DE10259504A1 - Verfahren zur Herstellung eines oral einnehmbaren Mittels enthaltend schwammartige Materialien - Google Patents

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines oral einnehmbaren Mittels, enthaltend schwammartige Materialien, wobei die Polymere in wäßrigen Lösungen oxidiert werden.

Description

• Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines oral einnehmbaren Mittels enthaltend schwammartigen Materialien.
• Es sind zahlreiche Versuche unternommen worden, auf medikamentösem Weg überflüssige Fettanreicherungen im menschlichen Körper abzubauen beziehungsweise deren Entstehung zu verhindern. Es gibt z.B. sogenannte Appetitzügler, die den Körper auf biochemischem Weg eine Abneigung zur Nahrungsaufnahme zu suggerieren versuchen. Diese Mittel haben zum Teil erhebliche schädliche Nebenwirkungen.
• Neben den zahlreichen bekannten Diätvorschlägen gibt es auch mechanische und elektromechanische Mittel, mit denen ein gezielter Fettabbau beziehungsweise Muskelaufbau erfolgen soll. Die Wirkung solcher Mittel ist jedoch sehr zweifelhaft.
• Aus der DE 4025912 ist ein Mittel zur oralen Einnahme bekannt, das aus einem im Magen lösbaren und den Inhalt freigebenden Behälter besteht. Dieser ist mit einem Stoff gefüllt, der nach seinem Freisetzen im Magen sein Volumen vergrößert und dadurch dem Körper ein Sättigungsgefühl suggeriert. Nachteil dieses Sättigungsmittels ist, daß die Gefahr von Darmverschlüssen besteht.
• Ferner sind aus DE 199 42 417 Schwamm-artige Zubereitungen mit stabil vernetzten Querverbindungen bekannt, die im Magen ihr Volumen vergrößern und so ein Sättigungsgefühl hervorrufen. Jedoch erfordert die Herstellung dieser Zubereitungen zusätzliche Verfahrensschritte zur Einführung stabiler Quervernetzungen.
• Nach dem bekannten Stand der Technik werden insbesondere Celluloseschwämme als Mittel zur Sättigung bzw. Als Trägerstoffe für Nahrungs- und Arzneimittel verwendet. Sie werden z.B. in komprimierter Form in Gelantinekapseln eingebracht. Nach der Einnahme entfalten sich die Celluloseschwämme und üben einen Sättigungseffekt aus. Während der Magen-Darm-Passage sind die Cellulosestämme weitengehend formstabil. Dies kann bei Obstruktionen des Magen-Darm-Traktes zu Problemen mit dem Transport führen.
• Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es nunmehr, schwammartige Materialien zur Verfügung zu stellen, die diese Nachteile nicht mehr aufweisen.
• Diese Aufgabe wird durch ein Verfahren zur Herstellung eines oral einnehmbaren Mittels enthaltend schwammartige Materialien, wobei Polymere in wässrigen Lösungen oxidiert werden, gelöst.
• Erfindungsgemäß können mit diesem Verfahren ursprünglich unlösliche Polymere modifiziert werden.
• Mit dem erfindungsgemäßen Modifizierungsverfahren werden die ursprünglich reißfesten Schwämme papierartig weich, so dass sie im Magen-Darm-Trakt in Bruchstücke zerfallen.
• Als schwammartige Materialien bzw. Polymere kommen erfindungsgemäß natürliche, halbsynthetische und synthetische Polymere in Betracht.
• Erfindungsgemäß bevorzugt ist ferner der Einsatz von Cellulose oder Cellulosederivaten. Denkbar ist die Verwendung von synthetischen oder halbsynthetischen Cellulosederivaten, wie z.B. Carboxymethylcellulose oder von Polyacrylaten.
• Unter Cellulose sind wasserunlösliche Polysaccharide der Bruttozusammensetzung (C6H10O5)n zu verstehen. Genauer gesagt handelt es sich um ein isotaktisches (-1,4-Polyacetat von Cellobiose (4-O-(-D-Glucopyranosyl-D-glucose).
• Als Cellulosederivate werden im allgemeinen durch polymeranaloge Reaktionen chemisch modifizierte Cellulosen definiert. Sie umfassen sowohl Produkte, bei denen ausschließlich, z.B. über Veresterungs- und/oder Veretherungsreaktionen, Hydroxy-Wasserstoffatome der Anhydroglucose-Einheiten der Cellulose durch organische oder anorganische Gruppen substituiert sind, als auch solche, die unter formalem Austausch von Hydroxy-Gruppen der natürlichen Polymeren gegen funktionelle Gruppen, die nicht über ein Sauerstoffatom gebunden sind (z.B. Desoxyceltulosen) bzw. über intramolekulare Wasserabspaltung (Anhydrocellulosen, Cellulosen) oder Oxidationsreaktionen (Aldehyd-, Keto- und Carboxycellulosen) gebildet werden. Auch Produkte, die unter Spaltung der C2,C3-Kohlenstoff-Bindung der Anhydroglucose-Einheiten anfallen (Dialdehyd- u. Dicarboxycellulosen), bei denen also die für die Cellulose charakteristischen Monomereinheit nicht mehr in Takt ist, werden zu den Cellulosederivaten gerechnet. Cellulosederivate sind auch über andere Reaktionen zugänglich, z.B. über Vernetzung- oder Pfropfcopolymerisations-Reaktionen.
• Die beschriebenen Polymere werden erfindungsgemäß in Form von schwammartigen Gebilden eingesetzt.
• Unter schwammartigen Gebilden sind erfindungsgemäß Schäume zu verstehen, die aus gasgefüllten, kugel-polyederförmigen Zellen oder unregelmäßig geformten Hohlräumen bestehen, welche durch hochviskose oder feste Zellstege begrenzt sind. Zwischen den Hohlräumen können Verbindungen bestehen. Einsetzbar sind erfindungsgemäß sowohl natürlich vorkommende Schwämme als auch synthetisch hergestellte schwammartige Gebilde.
• Die Herstellung der schwammartigen bzw.-förmigen Gebilde erfolgt mit an sich bekannten Methoden nach dem Stand der Technik. In Abhängigkeit von dem eingesetzten Ausgangsmaterial kann im einfachsten Falle ein Schaum durch Einblasen, durch Schlagen, Schütteln, Verspritzen oder Rühren in der betreffenden Gasatmosphäre erhalten werden. Bei den Polymeren entsteht die Schaumstruktur aufgrund chemischer Reaktionen. So werden bei den Polyurethanen durch Zugabe von Blähmitteln, die sich bei bestimmter Temperatur während der Verarbeitung unter Gasbildung zersetzen, oder durch Zusatz von flüssigen Lösemitteln während der Polymerisation geschäumt. Die Verschäumung erfolgt entweder beim Verlassen des Extrusionswerkzeuges, d.h. im Anschluß an das Extrudieren oder Spritzgießen oder in offenen Formen. Die Härtung erfolgt unter den für die jeweilige chemische Verbindung des Materials charakteristischen Bedingungen.
• Eine weitere Möglichkeit der Herstellung besteht im Ausfrieren oder Ausfüllen des Polymers aus Lösungsmitteln.
• Unabdingbare Voraussetzung für die Einsetzbarkeit des Materials ist, dass es komprimierbar ist, ohne dass die Zellstege brechen. Für die Auswahl des Materials und die Art der Schaumbildung ist ferner wesentlich, dass es quellfähig bleibt, ohne dass die Zellstege zerstört werden.
• Das schwammartige Gebilde kann im dekomprimierten Zustand jede beliebige Form und Größe haben. Bevorzugt sind jedoch quaderförmige oder rechtecksförmige oder runde Ausgestaltungen.
• Vorzugsweise ist das Material so ausgelegt, dass das schwammartige Gebilde auf 1/2 bis 1/100 vorzugsweise 1/4 bis 1/50, besonders bevorzugt 1/10 bis 1/20 seines Volumens bzw. seiner Größe komprimierbar ist. Unter physiologischen Bedingungen soll das komprimierte Material sich nach der Passage durch Speiseröhre und Magen vorzugsweise auf das Zwei- bis Hundertfache, besonders bevorzugt auf das Vier- bis Fünfzigfache, ganz besonders bevorzugt auf das Zehn- bis Zwanzigfache seines Volumens im Darm ausdehnen können.
• Die so hergestellten schwammartigen Gebilde werden nach dem erfindungsgemäßen Verfahren einer Modifikation unterworfen, einer Hydrolyse oder Oxidation. Bei Einsatz von Celluloseschwämmen geschieht dies vorzugsweise mittels Oxidation. Die Oxidation kann mittels physikalischer oder chemischer Methoden durchgeführt werden.
• Vorzugsweise werden erfindungsgemäß chemische Methoden eingesetzt. D.h. es werden geeignete Oxidationsmittel verwendet, wie zum Beispiel Dichromat, Dithionit, Permanganat, Chlor, konzentrirte Schwefelsäure, Schwefeldioxid, Waserstoffperoxid, Natriumhypochlorit, organische Persäuren mit der allg. Formel R-C(O)-O-OH wie Perameisen-, Perbenzoe- oder Peressigsäure CH₃CO₃H, angesäuerte Permanganatlösung, Hypochlorit, Chlordioxid, Peroxide, Natriumperoxid (Na₂O₂), Rongalit, Periodsäure, Calciumhyochlorit (Ca(OCl)₂), Ozon (O₃), Natriumchlorit (NaClO₂), Chlormonoxid (Cl₂O), Thioglykolsäure (SHCH₂COOH).
• Ein besonders geeignetes Oxidationsmittel ist Wasserstoffperoxyd. Das Wasserstoffperoxyd wird vorzugsweise in wässrigen Lösungen mit pH-Werten zwischen 1 und 12 verwendet. Der pH-Wert der Lösungen liegt vorzugsweise im sauren Bereich. D.h., die pH-Werte liegen zwischen 1 und 7. Bevorzugt sind pH-Werte von 4 bis 6.
• Die schwammartigen Gebilde werden bei schwach saurem pH-Werten über eine gewisse Zeitspanne mit dem Oxidationsmittel behandelt. Bevorzugt sind Zeitspannen von 30–120 Minuten. Ganz besonders bevorzugt sind Zeitspannen von 45 bis 75 Minuten.
• Die Modifizierung der schwammartigen Gebilde kann ferner oder zusätzlich unter Einwirkung von Hitze erfolgen. Die Temperaturen liegen vorzugsweise bei 60 bis 134°C , besonders bevorzugt bei 90 bis 110 °C.
• Des weiteren kann die Modifizierung der schwammartigen Gebilde durch Elektrolyse erfolgen. Dabei kann die Oxidation durch Elektrolyse durchgeführt werden oder die erforderliche Oxidationskraft wird durch Strom in einer Elektrolysezelle einem Mediatormolekül, sogenannte RedOx-Mediatoren, übertragen. Dies sind kleine organische Moleküle, welche als oxidierbare bzw. reduzierbare Stoffe sowohl mit dem Redoxzentrum als auch mit der Elektrodenoberfläche reagieren. Mediatoren können zum Beispiel aus der Gruppe der Hydroxylamine, Hydroxylaminderivate, Hydroxamsäuren, Hydroxamsäurederivate, der aliphatischen, cycloaliphatischen, heterocyclischen oder aromatischen Verbindungen, die mindestens eine N-Hydroxy-, Oxim-, N-Oxi-, oder N,N'-Dioxi-Funktion enthalten ausgewählt werden.
• Ferner kann die Modifizierung unter Druck erfolgen. Dieser beträgt vorzugsweise 200–400 k Pa, besonders bevorzugt 300 k Pa.
• Erfindungsgemäß können chemische Behandlung, Temperatureinwirkung und Druck beliebig miteinander kombiniert werden. D.h., es kann eine chemische Behandlung mit einem Oxidationsmittel unter Erhitzen und erhöhtem Druck erfolgen.
• Die in dem beschriebenen Modifizierungsverfahren hergestellten Schwämme sind nicht mehr reißfest. Vielmehr sind sie papierartig weich, so dass sie im Magen-Darm-Trakt in Bruchstücke zerfallen. Demgemäß können Obstruktionen des Magen-Darm-Trakts vermieden werden.
• Bei Einsatz der erfindungsgemäßen schwammartigen Materialien können diese nach dem Durchtritt durch die Speiseröhre im Magen dekomprimieren und in diesem Zustand auch in den Darm gelangen und diesen passieren.
• Die erfindungsgemäßen Mittel können aufgrund ihres Ausdehnungsverhaltens als Sättigungsmittel eingesetzt werden. Ebenso können sie aber mit Nährstoffen oder Wirkstoffen beaufschlagt werden. Mit dem Ausdehnen des schwammartigen Gebildes werden die betreffenden Stoffe im Magen oder Darm allmählich freigesetzt. Darüber hinaus können auch weitere Hilfsstoffe in Abhängigkeit vom Einsatzzweck in den schwammartigen Gebilden oder auf diesen vorhanden sein.
• Unter Wirkstoffen im Sinne der Erfindung sind alle Stoffe mit einer pharmazeutischen oder biologischen Wirkung. Beispiele sind Betamethason, Thioetsäure, Sotalol, Salbutamol, Norfenefrin, Solymarin, Dihydroergotamin, Buflumedil, Etofibrat, Indometacin, Oxazepam, beta-Acetyldigoxim, Piroxicam, Haloperidol, ISMN, Amitirptylin, Diclofenac, Nifedipin, Verapamil, Pyritinol, Nitrendipin, Doxycyclin, Bromhexin, Methylprednisolon, Clonidin, Fenofibrat, Allopurinol, Pirenzepin, Levothyroxin, Tamoxifen, Metildigoxin, o-(beta-Hydroxyethyl)rutosid, Propicillin, Aciclovir-mononitrat, Paracetamol, Naftidrofuryl, Pentoxyfyllin, Propafenon, Acebutolol, L-Thyroxin, Tramadol. Bromocriptin, Loperamid, Ketotifen, Fenoterol, Ca-Dobelisat, Propranolol, Minocyclin, Nicergolin, Ambroxol, Metoprolol, beta-Sitosterin, Enalaprilhydrogenmaleat, Benzafibrat, ISDN, Gallopamil, Xantinolnicotinat, Digitoxin, Flunitrazepan, Bencyclan, Dexapanthenol, Pindolol, Lorazepam, Diltiazem, Piracetam, Phenoxymethylpenicillin, Furosemid, Bromazepam, Flunarizin, Erythromycin, Metoclopramid, Acemetacin, Ranitidin, Biperiden, Metamizol, Doxepin, Dikalium-Chlorazepat, Tetrazepam, Estramustinphosphat, Terbutalin, Captopril, Maprotilin, Prazosin, Atenolol, Glibenclamid, Cefaclor, Etilefrin, Cimetidin, Theophyllin, Hydromirphon, Ibuprofen, Primidon, Clobazam, Oxaceprol, Medroxyprogresteron, Flecainid, Mg-Pridoxal-5- phosphatglutaminat, Hymechromon, Etofyllinclofibrat, Vincamin, Cinarizin, Diazepam, Ketoprofen, Flupentixol, Molsidomin, Glibornuid, Dimetinden, Melperon, Soquinolol, Dibydrocodein, Clomethiazol, Clemastin, Glisoxepid, Kallidinogenase, Oxyfedrin, Baclofen, Carboxymethylcystein, Thiorodacin, Betathistin, L-Tryptophan, Myrtol, Bromalaine, Prenylamin, Salazosulfapyridin, Astemizol, Sulpirid, Benzerazid, Dibenzepin, Acetylsalicylsäure, Miconazol, Nystatin, Ketonconazol, Na-Picosulfat, Colestyramin, Gemifibrocil, Rifampicin, Fluorocortolon, Mexiletin, Amoxicillin, Terfenadrin, Mucopolysaccharidpolyschwefelsäureester, Triazolam, Mianserin, Tiaprofensäure, Ameziniummetilsulfat, Mefloquin, Probucol, Chinidin, Carbamepin, Mg-L-aspartat, Penbutolol, Piretanid, Amitriptylin, Cyproteron, Na-Valpropinat, Mebeverin, Bisacodyl, 5-Amino-Salicylsäure, Dihydralazin, Magaldrat, Phenprocoumon, Amantadin, Naproxen, Cartelol, Famotidin, Methyldopa, Auranofin, Estriol, Nadolol, Levomepromazin, Doxorubicin, Medofenoxat, Azathioprin, Flutamid, Norfloxacin, Fendilin, Prajmaliumbitartrat, Aescin.
• Weitere Beispiele sind folgende Wirkstoffe: Acetaminophen (= Paracetamol), Acetohexamid, Acetyldigoxim, Acetylsalicylsäure, Acromycin, Anipamil, Benzocain, beta-Carotin, Choramphenicol, Chlordiazepoxid, Chlormadinoacetat, Chlorthiazid, Cinnarizin, Clonazepam, Codein, Decamethason, Diazepam, Dicumarol, Digitoxin, Digoxin, Dihydroergotamin, Drotaverin, Flunitrazepam, Furosemid, Gramicidin, Griseofluvin, Hexobarbital, Hydrochlorothiazid, Hydrocortison, Hydroflumethazig, Indimethazin, Ketoprofen, Lonetil„ Medazepam, Mefrusid, Methandrostenolon, Methylprednisolon, Methylsulfadiazin (= Sulfaperin), Nalidixinsäure, Nifedipin, Nitrazepam, Nitrofurantoin, Nystatin, Ostradiol, Papaverin, Phenacetin, Phenobarbital, Phenylbutazon, Phenytoin, Prednison, Reserpin, Spironolacton, Streptomycin, Sulfadimidin (= Sulfamethazin), Sulfamethizol, Sulfamethoxazol (= Sulfameter), Sulfaperin, Sulfathiazol, Sulfisoxazol, Testosteron, Tolazamid, Tolbutamid, Trimethoprim, Tyrothricin, Vitamine, Mineralien.
• Neben den genannten Wirkstoffen können dem Schwammaterial auch weitere Hilfsstoffe beigefügt werden. Unter anderem können noch zusätzlich retardierende Stoffe in Frage kommen.
• Als retardierende Hilfsstoffe können im wesentlichen wasserunlösliche Hilfsstoffe oder Gemische davon, wie Lipide, u.a. Fettalkohole, z.B. Cetylalkohol, Stearylalkohol und Cetostearylalkohol; Glyceride, z.B. Glycerinmonostearat oder Gemische von Mono-, Di- und Triglyceriden pflanzlicher Öle; hydrierte Öle, wie hydriertes Rizinusöl oder hydriertes Baumwollsamenöl; Wachse, z.B. Bienenwachs oder Carnaubawachs; feste Kohlenwasserstoffe, Z.B. Paraffin oder Erdwachs; Fettsäuren, z.B. Stearinsäure; gewisse Cellulosederivate, z.B. Ethylcellulose oder Acetylcellulose; Polymere oder Copolymere, wie Polyalkylene, z.B. Polyäthylen, Polyvinylverbindungen, z.B. Polyvinylchlorid oder Polyvinylacetat, sowie Vinylchlorid-Vinylacetat-Copolymere und Copolymere mit Crotonsäure, oder Polymere und Copolymere von Acrylaten und Methacrylaten, z.B. Copolymerisate von Acrylsäureester und Methacrylsäuremethylester, verwendet werden.
• Die Abgabe von Wirkstoffen, die im neutralen Darmmilieu nicht besonders gut, im saueren Magenbereich jedoch besser löslich sind, kann auch zusätzlich mittels Stoffen retardiert werden, die funktionelle Carboxylgruppen aufweisen und sich im neutralen Bereich lösen, z.B. Schellack, Celluloseester, z.B. Celluloseacetatphthalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, oder Halbester von Maleinsäureanhydrid-Copolymeren.
• Außer den genannten Hilfsstoffen können die Mittel gemäß der vorliegenden Erfindung zusätzlich Füll-Spreng-, Binde- und Gleitmittel sowie Trägerstoffe enthalten, die auf die Wirkstoffabgabe keinen entscheidenden Einfluß haben. Beispiele sind u.a. Bentonit (Aluminiumoxid-Siliciumoxid-hydrat), Kieselsäure, Cellulose (üblicherweise mikrokristalline Cellulose) oder Cellulosederivate, z.B. Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Zucker, wie Lactose, Stärken, z.B. Maisstärke oder Derivate davon, z.B. Natriumcarboxymethylstärke, Stärkeleister, Phosphorsäuresalze, z.B. Di- oder Tricalcioumphosphat, Gelatine, Stearinsäure oder geeignete Salze davon, z.B. Magnesiumstearat oder Calciumstearat, Talk, kollodiales Siliciumoxid und ähnliche Hilfsstoffe.
• Das mit den Wirkstoffen und Hilfsstoffen beaufschlagte und komprimierte Schwammaterial wird zweckmäßigerweise mit einem Überzug versehen. Im einfachsten Falle handelt es sich um Kapseln, in die das den Wirkstoff enthaltende Trägermaterial eingebracht ist.
• Ebenso kann nach üblichen Methoden die Überziehung mit einem Lack erfolgen. Die Lackschicht oder Schutzschicht kann z.B. in einem rotierenden Kessel oder einem Wirbelschichtreaktor aufgesprüht werden. Nach erfolgter Trocknung sind die erfindungsgemäßen Mittel verpackungs- und versandfähig.
• Die erfindungsgemäßen Mittel sind in erster Linie für die Zufuhr in Kapsel-, Tabletten-, Dragee-, Zäpfchen- oder anderen herkömmlichen festen Formen in den Körper konzipiert. Die spezielle Art des eingesetzten schwammartigen Materials bewirkt, daß dieser sich bei Berührung mit der Magen- bzw. Darmflüssigkeit oder anderen Körperflüssigkeiten ausbreitet und hierbei die in dem aufquellenden schaumförmigen Gebilde vorhandenen Wirkstoffe zeitverzögert und infolge des großen Volumens vorhandenen Flächen entsprechend schonend freigegeben werden. Dadurch, dass das Schwammaterial großvolumig aufquillt, ist gewährleistet, daß sich das erfindungsgemäße Mittel nicht in Falten der Magen- oder Darmwand ablagert. Zu den örtlichen Irritationen infolge von stellenweise auftretenden Überkonzentrationen des Wirkstoffes kann es somit nicht mehr kommen. Die entstehende Größe des Schwammaterials gewährleistet vielmehr eine großflächige und somit schonende Verteilung des Wirkstoffs in dem Magen- und Darmtrakt oder anderen Körperhohlräumen.
• Die vorliegende Erfindung umfaßt schließlich die Verwendung des beschriebenen Mittels zur Herstellung von oral, enteral oder vaginal verabreichbaren Arzneimitteln, Nahrungsergänzungsmitteln oder Nahrungsmitteln mit zeitverzögerter, schonender und langanhaltender Wirkstofffreisetzung.
• Im folgenden wird die Erfindung unter Bezugnahme auf ein Beispiel näher beschrieben:
  Schwämme aus Cellulose (regenerierte Cellulose, Viskose) werden in sauren, wässrigen Lösungen unter Zusatz von Wasserstoffperoxyd erhitzt. Durch das Erhitzen unter oxidativen Bedingungen werden ähnlich wie nach einem Alterungsprozess die Celluloseschwämme brüchig und zerreißbar. Die Celluloseschwämme werden nach der Behandlung (ca. 45–75 Minuten) neutralisiert, gewaschen, zentrifugiert und getrocknet. Die so erhaltenen modifizierten Schwämme werden komprimiert, in kleine Würfel geschnitten und in Kapseln als Sättigungspräparate oder als Arzneiträger verabreicht.
• Die Lösung zur Behandlung der Celluloseschwämme bzw. zu deren Modifizierung setzt sich wie folgt zusammen:
  Phosphorsäure (₁M) 0,91
  Wasserstoffperoxyd (36 %) 7,5 1
  Wasser 4501
• Der pH-Wert der Behandlungslösung wird auf 4 eingestellt.

Claims (10)

1. Verfahren zur Herstellung eines oral einnehmbaren Mittels enthaltend schwammartige Materialien, dadurch gekennzeichnet, dass Polymere in wässriger Lösung oxidiert werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Polymere in Gegenwart eines Oxidationsmittels erhitzt werden.
3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass synthische, halbsynthetische oder natürliche Polymere oder Gemische eines oder mehrerer dieser Polymere eingesetzt werden.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass Cellulose oder Cellulosederivate eingesetzt werden.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass wässrige Lösungen mit einem pH-Wert zwischen 1 und 7 eingesetzt werden.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass wässrige Lösungen enthaltend Wasserstoffperoxyd, Ozon, Kaliumpermanganat, Salpetersäure, Peressigsäure eingesetzt werden.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass es bei Temperaturen zwischen 100 und 134 °C durchgeführt wird.
8. Mitte erhältlich in einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7.
9. Verfahren des Mittels nach Ansprüche 8 für verabreicherbare Arznei-, Nahrungsergänzungs- oder Nahrungsmittel oder Gemische hiervon mit zeitverzögerten und langanhaltender Wirkstofffreisetzung.
10. Verwendung des Mittels nach Anspruch 8 zur Herstellung von Arznei-, Nahrungsergänzungs- oder Nahrungsmitteln oder Gemischen hierzu mit zeitverzögerter und langanhaltender Wirkstofffreisetzung.