der Compliance im Hinblick auf die Verabreichung von Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung. In dieser Ausführungsform können die Sets Folgendes umfassen:

(a) eine Zusammensetzung, die den hierin beschriebenen unverdaulichen, nicht-absorbierbaren, offenzelligen polymeren HIPE-Schaum umfasst; und
(b) Gebrauchsanleitungen oder -anweisungen.

Zum Beispiel können solche Gebrauchsanleitungen oder -anweisungen die empfohlene Dosierungsgröße und -häufigkeit, die maximal zulässige Dosis und/oder Kontraindikationen beinhalten. Als ein besonders bevorzugtes Beispiel können solche Sets Blisterkarten enthalten, wobei jede Karte die gesamte Tagesdosis der Zusammensetzung, die vom Benutzer zu verabreichen ist, umfasst. Die Blister karten können in Abschnitte unterteilt sein, gewöhnlich durch Perforationen, wobei jeder Dosisabschnitt der Blisterkarte eine vorgeschriebene Menge oder Dosis der Zusammensetzung allein oder zum Beispiel mit einem oder mehreren Lipaseinhibitoren, entweder integral mit der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung oder ganz separat, umfasst. Siehe zum Beispiel WO 9822072 , veröffentlicht am 28. Mai 1998.
Nicht-therapeutische Verwendung der vorliegenden Erfindung
Die vorliegenden nicht-therapeutischen Verwendungen sind für eine Vielfalt von Zwecken geeignet, die mit der Sequestrierung verschiedener Materialien, einschließlich vorzugsweise lipophiler Materialien, in Zusammenhang stehen. Die Verwendungen sind deshalb für den Zweck des Sequestrierens unverdauter Lipide, unverdauter Lipidersatzstoffe, Toxine und/oder anderer Materialien, die im Magen-Darm-Trakt vorhanden sind, geeignet. Die Verwendungen sind auch zum Behandeln von Magen-Darm-Beschwerden, Behandeln von Stuhldrang, Behandeln von Fettleibigkeit, Behandeln von Hyperlipidämie, Behandeln von Durchfall, Hemmen von analem Ausfluss, Reduzieren der Mengen toxischer Substanzen (zum Beispiel im Magen-Darm-Trakt), Reduzieren der Blutcholesterinwerte, Erzeugen von Sattheit, Bewirken von Gewichtsverlust, Bewirken von Gewichtssteuerung und Kombinationen davon bei einem Menschen/Tier geeignet.
Die Verwendungen der vorliegenden Erfindung umfassen die Verabreichung der vorliegenden Zusammensetzung an einen Menschen bzw. ein Tier (vorzugsweise einen Säuger und am meisten bevorzugt einen Menschen). Obwohl die Zusammensetzungen auf einer Reihe von Wegen, die dem Fachmann bekannt sind, verabreicht werden können, ist orale Verabreichung bevorzugt. Die Häufigkeit der Verabreichung ist nicht begrenzt, jedoch werden die vorliegenden Zusammensetzungen in der Regel auf nichthäufiger oder bedarfsgerechter Basis verabreicht oder können routinemäßiger wöchentlich, täglich oder auf einer mehr oder weniger häufigen Basis verabreicht werden. Zum Beispiel kann die Zusammensetzung mit Mahlzeiten mindestens einmal täglich oder als Alternative mindestens zwei oder drei Mal täglich verabreicht werden.
Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff „verabreichen" im Hinblick auf eine bestimmte Zusammensetzung, die Zusammensetzung einem Menschen/Tier (einschließlich sich selbst) bereitzustellen und/oder die Verwendung der Zusammensetzung für irgendeinen Zweck (vorzugsweise für einen hierin beschriebenen Zweck) anzuleiten, anzuweisen oder zu raten. „Verabreichung" ist das entsprechende Substantiv. Während die Verabreichung einer oder mehrerer der vorliegenden Zusammensetzungen angeleitet, angewiesen oder geraten wird, kann eine solche Anleitung diejenige sein, die den Benutzer anweist und/oder informiert, dass die Verwendung der Zusammensetzung einen oder mehrere der hierin beschriebenen Vorteile bereitstellen kann und/oder wird. Nicht einschränkende Beispiele solcher Anweisung oder Information sind hierin als Teil der Beschreibung der vorliegenden Sets dargelegt.
Eine Verabreichung, die angewiesen wird, kann zum Beispiel mündliche Anleitung (z. B. durch mündliche Anweisung von beispielsweise einem Arzt, einem Heilberufler, einem Vertriebsmitarbeiter oder einer Vertriebsorganisation und/oder Rundfunk- oder Fernsehmedien (d. h. Werbung) oder schriftliche Anweisung (z. B. durch schriftliche Anweisung von beispielsweise einem Arzt oder einem anderen Heilberufler (z. B. Verschreibungen), einem Vertriebsmitarbeiter oder einer Vertriebsorganisation (z. B. durch beispielsweise Marketingbroschüren, Druckschriften oder andere anweisende Beilagen), schriftlichen Medien (z. B. Internet, elektronische Post oder andere computerbezogene Medien) und/oder mit der Zusammensetzung verbundener Verpackung (z. B. ein Etikett, das auf einer Verpackung vorhanden ist, welche die Zusammensetzung enthält) umfassen. Wie hier verwendet, umfasst „schriftlich" durch Wörter, Bilder, Symbole und/oder andere sichtbare Deskriptoren. In einer solchen Anweisung müssen nicht die tatsächlichen hierin verwendeten Wörter verwendet werden, sondern vielmehr ist die Verwendung von Wörtern, Bildern, Symbolen und dergleichen, welche dieselbe oder eine ähnliche Bedeutung vermitteln, innerhalb des Schutzumfangs dieser Erfindung vorgesehen.
Beispiele der vorliegenden Erfindung
Beispiel 1
HIPE-Schäume, die erfindungsgemäß geeignet sind, werden durch die folgenden Verfahren hergestellt:
Blattbildungsverfahren:
Generelle Verfahren zur Herstellung von HIPE-Schäumen sind in US-Patent Nr. 5,149,720 DesMarais et al., erteilt am 22. September 1992, US-Patent Nr. 5,260,345 , DesMarais et al., erteilt am 9. November 1993; US-Patent Nr. 5,268,224 DesMarais et al., erteilt am 7. Dezember 1993; US-Patent Nr. 5,563,179 , Stone et al., erteilt am 8. Oktober 1996; US-Patent Nr. 5,650,222 , DesMarais et al., erteilt am 22. Juli 1997; US-Patent Nr. 5,741,518 , DesMarais et al., erteilt am 21. April 1998; und US-Patent Nr. 5,827,909 , DesMarais et al., erteilt am 27. Oktober 1998, beschrieben.
Es wird ein HIPE-Schaum gemäß dem Verfahren hergestellt, das in US-Patent Nr. 5,650,222 , DesMarais et al., erteilt am 22. Juli 1997, beschrieben ist, wobei eine Wasserphase, die 10% Calciumchlorid und 0,05% Kaliumpersulfat umfasst, und eine Ölphase, die 55 Teile EHA, 33 Teile DVB-42, 12 Teile HDDA und 6 Teile DGMO, umfasst, verwendet werden. Das Verhältnis von Wasser zu Öl ist 60:1, bezogen auf das Gewicht. Wie hier verwendet, sind EHA, DVB-42, HDDA, DGMO bzw. DTDMAMS Folgendes:

EHA = 2-Ethylhexylacrylat; erhältlich von Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI, USA
DVB-42 = Divinylbenzol, 42% Reinheit mit 58% Ethylstyrol; erhältlich von Dow Chemical Corp., Midland, MI, USA
HDDA = 1,6-Hexandioldiacrylat; erhältlich von Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI, USA
DGMO = Diglycerolmonooleat, erhältlich von Danisco Ingredients, Brabrand, Dänemark
DTDMAMS = Ditalgdimethylammoniummethylsulfat, erhältlich von Witco Corp., Greenwich, CT, USA.

Der HIPE-Schaum wird nach dem Schneiden, Waschen und Entwässern, wie in dem Verfahren in US-Patent Nr. 5,650,222 beschrieben, in einer Blattform erhalten. Dieses Material wird als Probe 1 bezeichnet.
Verfahren im kleinen Maßstab:
Wasserfreies Calciumchlorid (12,0 g) und Kaliumpersulfat (0,150 g) werden in 300 ml Wasser gelöst. Dies ergibt die Wasserphase, die bei der Bildung der HIPE verwendet wird.
Zu einer Monomerkombination, die 2-Ethylhexylacrylat (EHA) (5,50 g), Divinylbenzol (von 42% Reinheit, wobei der übrige Teil Ethylstyrol ist) (DVB-42) (3,30 g) und 1,6-Hexandioldiacrylat (HDDA) (1,20 g) umfasst, werden ein hochreines Diglycerolmonooleat (DGMO) (0,6 g) und Ditalgdimethylammoniummethylsulfat (DTDMAMS) (0,1 g) gegeben.
Ein Teil der Ölphase (5,00 g) wird in einen zylindrischen Niederdruck-Polyethylenbecher mit vertikalen Seiten und einem flachen Boden abgewogen. Der Innendurchmesser des Bechers ist 70 mm, und die Höhe des Bechers ist 120 mm. Die Ölphase rührt man mit einem Rührwerk, das mit einem Edelstahl-Kreiselmischer ausgestattet ist, der am Boden einer Edelstahlwelle mit 9,5 mm (3/8 Inch) Durchmesser angebracht ist. Der Kreiselmischer hat 6 Arme, die radial von einem mittigen Drehpunkt ausgehen, wobei jeder Arm einen quadratischen Querschnitt von 3,5 mm × 3,5 mm und eine Länge von 27 mm, gemessen von der Außenseite der Welle zur Spitze des Arms, aufweist. Die Ölphase wird mit einem Kreiselmischer mit einer Drehzahl von 26,2 rad/s (250 U/min) bis 31,4 rad/s (300 U/min) gerührt, während 300 ml der vorgewärmten Wasserphase (47°C) aus einem ummantelten Tropftrichter über einen Zeitraum von ungefähr 4 Minuten tropfenweise zugegeben werden. Der Kreiselmischer wird während der Zugabe der Wasserphase innerhalb der Emulsion gehoben und abgesenkt, um eine dicke High-internal-Phase-Emulsion (HIPE) mit gleichmäßigem Mischen der Bestandteile zu erhalten. Nach der Zugabe der gesamten Wasserphase wird die Emulsion für eine weitere Minute mit einer Kreiselmischergeschwindigkeit von ungefähr 41,9 rad/s (400 U/min) gerührt, um eine dicke, gleichmäßige HIPE zu erhalten.
Der Behälter wird mit einem Metalldeckel abgedeckt und für 16 Stunden in einen Härtungsofen, der bei 65°C gehalten wird, gegeben. Nach Abschluss der Polymerisation/Härtung wird der Behälter aus dem Ofen genommen und auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Der gehärtete HIPE-Schaum wird aus dem Behälter entnommen. Der Schaum ist an diesem Punkt mit verbleibender Wasserphase, die gelöste oder suspendierte Emulgatoren, Elektrolyt und Initiatorrückstände enthält, gesättigt. Der Schaum wird mit einer Deli-artigen Aufschnittmaschine zu Scheiben von ungefähr 1 cm Dicke geschnitten. Jede Scheibe wird entwässert, indem sie zwischen zwei Stücke Filterpapier in einen Büchner-Trichter, der an einem Filterkolben angebracht ist, gegeben wird. Ein Vakuum wird mittels eines Laborsaugers an den Filterkolben angelegt, wobei die Probe komprimiert wird, indem ein Gummi über die Probe gelegt wird und das System unter dem Vakuum gehalten wird, bis keine Flüssigkeit mehr aus dem Schaum ausgedrückt wird. Das Vakuum wird gelöst, um eine Scheibe aus entwässertem Schaum bereitzustellen.
Dieses Material wird in der nachstehenden Tabelle als Probe 2 bezeichnet. HIPE-Schaumproben mit anderen Formulierungen, die auf ähnliche Weise hergestellt werden, werden in der nachstehenden Tabelle als Proben 3–5 bezeichnet. In jedem Fall wird die Menge der Ölphase variiert, um das gewünschte Verhältnis von Wasser zu Öl (W:Ö-Verhältnis) zu erreichen:

Probe Teile EHA Teile DVB-42 Teile HDDA Teile Styrol Teile tB-Sty Teile DGM O W:Ö-Verhältnis

2 55 33 12 0 0 8 80:1

3 58 42 0 0 0 8 60:1

4 58 16 0 26 0 6 30:1

5 58 16 0 0 26 6 30:1

worin:

EHA: = 2-Ethylhexylacrylat; erhältlich von Aldrich Chemical Co.
DVB: = Divinylbenzol, basierend auf 42% Reinheit mit 58% Ethylstyrol-Verunreinigung; erhältlich von Dow Chemical Corp.
HDDA: = 1,6-Hexandioldiacrylat; erhältlich von Aldrich Chemical Co.
tB-Sty: = 4-tert-Butylstyrol, erhältlich von Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI, USA
Sty: = Styrol, erhältlich von Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI, USA

Zerkleinerung:
i) Geschnittene Teilchen
Der entwässerte Schaum aus dem HIPE-Schaum-Herstellungsschritt wird anschließend gewaschen, indem er erneut mit Wasser gesättigt wird und mit einem Büchner-Trichter, der mit einem Gummi ausgestattet ist, wie vorstehend beschrieben, entwässert wird. Der Schaum wird dann zwei Mal mit 2-Propanol auf ähnliche Weise gewaschen, bevor er in einem entlüfteten Vakuumtrockenschrank für drei Stunden getrocknet wird. Der getrocknete Schaum wird mit einer Rasierklinge zu würfeln von ungefähr 5 mm × 5 mm × 5 mm geschnitten.
ii) Gemahlene Teilchen
Der entwässerte Schaum aus dem Schaumherstellungsschritt wird in einem entlüfteten Ofen bei 65°C für drei Stunden getrocknet, aus dem Ofen genommen und auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Ungefähr 2 Gramm des getrockneten Schaums werden in eine Küchenmischmaschine, die mit einem 1,5-l-Glasbehälter ausgestattet ist, gegeben. Beispiele geeigneter Mischer werden von Sunbeam Products Inc., Boca Raton, FL, USA hergestellt (z. B. OSTERIZER^®). Wasser (500 ml) wird in den Behälter gegeben, und die Inhalte werden lange genug gemahlen, um einen dicken Brei herzustellen, der Schaumteilchen umfasst, die kleiner als ungefähr 1 mm im Durchmesser sind. Ungefähr 30 Sekunden bei geringer Geschwindigkeit sind in der Regel ausreichend. Der Brei wird in einen Büchner-Trichter, der geeignetes Filterpapier enthält, übertragen, und der Schaum wird mit einem Gummi, wie vorstehend beschrieben, entwässert. Mehrere Materialchargen können kombiniert und zusammen entwässert werden. Der Filterrückstand wird gewaschen, indem er aus dem Büchner-Trichter entfernt wird und die Schaumteilchen in destilliertem Wasser in einem Verhältnis von ungefähr 250 ml Wasser pro Gramm trockenen Schaums wieder dispergiert werden. Der resultierende Brei wird mit einem Büchner-Trichter und einem Gummi, wie vorstehend beschrieben, gefiltert und entwässert. Der Filterrückstand wird nochmals in destilliertem Wasser gewaschen, gefiltert und entwässert und dann zwei Mal in Isopropanol gemäß derselben Vorgehensweise. Die Schaumteilchen werden auf ein großes Glastablett übertragen und zu einer Schicht von ungefähr 1 cm Dicke verteilt, dann in einem entlüfteten Ofen bei 65°C auf konstantes Gewicht getrocknet.
Beispiel 2
Zwei Gruppen von Ratten wurden nach Gewicht zugeordnet und für 9 Tage auf eine fettreiche Ernährung gesetzt (17 Gew.-% Schmalz). Eine der Gruppen erhielt auch den gemahlenen teilchenförmigen HIPE-Schaum aus Beispiel 1, Probe 3 zu 1,0% der Ernährung. Die Ernährung der anderen (Vergleichs-)Gruppe enthielt 17% Fett ohne HIPE-Schaum. Die gesamte Aufnahme und die Kotabgabe wurden jeden Tag gemessen. Gesammelter Kot von den letzten fünf Tage des Fütterungszeitraums werden auf den Fettgehalt gemäß ADAC, Methode 954.04, veröffentlicht von ADAC International, Gaithersburg, MD, analysiert.
Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle angegeben.

% HIPE-Schaum in der Ernährung Ausgeschiedenes Fett (in % des eingenommenen Fetts) Std. Fehler

0% (kein Schaum) 5,73 0,28

1,0% Schaum 10,99 0,74
Die normale Fettausscheidung wurde in der Gruppe, die mit HIPE-Schaum gefüttert wurde, grob verdoppelt. Es waren keine Nebenwirkungen von HIPE-Schaum bei den Tieren offensichtlich. Alle Ratten aßen während des gesamten Experiments weiter und behielten normales Trinken und Pflegen bei. Diese Beobachtung schließt tendenziell das Vorhandensein von Krankheit aufgrund der Verwendung des Materials aus.
Beispiel 3
Vier Gruppen von Ratten wurden nach Gewicht zugeordnet und für 4 Wochen auf eine fettreiche Ernährung gesetzt (17 Gew.-% Schmalz). Drei der Gruppen erhielt auch gemahlenen teilchenförmigen HIPE-Schaum aus Beispiel 1, Probe 3 zu 0,25%, 0,5% oder 1,0% der Ernährung. Die Ernährung der vierten (Vergleichs-)Gruppe enthielt keinen HIPE-Schaum. Die gesamte Aufnahme und die Kotabgabe wurden während der vierten Behandlungswoche jeden Tag gemessen. Gesammelter Kot wurde auf den Fettgehalt gemäß ADAC, Methode 954.04, veröffentlicht von ADAC International, Gaithersburg, MD, analysiert. Alle drei Gruppe, die HIPE-Schaum erhielten, zeigten statistisch signifikante Zunahmen in der Fettausscheidung relativ zur Vergleichsgruppe während der vierten Woche der Behandlung. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt:

% HIPE-Schaum in der Ernährung Ausgeschiedenes Fett (in % des eingenommenen Fetts) Std. Fehler

0% (Vergleich) 8,77 0,42

0,25% 14,21 0,71

0,5% 17,24 0,52

1,0% 16,09 0,74
Die normale Fettausscheidung erhöhte sich um ungefähr 50 bis ungefähr 96% in den Gruppen, die HIPE-Schaum erhielten, wenn die Dosis von 0,25% auf 1,0% der Ernährung erhöht wurde. So geringe Mengen an HIPE-Schaum wie 0,25% der Ernährung waren beim Hemmen der Fettabsorption ziemlich effektiv.
Nach vier Wochen des Verzehrs waren keine Nebenwirkungen von HIPE-Schaum bei den Tieren offensichtlich. Alle Ratten fraßen während des gesamten Experiments weiter und behielten normales Trinken und Pflegen bei. Diese Beobachtung schließt tendenziell das Vorhandensein von Krankheit aufgrund der Verwendung des Materials aus.
Beispiel 4
Drei Gruppen von Ratten wurden nach Gewicht zugeordnet und erhielten für 9 Tage eine fettreiche Ernährung (30% der Kalorien als Maisöl). Eine der Gruppen erhielt auch 400 ppm XENICAL^® als Teil der Ernährung. Die dritte Gruppe erhielt sowohl 400 ppm XENICAL^® als auch 0,5% gemahlenen teilchenförmigen HIPE-Schaum aus Beispiel 1, Probe 1 als Teil der Ernährung. Die gesamte Nahrungsaufnahme wurde während der gesamten Untersuchung gemessen, und die Kotabgabe wurde in Schwanzbechern gemessen, die während der letzten zwei Tage der Untersuchung an den Tieren angebracht waren. Der gesammelte Kot von den letzten zwei Tage von jedem Tier wurden auf den Fettgehalt gemäß ADAC, Methode 954.04, veröffentlicht von ADAC International, Gaithersburg, MD, analysiert.

Die nachstehende Tabelle zeigt die Ergebnisse der Fettausscheidungsanalysen. Beide Gruppen, die XENICAL^® erhielten, schieden erheblich mehr Fett aus als die Vergleichsgruppe. Außerdem schied die Gruppe mit XENICAL^® plus HIPE-Schaum erheblich mehr Fett aus als die Gruppe, die nur XENICAL^® erhielt.

Ernährungszusatz	Mittlere gesamte Lipidausscheidung in 48 Stunden	Ausgeschiedenes Fett (in % des eingenommenen Fetts)
Vergleich (kein XENICAL^® oder Schaum)	0,16 g	3,9
400 ppm XENICAL^®	2,6 g	59,1
400 ppm XENICAL^® + 0,5% HIPE-Schaum	4,6 g	84,8

Die Daten zeigen einen unerwarteten Vorteil des Kombinierens eines offenzelligen Polymerschaums mit einem Lipaseinhibitor. Die Menge an ausgeschiedenem Fett in Prozent eingenommenen Fett bei Tieren, die sowohl den Schaum als auch den Lipaseinhibitor zusammen erhielten, war erheblich größer als die kombinierte Menge, die von den Tieren ausgeschieden wurde, die den Schaum oder den Lipaseinhibitor separat erhielten.
An den Tagen 5 und 7 der Untersuchung wurde das Aussehen jedes Tiers von zwei Beobachtern, denen die diätetische Behandlung der Tiere unbekannt war, beurteilt. Diese Beobachter wiesen numerische Werte zu, die mit der Menge an auf dem Fell erkanntem Öl anstiegen. Ein Wert von 1 wurde verwendet, um Tiere ohne offensichtliches Öl auf ihrem Fell zu beschreiben. Ein Wert von 5 wurde verwendet, um Tier zu beschreiben, bei denen mehr als 90% des Fells mit Öl überzogen waren. Werte von 2, 3 oder 4, wie angemessen, wurden Tieren mit mittleren Mengen Öl auf dem Fell zugewiesen.
Die Ergebnisse dieser Erfassung sind in der folgenden Tabelle dargestellt:

Ernährungszusatz Durchschnittliche Einstufung

Kontrolle (kein XENICAL^® oder Schaum) 1,03

400 ppm XENICAL^® 4,41

400 ppm XENICAL^® + 0,5% HIPE-Schaum 1,0
Die Gruppe, die nur XENICAL^® erhielt, unterschied sich erheblich von den zwei anderen Gruppen.
Beispiel 5
Leere Gelatinekapseln der Größe 00 werden von Eli Lilly & Co., Indianapolis, IN, erworben. Ein Loch mit rundem Boden und vertikalen Seiten, das einen Durchmesser von ungefähr 8,3 mm und eine Tiefe von ungefähr 18 mm hat, wird mit einem Kugelstirnfräser in einen Block aus Polycarbonatharz eingebracht. Eine Gelatinekapsel wird in das Loch eingesetzt und mit 5 mm großen Würfeln aus HIPE-Schaum aus Beispiel 1, Probe 2 gefüllt. Der Schaum wird mit einem Glasstab von 7,1 mm Durchmesser mit einem abgerundeten Ende in den Boden der Kapsel gedrückt. Mehr HIPE-Schaumwürfel werden sukzessive in die Kapsel gegeben und zusammengedrückt, bis die Kapsel mit dem komprimierten Schaum gefüllt ist. Die Kapsel wird aus dem Polycarbonatharzblock entnommen und verschlossen, um eine praktische Dosierungsform bereitzustellen. Jede Kapsel enthält ungefähr 0,375 Gramm HIPE-Schaum.
Beispiel 6
HIPE-Schaum aus Beispiel 1, Probe 1 wird zusammen mit XENICAL^® wie vorstehend beschrieben in eine Gelatinekapsel gedrückt, um eine praktische Dosierungsform von XENICAL^® mit dem HIPE-Schaum bereitzustellen.
Beispiel 7
HIPE-Schaum aus Beispiel 1, Probe 1 wird mit Hydroxypropylmethylcellulose gemischt und in eine Pillen- oder Tablettenpresse gedrückt, um eine Pille oder Tablette als praktische Dosierungsform bereitzustellen.

Claims

Verwendung eines unverdaulichen, nichtabsorbierbaren, offenzelligen polymeren HIPE-Schaums bei der Herstellung eines Medikaments zur Sequestrierung eines oder mehrerer lipophiler Materialien, die im Magen/Darm-Trakt eines Lebewesens vorhanden sind.
Verwendung eines unverdaulichen, nichtabsorbierbaren, offenzelligen polymeren HIPE-Schaums bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Magen/Darm-Beschwerden, Behandlung von Stuhldrang, Behandlung von Fettleibigkeit, Behandlung von Hyperlipidämie, Behandlung von Durchfall, Verhinderung von Analinkontinenz, Senkung der Konzentrationen lipophiler toxischer Substanzen, Senkung von Blutcholesterinwerten und Kombinationen davon bei einem Lebewesen.
Verwendung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei der Schaum eine Dichte von weniger als 0,1 g/cm³ hat.
Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das Medikament ferner einen Lipaseinhibitor umfasst.
Verwendung nach Anspruch 4, worin der Lipaseinhibitor aus 2-Amino-4H-3,1-benzoxazin-4-on und dessen Derivaten; 2-Oxy-4H-3,1-benzoxazin-4-onen und deren Derivaten; 2-Thio-4H-3,1-benzoxazin-4-on und dessen Derivaten; Tetrahydrolipstatin und dessen Derivaten; chiralen Alkylphosphonaten; chiralen Isomeren von beta-Lacton; und Mischungen davon ausgewählt ist.
Nichttherapeutische Verwendung eines unverdaulichen, nichtabsorbierbaren, offenzelligen, polymeren HIPE-Schaums zur Ausübung von Gewichtskontrolle bei einem Lebewesen durch Sequestrierung eines oder mehrerer lipophiler Materialien, die im Magen-Darm-Trakt des Lebewesens vorhanden sind.
Zusammensetzung, umfassend einen unverdaulichen, nichtabsorbierbaren, offenzelligen, polymeren HIPE-Schaum und einen Lipaseinhibitor.
Kit, umfassend einen unverdaulichen, nichtabsorbierbaren, offenzelligen polymeren HIPE-Schaum und einen Lipaseinhibitor.
Zusammensetzung nach Anspruch 7 oder Kit nach Anspruch 8, wobei der Lipaseinhibitor aus 2-Amino-4H-3,1-benzoxazin-4-on und dessen Derivaten; 2-Oxy-4H-3,1-benzoxazin-4-onen und dessen Derivaten; 2-Thio-4H-3,1-benzoxazin-4-on und dessen Derivaten; Tetrahydrolipstatin und dessen Derivaten; chiralen Alkylphosphonaten; chiralen Isomeren von beta-Lacton; und Mischungen davon ausgewählt ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 7 oder Set nach Anspruch 8, wobei der Schaum eine Dichte von weniger als 0,1 g/cm³ hat.