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Verfahren zur Herstellung heilmittelhältiger Tabletten
Die Erfindung betrifft Tabletten, welche Heilmittel enthalten, sowie ein Verfahren zu ihrer Her- stellung.
In den letzten Jahren wurden verschiedene Vorschläge gemacht zur Ausbildung von Tabletten, welche
Humanheilmittel enthalten, derart, dass das Medikament beim Durchgehen durch den Gastro-Intestinal- trakt des Patienten langsam gelöst wird, mit dem Ziel, eine kontinuierliche Verabreichung des Medika- ments über einen beträchtlichen Zeitraum zu schaffen.
Ein Gegenstand der Erfindung sieht eine neue Tablette für diesen Zweck vor.
Gemäss einem Ziel der Erfindung wird eine Tablette geschaffen, welche einen mit Arzneimittel versehenen Teil und einen hievon freien inerten Teil (wie nachstehend definiert) enthält, welcher teilweise jedoch nicht völlig die Oberfläche des mit Arzneimittel versehenen Teils überdeckt, d. h. es wird eine medizinische Zubereitung mit protrahierter Wirkung geschaffen, welche einen mit Arzneimittel versehenen Teil und einen hievon freien inerten Teil enthält, wobei letzterer die Grösse der den Flüssigkeiten des Gastro-Intestinaltraktes ausgesetzten Oberfläche des arzneimittelhältigen Teils reduziert. Daher umgibt der inerte Teil teilweise, jedoch nicht völlig, den mit Arzneimittel versehenen Anteil ; oder nochmals, er kann rundum oder auf den mit Arzneimittel versehenen Teil aufgebracht oder aufgepresst sein.
Es ist ein wesentliches Merkmal der Erfindung, dass der inerte Teil aus einem Material bestehen soll, welches im wesentlichen in den Flüssigkeiten des menschlichen Gastro-Intestinaltraktes unlöslich, unverdaulich und nicht absorbierbar und für das Medikament im wesentlichen undurchlässig ist.
Auf Grund seiner Natur ist das Material des inerten Teils im wesentlichen in Wasser unlöslich. Vorzugsweise ist das Material so beschaffen, dass es seine Form über einen beträchtlichen Zeitraum beibehält und danach erweicht, so dass es leicht ausgeschieden werden kann. Daher behält im allgemeinen das Material seine Form für zumindest 6 h und gegebenenfalls bis zu 24 h oder noch länger bei, je nach dem gewünschten Verabreichungszeitraum des Medikamentes im arzneimittelhältigen Teil.
Geeignete Substanzen, aus welchen das Material des inerten Teils gefertigt sein kann, sind sublimerter Schwefel, allein oder in Mischung mit einem Kunststoff ; Knochenphosphat oder Bariumsulfat, entweder jedes für. sich oder in Mischung mit einem Wachs ; und Kalzium- oder Aluminiumsilikat, allein oder in Mischung mit einem Kunststoff oder Wachs oder beiden ; oder Mischungen der oberwähnten Stoffe.
Um die Ausbildung der Substanzen zu einem zusammenhängenden Teil der Tablette zu ermöglichen, kann es wünschenswert oder notwendig sein, geringere Mengen (gewöhnlich nicht mehr als 10 Gew. -0/0 des inerten Materials) zusätzlicher Substanzen einzuverleiben, welche als Granulierungs-, Binde- und Gleitmittel wirken ; es ist jedoch klar, dass derartige Hilfsstoffe nicht in solcher Menge eingebracht werden dürfen oder von solcher Natur sein dürfen, dass sie die für den inerten Teil der Tablette notwendigen, oben dargelegten Erfordernisse zunichte machen.
Die bevorzugten Mengen an Substanzen, aus welchen das Material des inerten Teils gebildet werden kann, sind daher sehr unterschiedlich. Die genannten anorganischen Substanzen sind vorzugsweise in einer Menge von 20 bis 99 Gel.-%, die Kunststoffe von 0 bis 10 Gew. -0/0 und die Wachse von 15 bis 80 Gew. -0/0 anwesend. Der Kunststoff und das Wachs binden die anorganischen Substanzen zur Formung des inerten Teiles.
Die Wirkung des inerten Teiles besteht darin, dass er nur einen Teil der Oberfläche des mit Arzneimittel versehenen Teiles der Einwirkung der Flüssigkeit des Gastro-Intestinaltraktes aussetzt. Da die
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Geschwindigkeit der Auflösung des Medikamentes proportional zu der der Flüssigkeit ausgesetzten Oberfläche ist, wird diese Geschwindigkeit gegenüber einer herkömmlichen Tablette geringer sein. Darüber hinaus wird die Geschwindigkeit konstant sein.
Ist der mit Arzneimittel versehene Teil der Tablette leicht löslich, umgibt der inerte Teil den Arzneimittelteil völlig mit Ausnahme einer Öffnung, durch welche der Inhalt des Arzneimittelteiles allmählich hindurchtritt. Die richtige Grösse der Öffnung zur Erzielung einer bestimmten Lösegeschwindigkeit des Medikamentes hängt von einer Reihe von Faktoren ab, wie beispielsweise von der Leichtigkeit der Auflösung des Arzneimittelteiles und von der Dicke des inerten Teiles. Sie kann jedoch leicht für belie-
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bestimmt werden. Wenn gewünscht, können auch mehr als eine Öffnung vorgesehen werden. Für weniger leicht lösliche Medikamente kann die Grösse der Bohrung erhöht werden, bis schliesslich praktisch ein wesentlicher Teil der Oberfläche des Arzneimittelteiles frei liegt.
Es wurde indessen gefunden, dass die Erfindung die grösste Wirkung zeitigt, wenn nicht mehr als 50% der Oberfläche des Arzneimittelteiles offen liegen.
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sind die Bar-hydryl-N'-methylpiperazin) und Aspirin (Acetylsalizylsäure).
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung der Tablette, welche die Verwendung der Pressbeschichtungstechnik umfasst.
So kann eine Tablette, welche aus einem Arzneimittelteil und einem mit einer Öffnung versehenen inerten Teil rund um den Arzneimittelteil besteht, dadurch hergestellt werden, dass in den Zwischenraum zwischen der oberen und unteren Stempelfläche einer Pressbeschichtungs-Maschine nacheinander Portionen von Material eingebracht werden ; zunächst Körner von inertem Material, dann ein vorgeformter Kern des Arzneimittelstoffes und schliesslich wiederum Körner von inertem Material. Die obere Stempelfläche ist mit einem Vorsprung versehen, so dass beim Zusammenbringen der beiden Stempelflächen das inerte Material rund um den inneren Arzneimittelkern in Form einer Schichte gepresst wird, welche mit einer durch den Vorsprung der oberen Stempelfläche herbeigeführten Öffnung versehen ist.
Wenn eine ganze Seite des Arzneimittelteiles offen bleiben soll, ist ein Fortsatz in der oberen Stempelfläche nicht erforderlich, doch fällt die zweite Zugabe an inertem Material weg.
Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung einer Tablette mit einem mit einer Öffnung versehenen inerten Teil rund um einen Arzneimittelteil umfasst die Verwendung eines vorgeformten Arzneimittelteiles, welcher einen erhöhten Abschnitt in Nähe der vom inerten Teil zu bildenden Öffnung besitzt. Solch ein Arzneimittelteil kann hergestellt werden, indem Körner in den Zwischenraum zwischen der oberen und unteren Stempelfläche einer Presse gebracht werden. Die obere Stempelfläche ist mit einer Vertiefung versehen, so dass beim Zusammendrücken der beiden Stempelflächen die Körner in die Form einer arzneimittelhältigen Einheit gepresst werden, welche eine durch die Vertiefung der oberen Stempelfläche gebildete erhöhte Region besitzt.
Wird solch ein Arzneimittelteil in einer Press-Beschichtungsmaschine mit einem inerten Teil, welcher eine Bohrung aufweist, beschichtet, tritt der erhöhte Abschnitt mit dem Vorsprung der oberen Stempelfläche der Überzugsmaschine in Berührung und gewährleistet, dass der inerte Teil den Arzneimittelteil nicht vollständig überzieht. Dies stellt die besonders bevorzugte Methode dann dar, wenn die-Öffnung im inerten Teil verhältnismässig gross ist.
Verschiedene Ausführungsformen der Erfindung sind in den Zeichnungen gezeigt, von welchen die
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sind. Es ist selbstverständlich, dass die in den Figuren gezeigten Ausführungsformen nur zur Erläuterung dienen, nicht massstabsgerecht sind und den Umfang der Erfindung nicht begrenzen sollen.
In den Fig. 1 und 2 ist eine Tablette gezeigt, bestehend aus einem Arzneimittelteil l, einem iner-
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im Gastro-Intestinaltrakt langsam gelöst wird.
In Fig. 3 ist ein vorgeformter Arzneimitieheil l gezeigt, welcher von Körnern eines inerten Teiles 2 umgeben ist. Der Arzneimittelteil l hat einen erhöhten Abschnitt la in Nähe des Ortes, wo im inerten Teil 2 durch einen Vorsprung 10 in der oberen Stempelfläche einer Press-Beschichtungsmaschine eine Öffnung gebildet wird.
In den Fig. 4,5 und 6 sind ähnliche Tabletten gezeigt, welche eine weitere äussere Schicht 4
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enthalten. Diese weitere Aussenschicht kann eine übliche Zuckerbeschichtung sein, um den Rest der Ta- blette vor Beschädigungen, wie durch Einwirkung von Feuchtigkeit zu schützen, um der ganzen Tablette ein herkömmliches Aussehen zu verleihen und um den Einschluss von Luftblasen in der Öffnung 3 zu ver- hüten. Oder sie kann eine mit Arzneimittel versehene Schichte sein, welche zusätzlich ein schnelles Aufi lösen einer Anfangsdosis des gleichen Medikamentes wie im Arzneimittelteil 1 oder eines davon verschie- denen Medikamentes ergibt.
In den Fig. 7 und 8 sind ähnliche Tabletten gezeigt, in welchen sowohl der inerte Teil 2 als auch der Arzneimittelteil 1 eine flache Seite besitzen. Dies ermöglicht eine vereinfachte Pressbeschichtung, da die Einheiten auf einer Press-Beschichtungsmaschine leichter unter Kontrolle gehalten werden können.
In Fig. 9 ist eine Tablette gezeigt, welche aus einem Arzneimittelteil 1 besteht, der einen wesent- lichen Teil seiner Oberfläche 5 offenliegend hat, wogegen der Rest des Teiles 1 von einem inerten Teil 2 überzogen ist.
In Fig. 10 ist eine über einem inneren Kern 6 aufgebaute Tablette gezeigt. Dieser innere Kern kann aus einem nicht mit Arzneimitteln versetzten Material, wie Stärke oder Lactose, allein oder aus einem arzneimittelhältigen Material bestehen, welches das gleiche Medikament wie im Arzneimittelteil 1 oder ein davon verschiedenes Medikament enthalten kann.
In Fig. 11 ist eine Tablette gezeigt, welche aus einem Arzneimittelteil l, einem inerten Teil 2, einer weiteren Aussenschichte 4 und einer Innenschichte 7 besteht. Diese Schichte 7 kann ein konven- tioneller enteraler Überzug sein, welcher den Arzneimittelteil 1 nicht vor Passieren des Magens freigibt.
Nach Entfernen der inneren Schichte 7 wird das Medikament im Arzneimittelteil l allmählich von der
Oberfläche 5 abgelöst.
Die Erfindung wird nun unter Bezugnahme auf die nachstehenden Beispiele näher beschrieben ; in den
Beispielen sind alle Temperaturangaben in OC und das Symbol #! bezeichnetdie Standardgrösse der Maschen des verwendeten Siebs gemäss British Pharmacopoeia t 1%8]. S. 968.
Beispiel l : Die nachfolgenden Stoffe für einen Arzneimittelteil 1 wurden granuliert :
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<tb>
<tb> Ephedrinhydrochlorid <SEP> (85 <SEP> 1F) <SEP> 500 <SEP> g
<tb> Lactose <SEP> (83 <SEP> -IF) <SEP> 500 <SEP> g
<tb> Magnesiumstearat <SEP> (85 <SEP> * <SEP> ) <SEP> 10 <SEP> g
<tb>
Das Ephedrinhydrochlorid und die Lactose wurden vermischt und mit einer 10%igen Gelatinelösung (240ml) granuliert. Die Masse wurde aufs0# gesiebt und bei 500C getrocknet. Die getrockneten Körner wurden auf 30 gesiebt und das Magnesiumstearat zugefügt.
Die nachfolgenden Substanzen für einen inerten Teil 2 wurden granuliert :
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<tb>
<tb> sublimierter <SEP> Schwefel <SEP> (85 <SEP> ) <SEP> 1000 <SEP> g <SEP>
<tb> Polyvinylacetat <SEP> 6'1 <SEP> g
<tb> Magnesiumstearat <SEP> (85) <SEP> lug <SEP>
<tb>
Das Polyvinylacetat wurde in 650 ml Aceton gelöst und die Lösung zum Granulieren des Schwefels verwendet. Die Masse wurde über 30#0 gesiebt und bei 500C getrocknet.
Die getrockneten Körner wurden
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<tb>
<tb> :Ephedrinhydrochlorid <SEP> (85 <SEP> #!) <SEP> 150 <SEP> g
<tb> Lactose <SEP> (85) <SEP> 350 <SEP> g
<tb> Kartoffelstärke <SEP> (85-#=) <SEP> 112, <SEP> 5 <SEP> g
<tb> Magnesiumstearat <SEP> (851F) <SEP> 13,5 <SEP> g
<tb>
Das Ephedrinhydrochlorid, die Lactose und die Hälfte der Stärke wurden vermischt und mit einer 510igen Gelatinelösung (260 ml) granuliert. Die Masse wurde über 30=/1= gesiebt und bei 500C getrocknet. Die getrockneten Körner wurden über 30+ gesiebt und das Magnesiumstearat und der Rest der Stärke zugesetzt.
Die arzneimittelhältigen Körner für Teil 1 wurden in einer Einheit einer Press-Beschichtungsmaschine
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den inerten Teil 2 wurden in einer zweiten Einheit der Maschine auf jeden Teil 1 aufgepresst, wobei eine Bohrung 3 durch den Teil 2 in den Teil 1 durch einen zugespitzten Vorsprung auf jeder Fläche der oberen Stempel der Einheit gebildet wurde ; jedes der so gebildeten Produkte besass ein Gewicht von 350 mg und einen Durchmesser von 10,2 mm, die Öffnung 3 besass einen Durchmesser von 3, 1 mm. Die Körner der weiteren Aussenschichte 4 wurden in einer dritten Einheit der Maschine lückenlos um jedes Produkt
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aufgepresst.
Die fertigen Tabletten besassen jeweils ein Gewicht von G00 mg, einen Durchmesser von
11,8 mm und enthielten 20 mg Ephedrinhydrochlorid in der zusätzlichen Aussenschichte 4 zur unmittel- baren Auflösung und 60 mg Ephedrinhydrochlorid imarzneimittelhältigen Teil 1 für protrahierte Auflosung.
Beispiel 2 : Die nachfolgenden Tabletten wurden in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben ! hergestellt. Die Zusammensetzung sowohl der arzneimittelhältigen Teile 1 als auch der inerten Teile 2 war die gleiche wie in Beispiel 1. Jedoch besass keine dieser Tabletten eine zusätzliche Aussenschichte 4.
Die arzneimittelhältigen Teile l hatten ein Gewicht von 124mg und einen Durchmesser von 7. 4 mm ; die
Tabletten besassen ein Gewicht von 350 mg und einen Durchmesser von 10, 2 mm ; die Bohrungen 3 hatten
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c) 3. 16 mm ; d) 3, 3 mm ; e) 4,3 mm.
In Tabelle 1 ist für jede dieser Tabletten die Ablösung des Ephedrinhydrochlorids über einen Zeitraum in drei aufeinanderfolgenden verschiedenen Lösungen bei 370C angegeben. Die Volumina der Lösungen wurden so eingestellt, dass sie zu jedem Zeitpunkt zwischen 400 und 500 ml betrugen. Die Zeit, während welcher die Tabletten in jeder Lösung waren, und die Natur jeder Lösung lieferte ähnliche Bedingungen, wie sie beim Passieren der Tabletten durch den Gastro-Intestinaltrakt eines Patienten vorliegen würden.
Die Säurelösung war Chlorwasserstoffsäure (n/20), die neutrale Lösung Natriumchlorid (0, 9eo) und die al- kalische Lösung Natriumbikarbonat (l, 5%). In jedem Beispiel wurden vier Tabletten jedes Typs verwen- det und die durchschnittliche Ablösung bestimmt. Die Zeit ist in Stunden angegeben.
Tabelle 1
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<tb>
<tb> Insgesamt <SEP> abgelöster <SEP> % <SEP> Teil
<tb> Zeit <SEP> Lösung <SEP> A <SEP> B <SEP> C <SEP> D <SEP> E
<tb> 1/2 <SEP> sauer <SEP> 2,0 <SEP> 5,8 <SEP> 7, <SEP> 6
<tb> 1 <SEP> sauer <SEP> 7,6 <SEP> 17,7
<tb> 11/2'sauer <SEP> 4,4 <SEP> 20, <SEP> 7 <SEP> 36, <SEP> 0
<tb> 2 <SEP> sauer <SEP> 17,0 <SEP> 35, <SEP> 9
<tb> 21/2 <SEP> sauer <SEP> 7,1 <SEP> 35, <SEP> 0 <SEP> 66,2
<tb> 3 <SEP> neutral <SEP> 23,6 <SEP> 42,8
<tb> 31/2 <SEP> neutral <SEP> 11,1 <SEP> 43,3 <SEP> 82, <SEP> 7
<tb> 4 <SEP> neutral <SEP> 31,2 <SEP> 51,0
<tb> 41/2 <SEP> neutral <SEP> 50,9 <SEP> 87,5
<tb> 43/4 <SEP> neutral <SEP> 13,2
<tb> 5 <SEP> neutral <SEP> 37,1 <SEP> 57,7
<tb> 5 <SEP> 1/2 <SEP> neutral <SEP> 15,1 <SEP> 63,1
<tb> 51/2 <SEP> alkalisch <SEP> 100,0
<tb> 6 <SEP> alkalisch <SEP> 45, <SEP> 3 <SEP> 64,4
<tb> 61/2 <SEP> alkalisch <SEP> 19,8 <SEP> 74,
8
<tb> 7 <SEP> alkalisch <SEP> 56,1 <SEP> 71,5
<tb> 7 <SEP> 1/2 <SEP> alkalisch <SEP> 25, <SEP> 8 <SEP> 99,9
<tb> 8 <SEP> alkalisch <SEP> 78, <SEP> 3 <SEP> 99,9
<tb>
Beispiel 3 : Die nachfolgenden Stoffe für einen arzneimittelhältigen Teil l wurden granuliert :
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<tb>
<tb> Dihydroergotamintartrat <SEP> (85 <SEP> #!) <SEP> 6,0 <SEP> g
<tb> Sucrose <SEP> (85 <SEP> #!) <SEP> 93,0 <SEP> g
<tb> Magnesiumstearat <SEP> (85 <SEP> #!) <SEP> 1,0 <SEP> g
<tb>
Das Dihydroergotamintartrat und die Sucrose wurden vermischt und mit einer l Öligen Gelatinelösung (20 ml) granuliert. Die Masse wurde über 30 gesiebt und bei 370C getrocknet.
Die getrockneten Körner wurden über 30 gesiebt und das Magnesiumstearat zugesetzt.
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Die nachfolgenden Stoffe für einen inerten Teil 2 wurden granuliert :
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<tb>
<tb> Knochenphosphat <SEP> (85 <SEP> +) <SEP> 4000 <SEP> g
<tb> Kollophoniumharz <SEP> 90 <SEP> g
<tb> Bienenwachs <SEP> 90 <SEP> g
<tb> Magnesiumstearat <SEP> (85 <SEP> #z) <SEP> 5g
<tb>
Das Harz und das Bienenwachs wurden in einem dampfbeheizten Mischer geschmolzen, das Knochenphosphat zugesetzt und das ganze bis zur Homogenität gemischt. Die Masse wurde abgekühlt, zerkleinert und über 30 gesiebt und das Magnesiumstearat zugesetzt.
Die nachfolgenden Substanzen für eine zusätzliche Aussenschicht 4 wurden granuliert :
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<tb>
<tb> Dihydroergotamintartrat <SEP> (85 <SEP> ) <SEP> l. <SEP> 0 <SEP> g
<tb> Lactose <SEP> (85iL <SEP> ) <SEP> 100, <SEP> 0g
<tb> Kartoffelstärke <SEP> (85 <SEP> -) <SEP> 13,0 <SEP> g
<tb> Magnesiumstearat <SEP> (85 <SEP> =#) <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> g
<tb>
Das Dihydroergotamintartrat, die Lactose und die Hälfte der Stärke wurden vermischt und mit einer 510igen Gelatinelösung (33 ml) granuliert. Die Masse wurde über 30#! gesiebt und bei 370C getrocknet. D ge-
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Die Körner für den arzneimittelhältigen Teil 1 wurden in einer Einheit einer Press-Beschichtungsmaschine gepresst ; jeder Teil hatte ein Gewicht von 100 mg und einen Durchmesser von 7, 4 mm.
Die Körner für den inerten Teil 2 wurden in einer zweiten Einheit der Maschine auf jeden Teil 1 aufgepresst, wobei durch einen zugespitzten Vorsprung auf jeder Fläche der oberen Stempel in der Einheit eine Öffnung 3 durch den Teil 2 in den Teil 1 gebildet wurde. Jedes der Produkte hatte ein Gewicht von 385 mg und einen Durchmesser von 10, 2 mm ; die Öffnung 3 besass einen Durchmesser von 4, 3 mm. Die Körner der zusätzlichen Aussenschichte 4 wurden in einer dritten Einheit der Maschine lückenlos um jedes Produkt gepresst.
Die fertigen Tabletten hatten ein Gewicht von 500 mg und einen Durchmesser von 11, 8 mm und enthielten 1 mg Dihydroergotamintartrat in der zusätzlichen Aussenschichte 4 zur sofortigen Auflösung und 6 mg Dihydroergotamintartrat im Arzneimittelteil 1 zur protrahierten Auflösung.
Beispiel 4 : In gleicher Weise wie in Beispiel 3 beschrieben, wurde die nachfolgende Tablette hergestellt. Die Zusammensetzung des arzneimittelhältigen Teiles 1 und des inerten Teiles 2 war die gleiche wie in Beispiel 3, doch besass die Tablette keine zusätzliche Aussenschichte 4. Der arzneimittelhältige Teil l hatte ein Gewicht von 100 mg und einen Durchmesser von 7, 4 mm ; die Tablette besass ein Gewicht von 275 mg und einen Durchmesser von 10,2 mm; die Öffnung wies einen Durchmesser von 4, 3 mm auf.
In Tabelle 2 ist für diese Tablette die Ablösung des Dihydroergotamintartrats über einen Zeitraum aufgeführt. Die Einzelheiten sind genau die gleichen wie für die Ablösung des Ephedrinhydrochlorids in Tabelle 1 angeführt.
Tabelle 2
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<tb>
<tb> Zeit <SEP> Lösung <SEP> Insgesamt <SEP> abgelöster <SEP> % <SEP> Teil
<tb> 1/2 <SEP> sauer <SEP> 3, <SEP> 6
<tb> 1 <SEP> 1/2 <SEP> sauer <SEP> 20,0
<tb> 2 <SEP> 1/2 <SEP> sauer <SEP> 32,1
<tb> 3 <SEP> 1/2 <SEP> neutral <SEP> 40,2
<tb> 43/4 <SEP> neutral <SEP> 52,4
<tb> 5 <SEP> 1/2 <SEP> neutral <SEP> 58,4 <SEP>
<tb> 61/2 <SEP> alkalisch <SEP> 64, <SEP> 8
<tb> 7 <SEP> 1/2 <SEP> alkalisch <SEP> 74, <SEP> 4 <SEP>
<tb>
Beispiel 5 :
Die nachfolgenden Stoffe für einen Arzneimittelteil 1 wurden granuliert :
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<tb>
<tb> Pseudoephedrinhydrochlorid <SEP> (85=#=) <SEP> 1000 <SEP> g
<tb> Triprolidinhydrochlorid <SEP> (85 <SEP> #!) <SEP> 41, <SEP> 6 <SEP> g
<tb> Magnesiumstearat <SEP> (S5 <SEP> =-) <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> g <SEP>
<tb>
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Die beiden Medikamente wurden vermischt und mit 15 ml einer zuigen Gelatinelösung granuliert. Die Körner wurden über 30#= gesiebt und bei 300C getrocknet. Die getrockneten Körner wurden über 30#= ge- siebt und das Magnesiumstearat zugesetzt.
Die nachfolgenden Bestandteile für einen inerten Teil 2 wurden granuliert :
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<tb>
<tb> Kalziumsilikat <SEP> (85 <SEP> #=) <SEP> 1220 <SEP> g
<tb> hydriertes <SEP> Rizinusöl <SEP> 3000 <SEP> g
<tb> Magnesiumstearat <SEP> (85 <SEP> #!) <SEP> 50 <SEP> g
<tb>
Das hydrierte Rizinusöl wurde auf einem dampfbeheizten Mischer geschmolzen, das Silikat zugesetzt und das ganze bis zur Homogenität gemischt. Die Masse wurde gekühlt, zerkleinert und über 30+ gesiebt und das Magnesiumstearat zugesetzt.
Die nachfolgenden Stoffe für eine zusätzliche Aussenschichte 4 wurden granuliert :
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<tb>
<tb> Pseudoephedrinhydrochlorid <SEP> (85 <SEP> =tuf) <SEP> 300 <SEP> g
<tb> Triprolidinhydrochlorid <SEP> (85 <SEP> =#=) <SEP> 12. <SEP> 5 <SEP> g
<tb> Lactose <SEP> (85 <SEP> =/1=) <SEP> 627. <SEP> 5 <SEP> g
<tb> Kartoffelstärke <SEP> (85 <SEP> =/1=) <SEP> 112, <SEP> 5 <SEP> g
<tb> Magnesiumstearat <SEP> (85 <SEP> +) <SEP> 10,0 <SEP> g
<tb>
Die beiden Medikamente, Lactose und ein Teil der Stärke (50 g) wurden vermischt. Das Pulver wurde mit einem aus einem andern Teil der Stärke (12, 5 g in 150 ml Wasser) gebildeten Stärkekleister granuliert.
Die Masse wurde über 30=1 gesiebt und bei 500C getrocknet. Die trockenen Körner wurden über 30 #= gesiebt und das Magnesiumstearat und der Rest der Stärke zugesetzt.
Die Körner des arzneimittelhältigen Teils 1 wurden in einer Einheit einer Press-Beschichtungsmaschine gepresst ; jeder Teil 1 besass ein Gewicht von-189 mg und einen Durchmesser von 8,2 mm. Die Körner des inerten Teiles 2 wurden in einer zweiten Einheit der Maschine auf jeden Teil 1 aufgepresst, wobei durch eine zugespitzte Verlängerung auf jeder Seite des oberen Stempels in der Einheit eine Öffnung 3 durch Teil 2 in den Teil 1 gebildet wurde. Jedes der Produkte hatte ein Gewicht von 410 mg und einen Durch-
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Aussenschichte 4 wurden in einer dritten Einheit der Maschine lückenlos um jedes Produkt gepresst. Die fertigen Tabletten besassen ein Gewicht von je 610 mg und einen Durchmesser von 12,6 mm.
Beispiel 6 : Gleiche Tabletten wie jene der Beispiele 1 bis einschliesslich 5 wurden hergestellt, wobei ein Arzneimittelteil I verwendet wurde, welcher einen erhabenen Abschnitt la an jener Stelle besass, an welcher die Ausbildung der Öffnung 3 im inerten Teil erfolgen soll. Die arzneimittelhältigen Körner des Teiles 1 wurden in einer Einheit einer Press-Beschichtungsmaschine gepresst, wobei jede der oberen Stempelflächen der Einheit mit einer Vertiefung versehen war.
Beispiel 7 : Es wurden unter Verwendung der nachstehenden Substanzen für den inerten Teil 2 ähnliche Tabletten wie in den Beispielen 1 bis einschliesslich 6 beschrieben, hergestellt :
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<tb>
<tb> a) <SEP> Knochenphosphat <SEP> 94 <SEP> g
<tb> Polyvinylacetat <SEP> 6 <SEP> g
<tb>
Das Polyvinylacetat wurde in Chloroform gelöst und die Lösung zum Granulieren des Knochenphosphats, einem handelsüblichen Produkt unter den Namen"Calfos", verwendet.
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<tb>
<tb> b) <SEP> Aluminiumsilikat <SEP> 64 <SEP> g <SEP>
<tb> Paraffinwachs <SEP> 35 <SEP> g
<tb> Magnesiumstearat <SEP> l <SEP> g <SEP>
<tb>
Das Wachs wurde geschmolzen und das Aluminiumsilikat in Form von "schwerem Kaolin" zugesetzt.
Die Masse wurde gekühlt und zerkleinert und das Magnesiumstearat zugesetzt.
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<tb>
<tb> c) <SEP> sublimierter <SEP> Schwefel <SEP> 99 <SEP> g
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 1 <SEP> g
<tb>
Der sublimierte Schwefel wurde mit einer lOigen Lösung von Polyvinylacetat in Aceton granuliert. Die Mischung wurde getrocknet und das Magnesiumstearat zugesetzt.
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<tb>
<tb> d) <SEP> Knochenphosphat <SEP> 69 <SEP> g
<tb> Collophoniumharz <SEP> 15 <SEP> g
<tb> Bienenwachs <SEP> 15 <SEP> g
<tb> Magnesiumstearat <SEP> l <SEP> g <SEP>
<tb>
Das Harz und das Bienenwachs wurden geschmolzen, das Knochenphosphat (ein unter dem Namen"Calfos" handelsüblich erhältliches Produkt) zugesetzt und die Masse gekühlt und zerkleinert.
Das Magnesiumstearat wurde hierauf hinzugefügt.
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<tb>
<tb> e) <SEP> Kalziumsilikat <SEP> 30 <SEP> g <SEP>
<tb> hydriertes <SEP> Rizinusöl <SEP> 69 <SEP> g <SEP>
<tb> Magnesiumstearat <SEP> l <SEP> g <SEP>
<tb>
Das hydrierte Rizinusöl wurde geschmolzen und das Kalziumsilikat hinzugefügt. Die Masse wurde gekühlt und zerkleinert und das Magnesiumstearat zugesetzt.
Beispiel 8: Die nachfolgenden Substanzen für einen inneren Kern 6 wurden granuliert :
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<tb>
<tb> Cyclizinhydrochlorid <SEP> (85 <SEP> t=) <SEP> 250 <SEP> g
<tb> Polyäthylenglykol <SEP> 4000 <SEP> 250 <SEP> g
<tb> Magnesiumstearat <SEP> (85 <SEP> #!) <SEP> 5g
<tb>
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<tb>
<tb> PolyäthylenglykolCyclizinhydrochlorid <SEP> (85 <SEP> =tuf) <SEP> 750 <SEP> g
<tb> Casein <SEP> (85 <SEP> #!) <SEP> 975 <SEP> g
<tb> hydriertes <SEP> Rizinusöl <SEP> 150 <SEP> g
<tb> Magnesiumstearat <SEP> (85 <SEP> #!) <SEP> 170 <SEP> g
<tb>
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<tb>
<tb> Kalziumsilikat <SEP> (85 <SEP> =fi=) <SEP> 724 <SEP> g
<tb> hydriertes <SEP> Rizinusöl <SEP> 1776 <SEP> g
<tb> Magnesiumstearat <SEP> (85 <SEP> ) <SEP> 25 <SEP> g
<tb>
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<tb>
<tb> Aspirin <SEP> (20 <SEP> #!) <SEP> 100 <SEP> g
<tb> Kartoffelstärke <SEP> 2,
<SEP> 5 <SEP> g <SEP>
<tb>
Das Aspirin und die Kartoffelstärke wurden vermischt.
Das gemäss Beispiel 7 (e) hergestellte Granulat wurde für den inerten Teil 2 verwendet.
Die nachfolgenden Substanzen für eine zusätzliche Aussenschichte 4 wurden granuliert :
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<tb>
<tb> Paracetamol <SEP> (p-Hydroxyacetanilid) <SEP> 100 <SEP> g
<tb> Kartoffelstärke <SEP> 10 <SEP> g
<tb> Talk <SEP> 2g
<tb>
Das Paracetamol und die Hälfte der Stärke wurden vermischt und mit einem Saigon Gelatineschleim granuliert. Die Masse wurde über 20 =#= gesiebt und getrocknet. Das Talkum und der Rest der Stärke wurden hierauf zugesetzt.
Die nachfolgenden Stoffe für eine innere Schichte 7 wurden granuliert :
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<tb>
<tb> Celluloseacetatphthalat <SEP> fuzz <SEP> 25 <SEP> g
<tb> Lactose <SEP> 25 <SEP> g <SEP>
<tb> Triäthanolamin <SEP> 10 <SEP> g
<tb>
Das Phthalat und die Lactose wurden vermischt und mit 2,5 ml Triäthanolamin in Wasser granuliert. Die Masse wurde in einem Vakuumofen getrocknet, zerkleinert und über 30 gesiebt.
Es wurde eine Beschichtungspresse verwendet. Das Arzneimittelgranulat für Teil 1 wurde gepresst.
Jeder Teil besass ein Gewicht von 200mg. Das Granulat für die innere Schichte 7 wurde nun auf die Oberseite jedes Teiles 1 aufgepresst und die so gebildeten Produkte besassen ein Gewicht von je 250 mg. Auf die Unterseite jedes dieser Produkte wurde das Granulat für den inerten Teil 2 aufgepresst ; das Gewicht betrug 510 mg. Schliesslich wurde das Granulat für die zusätzliche Aussenschichte 4 auf die Oberseite aufgepresst. Die fertige Tablette besass ein Gewicht von 850 mg. b) Es wurden ähnliche Tabletten hergestellt, welche die nachfolgenden Gewichte hatten :
EMI8.3
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<tb> Arzneimittelteil <SEP> l <SEP> 300 <SEP> mg
<tb> innere <SEP> Schichte <SEP> 7 <SEP> 50 <SEP> mg
<tb> inerter <SEP> Teil <SEP> 2 <SEP> 400 <SEP> mg <SEP>
<tb> zusätzliche <SEP> Aussenschichte <SEP> 4 <SEP> 410 <SEP> mg
<tb>
PATENTANSPRÜCHE :
1.
Verfahren zur Herstellung einer Tablette unter Verwendung der Pressbeschichtungstechnik, dadurch gekennzeichnet, dass auf einen arzneimittelhältigen Teil ein arzneimittelfreier inerter Teil derart aufgebracht wird, dass er die Oberfläche des Arzneimittelteils nur teilweise bedeckt, worauf gegebenenfalls eine oder mehrere arzneimittelhältige oder-freie Schichten auf die gesamte oder einen Teil der so erhaltenen Tablette aufgebracht werden.