WO2001017509A1 - Mittel zur verbesserung und erhaltung der darmtätigkeit sowie verfahren zu dessen herstellung - Google Patents

Mittel zur verbesserung und erhaltung der darmtätigkeit sowie verfahren zu dessen herstellung Download PDF

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WO2001017509A1
WO2001017509A1 PCT/EP2000/008645 EP0008645W WO0117509A1 WO 2001017509 A1 WO2001017509 A1 WO 2001017509A1 EP 0008645 W EP0008645 W EP 0008645W WO 0117509 A1 WO0117509 A1 WO 0117509A1
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intestine
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agent according
improving
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PCT/EP2000/008645
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Günther Beisel
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Beisel Guenther
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system

Definitions

  • the present invention relates to an agent for improving and maintaining bowel activity.
  • US 3,688,763 describes a method for collecting cellular material from the large intestine of humans.
  • the patient swallows a capsule, the outer layer of which, together with the container underneath, dissolves in the intestine and releases a compressed sponge, which is then excreted through natural bowel evacuation.
  • the sponge scrapes off the outer cells of the intestinal lumen and drags them outside.
  • intestinal cells are removed from the patient in a simple manner, with the aim of subsequently examining them for tumors or cancer cells.
  • This system has set itself the task of collecting intestinal cells for analysis purposes. A targeted stimulation of intestinal activity is not achieved in this way.
  • a means for oral administration which consists of a container which is detachable in the stomach and releases the contents. This is filled with a substance that increases its volume in the stomach after its release, thereby suggesting a feeling of satiety in the body.
  • the disadvantage of this system is that it focuses solely on filling the stomach. However, this does not stimulate intestinal activity.
  • the object of the present invention is to provide an agent comprising a material which is deformable and, if appropriate, can be reduced in shape and / or reversibly compressed, which passes through the esophagus and the stomach and which has a stimulating effect on intestinal activity in the intestine.
  • the agent contains a material which, if it is degradable in the stomach and / or small intestine, is provided with a compound which only dissolves in the intestine, and with active ingredients, for example for prophylaxis or with laxatives in this way is affected that these are released mainly or only in the intestine.
  • the material preferably has three-dimensional polymer networks.
  • the material is particularly preferably in the form of a sponge-like structure.
  • sponges e.g. Gels or gel-like substances can be used.
  • sponge-like structures are to be understood as foams which consist of gas-filled, spherically polyhedral cells which are delimited by highly viscous or solid cell webs. Both naturally occurring sponges and synthetically produced sponge-like structures can be used according to the invention.
  • the sponge-like or -shaped structures are produced using methods known per se according to the prior art.
  • a foam can be obtained in the simplest case by blowing in, by beating, shaking, spraying or stirring in the gas atmosphere in question.
  • the foam structure arises due to chemical reactions. So with the polyurethanes by adding blowing agents, the decompose at a certain temperature during processing with the formation of gas, or foamed by adding liquid solvents during the polymerization. Foaming takes place either when leaving the extrusion die, ie after extrusion or injection molding, or in open molds. Hardening takes place under the conditions that are characteristic of the respective chemical compound of the material.
  • the material is preferably designed such that it can be compressed to 1/2 to 1/100, preferably 1/4 to 1/50, particularly preferably 1/10 to 1/20 of its volume or size. Under physiological conditions, the compressed material should, after passage through the esophagus and stomach, preferably expand two to one hundred times, particularly preferably four to fifty times, most preferably ten to twenty times its volume in the intestine.
  • the volume of the decompressed material must be selected accordingly.
  • several agents according to the invention can be taken orally.
  • the material used according to the invention can have any shape in the decompressed state. However, cuboid are preferred or rectangular or round configurations.
  • Natural, semi-synthetic or synthetic polymers can be used as material for the preferred embodiment according to the invention as a sponge-like structure.
  • suitable synthetic polymers are polyurethanes, polyacrylates, poly (meth) acrylic acid esters, homo- and copolymers of vinyl acetate.
  • Natural and semi-synthetic polymers include Cellulose, cellulose ether, diethyl cellulose or cellulose esters such as cellulose diacetate, cellulose triacetate, cellulose acetate propionate, cellulose acetate and cellulose butyrate.
  • Suitable according to the invention are e.g. Cellulose derivatives, especially corresponding ethers, e.g.
  • natural (anionic) mucilages e.g. Xanthan gum, guar gum, tragacanth or alginic acid and salts thereof, and the like.
  • insoluble polysaccharides such as chitin or chitin derivatives or microcrystalline cellulose
  • Linear high molecular weight polymers are particularly preferred according to the invention. Above all, those polymers can be used according to the invention which have a fiber structure. Examples of such substances are the ski protein, such as keratins, conchagens, fibroins, elastins and collagen.
  • Stably crosslinked polymers are also suitable.
  • uronic acid-containing polysaccharides or their salts are conceivable, which are crosslinked by ionic bonds and are stably crosslinked by additional covalent bonds, for example ester bonds catalyzed by mineral-containing acids.
  • the polymers can decompress not only in the intestine but already in the stomach and then get into the intestine in this state and pass through it.
  • Suitable materials here are in particular those which are hardly noticeably or not at all degradable or resorbable in gastrointestinal liquids.
  • the material contained in the agent according to the invention alone can thus already exert an effect in the intestine which is comparable to that of a fiber and on the basis of this stimulates the intestinal activity and / or contributes to the improvement and maintenance of the intestinal activity.
  • the material is acted upon with active substances or laxatives in such a way that the active substances or laxatives are released predominantly or exclusively in the intestine.
  • the material is provided with a compound that only dissolves in the intestine. This is particularly necessary if the material used is already degradable in the stomach or small intestine.
  • the resolution of the connection is determined by various, partly also influences at the same time prevailing parameters in the intestine, such as. B. pH, pressure, redox potential and enzymatic dissolution by the intestinal flora.
  • the residence time of the agent in the intestine also affects the rate at which the compound dissolves.
  • the compound preferably dissolves at a pH between 5 and 10, preferably between 7 and 9, particularly preferably between 5.5 and 8.5. Dissolution in the pH environment of the intestine at a pH between 6.4 ⁇ 0.6 to 7.0 ⁇ 0.7 is most preferred.
  • connection is preferably applied to the material in the form of a coating, which may also consist of can be built up several layers.
  • the minimum layer thickness can vary considerably and depends on the film former used and its composition.
  • Osterwald H. et al. (Acta Pharm Technol, 1980, 26: 201-209) describes, for example, a minimum layer thickness of 46 ⁇ m for the preparation of a film former in organic solvents; 161 ⁇ m layer thickness is required with ammonium salt solution, 46 ⁇ m as emulsion and 52 ⁇ m layer thickness as latex dispersion.
  • the layer thickness is between 10 ⁇ m to several millimeters, preferably between 15 ⁇ m to 3 mm.
  • the material can, however, also be introduced into a container which dissolves under the conditions described above.
  • the container is stable in the stomach while it dissolves in the intestine.
  • connection can be introduced into the material.
  • This can be achieved, for example, by mixing the material with the compound during the preparation of the agent according to the invention. This can preferably also be achieved by soaking the material in a solution of the compound.
  • impregnated agent can also be provided with a coating of the compound.
  • the soaked material can also be introduced into the container described above.
  • the material can be introduced into a container which in turn is coated or impregnated with the connection or into which the connection is introduced.
  • the temporal and local resolution of the connection can be determined by the
  • the solubility of the compounds can depend on one or more factors, such as pH, exposure time, redox potential of the intestine, enzymatic activities of the intestinal flora or pressure generated by the intestinal peristalsis.
  • the various options for controlling the release of active substances have been described in large numbers.
  • the pH-dependent solubility is described, for example, in Marvola et al., Eur J Pharm Sei, 1999, 7: 259-267 and Khan ZI et al., J Controlled Release, 1999, 58: 215-222. Pozzi F.
  • HPMCP 55 Hydroxypropyl methyl cellulose phthalate
  • Aqoat AS-MF hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate
  • Aqoat AS-HF 1: 1 copolymer of methacrylic acid and ethyl acrylate (Eudragit ® L), copolymer of vinyl acetate and crotonic acid (coating CE 5142), cellulose acetate phthalate (CAP, Aquateric), methacrylate copolymers (Eudragit ® S), shellac, Time Clock System ® , Camauba wax, hydroxypropylmethyl cellulose (TC-5), Pulsincap ® , polyethylene glycol, cross-linked polyethylene glycol, Ethyl cellulose, ethyl cellulose-ethanol mixture, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, glycerol monostearate, Eudragit ® E.
  • Hydrogels made from azo compounds are also possible, such as N-substituted methacrylamide, N-tert-butylacrylamide, acrylic acid in the presence of 4,4 ' - bis (methacryloylamino) - azobenzen, 4,4'-bis (N-methacryloyl-6-aminohexanoylamino) azobenzen or 3,3 ', 5,5'-tetrabromo-4,4,4', 4'-tetra ( methacryloylamino) azobenzene.
  • azo compounds such as N-substituted methacrylamide, N-tert-butylacrylamide, acrylic acid in the presence of 4,4 ' - bis (methacryloylamino) - azobenzen, 4,4'-bis (N-methacryloyl-6-aminohexanoylamino) azobenzen or 3,3 ', 5,5'-tetrabromo-4,4,
  • linear polymer precursors for example containing N, N-dimethylacrylamide, N-tert-butylacrylamide, acrylic acid, N-methacryloyl-glycyl-glycine-p-nitrophenyl ester, cross-linked by suitable cross-linking agents, such as N, N '- ( ⁇ -aminocaproyl) -4,4'-diaminoazobenzenes and polymers containing azo compounds, such as 2-hydroxyethyl methacrylate, 4- (methacryloyloxy) azobenzenes, N- (2-hydroxypropyl) methacrylamide copolymers, copolymers containing styrene and 2- Hydroxyethyl methacrylate crosslinked by, for example, 4,4'-divinyl azobenzene or N, N'-bis ( ⁇ -sterylsulfonyl) -4,4'-diaminoazobenzene.
  • suitable cross-linking agents such as N
  • poly (ether ester) azo polymers can be used according to the invention, such as, for example, copolymers containing 4- [4 - [(6-hydroxyhexyl) oxy] phenyl] azobenzoic acid and 16-hydroxyhexadecanoic acid, copolymers containing 4- [2- [2 - (2-hydroxyethoxy) - ethoxy] ethoxy] benzoic acid, 4- [4- [2- [2- (2-hydroxyethoxy) ethoxy] ethoxy] - phenyljazobenzoic acid and 16-hydroxyhexadecanoic acid or 12- Hydroxydodecanoic acid and segmented polyurethanes containing m-xylene diisocyanate, 3,3'-dihydroxyazobenzene, polyethylene glycol or 1,2-propanediol.
  • Azo compounds containing polyamides or copolymers of 4- [4- (chlorocarbonyl) phenyl)] azobenzoyl chloride and ⁇ , ⁇ -bis (aminopropyl) poly (tetramethylene oxide) and copolymers of 4- [4- (chlorocarbonyl) phenyl] azobenzoyl chloride can also be used and Jeffamine ED-600.
  • pectins are used which can also be coated or embedded in a matrix, such as methoxy pectin, amidated pectin, calcium pectinate, pectin in combination with ethyl cellulose (Aquacoat, Surelease), acrylic acid ester polymers (Eudragit RS30D, Eudragit NE30D). Combinations of pectins with other fibers are also used. Examples of fiber are guar (galactomannan) or chitosan, where the fiber itself can in turn be coated or be part of a matrix.
  • film formers polymethacrylate solutions, copolymers containing polyurethane and di-, oligo- or polysaccharides (galactomannans) and ethylgalactomannans or acetylgalactomannans. Also find cyanoacrylate, inulin, inulin suspensions with Eudragit-RS, methacrylated inulin, chondroitin sulfate, chondroitin polymers containing 1, 12-diaminododecane and
  • Dicyclohexylcarbodiimide, amorphous amylose or amorphous amylose are used together with other film-forming polymers as film formers.
  • Dextrans can also be used, which can be crosslinked in various ways, for example with diisocyanates, fatty acid esters, for example lauric acid, glutaraldehyde.
  • Conjugates of biphenylacetic acid and ⁇ -cyclodextrin, copolymers of ⁇ -cyclodextrins with methacrylic acid copolymers or acrylic acid polymers with disaccharide side groups are also used according to the invention.
  • the selection of the connections as well as their diverse Combination options enable targeted temporal and local control of the release of the material in the intestine.
  • the compound can also already contain active ingredients and / or laxatives.
  • the application of active substances or laxatives to the material contained in the agent according to the invention can be carried out in a comparable manner to that described above when the compound was applied to the material.
  • the active ingredients or laxatives or combinations thereof can be applied / applied to the material. This can preferably be done in the form of a coating, the coating optionally also being composed of several layers.
  • the active ingredients and / or laxatives can be incorporated into the material. This can be achieved, for example, by directly mixing the material with the active ingredients and / or laxatives in the preparation of the agents according to the invention. This can preferably also be achieved by soaking the material in a solution of the active ingredients and / or laxatives.
  • a solution of the active ingredients and / or laxatives e.g.
  • impregnated material can also be provided with a coating of the active ingredients and / or laxatives.
  • the material can also be encased with the active ingredients and / or laxatives in the form of a container. Furthermore, the material can be introduced into a container, for example from the aforementioned compounds, which in turn is coated or soaked with the active substances and / or laxatives or into which the active substances and / or laxatives are introduced.
  • the material thus acted upon with the active substances and / or laxatives can be compressed and additionally provided with a connection of the type described above and in the manner already mentioned.
  • the connection in the intestine leads to decompression of the material obtained in this way in the intestine, combined with the release of the active substances and / or laxatives.
  • the active substances and / or laxatives themselves can be provided with the compounds of the type described above and in the manner already mentioned.
  • the active ingredients and / or laxatives thus obtained can then be applied to the material in the manner described.
  • the material loaded with the active substances and / or laxatives is compressed and, if necessary, additionally provided with a compound that only dissolves in the intestine.
  • the active substances and / or laxatives are released by dissolving the compound.
  • Active substances in the sense of the invention are understood to mean all substances with a pharmaceutical or biological effect.
  • Examples are betamethasone, thioetic acid, sotalol, salbutamol, norfenefrin, solymarin, dihydroergotamine, buflumedil, etofibrate, indomethacin, oxazepam, beta-acetyldigoxim, piroxicam, haloperidol, ISMN, amitirptylin, diflipinolinol, diclipinolinol, diclipinolinol, diclipinolinol, diclipinolinin, diclipinolinin, diclipinolinacin Methylprednisolone, clonidine, fenofibrate, allopurinol, pirenzepin, levothyroxine, tamoxifen, metildigoxin, o- (beta-hydroxyethyl) ruto
  • Etofyllinclofibrat Vincamin, Cinarizin, Diazepam, Ketoprofen, Flupentixol, Molsidomin, Glibornuid, Dimetinden, Melperon, Soquinolol, Dibydrocodein, Clomethiazol, Clemastin, Glisoxepid, Kallidinogenase, Oxyfedrin, Baclacinin, Carboxin, Carbox Prenylamine, salazosulfapyridine, astemizole, sulpiride, benzerazide, dibenzepine, acetylsalicylic acid, miconazole, nystatin, ketone conazole, Na picosulfate, colesty ramin, gemifibrocil, rifampicin, fluorocortolon, mexiletine, amoxadrinolin
  • Mucopolysaccharide polysulfuric acid ester triazolam, mianserin, tiaprofenic acid, amezinium metal sulfate, mefloquine, probucol, quinidine, carbamepine, Mg-L-aspartate, penbutolol, piretanide, amitriptyline, cyproterone, Na-valpropinate, modeverinic acid, mebeverinic acid , Phenprocoumon, amantadine, naproxen, cartelol, famotidine, methyldopa, auranofin, estriol, nadolol, levomepromazine, doxorubicin, medofenoxate, azathioprine, flutamide, norfloxacin, fendiline, prajmalium bitartrate, aescin.
  • acetaminophen paracetamol
  • acetohexamide acetyldigoxime
  • acetylsalicylic acid acromycin
  • anipamil benzocaine
  • beta-carotene beta-carotene
  • choramphenicol chlordiazepoxide
  • chlormadinoacetate chlorthiazid
  • cinnarizine donazepamethonone
  • clonazepamoxinone clonazepamoxinone
  • clonazepamoxinone clonazepamoxinone
  • clonazepamoxinone clonazepamoxinone
  • Digoxin dihydroergotamine, drotaverine, flunitrazepam, furosemide, gramicidin, griseofluvin, hexobarbital, hydrochlorothiazide, hydrocortisone, hydroflumethazig, indi
  • active substances in the sense of the invention are also to be understood as laxatives.
  • the agent according to the invention can also be foodstuffs or food supplements, e.g. Contain vitamins, fiber, proteins or minerals as well as other food substances, stimulants or flavorings.
  • auxiliary substances can also be added to the material. This could also include antioxidants, preservatives, colors or sweeteners. Among other things, retarding substances can also be considered if pharmaceutically active substances are used.
  • agents according to the present invention can additionally contain fillers, disintegrants, binders and lubricants as well as carriers.
  • Essentially water-insoluble can be used as retarding auxiliaries
  • lipids including fatty alcohols, for example cetyl alcohol, stearyl alcohol and cetostearyl alcohol; Glycerides, e.g. Glycerol monostearate or mixtures of mono-, di- and triglycerides of vegetable oils; hydrogenated oils such as hydrogenated castor oil or hydrogenated cottonseed oil; Waxes, for example beeswax or camauba wax; solid hydrocarbons, eg paraffin or earth wax; Fatty acids, eg stearic acid; certain cellulose derivatives, for example ethyl cellulose or acetyl cellulose; Polymers or copolymers, such as polyalkylenes, for example polyethylene, polyvinyl compounds, for example polyvinyl chloride or polyvinyl acetate, and also vinyl chloride-vinyl acetate copolymers and copolymers with crotonic acid, or polymers and copolymers of acrylates and methacrylates
  • the present invention further relates to an agent for use in improving and maintaining bowel function and in improving and / or normalizing bowel movements, which contains a material which, if it is degradable in the stomach and / or small intestine, is provided with a compound which only dissolves in the intestine and is acted upon with active ingredients, for example for prophylaxis or with laxatives, in such a way that these are released predominantly or only in the intestine.
  • the present invention also relates to a process for the preparation of the agent described above.
  • a suspension of the material is first produced and then freeze-dried. If necessary, the material is first crushed and / or subjected to an alkaline and / or an acid pretreatment. Freeze-drying is preferably carried out at - 80 to + 50 ° C, in particular at -30 to + 40 ° C.
  • soluble collagen from the skins of young cattle or pigs (animals) can be used, for example.
  • the soluble collagen components in the skin of animals decrease with age of the organism, since the collagen forms an insoluble three-dimensional network through intermolecular cross-linking.
  • the cross-linking points are solid chemical bonds between individual collagen molecules.
  • the preparation according to the invention is particularly preferably carried out as follows: First, a suspension of the material is produced and a sponge-like or foam-like structure is produced from this suspension according to methods known per se. Then that will
  • connection applied and / or a connection introduced into the material and / or this material enveloped with such a connection, this connection only dissolving in the intestine.
  • the material can additionally contain the above-mentioned compounds, pharmaceutically and / or biologically active substances, foods or nutritional supplements,
  • Food substances, stimulants, flavorings, auxiliary substances or retarding substances are applied.
  • the compressed material thus produced can be encased with the compound described above. That is, either the container becomes a container, e.g. a capsule shell, produced and the material introduced into this. Or the connection is applied directly to the material, for example by dipping, spraying, brushing or similar methods. In another embodiment of the invention, the connection is introduced into the material. This can e.g. can be achieved by watering.
  • the invention is not limited to the methods described, but also applies to all other methods in which sponges, sponge-like structures or gels are produced which, due to the relative insolubility in water and / or gastrointestinal fluids, optionally mediated by correspondingly suitable compounds should or can achieve long-term stimulation of bowel activity.
  • the purpose of the method according to the invention is to obtain an agent which has a long-lasting stimulating effect in the intestine and at the same time is suitable for the targeted release of active substances, in particular for prophylaxis or laxatives in the intestine. This goal is achieved with the process steps mentioned.
  • the agent according to the invention is taken orally.
  • the solid, compressed sponge or solid foam body passes through the mouth, throat, esophagus and stomach by adding drinking liquid as well as slight chewing or swallowing movements and preferably rinses back to its original volume in the intestine. If necessary, the volume can also be larger or smaller than the original one.
  • the polymer consisting of natural, semi-synthetic or synthetic as well as stably cross-linked polymer retains as described Material, especially in the form of a solid sponge or foam body due to its predominantly three-dimensional polymer network and the poor solubility in the intestine over several hours, its originally existing solid and mechanically stable structure.
  • the agent according to the invention is present in a sufficiently compressed form when it passes through the esophagus and when it passes through the stomach or small intestine in order to decompress in the intestine, in particular in the large intestine, and to develop the desired stimulating effect.
  • the agent can also decompress in the stomach and in this state get into the intestine and pass through it. This is particularly true for materials that can pass through the stomach and small intestine even in decompressed form without being broken down.
  • stomach or small intestine begins, appropriate protection against premature degradation must be provided.
  • Such protection can achieved that the material is provided with a compound that only dissolves in the intestine.
  • this connection can be introduced into / onto the material in the manner already mentioned above, or can be encased with it.
  • agent according to the invention can optionally be provided, so to speak, with a previously mentioned connection.
  • the oral intake of the agent according to the invention and the decompression in the intestine stimulate the stretch receptors of the intestinal wall, which in turn trigger contractions of the intestine.
  • long-term stimulation of intestinal activity can be achieved, resulting in a shortening of the passage time of the intestinal contents and in connection with an improved water-binding capacity of the stool followed by more favorable growth conditions of the intestinal flora, which ultimately stimulates the intestinal secretion and intestinal blood flow.
  • the intestinal activity can also be improved and maintained by the release of the active ingredients or laxatives. In addition, however, active substances can also be released in the intestine, which develop their effect in a place other than the intestine.
  • the present invention relates to the use of the agent according to the invention for the production of agents for improving and maintaining bowel activity and for improving and / or normalizing bowel movements and for the production of pharmaceutically active agents and / or foods and / or nutritional supplements and / or (diet) -Nahrungsstoffn.
  • the agent according to the invention itself can be used to improve and maintain intestinal activity and to improve and / or normalize bowel movements and / or to shorten the passage time of the food in the intestine, combined with a prophylactic or laxative effect.
  • the agent according to the invention is used in the fields of pharmacy and / or health care and / or for nutrition and / or
  • the agent contains the active ingredients or foodstuffs, food supplements, foodstuffs, stimulants, flavorings or other auxiliaries already described above.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Mittel zur Verbesserung und Erhaltung der Darmtätigkeit und/oder zur Verbesserung und/oder Normalisierung des Stuhlgangs, das ein Material enthält, das, sofern es im Magen und/oder Dünndarm abbaubar ist, mit einer Verbindung versehen ist, die sich erst im Darm auflöst, und mit Wirkstoffen, beispielsweise zur Prophylaxe oder mit Laxanzien derart beaufschlagt ist, daß diese überwiegend oder ausschließlich erst im Darm freigesetzt werden. Ferner betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung des Mittels sowie dessen Verwendung.

Description

Mittel zur Verbesserung und Erhaltung der Darmtätiqkeit sowie Verfahren zu dessen Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Mittel zur Verbesserung und Erhaltung der Darmtätigkeit.
Die US 3,688,763 beschreibt eine Methode zur Kollektion von zellulärem Material aus dem Dickdarm von Menschen. Der Patient schluckt eine Kapsel, deren äußere Schicht sich mit samt dem darunter befindlichen Behälter im Darm auflöst und einen komprimierten Schwamm freisetzt, der anschließend durch eine natürliche Darmentleerung ausgeschieden wird. Bei seinem Transport durch den Darm werden durch den Schwamm die äußeren Zellen des Darmlumens abgeschabt und mit nach außen geschleppt. Dadurch werden auf einfache Weise den Patienten Darmzellen entnommen, mit dem Ziel diese anschließend auf Tumoren oder Krebszellen zu untersuchen.
Dieses System hat sich zur Aufgabe gemacht, Darmzellen zu Analysezwecken zu kollektieren. Eine gezielte Stimulation der Darmaktivität wird auf diese Weise jedoch nicht erreicht.
Aus der DE 4 025 912 ist ein Mittel zur oralen Einnahme bekannt, das aus einem im Magen lösbaren und den Inhalt freigebenden Behälter besteht. Dieser ist mit einem Stoff gefüllt, der nach seinem Freisetzen im Magen sein Volumen vergrößert und dadurch dem Körper ein Sättigungsgefühl suggeriert.
Nachteilig bei diesem System ist, daß es allein auf die Füllung des Magens abstellt. Eine Anregung der Darmtätigkeit ist damit jedoch nicht verbunden. Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Mittel, enthaltend ein Material, das verformbar sowie ggf. formreduzierbar und/oder reversibel komprimierbar ist, zur Verfügung zu stellen, das die Speiseröhre und den Magen passiert und im Darm eine stimulierende Wirkung auf die Darmaktivität entfaltet.
Diese Aufgabe wird dadurch gelöst, daß das Mittel ein Material enthält, das, sofern es im Magen und/oder Dünndarm abbaubar ist, mit einer Verbindung versehen ist, die sich erst im Darm auflöst, und mit Wirkstoffen, beispielsweise zur Prophylaxe oder mit Laxanzien derart beaufschlagt ist, daß diese überwiegend oder ausschließlich erst im Darm freigesetzt werden.
Vorzugsweise weist das Material dreidimensionale polymere Netzwerke auf. Besonders bevorzugt liegt das Material in Form eines schwammartigen Gebildes vor. Neben solchen Schwämmen sind auch z.B. Gele oder gelartige Stoffe einsetzbar.
Unter schwammartigen Gebilden sind erfindungsgemäß Schäume zu verstehen, die aus gasgefüllten, kugel-polyederförmigen Zellen bestehen, welche durch hochviskose oder feste Zellstege begrenzt sind. Einsetzbar sind erfindungsgemäß sowohl natürlich vorkommende Schwämme als auch synthetisch hergestellte schwammartige Gebilde.
Die Herstellung der schwammartigen bzw. -förmigen Gebilde erfolgt mit an sich bekannten Methoden nach dem Stand der Technik. In Abhängigkeit von dem eingesetzten Ausgangsmaterial kann im einfachsten Falle ein Schaum durch Einblasen, durch Schlagen, Schütteln, Verspritzen oder Rühren in der betreffenden Gasatmosphäre erhalten werden. Bei den Polymeren entsteht die Schaumstruktur aufgrund chemischer Reaktionen. So werden bei den Polyurethanen durch Zugabe von Blähmitteln, die sich bei bestimmter Temperatur während der Verarbeitung unter Gasbildung zersetzen, oder durch Zusatz von flüssigen Lösemitteln während der Polymerisation geschäumt. Die Verschäumung erfolgt entweder beim Verlassen des Extrusionswerkzeuges, d.h. im Anschluß an das Extrudieren oder Spritzgießen oder in offenen Formen. Die Härtung erfolgt unter den für die jeweilige chemische Verbindung des Materials charakteristischen Bedingungen.
Unabdingbare Voraussetzung für die Ersetzbarkeit des Materials ist, daß es komprimierbar ist, ohne daß die Zellstege brechen. Für die Auswahl des Materials und die Art der Schaumbildung ist ferner wesentlich, daß es quellfähig bleibt, ohne daß die Zellstege zerstört werden.
Vorzugsweise ist das Material so ausgelegt, daß es auf 1/2 bis 1/100 vorzugsweise 1/4 bis 1/50, besonders bevorzugt auf das 1/10 bis 1/20 seines Volumens bzw. seiner Größe komprimierbar ist. Unter physiologischen Bedingungen soll das komprimierte Material sich nach der Passage durch Speiseröhre und Magen vorzugsweise auf das Zwei- bis Hundertfache, besonders bevorzugt auf das Vier- bis Fünfzigfache, ganz besonders bevorzugt auf das Zehn- bis Zwanzigfache seines Volumens im Darm ausdehnen können.
Um Verstopfungen des Darmes oder schlimmstenfalls sogar einem Darmverschluß vorzubeugen, ist das Volumen des dekomprimierten Materials entsprechend auszuwählen. Um auch mit kleineren Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Mittels den gewünschten stimulierenden Effekt auf die Darmaktivität zu erreichen, kann die orale Einnahme mehrerer erfindungsgemäßer Mittel erfolgen.
Das erfindungsgemäß eingesetzte Material kann im dekomprimierten Zustand jede beliebige Form haben. Bevorzugt sind jedoch quaderförmige oder rechtecksförmige oder runde Ausgestaltungen.
Als Material für die erfindungsgemäß bevorzugte Ausführungsform als schwammartige Gebilde können natürliche, halbsynthetische oder synthetische Polymere zum Einsatz kommen. Beispiele geeigneter synthetischer Polymere sind Polyurethane, Polyacrylate, Poly(meth)acrylsäureester, Homo- und Copolymere des Vinylacetats. Zu den natürlichen und halbsynthetischen Polymeren zählen u.a. Cellulose, Cellulose-Ether, Diethylcellulose oder Celluloseester, wie Cellulosediacetat, Cellulosetriacetat, Celluloseacetat-Propionat, Celluloseacetat und Cellulose-Butyrat. Erfindungsgemäß geeignet sind z.B. Cellulosederivate, insbesondere entsprechende Ether, z.B. Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropyl-methylcellulose, oder Natriumcarboxymethylcelluiose (vorzugsweise solche Verbindungen mit höherer Viskosität); natürliche (anionische) Schleimstoffe, z.B. Xanthan Gummi, Guar Gummi, Traganth oder Alginsäure und Salze davon, und dergleichen. Darüber hinaus ist auch der Einsatz unlöslicher Polysacharide, wie Chitin bzw. Chitinderivate oder mikrokristalliner Cellulose denkbar. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt werden linerare hochmolekulare Polymere. Vor allem sind erfindungsgemäß solche Polymere einsetzbar, die Faserstruktur besitzen. Beispiele für solche Stoffe sind die Skieroproteine, wie Keratine, Conchagene, Fibroin, Elastine und Collagen.
Ebenso kommen stabil vernetzte Polymere in Betracht. Insbesondere sind hier Uronsäure-haltige Polysaccharide oder deren Salze denkbar, die durch ionische Bindungen miteinander vernetzt sind und durch zusätzliche kovalente Bindungen, beispielsweise durch mineralhaitige Säuren katalysierte Esterbindungen, stabil quervernetzt sind.
In einer besonderen Ausführungsvariante der Erfindung können sich die Polymere nicht erst im Darm, sondern bereits im Magen dekomprimieren und dann in diesem Zustand in den Darm gelangen und diesen passieren. Als Materialien kommen hier insbesondere solche in Betracht, die in gastrointestinalen Flüssigkeiten kaum merklich bis gar nicht abbaubar oder resorbierbar sind.
Das in dem erfindungsgemäßen Mittel enthaltene Material alleine kann somit bereits eine Wirkung im Darm ausüben, die mit der eines Ballaststoffes vergleichbar ist und aufgrund dessen die Darmaktivität stimuliert und/oder zur Verbesserung und Erhaltung der Darmaktivität beiträgt. Zusätzlich ist das Material erfindungsgemäß mit Wirkstoffen oder Laxanzien beaufschlagt, und zwar derart, daß die Wirkstoffe oder Laxanzien überwiegend oder ausschließlich im Darm freigesetzt werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist das Material mit einer Verbindung versehen, die sich ausschließlich im Darm auflöst. Dies ist insbesondere dann erforderlich, wenn das eingesetzte Material bereits im Magen oder Dünndarm abbaubar ist.
Die Auflösung der Verbindung wird durch verschiedene, z.T. auch gleichzeitig im Darm vorherrschende Parameter beeinflußt, wie z. B. pH- Wert, Druck, Redoxpotential und enzymatische Auflösung durch die Darmflora. Darüber hinaus beeinflußt auch die Verweilzeit des Mittels im Darm die Geschwindigkeit mit der sich die Verbindung auflöst.
Vorzugsweise löst sich die Verbindung bei einem pH-Wert zwischen 5 und 10, bevorzugt zwischen 7 und 9, besonders bevorzugt zwischen 5,5 und 8,5 auf. Höchst bevorzugt ist eine Auflösung im pH-Milieu des Darms bei einem pH-Wert zwischen 6,4 ± 0,6 bis 7,0 ± 0,7.
Die Verbindung wird erfindungsgemäß bevorzugt in Form einer Beschichtung auf das Material aufgebracht, die gegebenenfalls auch aus mehreren Schichten aufgebaut sein kann. Die Mindestschichtdicke kann dabei erheblich variieren und ist abhängig von dem verwendeten Filmbildner und seiner Zusammensetzung. Osterwald H. et al. (Acta Pharm Technol, 1980, 26: 201-209) beschreibt beispielsweise eine Mindestschichtdicke von 46 μm für die Zubereitung eines Filmbildners in organischen Lösungsmitteln, mit Ammoniumsalzlösung zubereitet sind 161 μm Schichtdicke erforderlich, als Emulsion 46 μm und als Latexdispersion 52 μm Schichtdicke. Erfindungsgemäß liegt die Schichtdicke zwischen 10 μm bis mehrere Millimeter, bevorzugt zwischen 15 μm bis 3 mm.
Anstelle einer direkt auf das Material aufgebrachten Beschichtung kann das Material jedoch auch in ein Behältnis eingebracht werden, das sich unter den oben beschriebenen Bedingungen auflöst. D.h., das Behältnis ist im Magen beständig, während es sich im Darm auflöst.
In einer anderen Variante der Erfindung kann die Verbindung in das Material eingebracht sein. Dies läßt sich beispielsweise durch Vermischen des Materials mit der Verbindung bereits bei der Herstellung des erfindungsgemäßen Mittels erreichen. Bevorzugt kann dies auch durch Tränken des Materials in einer Lösung der Verbindung erzielt werden. Selbstverständlich kann ein derartiges, z.B. getränktes Mittel zusätzlich auch mit einer Beschichtung der Verbindung versehen sein. Ebenso kann z.B. das getränkte Material auch in das oben beschriebene Behältnis eingebracht sein. Ferner kann das Material in ein Behältnis eingebracht sein, das seinerseits mit der Verbindung beschichtet oder durchtränkt ist oder in das die Verbindung eingebracht ist.
Die zeitliche und lokale Auflösung der Verbindung läßt sich durch die
Auswahl und Kombination der Verbindungen beeinflussen, wodurch eine gezielte Freisetzung des Materials im Darm und insbesondere in den verschiedenen Darmabschnitten, wie Jejunum, lleum und Kolon, erreicht wird. Die Löslichkeit der Verbindungen kann dabei von einem oder mehreren Faktoren abhängig sein, wie beispielsweise pH-Wert, Einwirkzeit, Redoxpotential des Darmes, enzymatische Aktivitäten der Darmflora oder Druck, der durch die intestinale Peristaltik erzeugt wird. Die verschiedenen Möglichkeiten zur Steuerung der Freisetzung von Wirkstoffen sind zahlreich beschrieben. Die pH-abhängige Löslichkeit wird beispielsweise bei Marvola et al., Eur J Pharm Sei, 1999, 7:259-267 und Khan ZI et al., J Controlled Release, 1999, 58:215-222 beschrieben. Pozzi F. et al., J Controlled Release, 1994, 31 :99-108; Wilding IR et al., Pharmacol Ther, 1994, 62:97-124; Niwa K. et al., J Drug Target, 1995, 3:83-89 und US-4871549 offenbaren Systeme, die die Wirkstoffe in Abhängigkeit von der Zeit freisetzen. Beispiele für Systeme mit einer kombinierten pH-Wert und Zeitabhängigkeit sind in Rodriguez M. et al., J Controlled Release, 1998, 55:67-77 und Gazzinga A. et al., STP Pharm Sei, 1995, 5:83-88 beschrieben. Mit der Auflösung von Verbindungen, bedingt durch ein verändertes Redoxpotential im Darm, beschäftigen sich Bronsted H. et al., Pharm Res 1992, 9:1540-1545; Yeh PY et al., J Controlled Release, 1995, 36: 109-124; Shanta KL et al., Biomaterials, 1995, 16:1313-1318 und Kimura Y et al., Polymer, 1992, 33: 5294-5299. Beispiele für Systeme, die durch die Enzyme der Darmflora freigesetzt werden, sind in Ashford M et al., J Controlled Release, 1994, 30:225-232; Fernandez-Hervas MJ et al., Int J Pharm, 1998, 169:115-119; EP- 0460921; US-4432966 und Milojevic S et al., J Controlled Release, 1996, 38:75-84; beschrieben. Die Auflösung von Systemen durch den Druck der intestinalen Peristaltik wird in Muraoka M et al., J Controlled Release, 1998, 52:119-129 behandelt.
Erfindungsgemäß bevorzugt werden dabei folgende Verbindungen und deren Kombinationen, die jedoch keineswegs limitierend für die vorliegende Erfindung sind: Hydroxypropyl-methylcellulose-phthalat (HPMCP 55), Hydroxypropyl- methylcellulose-acetat-succinat (Aqoat AS-MF. Aqoat AS-HF), 1 :1 Kopolymer aus Methacrylsäure und Ethylacrylat (Eudragit®L), Kopolymer aus Vinylacetat und Crotonsäure (Coating CE 5142), Cellulose-acetat- phthalat (CAP, Aquateric), Methacrylat-Kopolymere (Eudragit®S), Schellack, Time Clock System®, Camaubawachs, Hydroxypropylmethyl- cellulose (TC-5), Pulsincap®, Polyethyienglykol, vernetztes Polyethylenglykol, Ethylcellulose, Ethylcellulose-Ethanol-Gemisch, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Glycerin- Monostearat, Eudragit®E. Ebenso sind Hydrogele aus Azo-Verbindungen möglich, wie beispielsweise N-substituiertes Methacrylamid, N-tert- butylacrylamid, Acrylsäure in Gegenwart von 4,4'-Bis-(methacryloylamino)- azobenzen,4,4'-Bis(N-methacryloyl-6-aminohexanoylamino)azobenzen oder 3,3',5,5'-Tetrabromo-4,4,4',4'-tetra(methacryloylamino)azobenzen. Beispiele für weitere Verbindungen sind lineare Polymervorstufen, beispielsweise enthaltend N,N-Dimethylacrylamid, N-tert-Butylacrylamid, Acrylsäure, N-Methacryloyl-glycyl-glycin-p-nitrophenylester, quervernetzt durch geeignete Vernetzter, wie z.B. N,N'-(ω-aminocaproyl)-4,4'- diaminoazobenzen sowie Polymere enthaltend Azoverbindungen, wie beispielsweise 2-Hydroxy-ethyl-Methacrylat, 4-(Methacryloyloxy)- azobenzen, N-(2-hydroxypropyl)methacrylamid-Kopolymere, Kopolymere enthaltend Styrol und 2-Hydroxyethylmethacrylat vernetzt durch beispielsweise 4,4'-Divinylazobenzen oder N,N'-Bis-(ß-sterylsulfonyl)-4,4'- diaminoazobenzen. Ebenso sind erfindungsgemäß Poly(ether-ester)azo- Polymere einsetzbar, wie beispielsweise Kopolymere enthaltend 4-[4-[(6- hydroxyhexyl)oxy]phenyl]azobenzoesäure und 16-Hydroxy- hexadecansäure, Kopolymere enthaltend 4-[2-[2-(2-hydroxyethoxy)- ethoxy]ethoxy]benzoesäure, 4-[4-[2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethoxy]- phenyljazobenzoesäure und 16-Hydroxyhexadecansäure oder 12- Hydroxydodecansäure sowie segmentierte Polyurethane enthaltend m- Xylen-Diisocyanat, 3,3'-Dihydroxyazobenzen, Polyethylenglycol oder 1 ,2- Propandiol. Ferner einsetzbar sind Azoverbindungen enthaltende Polyamide oder Kopolymere aus 4-[4-(chiorocarbonyl)phenyl)]- azobenzoylchlorid und α,ω-Bis(aminopropyl)-poly(tetramethylenoxid) sowie Kopolymere aus 4-[4-(Chlorocarbonyl)phenyl]azobenzoylchlorid und Jeffamine ED-600.
Ferner finden Pektine Verwendung, die zusätzlich ummantelt oder in einer Matrix eingebettet werden können, wie beispielsweise Methoxy-Pektin, amidiertes Pektin, Calciumpektinat, Pektin in Kombination mit Ethylcellulose (Aquacoat, Surelease), Acrylsäureester-Polymere (Eudragit RS30D, Eudragit NE30D). Ebenso finden Kombinationen von Pektinen mit anderen Ballaststoffen Einsatz. Beispiele für Ballaststoffe sind Guar (Galactomannan) oder Chitosan, wobei die Ballaststoffe selbst wiederum ummantelt oder Bestandteil einer Matrix sein können. Hierbei finden folgende Substanzen Einsatz als Filmbildner: Polymethacrylatlösungen, Kopolymerisate enthaltend Polyurethan und Di-, Oligo- oder Polysaccharide (Galactomannane) sowie Ethylgalactomannane oder Acetylgalactomannane. Ebenso finden Cyanoacrylat, Inulin, Inulin- Suspensionen mit Eudragit-RS, methacryliertes Inulin, Chondroitinsulfat, Chondroitin-Polymere enthaltend 1 ,12-Diaminododecan und
Dicyclohexylcarbodiimid, amorphe Amylose oder amorphe Amylose zusammen mit anderen filmbildenden Polymeren als Filmbildner Einsatz. Ebenso können Dextrane verwendet werden, die verschiedenartig vernetzt sein können, beispielsweise mit Diisocyanaten, Fettsäureestem, beispielsweise der Laurylsäure, Glutaraldehyd. Auch Konjugate aus Biphenylessigsäure und ß-Cyclodextrin, Kopolymere aus ß-Cyclodextrinen mit Methacrylsäure-Kopolymeren oder Acrylsäurepolymere mit Disaccharidseitengruppen kommen erfindungsgemäß zum Einsatz.
Die Auswahl der Verbindungen sowie deren vielfältige Kombinationsmöglichkeiten ermöglichen eine gezielte zeitliche und lokale Steuerung der Freisetzung des Materials im Darm. Die Verbindung kann dabei auch bereits Wirkstoffe und/oder Laxanzien enthalten.
Die Beaufschlagung des in dem erfindungsgemäßen Mittel enthaltenen Materials mit Wirkstoffen oder mit Laxanzien kann dabei auf vergleichbare Weise geschehen, wie bereits zuvor bei der Beaufschlagung des Materials mit einer Verbindung beschrieben wurde. Dabei können die Wirkstoffe oder Laxanzien oder Kombinationen davon in/auf das Material ein- /aufgebracht werden. Dies kann bevorzugt in Form einer Beschichtung erfolgen, wobei die Beschichtung gegebenenfalls auch aus mehreren Schichten aufgebaut sein kann. In einer anderen Variante der Erfindung können die Wirkstoffe und/oder Laxanzien in das Material eingebracht sein. Dies läßt sich beispielsweise durch direktes Vermischen des Materials mit den Wirkstoffen und/oder Laxanzien bei der Hersteilung der erfindungsgemäßen Mittel erreichen. Bevorzugt kann dies auch durch Tränken des Materials in einer Lösung der Wirkstoffe und/oder Laxanzien erzielt werden. Selbstverständlich kann ein derartiges, z.B. getränktes Material zusätzlich auch mit einer Beschichtung der Wirkstoffe und/oder Laxanzien versehen sein. Ebenso kann das Material mit den Wirkstoffen und/oder Laxanzien in Form eines Behältnisses umhüllt sein. Ferner kann das Material in ein Behältnis, beispielsweise aus den zuvor genannten Verbindungen eingebracht sein, das seinerseits mit den Wirkstoffen und/oder Laxanzien beschichtet oder durchtränkt ist oder in das die Wirkstoffe und/oder Laxanzien eingebracht sind.
In einer Ausführungsvariante der vorliegenden Erfindung kann das so mit den Wirkstoffen und/oder Laxanzien beaufschlagte Material komprimiert werden und zusätzlich mit einer Verbindung der zuvor beschriebene Art und auf bereits erwähnte Weise versehen werden. Durch die Auflösung der Verbindung im Darm kommt es zur Dekompression des so beschaffenen Materials im Darm, verbunden mit der Freisetzung der Wirkstoffe und/oder Laxanzien.
In einer anderen Ausführungsvariante der Erfindung können die Wirkstoffe und/oder Laxanzien selbst mit den Verbindungen der zuvor beschriebenen Art und auf die bereits erwähnte Weise versehen werden. Anschließend kann das Material mit den so erhaltenen Wirkstoffen und/oder Laxanzien auf beschriebene Art und Weise beaufschlagt werden. Nachfolgend wird das mit den Wirkstoffen und/oder Laxanzien beaufschlagte Material komprimiert und gegebenenfalls zusätzlich mit einer Verbindung versehen, die sich erst im Darm auflöst. Durch die Auflösung der Verbindung erfolgt die Freisetzung der Wirkstoffe und/oder Laxanzien.
Unter Wirkstoffen im Sinne der Erfindung sind alle Stoffe mit einer pharmazeutischen oder biologischen Wirkung zu verstehen. Beispiele sind Betamethason, Thioetsäure, Sotalol, Salbutamol, Norfenefrin, Solymarin, Dihydroergotamin, Buflumedil, Etofibrat, Indometacin, Oxazepam, beta- Acetyldigoxim, Piroxicam, Haloperidol, ISMN, Amitirptylin, Diclofenac, Nifedipin, Verapamil, Pyritinol, Nitrendipin, Doxycyclin, Bromhexin, Methylprednisolon, Clonidin, Fenofibrat, Allopurinol, Pirenzepin, Levothyroxin, Tamoxifen, Metildigoxin, o-(beta-Hydroxyethyl)rutosid, Propicillin, Aciclovir-mononitrat, Paracetamol, Naftidrofuryl, Pentoxyfyllin, Propafenon, Acebutolol, L-Thyroxin, Tramadol. Bromocriptin, Loperamid, Ketotifen, Fenoterol, Ca-Dobelisat, Propranolol, Minocyclin, Nicergolin, Ambroxol, Metoprolol, beta-Sitosterin, Enalaprilhydrogenmaleat, Benzafibrat, ISDN, Gallopamil, Xantinolnicotinat, Digitoxin, Flunitrazepan, Bencyclan, Dexapanthenol, Pindolol, Lorazepam, Diltiazem, Piracetam, Phenoxymethylpenicillin, Furosemid, Bromazepam, Flunarizin, Erythromycin, Metoclopramid, Acemetacin, Ranitidin, Biperiden, Metamizol, Doxepin, Dikalium-Chlorazepat, Tetrazepam, Estramustinphosphat, Terbutalin, Captopril, Maprotilin, Prazosin, Atenolol, Glibenclamid, Cefaclor, Etilefrin, Cimetidin, Theophyllin, Hydromirphon, Ibuprofen, Primidon, Clobazam, Oxaceprol, Medroxyprogresteron, Flecainid, Mg-Pridoxal-5-phosphatglutaminat, Hymechromon,
Etofyllinclofibrat, Vincamin, Cinarizin, Diazepam, Ketoprofen, Flupentixol, Molsidomin, Glibornuid, Dimetinden, Melperon, Soquinolol, Dibydrocodein, Clomethiazol, Clemastin, Glisoxepid, Kallidinogenase, Oxyfedrin, Baclofen, Carboxymethylcystein, Thiorodacin, Betathistin, L-Tryptophan, Myrtol, Bromalaine, Prenylamin, Salazosulfapyridin, Astemizol, Sulpirid, Benzerazid, Dibenzepin, Acetylsalicylsäure, Miconazol, Nystatin, Ketonconazol, Na-Picosulfat, Colesty ramin, Gemifibrocil, Rifampicin, Fluorocortolon, Mexiletin, Amoxicillin, Terfenadrin,
Mucopolysaccharidpolyschwefelsäureester, Triazolam, Mianserin, Tiaprofensäure, Ameziniummetilsulfat, Mefloquin, Probucol, Chinidin, Carbamepin, Mg-L-aspartat, Penbutolol, Piretanid, Amitriptylin, Cyproteron, Na-Valpropinat, Mebeverin, Bisacodyl, 5-Amino-Salicyl säure, Dihydralazin, Magaldrat, Phenprocoumon, Amantadin, Naproxen, Cartelol, Famotidin, Methyldopa, Auranofin, Estriol, Nadolol, Levomepromazin, Doxorubicin, Medofenoxat, Azathioprin, Flutamid, Norfloxacin, Fendilin, Prajmaliumbitartrat, Aescin.
Weitere Beispiele sind folgende Wirkstoffe: Acetaminophen (= Paracetamol), Acetohexamid, Acetyldigoxim, Acetylsalicylsäure, Acromycin, Anipamil, Benzocain, beta-Carotin, Choramphenicol, Chlordiazepoxid, Chlormadinoacetat, Chlorthiazid, Cinnarizin, Clonazepam, Codein, Decamethason, Diazepam, Dicumarol, Digitoxin, Digoxin, Dihydroergotamin, Drotaverin, Flunitrazepam, Furosemid, Gramicidin, Griseofluvin, Hexobarbital, Hydrochlorothiazid, Hydrocortison, Hydroflumethazig, Indimethazin, Ketoprofen, Lonetil, Medazepam, Mefrusid, Methandrostenolon, Methylprednisolon, Methylsulfadiazin (= Sulfaperin), Naiidixinsäure, Nifedipin, Nitrazepam, Nitrofurantoin, Nystatin, Ostradiol, Papaverin, Phenacetin, Phenobarbital, Phenylbutazon, Phenytoin, Prednison, Reserpin, Spironolacton, Streptomycin, Sulfadimidin (= Sulfamethazin), Sulfamethizol, Sulfamethoxazol (= Sulfameter), Sulfaperin, Sulfathiazol, Sulfisoxazol, Testosteron, Tolazamid, Tolbutamid, Trimethoprim, Tyrothricin, Vitamine, Mineralien.
Als Wirkstoffe sind auch solche mit prophylaktischer Wirkung, beispielsweise in Bereichen der Tumortherapie, denkbar.
Ferner sind unter Wirkstoffen im Sinne der Erfindung auch Laxanzien zu verstehen.
Das erfindungsgemäße Mittel kann neben pharmazeutisch und/oder biologisch wirksamen Stoffen auch Nahrungsmittel bzw. Nahrungsergänzungsmittel, z.B. Vitamine, Ballaststoffe, Eiweiße oder Mineralstoffe sowie andere Lebensmittelstoffe, Genußstoffe oder Aromastoffe enthalten.
Neben den genannten Stoffen können dem Material auch weitere Hilfsstoffe beigefügt werden. Dies könne beispielsweise auch Antioxidationsmittel, Konservierungsstoffe, Farbstoffe oder Süßungsmittel sein. Unter anderem können im Falle des Einsatzes von pharmazeutisch wirksamen Substanzen noch zusätzlich retardierende Stoffe in Frage kommen.
Außerdem können die Mittel gemäß der vorliegenden Erfindung zusätzlich Füll-, Spreng-, Binde- und Gleitmittel sowie Trägerstoffe enthalten.
Als retardierende Hilfsstoffe können im wesentlichen wasserunlösliche
Hilfsstoffe oder Gemische davon, wie Lipide, u.a. Fettalkohole, z.B. Cetylalkohol, Stearylalkohol und Cetostearylalkohol; Glyceride, z.B. Glycerinmonostearat oder Gemische von Mono-, Di- und Triglyceriden pflanzlicher Öle; hydrierte Öle, wie hydriertes Rizinusöl oder hydriertes Baumwollsamenöl; Wachse, z.B. Bienenwachs oder Camaubawachs; feste Kohlenwasserstoffe, z.B. Paraffin oder Erdwachs; Fettsäuren, z.B. Stearinsäure; gewisse Cellulosederivate, z.B. Ethylcellulose oder Acetylcellulose; Polymere oder Copolymere, wie Polyalkylene, z.B. Polyäthylen, Polyvinylverbindungen, z.B. Polyvinylchlorid oder Polyvinylacetat, sowie Vinylchlorid-Vinylacetat-Copolymere und Copolymere mit Crotonsäure, oder Polymere und Copolymere von Acrylaten und Methacrylaten, z.B. Copolymerisate von Acrylsäureester und Methacrylsäuremethylester, verwendet werden.
Ferner betrifft die vorliegende Erfindung ein Mittel zur Verwendung zur Verbesserung und Erhaltung der Darmtätigkeit sowie zur Verbesserung und/oder Normalisierung des Stuhlgangs, das ein Material enthält, das, sofern es im Magen und/oder Dünndarm abbaubar ist, mit einer Verbindung versehen ist, die sich erst im Darm auflöst, und mit Wirkstoffen, beispielsweise zur Prophylaxe oder mit Laxanzien derart beaufschlagt ist, daß diese überwiegend oder ausschließlich erst im Darm freigesetzt werden.
Darüber hinaus ist auch ein Verfahren zur Herstellung des oben beschriebenen Mittels Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Dabei wird prinzipiell zunächst eine Suspension des Materials hergestellt und anschließend gefriergetrocknet. Gegebenenfalls wird zuvor das Material zerkleinert und/oder einer alkalischen und/oder einer sauren Vorbehandlung unterworfen. Die Gefriertrocknung wird vorzugsweise bei - 80 bis +50°C, insbesondere bei -30 bis +40° C durchgeführt. In einer Ausführungsform des erfingungsgemäßen Verfahrens, in der das Material in Form eines schwammartigen Gebildes vorliegt, kann beispielsweise lösliches Collagen aus den Häuten junger Rinder oder Schweine (Tiere) eingesetzt werden. Die löslichen Collagenanteile in der Haut von Tieren werden nämlich mit zunehmendem Alter des Organismus immer geringer, da das Collagen durch intermolekulare Vernetzung ein unlösliches dreidimensionales Netzwerk bildet. Die Vernetzungsstellen sind feste chemische Bindungen zwischen einzelnen Collagenmolekülen.
Bei der Herstellung der notwendigen Collagensuspensionen für die Schwammherstellung müssen deshalb die Häute aus 1 bis 2 Jahre alten Tieren (Bullen) stammen. Auch hier bildet das Collagen schon ein unlösliches Netzwerk. Durch eine stark alkalische und saure Vorbehandlung der Haut und mechanische Kräfte beim Herstellen der Schwamm-Suspension, kann es dazu kommen, daß einzelne chemische und physikalische Vernetzungsstellen im Collagen gelöst werden.
Bei der Trocknung des Schwamms durch Gefriertrocknung und anschließende Erhitzung bei 90 °C bis 130 °C, vorzugsweise 120 °C werden wieder neue Vernetzungsstellen durch die relativ hohen Temperaturen in das Schwammaterial eingeführt. Dies bewirkt die langandauernde Unlöslichkeit des Schwammkörpers in gastrointestinalen Flüssigkeiten und/oder Wasser. Diese relative Unlöslichkeit ist Voraussetzung für eine relativ feste und stabile Struktur, die vergleichbar mit der Wirkung von Ballaststoffen allgemein, einen anhaltenden stimulierenden Effekt und damit bereits eine erste laxative (abführende) Wirkung im Darm auslöst. Diese kann durch die Beaufschlagung mit Wirkstoffen und/oder Laxanzien unterstützt werden. Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsvariante der vorliegenden Erfindung werden stabil vernetzte Polyuronsäure-haltige Polysaccharide, insbesondere Alginate oder deren Salze eingesetzt.
Besonders bevorzugt erfolgt die Herstellung des erfindungsgemäßen Mittels wie folgt: Zunächst wird eine Suspension des Materials hergestellt und aus dieser Suspension nach an sich bekannten Methoden ein schwamm- oder schaumartiges Gebilde erstellt. Anschließend wird das
Material reversibel komprimiert. Vor, während oder nach der Herstellung des schwammartigen Gebildes wird das Material mit Wirkstoffen, beispielsweise zur Prophylaxe oder mit Laxanzien derart beaufschlagt wird, daß diese überwiegend oder ausschließlich erst im Darm freigesetzt werden. Gegebenenfalls wird auf das so hergestellte Material eine
Verbindung aufgebracht und/oder eine Verbindung in das Material eingebracht und/oder dieses Material mit einer solchen Verbindung umhüllt, wobei sich diese Verbindung erst im Darm auflöst.
Vor, während oder nach der Herstellung des schwamm- oder schaumartigen Gebildes kann das Material zusätzliche mit den oben erwähnten Verbindungen, pharmazeutisch und/oder biologisch wirksamen Stoffen, Nahrungsmitteln bzw. Nahrungsergänzungsmitteln,
Lebensmittelstoffen, Genußstoffen, Aromastoffen, Hilfsstoffen oder retardierenden Stoffen beaufschlagt werden.
Hierfür kommen alle üblichen Methoden in Betracht. Im einfachsten Falle kann dies während der Herstellungsphase des Schwammaterials durch Mischen des Materials und der entsprechenden Stoffe erfolgen. Ebenso ist ein Tränken des Materials mit einer Lösung der Stoffe denkbar. Ferner können die zuvor genannten Stoffe direkt auf die Oberfläche des Materials aufgebracht werden. Dies kann beispielsweise durch Tauchen, Besprühen, Aufstreichen oder ähnliche Methoden erfolgen. Das resultierende Material wird anschließend reversibel komprimiert. Dies kann durch Pressen, Walzen oder vergleichbare Methoden geschehen. In einer besonderen Ausführungsform der Erfindung kann auch eine Komprimierung des Materials durch Kaubewegungen bei der oralen Einnahme des Materials erfolgen.
Das so hergestellte komprimierte Material kann in einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung mit der oben beschriebenen Verbindung umhüllt werden. D.h., entweder wird aus der Verbindung ein Behältnis, z.B. eine Kapselhülle, hergestellt und in diese das Material eingebracht. Oder auf das Material wird die Verbindung direkt aufgebracht, etwa durch Tauchen, Besprühen, Aufstreichen oder ähnliche Methoden. In einer anderen Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung in das Material eingebracht. Dies kann z.B. durch Tränken erreicht werden.
Die Erfindung ist nicht auf die beschriebenen Verfahren beschränkt, sondern gilt auch für alle anderen Verfahren, bei denen Schwämme, schwammähnliche Gebilde oder Gele hergestellt werden, die durch die relative Unlöslichkeit in Wasser und/oder gastrointestinalen Flüssigkeiten, gegebenenfalls vermittelt durch entsprechend geeignete Verbindungen, eine langfristige Stimulierung der Darmtätigkeit erzielen sollen oder können.
Zweck des erfindungsgemaßen Verfahrens ist es, ein Mittel zu erhalten, daß im Darm eine lang anhaltende stimulierende Wirkung entfaltet und gleichzeitig zur gezielten Freisetzung von Wirkstoffen, insbesondere zur Prophylaxe oder von Laxanzien im Darm geeignet ist. Dieses Ziel wird mit den genannten Verfahrensschritten erreicht. Das erfindungsgemäße Mittel wird oral eingenommen. Der feste, komprimierte Schwamm- oder feste Schaumkörper passiert durch Hinzufügen von Trinkflüssigkeit sowie leichte Kau- oder Schluckbewegungen Mund, Rachen, Speiseröhre und Magen und schwemmt vorzugsweise zu seinem ursprünglichen Volumen im Darm wieder auf. Gegebenenfalls kann das Volumen auch größer oder kleiner als das ursprüngliche sein.
Im Gegensatz zu anderen Lebensmittel-/Nahrungsergänzungs-/Diät- oder Arzneimittelprodukten, die kurzfristig im Darm zersetzt werden oder schon in zerkleinertem Zustand in den Darm gelangen, behält das aus natürlichen, halbsynthetischen oder synthetischen sowie stabil vernetzten Polymeren bestehende, in der beschriebenen Weise hergestellte Material, insbesondere in Form eines festen Schwamm- oder Schaumkörpers durch sein überwiegend dreidimensionales polymeres Netzwerk sowie die Schwerlöslichkeit im Darm über mehrere Stunden seine ursprünglich vorhandene feste und mechanisch stabile Struktur. Hierbei liegt das erfindungsgemäße Mittel beim Durchtritt durch die Speiseröhre sowie bei der Passage des Magens oder Dünndarms in ausreichend komprimierter Form vor, um sich im Darm, insbesondere im Dickdarm zu dekomprimieren und die gewünschte stimulierende Wirkung zu entfalten.
In einer besonderen Ausführungsvariante der Erfindung kann das Mittel jedoch auch bereits im Magen dekomprimieren und in diesem Zustand in den Darm gelangen und diesen passieren. Dies trifft insbesondere für Materialien zu, die den Magen und Dünndarm auch in dekomprimierter Form passieren können ohne abgebaut zu werden.
Für den besonderen Fall, daß der Abbau des Materials jedoch bereits im
Magen oder Dünndarm beginnen sollte, muß ein entsprechender Schutz vor frühzeitiger Degradation erfolgen. Ein solcher Schutz, kann dadurch erzielt werden, daß das Material mit einer Verbindung versehen ist, die sich ausschließlich im Darm auflöst. Hierbei kann diese Verbindung auf die bereits zuvor erwähnte Weise in/auf das Material ein-/ aufgebracht werden oder damit umhüllt werden.
Anderenfalls ist es aber auch durchaus denkbar, daß das erfindungsgemäße Mittel sozusagen fakultativ mit einer zuvor besagten Verbindung versehen werden kann.
Durch eine gegebenenfalls auf/in das Gebilde auf-/eingebrachte Verbindung bzw. eine Umhüllung daraus, besteht zum einen die Möglichkeit, das Material vor frühzeitigem Abbau zu schützen und zum anderen den Ort der Dekompression des Materials zu beeinflußen. Gleiches gilt für die Wirkstoffe oder Laxanzien, mit denen das Material beaufschlagt ist.
Durch die orale Einnahme des erfindungsgemäßen Mittels und die Dekompression im Darm erfolgt eine Anregung der Dehnungsrezeptoren der Darmwand, die ihrerseits Kontraktionen des Darmes auslösen. Infolgedessen läßt sich eine langfristige Anregung der Darmtätigkeit erzielen, resultierend in einer Verkürzung der Passagezeit des Darminhaltes und verbunden mit einem verbesserten Wasserbindungsvermögen des Stuhls gefolgt von günstigeren Wachstumsbedingungen der Darmflora, wodurch letztendlich die Darmsekretion und Darmdurchblutung angeregt werden. Die Darmtätigkeit kann zusätzlich durch die Freisetzung der Wirkstoffe oder Laxanzien verbessert und erhalten werden. Ferner können aber auch Wirkstoffe im Darm freigesetzt werden, die ihre Wirkung an einem anderen Ort als dem Darm entfalten. Ferner betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung des erfindungsgemäßen Mittels zur Herstellung von Mitteln zur Verbesserung und Erhaltung der Darmtätigkeit sowie zur Verbesserung und/oder Normalisierung des Stuhlgangs sowie zur Herstellung von pharmazeutisch wirksamen Mitteln und/oder Nahrungsmitteln und/oder Nahrungsergänzungsmitteln und/oder (Diät)-Nahrungsmitteln. Ebenso kann das erfindungsgemäße Mittel selbst zur Verbesserung und Erhaltung der Darmtätigkeit sowie zur Verbesserung und/oder Normalisierung des Stuhlgangs und/oder zur Verkürzung der Passagezeit des Speisebreis im Darm, verbunden mit einer prophylaktischen oder laxativen Wirkung verwendet werden. Außerdem ist eine Verwendung des erfindungsgemaßen Mittels in Bereichen der Pharmazie und/oder des Gesundheitswesens und/oder zur Ernährung und/oder
Nahrungsergänzung denkbar. Zu diesem Zweck enthält das Mittel die bereits oben beschriebenen Wirkstoffe oder Nahrungsmittel, Nahrungsergänzungsmittel, Lebensmittelstoffe, Genußstoffe, Aromastoffe oder andere Hilfsstoffe.

Claims

Patentansprüche:
1. Mittel zur Verbesserung und Erhaltung der Darmtätigkeit und/oder zur Verbesserung und/oder Normalisierung des Stuhlgangs, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Material enthält, das, sofern es im Magen und/oder Dünndarm abbaubar ist, mit einer
Verbindung versehen ist, die sich erst im Darm auflöst, und mit Wirkstoffen, beispielsweise zur Prophylaxe oder mit Laxanzien derart beaufschlagt ist, daß diese überwiegend oder ausschließlich erst im Darm freigesetzt werden.
2. Mittel nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß das Material dreidimensionale polymere Netzwerke aufweist.
3. Mittel nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Material in Form eines schwammartigen
Gebildes vorliegt.
4. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Material mit der Verbindung beschichtet ist.
5. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Material in ein Behältnis eingebracht ist, das aus einer ausschließlich im Darm löslichen Verbindung besteht.
6. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung in das Material eingebracht ist.
7. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch
BERICHTIGTES BLATT (REGEL 91) ISA / EP gekennzeichnet, daß die Verbindung in Flüssigkeiten mit einem pH-Wert von 5 bis 10 löslich ist.
8. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung in Flüssigkeiten mit einem pH-Wert von 5,5 bis 8,5 löslich ist.
9. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung in Flüssigkeiten mit einem pH-Wert von 6,4 ± 0,6 bis 7,0 ± 0,7 löslich ist.
10. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Material natürliche, halbsynthetische oder synthetische Polymere sowie stabil vernetzte Massen oder Kombinationen davon enthält.
11. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Material Collagen, Zellulose oder Alginat enthält.
12. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 11 , dadurch gekennzeichnet, daß das Material auf ein Halb- bis ein Hundertstel, vorzugsweise ein Viertel- bis ein Fünfzigste! , besonders bevorzugt ein Zehntel bis ein Zwanzigstel seiner ursprünglichen Größe komprimierbar ist.
13. Mittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß das Material im Darm auf das Zwei- bis Hundertfache, vorzugsweise das Vier- bis Fünfzigfache, besonders bevorzugt auf das Zehn- bis Zwanzigfache seiner Größe im komprimierten Zustand dekomprimierbar ist.
BERICHTIGTES BLATT (REGEL 91) ISA / EP
14. Mittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß es pharmazeutisch und/oder biologisch wirksame Stoffe, Laxanzien, Nahrungsmittel bzw. Nahrungsergänzungsmittel, Lebensmittelstoffe, Genußstoffe, Aromastoffe oder andere Hilfsstoffe enthält.
15. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 14 zur Verwendung zur Verbesserung und Erhaltung der Darmtätigkeit sowie zur Verbesserung und/oder Normalisierung des Stuhlgangs, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Material enthält, das, sofern es im
Magen und/oder Dünndarm abbaubar ist, mit einer Verbindung versehen ist, die sich erst im Darm auflöst, und mit Wirkstoffen, beispielsweise zur Prophylaxe oder mit Laxanzien derart beaufschlagt ist, daß diese überwiegend oder ausschließlich erst im Darm freigesetzt werden.
16. Verfahren zur Herstellung eines Mittels zur Verbesserung und Erhaltung der Darmtätigkeit nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß
a) eine Suspension des Materials hergestellt wird, b) aus dieser Suspension nach an sich bekannten Methoden ein schwamm- oder schaumartiges Gebilde hergestellt wird, c) das Material anschließend reversibel komprimiert wird, d) vor, während oder nach Schritt b) das Material mit Wirkstoffen, beispielsweise zur Prophylaxe oder mit Laxanzien derart beaufschlagt wird, daß diese überwiegend oder ausschließlich erst im Darm freigesetzt werden und e) gegebenenfalls auf dieses Material eine Verbindung aufgebracht wird und/oder eine Verbindung in das Material eingebracht wird
BERICHTIGTES BLATT (REGEL 91) ISA / EP und/oder dieses Material mit einer solchen Verbindung umhüllt wird, wobei sich diese Verbindung erst im Darm auflöst.
17. Verwendung des Mittels gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche zur Herstellung von Mitteln zur Verbesserung und Erhaltung der Darmtätigkeit sowie zur Verbesserung und/oder
Normalisierung des Stuhlgangs.
18. Verwendung des Mittels gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche zur Herstellung von pharmazeutisch wirksamen Mitteln und/oder Nahrungsmitteln und/oder Nahrungsergänzungsmitteln und/oder (Diät)-Nahrungsmitteln.
19. Verwendung des Mittels gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche zur Verbesserung und Erhaltung der Darmtätigkeit sowie zur Verbesserung und/oder Normalisierung des Stuhlgangs und/oder zur Verkürzung der Passagezeit des Speisebreis im Darm, verbunden mit einer prophylaktischen oder laxativen Wirkung.
20. Verwendung des Mittels gemäß einem der vorhergehenden
Ansprüche in Bereichen der Pharmazie und/oder des
Gesundheitswesens und/oder zur Ernährung und/oder Nahrungsergänzung.
BERICHTIGTES BLATT (REGEL 91) ISA / EP
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