Aufgabe der vorliegenden Erfindung
ist es deshalb, ein Verfahren zur Herstellung von schwammartigen
Materialien zur Verfügung
zu stellen, welches die beschriebenen Nachteile nicht mehr aufweist.
Insbesondere sollen Zeit- und Kostenaufwand minimiert werden.
Diese Aufgabe wird durch ein Verfahren
zur Herstellung von schwammartigen Materialien gelöst, bei
welchem eine Lösung
enthaltend Polymere hergestellt, die Lösung eingefroren, das Wasser
durch Zusatz geeigneter Stoffe entfernt und schließlich getrocknet
wird. Bei diesem Verfahren fallen in der Regel getrocknete plattenförmige Materialien
an. Diese können
nach Bedarf komprimiert, geschnitten und schließlich den gewünschten
weiteren Verwendungen zugeführt
werden.
Erfindungsgemäß sind natürliche, halbsynthetische oder
synthetische Polymere einsetzbar. Beispiele geeigneter synthetischer
Polymere sind Polyurethane, Polyacrylate, Polyester (z.B. Polymidsäure, Polyglycolsäure) Poly(meth)acrylsäureester, Homo-
und Copolymere des Vinylacetats. Zu den natürlichen und halbsynthetischen
Polymeren zählen u.a.
Cellulose, Cellulose-Ether, Diethylcellulose oder Celluloseester,
wie Cellulosediacetat, Cellulosetriacetat, Celluloseacetat-Propionat,
Celluloseacetat und Cellulose-Butyrat. Erfindungsgemäß geeignet sind
z.B. Cellulosederivate, insbesondere entsprechende Ether, z.B. Methylcellulose,
Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropyl-methylcellulose, oder Natriumcarboxymethylcellulose
(vorzugsweise solche Verbindungen mit höherer Viskosität); natürliche (anionische)
Schleimstoffe, z.B. Xanthan Gummi, Guar Gummi, Traganth oder Alginsäure und
Salze davon, und dergleichen. Darüber hinaus ist auch der Einsatz oder
Zusatz unlöslicher
Polysacharide, wie Chitin bzw. Chitinderivate oder mikrokristalliner
Cellulose denkbar. Erfindungsgemäß besonders
bevorzugt werden linerare oder verzweigtkettige hochmolekulare Polymere.
Beispiele für
solche Stoffe sind die Skleroproteine, wie Keratine, Conchagene,
Fibroin, Elastine und Collagen. In Betracht kommen auch Polysaccharide,
z.B. Pektine, Gelatine.
Ebenso kommen stabil vernetzte Polymere in
Betracht. Insbesondere sind hier Uronsäure-haltige Polysaccharide
oder deren Salze denkbar, die durch ionische Bindungen miteinander
vernetzt sind und durch zusätzliche
kovalente Bindungen, beispielsweise durch mineralhaltige Säuren katalysierte Esterbindungen,
stabil quervernetzt sind.
Erfindungsgemäß sind die Uronsäure-haltigen
Polysaccharide dabei durch ionische Bindungen miteinander vernetzt
und zusätzlich
durch kovalente Bindungen stabil miteinander quervernetzt. Besonders
bevorzugte Polyuronsäure-haltige
Polysaccharide sind Alginsäuren
und deren Salze (Alginate). Aber auch niederveresterte Pektine,
Xanthan, Tragant, Chondroitinsulfat sowie alle anderen Uronsäure-haltigen
Verbindungen können
erfindungsgemäß zum Einsatz
kommen.
Alginsäure ist eine lineare Polyuronsäure aus
wechselnden Anteilen von D-Mannuronsäure und
L-Guluronsäure,
die durch β-glykosidische
Bindungen miteinander verknüpft
sind, wobei die Carboxylgruppen nicht verestert sind. Ein Molekül Alginsäure kann
sich aus etwa 150-1050 Uronsäure-Einheiten
zusammensetzen, wobei das durchschnittliche Molekulargewicht in
einem Bereich von 30-200 kDa variieren kann.
Das Polysaccharid Alginsäure ist
ein Bestandteil der Zellwände
von Braunalgen. Der Anteil der Alginsäure an der Trockenmasse der
Algen kann hierbei bis zu 40% ausmachen. Die Gewinnung der Alginsäure erfolgt
durch alkalische Extraktion mit an sich bekannten Methoden gemäß dem Stand
der Technik. Die resultierende pulverförmige Alginsäure ist
somit rein pflanzlich und weist eine hohe Biokompatibilität auf. Sie
kann unter Bildung hochviskoser Lösungen die 300-fache Menge
ihres Eigengewichtes an Wasser aufnehmen. In Gegenwart von mehrwertigen
Kationen bildet Alginsäure
sogenannte Gele. Die Bildung von Alginatgelen in Gegenwart zweiwertiger
Kationen, wie Calcium oder Barium, sind bei Shapiro I., et al. (Biomaterials,
1997, 18: 583-90) beschrieben. Letzteres ist aufgrund seiner Toxizität für den Einsatz
in Biomedizin jedoch nicht geeignet. Neben Calcium-Chlorid liefert auch
Calcium-Glukonat geeignete zweiwertige Kationen. Generell sind alle physiologisch
unbedenklichen Poly-Kationen, insbesondere zweiwertige Kationen
verwendbar.
Die linearen, Ziehharmonika-ähnlichen
Alginatketten werden durch die freien Bindungsstellen der Kationen,
vorzugsweise Calcium-Ionen, über
ionische Bindungen fixiert. Dadurch entsteht ein dreidimensionales
Netzwerk, bei dem die zweiwertigen Kationen, wie in dem bei Smidsrod,
et al. (Trends in Biotechnology, 1990, 8: 71) dargestellten „Egg-Box-Modell„, wie „Eier in
einem Eierkarton„ liegen.
Aus dem Stand der Technik sind verschiedene
Verfahren zur Vernetzung von Polymeren bekannt. So ist beispielsweise
die radikalische Polymerisation von Lactose-O-(p-Vinylbenzyl-)oxim
zur Ausbildung von Hydrogelen bei Zhou, W-Z, et al. (Macromolecules,
1997, 30: 7063-7068) sowie eine Polymerisation N-Vinylpyrrolidon
durch Elektronenstrahlung bei Rosiak, J.M. (J Contr Rel., 1994,
31: 9-19) beschrieben. Ferner sind beispielhaft vernetzte Polymere
aus Saccharidacrylaten oder Poly(2-hydroxyethylmethacrylat-)Gelatine
sowie Kollagen oder Chitosan bekannt (Martin, B.D., et al. (Biomaterials,
1998, 19: 69-76; Santin, M., et al.
(Biomaterials, 1996, 17: 1459-1467);
Weadock, K.S., et al. (J Biomed Mater Res, 1995, 29: 1371-1379);
Groboillot, A.F., et al. (Biotech Bioeng, 1993, 42: 1157-1163)).
Erfindungsgemäß werden Lösungen der beschriebenen Polymere
hergestellt. Die derart angesetzten Lösungen können eingefroren werden. Erfindungsgemäß kann u.a.
das Einfrieren auch mit flüssigem
Stickstoff erfolgen. Vorzugsweise wird bei Temperaturen zwischen –5 und –60 Grad
eingefroren. Bevorzugt sind Temperaturen von –10 bis –20 Grad. Höchst bevorzugt sind Temperaturen
von ca. –20
Grad Celsius.
Erfindungsgemäß wird über mehrere Stunden eingefroren.
Die Länge
der Zeit hängt
von der Einfriertemperatur sowie der Temperatur der eingesetzten
Lösung
ab. Vorzugsweise wird zwischen 0,5 und 35 Stunden eingefroren. Besonders
bevorzugt sind 10 bis 25 Stunden. Höchst bevorzugt sind Zeitspannen
zwischen 12 und 24 Stunden.
Erfindungsgemäß werden vorzugsweise die Lösungen derart
angesetzt, dass sich flache Platten bilden. Bevorzugt sind Dicken
zwischen 1 und 10 cm. Besonders bevorzugt sind 2 bis 7 cm. Höchst bevorzugt
sind 3 bis 5 cm.
Zusätzlich oder alternativ kann
den Polymerlösungen
ein Mittel zur Verfestigung der Struktur, vorzugsweise vor dem Einfrieren
zugesetzt werden. Hierfür
kommen insbesondere Faserstoffe in Frage. Vorzugsweise werden Stoffe
mit Partikelgrößen zwischen
30 und 800 μm
eingesetzt. Besonders bevorzugt sind Partikelgrößen von 50 bis 250, ganz besonders
bevorzugt zwischen 80 bis 160.
In einer Variante der Erfindung können auch anorganische
Salze zugesetzt werden, um eine Verfestigung der Gelstruktur durch
Salzbildung zu erreichen.
Als anorganische Salze werden vorzugsweise
solche eingesetzt, die aus zwei- bis dreiwertigen Metallionen gebildet
werden. Vorzugsweise werden die Metalle der ersten, zweiten und
dritten Hauptgruppe des Periodensystems eingesetzt. Erfindungsgemäß bevorzugt
sind Kalzium, Aluminium, Magnesium. Ebenso können auch Eisensalze zum Einsatz kommen.
Erfindungsgemäß besonders
bevorzugt sind Aluminium- und Kalziumsalze. Ebenso kommen Gemische
der genannten Salzarten in beliebiger Form, Zusammensetzung und
Konzentration in Betracht.
Bei den Salzen handelt es sich erfindungsgemäß vorzugsweise
um Chloride, Sulfate, Gluconate, Citrate, Acetate handeln.
Den beschriebenen Polymerlösungen werden
mit Verbindungen in Kontakt gebracht, welche die in diesen vorhandene
Flüssigkeit
entziehen. Insbesondere wird erfindungsgemäß durch Zusatz von geeigneten
Verbindungen den Polymerlösungen Wasser
entzogen. Der Entzug des Wassers kann aus der flüssigen Phase erfolgen. Erfindungsgemäß bevorzugt
ist jedoch, dass die Polymerlösungen
eingefroren und danach das Wasser entzogen wird.
Zum Entzug der Flüssigkeit, insbesondere des
Wassers, werden erfindungsgemäß vorzugsweise
Alkohole, Ketone, wäßrige Lösungen von
Salzen, Zuckern oder Zuckeralkohole eingesetzt.
Als Alkohole können erfindungsgemäß vorzugsweise
Methanol, Äthanol,
Propanol zum Einsatz kommen. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist Isopropylalkhohol.
Zu den erfindungsgemäß einsetzbaren
Ketonen gehören
Methyl- und Ethylketone. Erfindungsgemäß bevorzugt sind darüber hinaus
Acetone. Neben den genannten Alkoholen und Ketonen können erfindungsgemäß ferner Äther zum
Einsatz kommen.
Als Salzlösungen werden erfindungsgemäß die bereits
erwähnten
anorganischen Metallsalze bevorzugt. Das heisst, erfindungsgemäß kommen
insbesondere ein- bis dreiwertige Metallionen in Betracht. Besonders
bevorzugt sind die Metalle der ersten und zweiten Hauptgruppe des
Periodensystems.
Als Salze kommen besonders bevorzugt Chloride,
Sulfate, Carbonate, Acetate in Betracht. Erfindungsgemäß besonders
bevorzugt sind Chloride der Metalle der ersten Hauptgruppe des Periodensystems.
Ganz besonders bevorzugt ist der Einsatz von Natriumchlorid oder
Kaliumchlorid.
Die Länge der Einwirkzeit der beschriebenen Verbindungen
für den
Wasserentzug kann der Fachmann durch einfaches Experimentieren herausfinden.
Sobald der Wasserentzug im ausreichenden Maße eingetreten ist, wird die
Flüssigkeit
durch Abtropfen, Zentrifugieren oder Abpressen entfernt. Anschließend wird
getrocknet.
Die getrockneten Platten können sodann komprimiert,
geschnitten und einer weiteren Verarbeitung zugeführt werden.
Die erfindungsgemäß hergestellten Schwämme eignen
sich für
die unterschiedlichsten Anwendungsgebiete. So lassen sich die Schwämme als
solche zur Herstellung von Mitteln zur Erzeugung eines Sättigungseffekts
verwenden.
Wesentliche Voraussetzung für die Einsetzbarkeit
des Materials ist, daß es
komprimierbar ist, ohne daß die
Zellstege brechen. D.h., die Komprimierung erfolgt derart, daß die Schwammstruktur
erhalten bleibt. Um das erfindungsgemäße Material nämlich für die orale
Einnahme einsetzen zu können, muß sich das
schaumförmige
bzw. schaumartige Material beim Durchtritt durch die Speiseröhre ohne
weiteres komprimieren lassen. Insbesondere darf es beim Passieren
der Speiseröhre
nicht zu Beschwerden kommen.
Für
die Auswahl des Materials und die Art der Schaumbildung ist ferner
wesentlich, daß es quellfähig bleibt,
ohne daß die
Zellstege zerstört
werden. Nach dem Durchtritt durch die Speiseröhre soll das schwammartige
Gebilde expandieren. Gegebenenfalls kann das Material auch zu einer
Größe quellen,
die über
die ursprünglichen
Volumina hinausgeht.
Das schwammartige Gebilde kann im
komprimierten und dekomprimierten Zustand jede beliebige Form und
Größe haben.
Bevorzugt sind jedoch quaderförmige
oder rechtecksförmige
oder runde Ausgestaltungen.
Vorzugsweise ist das Material so
ausgelegt, daß das
schwammartige Gebilde auf 1/2 bis 1/100, vorzugsweise 1/3 bis 1/50,
besonders bevorzugt 1/5 bis 1/20 seines Volumens bzw. seiner Größe komprimierbar
ist. Unter physiologischen Bedingungen soll das komprimierte Material
sich nach der Passage durch die Speiseröhre vorzugsweise auf das Zwei- bis
Hundertfache, besonders bevorzugt auf das Vier- bis Fünfzigfache
und ganz besonders bevorzugt auf das Zehn- bis Zwanzigfache seines
Volumens ausdehnen können.
Das erfindungsgemäße Mittel kann ferner als Trägerstoff
für die
unterschiedlichsten Anwendungsbereiche zum Einsatz kommen. Beispielsweise
läßt es sich
als Trägerstoff
für Arzneimittel
und Nahrungsergänzungsmittel
bzw. Nahrungsmittel verwenden. Sofern die Trägerstoffe für die Herstellung oral oder rektal
einnehmbarer Mittel verwendet werden, ist es wesentliche Voraussetzung,
dass wie beim Einsatz für
Sättigungsmittel
sichergestellt ist, dass bei einer Komprimierung die Schwammstruktur
erhalten bleibt. Ebenso muß die
Schwammstruktur beim Quellen des Trägerstoffs erhalten bleiben.
Das erfindungsgemäße Mittel kann u.a. pharmazeutisch
wirksame Stoffe, Nahrungsmittel bzw. Nahrungsergänzungsmittel, z.B. Vitamine,
Ballaststoffe, Eiweiße,
Mineralstoffe sowie andere Lebensmittelstoffe, Genußstoffe
oder Aromastoffe enthalten.
Neben den genannten Stoffen können dem schwammartigen
Material auch weitere Hilfsstoffe beigefügt werden. Unter anderem können im
Falle des Einsatzes von pharmazeutisch wirksamen Substanzen noch
zusätzlich
retardierende Stoffe in Frage kommen.
Außerdem können die Mittel gemäß der vorliegenden
Erfindung zusätzlich
Füll-,
Spreng-, Binde- und Gleitmittel sowie Trägerstoffe enthalten.
In das schwammartige Gebilde können auch Wirkstoffe
eingebracht werden.
Unter Wirkstoffen im Sinne der Erfindung sind
alle Stoffe mit einer pharmazeutischen oder biologischen Wirkung
zu verstehen. Beispiele sind Betamethason, Thioetsäure, Sotalol,
Salbutamol, Norfenefrin, Solymarin, Dihydroergotamin, Buflumedil, Etofibrat,
Indometacin, Oxazepam, beta-Acetyldigoxim, Piroxicam, Haloperidol,
ISMN, Amitirptylin, Diclofenac, Nifedipin, Verapamil, Pyritinol,
Nitrendipin, Doxycyclin, Bromhexin, Methylprednisolon, Clonidin, Fenofibrat,
Allopurinol, Pirenzepin, Levothyroxin, Tamoxifen, Metildigoxin,
o-(beta-Hydroxyethyl)rutosid, Propicillin, Aciclovir-mononitrat,
Paracetamol, Naftidrofuryl, Pentoxyfyllin, Propafenon, Acebutolol, L-Thyroxin,
Tramadol. Bromocriptin, Loperamid, Ketotifen, Fenoterol, Ca-Dobelisat, Propranolol,
Minocyclin, Nicergolin, Ambroxol, Metoprolol, beta-Sitosterin, Enalaprilhydrogenmaleat,
Benzafibrat, ISDN, Gallopamil, Xantinolnicotinat, Digitoxin, Flunitrazepan,
Bencyclan, Dexapanthenol, Pindolol, Lorazepam, Diltiazem, Piracetam,
Phenoxymethylpenicillin, Furosemid, Bromazepam, Flunarizin, Erythromycin, Metoclopramid,
Acemetacin, Ranitidin, Biperiden, Metamizol, Doxepin, Dikalium-Chlorazepat,
Tetrazepam, Estramustinphosphat, Terbutalin, Captopril, Maprotilin,
Prazosin, Atenolol, Glibenclamid, Cefaclor, Etilefrin, Cimetidin,
Theophyllin, Hydromirphon, Ibuprofen, Primidon, Clobazam, Oxaceprol,
Medroxyprogresteron, Flecainid, Mg-Pridoxal-5-phosphatglutaminat,
Hymechromon, Etofyllinclofibrat, Vincamin, Cinarizin, Diazepam,
Ketoprofen, Flupentixol, Molsidomin, Glibornuid, Dimetinden, Melperon,
Soquinolol, Dibydrocodein, Clomethiazol, Clemastin, Glisoxepid,
Kallidinogenase, Oxyfedrin, Baclofen, Carboxymethylcystein, Thiorodacin,
Betathistin, L-Tryptophan, Myrtol, Bromalaine, Prenylamin, Salazosulfapyridin,
Astemizol, Sulpirid, Benzerazid, Dibenzepin, Acetylsalicylsäure, Miconazol,
Nystatin, Ketonconazol, Na-Picosulfat, Colestyramin, Gemifibrocil,
Rifampicin, Fluorocortolon, Mexiletin, Amoxicillin, Terfenadrin,
Mucopolysaccharidpolyschwefelsäureester,
Triazolam, Mianserin, Tiaprofensäure,
Ameziniummetilsulfat, Mefloquin, Probucol, Chinidin, Carbamepin,
Mg-L-aspartat, Penbutolol, Piretanid, Amitriptylin, Cyproteron,
Na-Valpropinat, Mebeverin, Bisacodyl, 5-Amino-Salicylsäure, Dihydralazin,
Magaldrat, Phenprocoumon, Amantadin, Naproxen, Cartelol, Famotidin,
Methyldopa, Auranofin, Estriol, Nadolol, Levomepromazin, Doxorubicin,
Medofenoxat, Azathioprin, Flutamid, Norfloxacin, Fendilin, Prajmaliumbitartrat,
Aescin.
Weitere Beispiele sind folgende Wirkstoffe: Acetaminophen
(= Paracetamol), Acetohexamid, Acetyldigoxim, Acetylsalicylsäure, Acromycin,
Anipamil, Benzocain, beta-Carotin, Choramphenicol, Chlordiazepoxid,
Chlormadinoacetat, Chlorthiazid, Cinnarizin, Clonazepam, Codein,
Decamethason, Diazepam, Dicumarol, Digitoxin, Digoxin, Dihydroergotamin,
Drotaverin, Flunitrazepam, Furosemid, Gramicidin, Griseofluvin,
Hexobarbital, Hydrochlorothiazid, Hydrocortison, Hydroflumethazig,
Indimethazin, Ketoprofen, Lonetil, Medazepam, Mefrusid, Methandrostenolon, Methylprednisolon,
Methylsulfadiazin (= Sulfaperin), Nalidixinsäure, Nifedipin, Nitrazepam, Nitrofurantoin,
Nystatin, Ostradiol, Papaverin, Phenacetin, Phenobarbital, Phenylbutazon,
Phenytoin, Prednison, Reserpin, Spironolacton, Streptomycin, Sulfadimidin
(= Sulfamethazin), Sulfamethizol, Sulfamethoxazol (= Sulfameter),
Sulfaperin, Sulfathiazol, Sulfisoxazol, Testosteron, Tolazamid,
Tolbutamid, Trimethoprim, Tyrothricin, Vitamine, Mineralien.
Als Wirkstoffe sind auch solche mit
prophylaktischer Wirkung, beispielsweise in Bereichen der Tumortherapie,
denkbar.
Neben den genannten Wirkstoffen können dem
Trägermaterial
auch weitere Hilfsstoffe beigefügt
werden. Unter anderem können
noch zusätzlich retardierende
Stoffe in Frage kommen.
Als retardierende Hilfsstoffe können im
wesentlichen wasserunlösliche
Hilfsstoffe oder Gemische davon, wie Lipide, u.a. Fettalkohole,
z.B. Cetylalkohol, Stearylalkohol und Cetostearylalkohol; Glyceride,
z.B. Glycerinmonostearat oder Gemische von Mono-, Di- und Triglyceriden
pflanzlicher Öle;
hydrierte Öle,
wie hydriertes Rizinusöl
oder hydriertes Baumwollsamenöl;
Wachse, z.B. Bienenwachs oder Carnaubawachs; feste Kohlenwasserstoffe,
z.B. Paraffin oder Erdwachs; Fettsäuren, z.B. Stearinsäure; gewisse
Cellulosederivate, z.B. Ethylcellulose oder Acetylcellulose; Polymere
oder Copolymere, wie Polyalkylene, z.B. Polyäthylen, Polyvinylverbindungen, z.B.
Polyvinylchlorid oder Polyvinylacetat, sowie Vinylchlorid-Vinylacetat-Copolymere
und Copolymere mit Crotonsäure,
oder Polymere und Copolymere von Acrylaten und Methacrylaten, z.B.
Copolymerisate von Acrylsäureester
und Methacrylsäuremethylester,
verwendet werden.
Das resultierende, in Wasser und/oder
gastrointestinalen Flüssigkeiten
schwer lösliche
bzw. gering resorbierbare Material kann anschließend komprimiert werden. Dies
kann durch Pressen, Walzen oder vergleichbare Methoden geschehen.
Ferner kann eine Komprimierung des Materials durch Kaubewegungen
bei der oralen Einnahme des Materials erfolgen.
Vor, während oder nach der Herstellung
des schwammartigen Gebildes kann das Material beispielsweise mit
den oben erwähnten
wirksamen Stoffen beaufschlagt werden. Hierfür kommen alle üblichen
Methoden in Betracht. Im einfachsten Falle kann dies während der
Herstellungsphase des Schwammaterials durch Mischen von Trägermaterial und
wirksamem Stoff erfolgen. Ebenso können diese Stoffe auf die Oberfläche aufgebracht
werden.
Das so hergestellte schwammartige
Gebilde kann in einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung mit
den zuvor erwähnten
Stoffen umhüllt
werden. D.h., entweder wird aus dem Stoff ein Behältnis, z.B.
eine Kapselhülle,
hergestellt und in diese das schwammartige Gebilde eingebracht.
Oder auf das Gebilde wird der Stoff direkt aufgebracht, etwa durch Tauchen,
Besprühen,
Aufstreichen oder ähnliche
Methoden. In einer anderen Ausführungsform
der Erfindung wird das schwammartige Gebilde in den Stoff eingebracht.
Dies kann z.B. durch Tränken
erreicht werden.
Im Gegensatz zu anderen Lebensmittel-/Nahrungsergänzungs-/Diät- oder
Arzneimittelprodukten, die kurzfristig im Magen zersetzt werden oder
schon in zerkleinertem Zustand in diesen gelangen, behält der aus
natürlichen,
halbsynthetischen oder synthetischen Polymeren bestehende, in der beschriebenen
Weise hergestellte Schwamm- oder Schaumkörper durch besondere Vernetzungsstellen, insbesondere
ionische oder kovalente Bindungen über mehrere Stunden seine ursprünglich vorhandene
Form. Durch die Dekomprimierung des erfindungsgemäßen Mittels
im Magen erfolgt eine Anregung der Dehnungsrezeptoren des Magens,
die ein Sättigungsgefühl sowie
Freigabe der ggf. vorhandenen Lebens-, Nahrungsergänzungs-,
Diät- oder
Arzneimittel auslöst.
Der erfindungsgemäße Schwamm wird
dabei im Magen nur schwer aufgelöst.
Das erfindungsgemäße Mittel wird oral eingenommen.
Der feste Schwamm- oder feste Schaumkörper passiert durch Hinzufügen von
Trinkflüssigkeit
sowie leichte Kau- oder Schluckbewegungen Mund, Rachen und Speiseröhre und
schwemmt durch die Magenflüssigkeit
vorzugsweise zu seinem ursprünglichen
Volumen im Magen wieder auf. Gegebenenfalls kann das Volumen auch
größer oder
kleiner als das ursprüngliche
sein.
Durch die orale Einnahme des erfindungsgemäßen Mittels
wird erreicht, daß der
feste Schwamm- oder feste Schaumkörper durch die Schwerlöslichkeit im
Magen über
mehrere Stunden im Magen verweilt. Infolgedessen läßt sich
ein langfristiges Sättigungs- oder
Völlegefühl erzielen,
das eine reduzierte Nahrungsaufnahme zur Folge hat. Ebenso kann
das Mittel aber auch in den Bereichen der Pharmazie und/oder des
Gesundheitswesens, bevorzugt der (Diät-)Ernährung oder Nahrungsergänzung zum
Einsatz kommen. Zu diesem Zweck enthält das Mittel die bereits oben
beschriebenen Wirkstoffe oder Nahrungsmittel.
Je nach gewünschtem Sättigungsgrad, kann eine unterschiedliche
Anzahl an Schwammkörper
in unterschiedlichen Zeitabständen
täglich
eingenommen werden. Die durch das im Magen befindliche Schwammvolumen
angesprochenen „Dehnungsrezeptoren„ erzeugen über das
Zwischenhirn einen Sättigungseffekt,
der erst bei Leerung des Magens wieder zurückgeht. Somit kann durch die
Länge des Aufenthaltes
der Volumenschwämme
die Sättigungsdauer
gesteuert werden.
Ferner bezieht sich die vorliegende
Erfindung auf die Verwendung der erfindungsgemäßen Mittel zur Herstellung
von Mitteln zur Erzeugung eines Sättigungseffekts sowie zur Herstellung
von oral, anal oder vaginal verabreichbaren Arzneimitteln, mit Wirkstoffen
beaufschlagten Nahrungsmitteln, Nahrungsergänzungsmitteln oder Diätnahrungsmitteln. Hierfür kann das
erfindungsgemäße schwammartige Material
mit den getrennten Stoffen derart beaufschlagt werden, daß mit der
Volumenvergrößerung es
zu einer retardierenden und langanhaltenden Wirkstofffreigabe kommt.
Denkbar ist auch der Einsatz für
Implantate. Diese können
ebenfalls die genannten Stoffe enthalten.
Außerdem können die erfindungsgemäßen Mittel
auch nach Durchtritt durch den Magen, also im Darm, ihre Wirkung
entfalten. Hier wirkt das Mittel durch die Anregung der Dehnungsrezeptoren
in der Darmwand insbesondere stimulierend auf die Darmtätigkeit.
In einer besonderen Ausführungsvariante der
Erfindung kann das Mittel auch so ausgestaltet sein, daß die Dekomprimierung
erst im Darm erfolgt. D.h., das Mittel entfaltet in diesem Fall
seine Wirkung nicht im Magen, sondern nur im Darm. Zu diesem Zweck
ist vorzugsweise vorgesehen, die Polymere mit einer Verbindung zu
versehen, die sich nicht im Magen, sondern erst im Darm auflöst, so daß sich das
komprimierte schwammartige Gebilde auch erst dort zu dekomprimieren
vermag.
Die Auflösung der Verbindung wird dabei durch
verschiedene, z. T. auch gleichzeitig im Darm vorherrschende Parameter
beeinflußt,
wie z. B. pH-Wert, Druck, Redoxpotential und enzymatische Auflösung durch
die Darmflora. Darüber
hinaus beeinflußt
auch die Verweilzeit des Mittels im Darm die Geschwindigkeit mit
der sich die Verbindung auflöst.
Vorzugsweise löst sich die Verbindung bei
einem pH-Wert zwischen 5 und 10, bevorzugt zwischen 7 und 9, besonders
bevorzugt zwischen 5,5 und 8,5 auf. Höchst bevorzugt ist eine Auflösung im pH-Milieu
des Darms bei einem pH-Wert zwischen 6,4 und 7,0. Es eignen sich
insbesondere solche Stoffe, die sich in Abhängigkeit von dem Redoxpotential,
enzymatischer Aktivitäten
und Druck auflösen.
Die Verbindung wird erfindungsgemäß bevorzugt
in Form einer Beschichtung auf das schwammartige Gebilde aufgebracht
wurde, die gegebenenfalls auch aus mehreren Schichten aufgebaut
sein kann. Die Mindestschichtdicke kann dabei erheblich variieren
und ist abhängig
von dem verwendeten Filmbildner und seiner Zusammensetzung. Osterwald
H. et al. (Acta Pharm Technol, 1980, 26: 201-209) beschreibt beispielsweise
eine Mindestschichtdicke von 46 μm
für die
Zubereitung eines Filmbildners in organischen Lösungsmitteln, mit Ammoniumsalzlösung zubereitet
sind 161 μm
Schichtdicke erforderlich, als Emulsion nach Trocknung 46 μm und als
Latexdispersion nach Trocknung 52 μm Schichtdicke. Erfindungsgemäß liegt
die Schichtdicke zwischen 10 μm
bis mehrere Millimeter, bevorzugt zwischen 15 μm bis 3 mm.
Anstelle einer direkt auf das Gebilde
aufgebrachten Beschichtung kann das schwammartige Gebilde jedoch
auch in ein Behältnis
eingebracht werden, das sich unter den oben beschriebenen Bedingungen
auflöst.
D.h., das Behältnis
ist im Magen beständig,
während
es sich im Darm auflöst.
In einer anderen Variante der Erfindung
kann die Verbindung in das schwammartige Gebilde eingebracht sein.
Dies läßt sich
beispielsweise durch Tränken
in einer Lösung
der Verbindung erreichen oder durch Beimischen der Verbindung während der Herstellung
des schwammartigen Gebildes. Selbstverständlich kann ein derart, beispielsweise
getränktes
Gebilde zusätzlich
auch mit einer Beschichtung der Verbindung versehen sein. Ebenso
kann das getränkte
Gebilde auch in das oben beschriebene Behältnis eingebracht sein. Ferner
kann das Gebilde in ein Behältnis
eingebracht sein, das seinerseits mit der Verbindung beschichtet
oder durchtränkt
ist oder in das die Verbindung eingebracht ist.
Die zeitliche und lokale Auflösung der
Verbindung läßt sich
durch die Auswahl und Kombination der Verbindungen beeinflussen,
wodurch eine gezielte Freisetzung des schwammartigen Gebildes im Darm
und insbesondere in den verschiedenen Darmabschnitten, wie Jejunum,
Ileum und Kolon, erreicht wird. Die Löslichkeit der Verbindungen
kann dabei von einem oder mehreren Faktoren abhängig sein, wie beispielsweise
pH-Wert, Einwirkzeit, Redoxpotential des Darmes, enzymatische Aktivitäten der
Darmflora oder Druck, der durch die intestinale Peristaltik erzeugt
wird. Die verschiedenen Möglichkeiten
zur Steuerung der Freisetzung von Wirkstoffen sind zahlreich beschrieben.
Die pH-abhängige
Löslichkeit
wird beispielsweise bei Marvola et al., Eur J Pharm Sci, 1999, 7:259-267
und Khan ZI et al., J Controlled Release, 1999, 58:215-222 beschrieben. Pozzi
F. et al., J Controlled Release, 1994, 31:99-108; Wilding IR et
al., Pharmacol Ther, 1994, 62:97-124; Niwa K. et al., J Drug Target,
1995, 3:83-89 und
US-4871549 offenbaren
Systeme, die die Wirkstoffe in Abhängigkeit von der Zeit freisetzen. Beispiele
für Systeme
mit einer kombinierten pH-Wert und Zeitabhängigkeit sind in Rodriguez
M. et al., J Controlled Release, 1998, 55:67-77 und Gazzinga A.
et al., STP Pharm Sci, 1995, 5:83-88 beschrieben. Mit der Auflösung von
Verbindungen, bedingt durch ein verändertes Redoxpotential im Darm, beschäftigen sich
Bronsted N. et al., Pharm Res 1992, 9:1540-1545; Yeh PY et al.,
J Controlled Release, 1995, 36: 109-124; Shanta KL et al., Biomaterials,
1995, 16:1313-1318 und Kimura Y et al., Polymer, 1992, 33: 5294-5299. Beispiele für Systeme,
die durch die Enzyme der Darmflora freigesetzt werden, sind in Ashford
M et al., J Controlled Release, 1994, 30:225-232; Fernandez-Hervas
MJ et al., Int J Pharm, 1998, 169:115-119;
EP-0460921 ;
US-4432966 und Milojevic S et al.,
J Controlled Release, 1996, 38:75-84; beschrieben. Die Auflösung von
Systemen durch den Druck der intestinalen Peristaltik wird in Muraoka
M et al., J Controlled Release, 1998, 52:119-129 behandelt.
Erfindungsgemäß bevorzugt werden dabei folgende
Verbindungen und deren Kombinationen, die jedoch keineswegs limitierend
für die
vorliegende Erfindung sind: Hydroxypropyl-methylcellulose-phthalat
(HPMCP 55), Hydroxypropylmethylcellulose-acetat-succinat (Agoat
AS-MF. Agoat AS-HF), 1:1 Kopolymer aus Methacrylsäure und
Ethylacrylat (Eudragit®L), Kopolymer aus Vinylacetat
und Crotonsäure
(Coating CE 5142), Cellulose-acetat-phthalat (CAP, Aquateric), Methacrylat-Kopolymere
(Eudragit®S),
Schellack, Carnaubawachs, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyethylenglykol,
vernetztes Polyethylenglykol, Ethylcellulose, Ethylcellulose-Ethanol-Gemisch,
Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Glycerin-Monostearat,
Eudragit®E.
Ebenso sind Hydrogele aus Azo-Verbindungen möglich, wie
beispielsweise N-substituiertes Methacrylamid, N-tert-butylacrylamid, Acrylsäure in Gegenwart
von 4,4'-Bis-(methacryloylamino)azobenzen,4,4'-Bis(N-methacryloyl-6-aminohexanoylamino)azobenzen
oder 3,3',5,5'-Tetrabromo-4,4,4',4'-tetra(methacryloylamino)azobenzen.
Beispiele für
weitere Verbindungen sind lineare Polymervorstufen, beispielsweise
enthaltend N,N-Dimethylacrylamid, N-tert-Butylacrylamid,
Acrylsäure,
N-Methacryloyl-glycyl-glycin-p-nitrophenylester,
quervernetzt durch geeignete Vernetzter, wie z.B. N,N'-(ω-aminocaproyl)-4,4'-diaminoazobenzen
sowie Polymere enthaltend Azoverbindungen, wie beispielsweise 2-Hydroxy-ethyl-Methacrylat,
4-(Methacryloyloxy)azobenzen, N-(2-hydroxypropyl)methacrylamid-Kopolymere,
Kopolymere enthaltend Styrol und 2-Hydroxyethylmethacrylat vernetzt durch
beispielsweise 4,4'-Divinylazobenzen
oder N,N'-Bis-(β-sterylsulfonyl)-4,4'-diaminoazobenzen.
Ebenso sind erfindungsgemäß Poly(ether-ester)azo-Polymere
einsetzbar, wie beispielsweise Kopolymere enthaltend 4-[4-[(6-hydroxyhexyl)oxy]phenyl]azobenzoesäure und
16-Hydroxyhexadecansäure, Kopolymere
enthaltend 4-[2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethoxy]benzoesäure, 4-[4-[2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethoxy]phenyl]azobenzoesäure und
16-Hydroxyhexadecansäure
oder 12-Hydroxydodecansäure
sowie segmentierte Polyurethane enthaltend m-Xylen-Diisocyanat,
3,3'-Dihydroxyazobenzen,
Polyethylenglycol oder 1,2-Propandiol. Ferner einsetzbar sind Azoverbindungen
enthaltende Polyamide oder Kopolymere aus 4-[4-(chlorocarbonyl)phenyl)]-azobenzoylchlorid und α,ω-Bis(aminopropyl)-poly(tetra methylenoxid) sowie
Kopolymere aus 4-[4-(Chlorocarbonyl)phenyl]azobenzoylchlorid und
Jeffamine ED-600.
Ferner finden Pektine Verwendung,
die zusätzlich
ummantelt oder in einer Matrix eingebettet werden können, wie
beispielsweise Methoxy-Pektin, amidiertes Pektin, Calciumpektinat,
Pektin in Kombination mit Ethylcellulose (Aquacoat, Surelease), Acrylsäureester-Polymere
(Eudragit RS30D, Eudragit NE30D). Ebenso finden Kombinationen von
Pektinen mit anderen Ballaststoffen Einsatz. Beispiele für Ballaststoffe
sind Guar (Galactomannan) oder Chitosan, wobei die Ballaststoffe
selbst wiederum ummantelt oder Bestandteil einer Matrix sein können. Hierbei finden
folgende Substanzen Einsatz als Filmbildner: Polymethacrylatlösungen,
Kopolymerisate enthaltend Polyurethan und Di-, Oligo- oder Polysaccharide (Galactomannane)
sowie Ethylgalactomannane oder Acetylgalactomannane. Ebenso finden
Cyanoacrylat, Inulin, Inulin-Suspensionen mit Eudragit-RS, methacryliertes
Inulin, Chondroitinsulfat, Chondroitin-Polymere enthaltend 1,12-Diaminododecan
und Dicyclohexylcarbodümid,
amorphe Amylose oder amorphe Amylose zusammen mit anderen filmbildenden
Polymeren als Filmbildner Einsatz. Ebenso können Dextrane verwendet werden,
die verschiedenartig vernetzt sein können, beispielsweise mit Diisocyanaten,
Fettsäureestern,
beispielsweise der Laurylsäure,
Glutaraldehyd. Auch Konjugate aus Biphenylessigsäure und β-Cyclodextrin, Filme aus β-Cyclodextrinen
mit Methacrylsäure-Kopolymeren oder
Acrylsäurepolymere
mit Disaccharidseitengruppen kommen erfindungsgemäß zum Einsatz.
Das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren
hergestellte schwammartige Material ist auch für die äußerliche Anwendung an Menschen
und Tieren geeignet. Beispielsweise kann es als Wundauflage zur
Behandlung von Wunden dienen. Ebenso ist die Verwendung als Trägermaterial
für dermatologische Anwendungen
denkbar. Das Material ist aber auch geeignet für kosmetische Anwendungen,
z. B. Gesichtsmasken oder Auflagen zur Hautpflege. Ferner ist es
für Implantate
geeignet.
In allen Fällen kann das schwammartige
Material in Abhängigkeit
vom jeweiligen Zweck mit geeigneten Stoffen beaufschlagt werden.
D. h. es kann therapeutische, kosmetische und andere Wirkstoffe sowie übliche Hilfsstoffe
enthalten.
Die Auswahl der Verbindungen sowie
deren vielfältige
Kombinationsmöglichkeiten
ermöglichen eine
gezielte Freisetzung des schwammartigen Gebildes im Dickdarm.
Im folgenden wird die Erfindung mit
Bezugnahme auf das folgende Beispiel näher erläutert: