DE19942417A1 - Vernetztes Mittel zur Erzeugung eines langanhaltenden Sättigungseffekts und Verfahren zu dessen Herstellung - Google Patents
Vernetztes Mittel zur Erzeugung eines langanhaltenden Sättigungseffekts und Verfahren zu dessen HerstellungInfo
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Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Mittel zur oralen Einnahme, enthaltend stabil miteinander vernetzte Uronsäure-haltige Polysaccharide in Form eines schwammartigen Gebildes, welches in Wasser und/oder gastrointestinalen Flüssigkeiten schwer löslich bzw. gering resorbierbar ist sowie ein Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung.
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Mittel zur Erzeugung eines Sättigungseffekts.
Es sind zahlreiche Versuche unternommen worden, auf medikamentösem Weg
überflüssige Fettanreicherungen im menschlichen Körper abzubauen
beziehungsweise deren Entstehung zu verhindern. Es gibt z. B. sogenannte
Appetitzügler, die den Körper auf biochemischem Weg eine Abneigung zur
Nahrungsaufnahme zu suggerieren versuchen. Diese Mittel haben zum Teil
erhebliche schädliche Nebenwirkungen.
Neben den zahlreichen bekannten Diätvorschlägen gibt es auch mechanische und
elektromechanische Mittel, mit denen ein gezielter Fettabbau beziehungsweise
Muskelaufbau erfolgen soll. Die Wirkung solcher Mittel ist jedoch sehr zweifelhaft.
Aus der DE 40 25 912 ist ein Mittel zur oralen Einnahme bekannt, das aus einem im
Magen lösbaren und den Inhalt freigebenden Behälter besteht. Dieser ist mit einem
Stoff gefüllt, der nach seinem Freisetzen im Magen sein Volumen vergrößert und
dadurch dem Körper ein Sättigungsgefühl suggeriert.
Aus dem Stand der Technik sind bereits eine Reihe von elastischen Materialien
bekannt, die beim Durchtritt durch die Speiseröhre komprimierbar sind und die nach
Verlassen der Speiseröhre in Wasser und/oder gastrointestinaler Flüssigkeit
dekomprimierbar sind. Unter solchen schwammartigen Gebilden sind Schäume zu
verstehen, die aus gasgefüllten, kugel-polyederförmigen Zellen bestehen, welche
durch hochviskose oder feste Zellstege begrenzt sind. Einsetzbar sind
erfindungsgemäß sowohl natürlich vorkommende Schwämme als auch synthetisch
hergestellte schwammartige Gebilde.
Als natürliche Materialien finden Collagen und Cellulose bereits Anwendung.
Allerdings handelt es sich bei den zuerst genannten Materialien um relativ teure
Rohstoffe. Für beide Stoffe sind aufwendige Isolierungs- oder
Aufarbeitungsverfahren notwendig, die zudem sehr umweltbelastend sind. Letzteres
gilt vor allem für Cellulose, bei deren Isolierung große Mengen an Säuren
aufgewendet werden müssen.
Lösliches Collagen beispielsweise wird aus Tierhäuten, vorzugsweise junger Rinder
oder Schweine isoliert, da der Anteil an löslichem Collagen im Organismus mit
zunehmenden Alter immer geringer wird. Dies ist ebenfalls nur mit aufwendigen
Isolierungs- und Aufarbeitungsverfahren möglich.
Nicht zuletzt seit dem Bekanntwerden diverser und mutmaßlich auf den Menschen
übertragbarer Seuchen bei Schwein und Rind, insbesondere der Rinderseuche BSE,
und einem möglichen Infektionsrisiko für den Menschen, ist die Akzeptanz solcher
Collagen-haltigen Produkte beim Endverbraucher drastisch gesunken.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es deshalb ein Material zur Herstellung eines
Mittels zur Erzeugung eines langanhaltenden Sättigungseffektes zur Verfügung zu
stellen, daß die zuvor genannten Nachteile nicht aufweist.
Dies wird erfindungsgemäß durch ein Mittel zur oralen Einnahme, enthaltend stabil
miteinander vernetzte Uronsäure-haltige Polysaccharide in Form eines
schwammartigen Gebildes gelöst, das sich dadurch auszeichnet, daß es in Wasser
und/oder gastrointestinalen Flüssigkeiten schwer löslich bzw. gering resorbierbar ist.
Erfindungsgemäß sind die Uronsäure-haltigen Polysaccharide dabei durch ionische
Bindungen miteinander vernetzt und zusätzlich durch kovalente Bindungen stabil
miteinander quervernetzt. Besonders bevorzugte Polyuronsäure-haltige
Polysaccharide sind Alginsäuren und deren Salze (Alginate). Aber auch
niederveresterte Pectine, Xanthan, Tragant, Chondroitinsulfat sowie alle anderen
Uronsäure-haltigen Verbindungen können erfindungsgemäß zum Einsatz kommen.
Alginsäure ist eine lineare Polyuronsäure aus wechselnden Anteilen von D-
Mannuronsäure und L-Guluronsäure, die durch β-glykosidische Bindungen
miteinander verknüpft sind, wobei die Carboxylgruppen nicht verestert sind. Ein
Molekül Alginsäure kann sich aus etwa 150-1050 Uronsäure-Einheiten
zusammensetzen, wobei das durchschnittliche Molekulargewicht in einem Bereich
von 30-200 kDa variieren kann.
Das Polysaccharid Alginsäure ist ein Bestandteil der Zellwänden von Braunalgen.
Der Anteil der Alginsäure an der Trockenmasse der Algen kann hierbei bis zu 40%
ausmachen. Die Gewinnung der Alginsäure erfolgt durch alkalische Extraktion mit an
sich bekannten Methoden gemäß dem Stand der Technik. Die resultierende
pulverförmige Alginsäure ist somit rein pflanzlich und weist eine hohe
Biokompatibilität auf. Sie kann unter Bildung hochviskoser Lösungen die 300-fache
Menge ihres Eigengewichtes an Wasser aufnehmen. In Gegenwart von
mehrwertigen Kationen bildet Alginsäure sogenannte Gele. Die Bildung von
Alginatgelen in Gegenwart zweiwertiger Kationen, wie Calcium oder Barium, sind bei
Shapiro I., et al. (Biomaterials, 1997, 18: 583-90) beschrieben. Letzteres ist aufgrund
seiner Toxizität für den Einsatz in Biomedizin jedoch nicht geeignet. Neben Calcium-
Chlorid liefert auch Calcium-Glukonat geeignete zweiwertige Kationen. Generell sind
alle physiologisch unbedenklichen Poly-Kationen, insbesondere zweiwertige
Kationen verwendbar.
Die linearen, Ziehharmonika-ähnlichen Alginatketten werden durch die freien
Bindungsstellen der Kationen, vorzugsweise Calcium-Ionen, über ionische
Bindungen fixiert (Fig. 1). Dadurch entsteht ein dreidimensionales Netzwerk, bei dem
die zweiwertigen Kationen, wie in dem bei Smidsrod, et al. (Trends in Biotechnology,
1990, 8: 71) dargestellten "Egg-Box-Model", wie "Eier in einem Eierkarton" liegen.
Die Herstellung der schwammartigen bzw. -förmigen Gebilde erfolgt mit an sich
bekannten Methoden nach dem Stand der Technik. In Abhängigkeit von dem
eingesetzten Ausgangsmaterial kann im einfachsten Falle ein Schaum durch
Einblasen, durch Schlagen, Schütteln, Verspritzen oder Rühren in der betreffenden
Gasatmosphäre erhalten werden. Bei den Polymeren entsteht die Schaumstruktur
aufgrund chemischer Reaktionen. So werden z. B. Polyurethane durch Zugabe von
Blähmitteln, die sich bei bestimmter Temperatur während der Verarbeitung unter
Gasbildung zersetzen, oder durch Zusatz von flüssigen Lösemitteln während der
Polymerisation, aufgeschäumt. Die Verschäumung erfolgt entweder beim Verlassen
des Extrusionswerkzeuges, d. h. im Anschluß an das Extrudieren oder Spritzgießen
oder in offenen Formen. Die Härtung erfolgt unter den für die jeweilige chemische
Verbindung des Materials charakteristischen Bedingungen.
Unabdingbare Voraussetzung für die Einsetzbarkeit des Materials ist, daß es
komprimierbar ist, ohne daß die Zellstege brechen. Um das erfindungsgemäße
Material nämlich für die orale Einnahme einsetzen zu können, muß sich das
schaumförmige bzw. schaumartige Material beim Durchtritt durch die Speiseröhre
ohne weiteres komprimieren lassen. Insbesondere darf es beim Passieren der
Speiseröhre nicht zu Beschwerden kommen.
Ein besonderer Vorteil der vorliegenden Erfindung ist, daß die erfindungsgemäß
vernetzten Alginate flexibler und weicher sind und dadurch sehr viel günstigere
mechanische Eigenschaften für die gastrointestinale Applikation aufweisen als die
bisher auf dem Markt verfügbaren Materialien. Dies bringt für den Anwender den
Vorteil einer besseren Verträglichkeit mit sich, so daß auch bei Patienten mit
Schleimhautläsionen weder ein Druckgefühl noch Schleimhautreizungen
hervorgerufen werden.
Für die Auswahl des Materials und die Art der Schaumbildung ist ferner wesentlich,
daß es quellfähig bleibt, ohne daß die Zellstege zerstört werden. Nach dem Durchtritt
durch die Speiseröhre soll das schwammartige Gebilde wenigstens wieder die Größe
annehmen, die es vor dem Eintritt in die Speiseröhre hatte. Gegebenenfalls kann das
Material auch zu einer Größe quellen, die über die ursprünglichen Volumina
hinausgeht.
Das schwammartige Gebilde kann im komprimierten und dekomprimierten Zustand
jede beliebige Form und Größe haben. Bevorzugt sind jedoch quaderförmige oder
rechteckförmige oder runde Ausgestaltungen.
Vorzugsweise ist das Material so ausgelegt, daß das schwammartige Gebilde auf 1/2
bis 1/100, vorzugsweise 1/4 bis 1/50, besonders bevorzugt 1/10 bis 1/20 seines
Volumens bzw. seiner Größe komprimierbar ist. Unter physiologischen Bedingungen
soll das komprimierte Material sich nach der Passage durch die Speiseröhre
vorzugsweise auf das Zwei- bis Hundertfache, besonders bevorzugt auf das Vier- bis
Fünfzigfache und ganz besonders bevorzugt auf das Zehn- bis Zwanzigfache seines
Volumens ausdehnen können.
Als Material für das schwammartige Gebilde können erfindungsgemäß natürliche,
halbsynthetische oder synthetische Polymere zum Einsatz kommen, die ferner durch
stabile Querverbindungen vernetzt sein können.
Aus dem Stand der Technik sind verschiedene Verfahren zur Vernetzung von
Polymeren bekannt. So ist beispielsweise die radikalische Polymerisation von
Lactose-O-(p-Vinylbenzyl-)oxim zur Ausbildung von Hydrogelen bei Zhou, W-Z, et al.
(Macromolecules, 1997, 30: 7063-7068) sowie eine Polymerisation N-Vinylpyrrolidon
durch Elektronenstrahlung bei Rosiak, J. M. (J Contr Rel., 1994, 31: 9-19)
beschrieben. Ferner sind beispielhaft vernetzte Polymere aus Saccharidacrylaten
oder Poly(2-hydroxyethylmethacrylat-)Gelatine sowie Kollagen oder Chitosan
bekannt (Martin, B. D., et al. (Biomaterials, 1998, 19: 69-76; Santin, M., et al.
(Biomaterials, 1996, 17: 1459-1467); Weadock, K. S., et al. (J Biomed Mater Res,
1995, 29: 1371-1379); Groboillot, A. F., et al. (Biotech Bioeng, 1993, 42: 1157-1163)).
Beispiele für erfindungsgemäß besonders geeignete Ausgangsmaterialien sind
Uronsäure-haltige Polysaccharide, die noch freie reaktive Gruppen, vorzugsweise
Carboxylgruppen und/oder Hydroxylgruppen, zur Ausbildung stabiler
Querverbindungen, wie z. B. Esterbindungen, aufweisen. Höchst bevorzugt sind hier
Alginsäuren, niederveresterte Pectine, Xanthan, Tragant, Chondroitinsulfat sowie alle
Uronsäure-haltigen Verbindungen und deren Salze.
Die Vernetzung von Alginaten durch mehrwertige Kationen ist bei Shapiro L et al.,
Biomaterials, 1997, 18: 583-590 beschrieben. Diese Verbindungen sind jedoch in
Wasser oder umgebendem Medium mit einer Calciumkonzentration unterhalb von 3
mmolar instabil, da sich das Calcium aus dem Kettenverband herauslöst und/oder
gegebenenfalls durch andere (einwertige) Ionen verdrängt wird. Dies führt zu einer
Auflösung der Vernetzung zwischen den Ziehharmonika-ähnlichen Polyuronsäure
haltigen Polysaccharidketten. Nachteilig ist hier, daß sich die nur durch ionische
Bindungen vernetzten Alginate in Wasser und/oder gastrointestinalen Flüssigkeiten
relativ schnell auflösen und somit nicht zur Erzeugung eines Sättigungseffekts
geeignet sind. Ein besonderer Vorteil des erfindungsgemäßen Mittels ist eine stabile
Quervernetzung durch kovalente Bindungen, insbesondere Esterbindungen, deren
Ausbildung durch mineralhaltige Säuren katalysiert wird. Kovalent verknüpfte
Alginatmoleküle sind auch bereits bei Moe et al. (Food Hydrocolloids, 1991, 119)
beschrieben. Allerdings nimmt das Herstellungsverfahren relativ lange
Reaktionszeiten in Anspruch. Ferner sind resultierenden Produkte aufgrund der zur
ihrer Herstellung verwendeten Chemikalien toxisch und somit nicht für die
erfindungsgemäßen Einsatzbereiche geeignet.
Das erfindungsgemäße Mittel kann u. a. pharmazeutisch wirksame Stoffe,
Nahrungsmittel bzw. Nahrungsergänzungsmittel, z. B. Vitamine, Ballaststoffe,
Eiweiße, Mineralstoffe sowie andere Lebensmittelstoffe, Genußstoffe oder
Aromastoffe enthalten.
Neben den genannten Stoffen können dem Trägermaterial auch weitere Hilfsstoffe
beigefügt werden. Unter anderem können im Falle des Einsatzes von
pharmazeutisch wirksamen Substanzen noch zusätzlich retardierende Stoffe in
Frage kommen.
Außerdem können die Mittel gemäß der vorliegenden Erfindung zusätzlich Füll-,
Spreng-, Binde- und Gleitmittel sowie Trägerstoffe enthalten.
In das schwammartige Gebilde können auch Wirkstoffe eingebracht werden.
Unter Wirkstoffen im Sinne der Erfindung sind alle Stoffe mit einer pharmazeutischen
oder biologischen Wirkung zu verstehen. Beispiele sind Betamethason, Thioetsäure,
Sotalol, Salbutamol, Norfenefrin, Solymann, Dihydroergotamin, Buflumedil, Etofibrat,
Indometacin, Oxazepam, beta-Acetyldigoxim, Piroxicam, Haloperidol, ISMN,
Amitirptylin, Diclofenac, Nifedipin, Verapamil, Pyritinol, Nitrendipin, Doxycyclin,
Bromhexin, Methylprednisolon, Clonidin, Fenofibrat, Allopurinol, Pirenzepin,
Levothyroxin, Tamoxifen, Metildigoxin, o-(beta-Hydroxyethyl)rutosid, Propicillin,
Aciclovir-mononitrat, Paracetamol, Naftidrofuryl, Pentoxyfyllin, Propafenon,
Acebutolol, L-Thyroxin, Tramadol. Bromocriptin, Loperamid, Ketotifen, Fenoterol, Ca-
Dobelisat, Propranolol, Minocyclin, Nicergolin, Ambroxol, Metoprolol, beta-Sitosterin,
Enalaprilhydrogenmaleat, Benzafibrat, ISDN, Gallopamil, Xantinolnicotinat, Digitoxin,
Flunitrazepan, Bencyclan, Dexapanthenol, Pindolol, Lorazepam, Diltiazem,
Piracetam, Phenoxymethylpenicillin, Furosemid, Bromazepam, Flunarizin,
Erythromycin, Metoclopramid, Acemetacin, Flanitidin, Biperiden, Metamizol, Doxepin,
Dikalium-Chlorazepat, Tetrazepam, Estramustinphosphat, Terbutalin, Captopril,
Maprotilin, Prazosin, Atenolol, Glibenclamid, Cefaclor, Etilefrin, Cimetidin,
Theophyllin, Hydromirphon, Ibuprofen, Primidon, Clobazam, Oxaceprol,
Medroxyprogresteron, Flecainid, Mg-Pridoxal-5-phosphatglutaminat, Hymechromon,
Etofyllinclofibrat, Vincamin, Cinarizin, Diazepam, Ketoprofen, Flupentixol,
Molsidomin, Glibornuid, Dimetinden, Melperon, Soquinolol, Dibydrocodein,
Clomethiazol, Clemastin, Glisoxepid, Kallidinogenase, Oxyfedrin, Baclofen,
Carboxymethylcystein, Thiorodacin, Betathistin, L-Tryptophan, Myrtol, Bromalaine,
Prenylamin, Salazosulfapyridin, Astemizol, Sulpirid, Benzerazid, Dibenzepin,
Acetylsalicylsäure, Miconazol, Nystatin, Ketonconazol, Na-Picosulfat, Colestyramin,
Gemifibrocil, Rifampicin, Fluorocortolon, Mexiletin, Amoxicillin, Terfenadrin,
Mucopolysaccharidpolyschwefelsäureester, Triazolam, Mianserin, Tiaprofensäure,
Ameziniummetilsulfat, Mefloquin, Probucol, Chinidin, Carbamepin, Mg-L-aspartat,
Penbutolol, Piretanid, Amitriptylin, Cyproteron, Na-Valpropinat, Mebeverin, Bisacodyl,
5-Amino-Salicylsäure, Dihydralazin, Magaldrat, Phenprocoumon, Amantadin,
Naproxen, Cartelol, Famotidin, Methyldopa, Auranofin, Estriol, Nadolol,
Levomepromazin, Doxorubicin, Medofenoxat, Azathioprin, Flutamid, Norfloxacin,
Fendilin, Prajmaliumbitartrat, Aescin.
Weitere Beispiele sind folgende Wirkstoffe: Acetaminophen (= Paracetamol),
Acetohexamid, Acetyldigoxim, Acetylsalicvtsäure, Acromycin, Anipamil, Benzocain,
beta-Carotin, Choramphenicol, Chlordiazepoxid, Chlormadinoacetat, Chlorthiazid,
Cinnarizin, Clonazepam, Codein, Decamethason, Diazepam, Dicumarol, Digitoxin,
Digoxin, Dihydroergotamin, Drotaverin, Flunitrazepam, Furosemid, Gramicidin, Grise
ofluvin, Hexobarbital, Hydrochlorothiazid, Hydrocortison, Hydroflumethazig,
Indimethazin, Ketoprofen, Lonetil, Medazepam, Mefrusid, Methandrostenolon,
Methylprednisolon, Methylsulfadiazin (= Sulfaperin), Nalidixinsäure, Nifedipin,
Nitrazepam, Nitrofurantoin, Nystatin, Ostradiol, Papaverin, Phenacetin,
Phenobarbital, Phenylbutazon, Phenytoin, Prednison, Reserpin, Spironolacton,
Streptomycin, Sulfadimidin (= Sulfamethazin), Sulfamethizol, Sulfamethoxazol (=
Sulfameter), Sulfaperin, Sulfathiazol, Sulfisoxazol, Testosteron, Tolazamid,
Tolbutamid, Trimethoprim, Tyrothricin, Vitamine, Mineralien.
Als Wirkstoffe sind auch solche mit prophylaktischer Wirkung, beispielsweise in
Bereichen der Tumortherapie, denkbar.
Neben den genannten Wirkstoffen können dem Trägermaterial auch weitere
Hilfsstoffe beigefügt werden. Unter anderem können noch zusätzlich retardierende
Stoffe in Frage kommen.
Als retardierende Hilfsstoffe können im wesentlichen wasserunlösliche Hilfsstoffe
oder Gemische davon, wie Lipide, u. a. Fettalkohole, z. B. Cetylalkohol, Stearylalkohol
und Cetostearylalkohol; Glyceride, z. B. Glycerinmonostearat oder Gemische von
Mono-, Di- und Triglyceriden pflanzlicher Öle; hydrierte Öle, wie hydriertes Rizinusöl
oder hydriertes Baumwollsamenöl; Wachse, z. B. Bienenwachs oder Carnaubawachs;
feste Kohlenwasserstoffe, z. B. Paraffin oder Erdwachs; Fettsäuren, z. B.
Stearinsäure; gewisse Cellulosederivate, z. B. Ethylcellulose oder Acetylcellulose;
Polymere oder Copolymere, wie Polyalkylene, z. B. Polyäthylen,
Polyvinylverbindungen, z. B. Polyvinylchlorid oder Polyvinylacetat, sowie Vinylchlorid-
Vinylacetat-Copolymere und Copolymere mit Crotonsäure, oder Polymere und
Copolymere von Acrylaten und Methacrylaten, z. B. Copolymerisate von
Acrylsäureester und Methacrylsäuremethylester, verwendet werden.
Das resultierende, in Wasser und/oder gastrointestinalen Flüssigkeiten schwer
lösliche bzw. gering resorbierbare Material kann anschließend komprimiert werden.
Dies kann durch Pressen, Walzen oder vergleichbare Methoden geschehen. Ferner
kann eine Komprimierung des Materials durch Kaubewegungen bei der oralen
Einnahme des Materials erfolgen.
Vor, während oder nach der Herstellung des schwammartigen Gebildes kann das
Material beispielsweise mit den oben erwähnten wirksamen Stoffen beaufschlagt
werden. Hierfür kommen alle üblichen Methoden in Betracht. Im einfachsten Falle
kann dies während der Herstellungsphase des Schwammaterials durch Mischen von
Trägermaterial und wirksamem Stoff erfolgen. Ebenso können diese Stoffe auf die
Oberfläche aufgebracht werden.
Das so hergestellte schwammartige Gebilde kann in einer bevorzugten
Ausführungsform der Erfindung mit den zuvor erwähnten Stoffen umhüllt werden.
D. h., entweder wird aus dem Stoff ein Behältnis, z. B. eine Kapselhülle, hergestellt
und in diese das schwammartige Gebilde eingebracht. Oder auf das Gebilde wird der
Stoff direkt aufgebracht, etwa durch Tauchen, Besprühen, Aufstreichen oder ähnliche
Methoden. In einer anderen Ausführungsform der Erfindung wird das schwammartige
Gebilde in den Stoff eingebracht. Dies kann z. B. durch Tränken erreicht werden.
Zweck des erfingungsgemäßen Verfahrens ist es, ein Mittel zu erhalten, daß bei
Durchtritt durch die Speiseröhre ausreichend komprimiert ist und sich erst im Magen
dekomprimiert. Dieses Ziel wird mit den genannten Verfahrensschritten erreicht.
Im Gegensatz zu anderen Lebensmittel-/Nahrungsergänzungs-/Diät- oder
Arzneimittelprodukten, die kurzfristig im Magen zersetzt werden oder schon in
zerkleinertem Zustand in diesen gelangen, behält der aus natürlichen,
halbsynthetischen oder synthetischen Polymeren bestehende, in der beschriebenen
Weise hergestellte Schwamm- oder Schaumkörper durch besondere
Vernetzungsstellen, insbesondere kovalente Bindungen über mehrere Stunden seine
ursprünglich vorhandene Form. Durch die Dekomprimierung des erfindungsgemäßen
Mittels im Magen erfolgt eine Anregung der Dehnungsrezeptoren des Magens, die
ein Sättigungsgefühl auslöst. Der erfindungsgemäße Schwamm wird dabei im Magen
nur schwer aufgelöst bzw. nur geringfügig resorbiert.
Ferner bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung von
Mitteln zur Erzeugung eines langanhaltenden Sättigungseffektes. Dabei werden
Polyuronsäure-haltige Polysaccharide über ionische Bindungen vernetzt,
eingefroren, gefriergetrocknet, über kovalente Bindungen stabil quervernetzt,
anschließend getrocknet und gegebenenfalls gepreßt. Besonders bevorzugt werden
hier als lineare Polyuronsäure-haltige Polysaccharide Alginsäuren und deren Salze
eingesetzt. Darüber hinaus sind auch Pectine, Xanthan, Tragant, Chondroitinsulfat
sowie alle anderen Uronsäure-haltigen Verbindungen oder deren Salze denkbar.
Erfindungsgemäß werden Alginsäuren oder deren Salze in Konzentrationen von 0,3
bis 10 Gew.-% vorzugsweise 0,5 bis 5 Gew.-%, besonders bevorzugt in
Konzentrationen von 1 bis 3 Gew.-% eingesetzt.
Erfindungswesentlich ist ferner, daß durch Eintauchen der schwammartigen Gebilde
in mineralhaltige Säuren, vorzugsweise Salzsäure, im Anschluß an die
Gefriertrocknung zusätzliche, stabile Vernetzungsstellen durch die Ausbildung von
kovalenten Esterbindungen in das Schwammaterial eingeführt werden (Fig. 2).
Hierbei werden nach Ermessen des Fachmannes wenigstens katalytische Mengen
an mineralhaltigen Säuren eingesetzt, höchstens jedoch eine so große Menge, daß
das Material nicht durch eine saure Hydrolyse in seine Bestandteile aufgelöst wird.
Besonders bevorzugt ist eine Konzentration von 0,1 mol/l mineralhaltige Säure,
insbesondere Salzsäure. Die stabile Quervernetzung durch mineralhaltige Säuren
bewirkt eine lang andauernde Schwerlöslichkeit des Schwammkörpers in Wasser
und/oder gastrointestinalen Flüssigkeiten. Diese Schwerlöslichkeit ist Voraussetzung
für den langen Aufenthalt des Schwammes im Magen und den dadurch bewirkten
anhaltenden Sättigungseffekt.
Die Erfindung ist nicht auf das beschriebene Verfahren beschränkt, sondern gilt auch
für alle anderen Verfahren, bei denen Schwämme oder schwammähnlichen Gebilde
hergestellt werden, die durch eine Schwerlöslichkeit in Wasser und/oder
gastrointestinalen Flüssigkeiten und die sich dadurch ergebende lange Verweildauer
im Magen einen langfristigen Sättigungseffekt erzielen sollen oder können.
Das erfindungsgemäße Mittel wird oral eingenommen. Der feste Schwamm- oder
feste Schaumkörper passiert durch Hinzufügen von Trinkflüssigkeit sowie leichte
Kau- oder Schluckbewegungen Mund, Rachen und Speiseröhre und schwemmt
durch die Magenflüssigkeit vorzugsweise zu seinem ursprünglichen Volumen im
Magen wieder auf. Gegebenenfalls kann das Volumen auch größer oder kleiner als
das ursprüngliche sein.
Durch die orale Einnahme des erfingungsgemäßen Mittels wird erreicht, daß der
feste Schwamm- oder feste Schaumkörper durch die Schwerlöslichkeit im Magen
über mehrere Stunden im Magen verweilt. Infolgedessen läßt sich ein langfristiges
Sättigungs- oder Völlegefühl erzielen, das eine reduzierte Nahrungsaufnahme zur
Folge hat. Ebenso kann das Mittel aber auch in den Bereichen der Pharmazie
und/oder des Gesundheitswesens, bevorzugt der (Diät-)Ernährung oder
Nahrungsergänzung zum Einsatz kommen. Zu diesem Zweck enthält das Mittel die
bereits oben beschriebenen Wirkstoffe oder Nahrungsmittel.
Je nach gewünschtem Sättigungsgrad, kann eine unterschiedliche Anzahl an
Schwammkörper in unterschiedlichen Zeitabständen täglich eingenommen werden.
Die durch das im Magen befindliche Schwammvolumen angesprochenen
"Dehnungsrezeptoren" erzeugen über das Zwischenhirn einen Sättigungseffekt, der
erst bei Leerung des Magens wieder zurückgeht. Somit kann durch die Länge des
Aufenthaltes der Volumenschwämme die Sättigungsdauer gesteuert werden.
Ferner bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die Verwendung der
erfindungsgemäßen Mittel zur Herstellung von Mitteln zur Erzeugung eines
Sättigungseffekts sowie zur Herstellung von oral verabreichbaren Arzneimitteln, mit
Wirkstoffen beaufschlagten Nahrungsmitteln, Nahrungsergänzungsmitteln oder
Diätnahrungsmitteln.
Ferner können die erfindungsgemäßen Mittel auch nach Durchschritt durch den
Magen, also im Darm, ihre Wirkung entfalten. Hier wirkt das Mittel durch die
Anregung der Dehnungsrezeptoren in der Darmwand insbesondere stimulierend auf
die Darmtätigkeit.
In einer besonderen Ausführungsvariante der Erfindung kann das Mittel auch so
ausgestaltet sein, daß die Dekomprimierung erst im Darm erfolgt. D. h., das Mittel
entfaltet in diesem Fall seine Wirkung nicht im Magen, sondern nur im Darm. Zu
diesem Zweck ist vorzugsweise vorgesehen, die Polymere mit einer Verbindung zu
versehen, die sich nicht im Magen, sondern erst im Darm auflöst, so daß sich das
komprimierte schwammartige Gebilde auch erst dort zu dekomprimieren vermag.
Die Auflösung der Verbindung wird dabei durch verschiedene, z. T. auch gleichzeitig
im Darm vorherrschende Parameter beeinflußt, wie z. B. pH-Wert, Druck,
Redoxpotential und enzymatische Auflösung durch die Darmflora. Darüber hinaus
beeinflußt auch die Verweilzeit des Mittels im Darm die Geschwindigkeit mit der sich
die Verbindung auflöst.
Vorzugsweise löst sich die Verbindung bei einem pH-Wert zwischen 5 und 10,
bevorzugt zwischen 7 und 9, besonders bevorzugt zwischen 5,5 und 8,5 auf. Höchst
bevorzugt ist eine Auflösung im pH-Millieu des Darms bei einem pH-Wert zwischen
6,4 ± 0,6 bis 7,0 ± 0,7. Es eignen sich insbesondere solche Verbindungen, die sich in
Abhängigkeit von dem Redoxpotential, enzymatischer Aktivitäten und Druck
auflösen.
Die Verbindung wird erfindungsgemäß bevorzugt in Form einer Beschichtung auf das
schwammartige Gebilde aufgebracht, die gegebenenfalls auch aus mehreren
Schichten aufgebaut sein kann. Die Mindestschichtdicke kann dabei erheblich
variieren und ist abhängig von dem verwendeten Filmbildner und seiner
Zusammensetzung. Osterwald H. et al. (Acta Pharm Technol, 1980, 26: 201-209)
beschreibt beispielsweise eine Mindestschichtdicke von 46 µm für die Zubereitung
eines Filmbildners in organischen Lösungsmitteln, mit Ammoniumsalzlösung
zubereitet sind 161 µm Schichtdicke erforderlich, als Emulsion 46 µm und als
Latexdispersion 52 µm Schichtdicke. Erfindungsgemäß liegt die Schichtdicke
zwischen 10 µm bis mehrere Millimeter, bevorzugt zwischen 15 µm bis 3 mm.
Anstelle einer direkt auf das Gebilde aufgebrachten Beschichtung kann das
schwammartige Gebilde jedoch auch in ein Behältnis eingebracht werden, das sich
unter den oben beschriebenen Bedingungen auflöst. D. h., das Behältnis ist im
Magen beständig, während es sich im Darm auflöst.
In einer anderen Variante der Erfindung kann die Verbindung in das schwammartige
Gebilde eingebracht sein. Dies läßt sich beispielsweise durch Tränken in einer
Lösung der Verbindung erreichen oder durch Beimischen der Verbindung während
der Herstellung des schwammartigen Gebildes. Selbstverständlich kann ein derart,
beispielsweise getränktes Gebilde zusätzlich auch mit einer Beschichtung der
Verbindung versehen sein. Ebenso kann das getränkte Gebilde auch in das oben
beschriebene Behältnis eingebracht sein. Ferner kann das Gebilde in ein Behältnis
eingebracht sein, das seinerseits mit der Verbindung beschichtet oder durchtränkt ist
oder in das die Verbindung eingebracht ist.
Die zeitliche und lokale Auflösung der Verbindung läßt sich durch die Auswahl und
Kombination der Verbindungen beeinflussen, wodurch eine gezielte Freisetzung des
schwammartigen Gebildes im Darm und insbesondere in den verschiedenen
Darmabschnitten, wie Jejunum, Ileum und Kolon, erreicht wird. Die Löslichkeit der
Verbindungen kann dabei von einem oder mehreren Faktoren abhängig sein, wie
beispielsweise pH-Wert, Einwirkzeit, Redoxpotential des Darmes, enzymatische
Aktivitäten der Darmflora oder Druck, der durch die intestinale Peristaltik erzeugt
wird. Die verschiedenen Möglichkeiten zur Steuerung der Freisetzung von
Wirkstoffen sind zahlreich beschrieben. Die pH-abhängige Löslichkeit wird
beispielsweise bei Marvola et al., Eur J Pharm Sci, 1999, 7: 259-267 und Khan ZI et
al., J Controlled Release, 1999, 58: 215-222 beschrieben. Pozzi F. et al., J Controlled
Release, 1994, 31: 99-108; Wilding IR et at, Pharmacol Ther, 1994, 62: 97-124; Niwa
K et al., J Drug Target, 1995, 3: 83-89 und US-4871549 offenbaren Systeme, die die
Wirkstoffe in Abhängigkeit von der Zeit freisetzen. Beispiele für Systeme mit einer
kombinierten pH-Wert und Zeitabhängigkeit sind in Rodriguez M. et at, J Controlled
Release, 1998, 55: 67-77 und Gazzinga A. et al., STP Pharm Sci, 1995, 5: 83-88
beschrieben. Mit der Auflösung von Verbindungen, bedingt durch ein verändertes
Redoxpotential im Darm, beschäftigen sich Bronsted H. et al., Pharm Res 1992,
9: 1540-1545; Yeh PY et al., J Controlled Release, 1995, 36: 109-124; Shanta KL et
al., Biomaterials, 1995, 16: 1313-1318 und Kimura Y et al., Polymer, 1992, 33: 5294-5299.
Beispiele für Systeme, die durch die Enzyme der Darmflora freigesetzt werden,
sind in Ashford M et al., J Controlled Release, 1994, 30: 225-232; Fernandez-Hervas
MJ et al., Int J Pharm, 1998, 169: 115-119; EP-0460921; US-4432966 und Milojevic S
et al., J Controlled Release, 1996, 38: 75-84; beschrieben. Die Auflösung von
Systemen durch den Druck der intestinalen Peristaltik wird in Muraoka M et al., J
Controlled Release, 1998, 52: 119-129 behandelt.
Erfindungsgemäß bevorzugt werden dabei folgende Verbindungen und deren
Kombinationen, die jedoch keineswegs limitierend für die vorliegende Erfindung sind:
Hydroxypropylmethylcellulose-phthalat (HPMCP 55), Hydroxypropyl methylcellulose-acetat-succinat (Aqoat AS-MF. Aqoat AS-HF), 1 : 1 Kopolymer aus Methacrylsäure und Ethylacrylat (Eudradit®L), Kopolymer aus Vinylacetat und Crotonsäure (Coating CE 5142), Cellulose-acetat-phthalat (CAP, Aquateric), Methacrylat-Kopolymere (Eudragit®S), Schellack, Time Clock System®, Carnaubawachs, Hydroxypropylmethylcellulose (TC-5), Pulsincap®, Polyethylenglykol, vernetztes Polyethylenglykol, Ethylcellulose, Ethylcellulose- Ethanol-Gemisch, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Glycerin- Monostearat, Eudragit®E. Ebenso sind Hydrogele aus Azo-Verbindungen möglich, wie beispielsweise N-substituiertes Methacrylamid, N-tert-butylacrylamid, Acrylsäure in Gegenwart von 4,4'-Bis-(methacryloylamino)-azobenzen,4,4'-Bis(N-methacryloyl- 6-aminohexanoylamino)azobenzen oder 3,3',5,5'-Tetrabromo-4, 4,4',4'-tetra(meth acryloylamino)azobenzen. Beispiele für weitere Verbindungen sind lineare Polymer vorstufen, beispielsweise enthaltend N,N-Dimethylacrylamid, N-tert-Butylacrylamid, Acrylsäure, N-Methacryloyl-glycyl-glycin-p-nitrophenylester, quervernetzt durch geeignete Vernetzter, wie z. B. N,N'-(ω-aminocaproyl)-4,4'-diaminoazobenzen sowie Polymere enthaltend Azoverbindungen, wie beispielsweise 2-Hydroxyethyl- Methacrylat, 4-(Methacryloyloxy)azobenzen, N-(2-hydroxypropyl)methacrylamid- Kopolymere, Kopolymere enthaltend Styrol und 2-Hydroxyethylmethacrylat vernetzt durch beispielsweise 4,4'-Divinylazobenzen oder N,N'-Bis-(β-sterylsulfonyl)-4,4'- diaminoazobenzen. Ebenso sind erfindungsgemäß Poly(ether-ester)azo-Polymere einsetzbar, wie beispielsweise Kopolymere enthaltend 4-[4-[(6-hydroxyhexyl)- oxy]phenyl]azobenzoesäure und 16-Hydroxyhexadecansäure, Kopolymere enthaltend 4-[2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethoxy]benzoesäure, 4-[4-[2-[2-(2- hydroxyethoxy)ethoxy]ethoxy]phenyl]azobenzoesäure und 16- Hydroxyhexadecansäure oder 12-Hydroxydodecansäure sowie segmentierte Polyurethane enthaltend m-Xylen-Diisocyanat, 3,3'-Dihydroxyazobenzen, Polyethylenglycol oder 1,2-Propandiol. Ferner einsetzbar sind Azoverbindungen enthaltende Polyamide oder Kopolymere aus 4-[4-(chlorocaröonyl)phenyl)]- azobenzoylchlorid und α,ω-Bis(aminopropyl)-poly(tetramethylenoxid) sowie Kopolymere aus 4-[4-(Chlorocarbonyl)phenyl]azobenzoylchlorid und Jeffamine ED- 600.
Hydroxypropylmethylcellulose-phthalat (HPMCP 55), Hydroxypropyl methylcellulose-acetat-succinat (Aqoat AS-MF. Aqoat AS-HF), 1 : 1 Kopolymer aus Methacrylsäure und Ethylacrylat (Eudradit®L), Kopolymer aus Vinylacetat und Crotonsäure (Coating CE 5142), Cellulose-acetat-phthalat (CAP, Aquateric), Methacrylat-Kopolymere (Eudragit®S), Schellack, Time Clock System®, Carnaubawachs, Hydroxypropylmethylcellulose (TC-5), Pulsincap®, Polyethylenglykol, vernetztes Polyethylenglykol, Ethylcellulose, Ethylcellulose- Ethanol-Gemisch, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Glycerin- Monostearat, Eudragit®E. Ebenso sind Hydrogele aus Azo-Verbindungen möglich, wie beispielsweise N-substituiertes Methacrylamid, N-tert-butylacrylamid, Acrylsäure in Gegenwart von 4,4'-Bis-(methacryloylamino)-azobenzen,4,4'-Bis(N-methacryloyl- 6-aminohexanoylamino)azobenzen oder 3,3',5,5'-Tetrabromo-4, 4,4',4'-tetra(meth acryloylamino)azobenzen. Beispiele für weitere Verbindungen sind lineare Polymer vorstufen, beispielsweise enthaltend N,N-Dimethylacrylamid, N-tert-Butylacrylamid, Acrylsäure, N-Methacryloyl-glycyl-glycin-p-nitrophenylester, quervernetzt durch geeignete Vernetzter, wie z. B. N,N'-(ω-aminocaproyl)-4,4'-diaminoazobenzen sowie Polymere enthaltend Azoverbindungen, wie beispielsweise 2-Hydroxyethyl- Methacrylat, 4-(Methacryloyloxy)azobenzen, N-(2-hydroxypropyl)methacrylamid- Kopolymere, Kopolymere enthaltend Styrol und 2-Hydroxyethylmethacrylat vernetzt durch beispielsweise 4,4'-Divinylazobenzen oder N,N'-Bis-(β-sterylsulfonyl)-4,4'- diaminoazobenzen. Ebenso sind erfindungsgemäß Poly(ether-ester)azo-Polymere einsetzbar, wie beispielsweise Kopolymere enthaltend 4-[4-[(6-hydroxyhexyl)- oxy]phenyl]azobenzoesäure und 16-Hydroxyhexadecansäure, Kopolymere enthaltend 4-[2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethoxy]benzoesäure, 4-[4-[2-[2-(2- hydroxyethoxy)ethoxy]ethoxy]phenyl]azobenzoesäure und 16- Hydroxyhexadecansäure oder 12-Hydroxydodecansäure sowie segmentierte Polyurethane enthaltend m-Xylen-Diisocyanat, 3,3'-Dihydroxyazobenzen, Polyethylenglycol oder 1,2-Propandiol. Ferner einsetzbar sind Azoverbindungen enthaltende Polyamide oder Kopolymere aus 4-[4-(chlorocaröonyl)phenyl)]- azobenzoylchlorid und α,ω-Bis(aminopropyl)-poly(tetramethylenoxid) sowie Kopolymere aus 4-[4-(Chlorocarbonyl)phenyl]azobenzoylchlorid und Jeffamine ED- 600.
Ferner finden Pektine Verwendung, die zusätzlich ummantelt oder in einer Matrix
eingebettet werden können, wie beispielsweise Methoxy-Pektin, amidiertes Pektin,
Calciumpektinat, Pektin in Kombination mit Ethylcellulose (Aquacoat, Surelease),
Acrylsäureester-Polymere (Eudragit RS30D, Eudragit NE30D). Ebenso finden
Kombinationen von Pektinen mit anderen Ballaststoffen Einsatz. Beispiele für
Ballaststoffe sind Guar (Galactomannan) oder Chitosan, wobei die Ballaststoffe
selbst wiederum ummantelt oder Bestandteil einer Matrix sein können. Hierbei finden
folgende Substanzen Einsatz als Filmbildner: Polymethacrylatlösungen,
Kopolymerisate enthaltend Polyurethan und Di-, Oligo- oder Polysaccharide
(Galactomannane) sowie Ethylgalactomannane oder Acetylgalactomannane. Ebenso
finden Cyanoacrylat, Inulin, Inulin-Suspensionen mit Eudragit-RS, methacryliertes
Inulin, Chondroitinsulfat, Chondroitin-Polymere enthaltend 1,12-Diaminododecan und
Dicyclohexylcarbodiimid, amorphe Amylose oder amorphe Amylose zusammen mit
anderen filmbildenden Polymeren als Filmbildner Einsatz. Ebenso können Dextrane
verwendet werden, die verschiedenartig vernetzt sein können, beispielsweise mit
Diisocyanaten, Fettsäureestern, beispielsweise der Laurylsäure, Glutaraldehyd. Auch
Konjugate aus Biphenylessigsäure und β-Cyclodextrin, Filme aus β-Cyclodextrinen
mit Methacrylsäure-Kopolymeren oder Acrylsäurepolymere mit
Disaccharidseitengruppen kommen erfindungsgemäß zum Einsatz.
Die Auswahl der Verbindungen sowie deren vielfältige Kombinationsmöglichkeiten
ermöglichen eine gezielte Freisetzung des schwammartigen Gebildes im Dickdarm.
Im folgenden wird die Erfindung mit Bezugnahme auf das folgende Beispiel näher
erläutert:
In die Vertiefungen einer Mikrotiterplatte (Durchmesser 16 mm, Höhe 20 mm) werden
jeweils 0,5 ml einer 1%igen Natriumalginallösung (w/v) pipettiert und mit jeweils 0,5
ml destilliertem Wasser sowie unter intensivem Rühren mit einer 0,2%igen
Calciumgluconatlösung (w/v) versetzt. Die so erzeugten Hydrogele werden bei -20°C
über Nacht eingefroren und anschließend bei 0,007 mm Hg (Quecksilbersäule)
und -60°C gefriergetrocknet.
Die gefriergetrockneten Schwämmchen werden aus der Mikrotiterplatte genommen
und für 30 Sekunden in 0,1 molarer Salzsäure getaucht. Die Entfernung der
Salzsäure erfolgt durch Spülen mit destilliertem Wasser. Die Schwämmchen werden
bei 30°C im Trockenschrank getrocknet und anschließend verpreßt.
Claims (12)
1. Mittel zur oralen Einnahme, enthaltend stabil miteinander vernetzte Uronsäure-
haltige Polysaccharide in Form eines schwammartigen Gebildes, das in Wasser
und/oder gastrointestinalen Flüssigkeiten schwer löslich bzw. gering resorbierbar
ist.
2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Uronsäure-haltigen
Polysaccharide durch ionische Bindungen miteinander vernetzt und zusätzlich
durch kovalente Bindungen stabil miteinander quervernetzt sind.
3. Mittel nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die
Uronsäure-haltigen Polysaccharide Alginsäuren, Pectine, Xanthan, Tragant,
Chondroitinsulfat sowie alle Uronsäure-haltigen Verbindungen oder deren Salze
sind.
4. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß es als
Quervernetzung kovalente Bindungen, vorzugsweise durch mineralhaltige Säuren
katalysierte Esterbindungen, enthält.
5. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß Wirkstoffe
in/auf das schwammartige Gebilde ein-/aufgebracht sind oder das
schwammartige Gebilde umhüllen.
6. Verfahren zur Herstellung von Mitteln gemäß einem der vorhergehenden
Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß Polyuronsäure-haltige Polysaccharide
- a) über ionische Bindungen vernetzt,
- b) eingefroren,
- c) gefriergetrocknet,
- d) über kovalente Bindungen stabil quervernetzt und
- e) anschließend getrocknet und
- f) gegebenenfalls gepreßt
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß als lineare
Polyuronsäure-haltige Polysaccharide Alginsäuren, Pectine, Xanthan, Tragant,
Chondroltinsulfat sowie alle Uronsäure-haltigen Verbindungen oder deren Salze
eingesetzt werden.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß
Alginsäuren oder deren Salze in Konzentrationen von 0,3 bis 10 Gew. -%
vorzugsweise 0,5 bis 5 Gew.-%, besonders bevorzugt von 1 bis 3 Gew.-%
eingesetzt werden.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die
mineralhaltigen Säuren bevorzugt in einer Konzentration von 0,1 mol/l eingesetzt
werden.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß als
Mineralsalzlösung Salzsäurelösung verwendet wird.
11. Verwendung der Mittel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung von
Mitteln zur Erzeugung eines Sättigungseffekts und/oder zur Verbesserung der
Darmtätigkeit.
12. Verwendung der Mittel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung von
oral verabreichbaren Arzneimitteln, mit Wirkstoffen beaufschlagten
Nahrungsmitteln, Nahrungsergänzungsmitteln oder Diätnahrungsmitteln.
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