DE102010026090A1 - Sublinguale Darreichungsform auf der Basis von extrudiertem Gummi Arabicum - Google Patents

Sublinguale Darreichungsform auf der Basis von extrudiertem Gummi Arabicum Download PDF

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Erhalten einer Matrix für eine sublinguale Darreichungsform, vorzugsweise eine Sublingualtablette, das folgende Schritte umfasst: (a) Herstellen einer Mischung, die Gummi arabicum und einen oder mehrere pharmazeutische Wirkstoffe umfasst; (b) Extrudieren der in Schritt (a) erhaltenen Mischung, sowie eine damit erhältliche Matrix und eine diese enthaltende sulinguale Darreichungsform.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine sublinguale Darreichungsform, vorzugsweise eine Sublingualtablette, die eine Matrix umfasst, die durch Extrudieren einer Mischung, die Gummi arabicum und einen oder mehrere pharmazeutische Wirkstoffe umfasst, erhältlich ist, sowie ein Verfahren zum Herstellen der Matrix.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Die Art und Weise, wie ein Medikament verabreicht wird, d. h. die Verabreichungsform oder Applikationsform (z. B. oral), hat entscheidenden Einfluss auf dessen Wirksamkeit und Verträglichkeit, und auch auf die Compliance des Patienten. Entsprechend der Verabreichungsform muss die Darreichungsform gewählt werden, also die Art, wie das Medikament zubereitet wird (z. B. als Tablette).
  • Eine mögliche Applikationsform ist die sublinguale Verabreichung (s. l., „unter der Zunge”), bei der ein Wirkstoff durch Resorption über die Zungenschleimhaut, genau genommen auch über die umliegende Mundschleimhaut (perilingual) und die Wangeninnenflächen (buccal) aufgenommen wird. Zu diesem Zweck kann die Darreichungsform, beispielsweise eine sich auflösende Sublingualtablette, unter die Zunge gelegt werden. Wirkstoffe, die häufig sublingual verabreicht werden, sind z. B. Lorazepam, Catopril, Buprenorphin, Acetylsalicylsäure, Olanzapin, Loperamid, Domperidon und Allergene im Rahmen einer sublingualen Immuntherapie (SLIT).
  • Bei der sublingualen Einnahme gelangt der Wirkstoff schnell in den Blutkreislauf, da das venöse Blut aus der Mundschleimhaut direkt in die obere Hohlvene fließt. Auf diese Weise tritt die Wirkung rascher ein als bei einer Aufnahme über die Magen-Darm-Schleimhaut nach perorealerr Einnahme, d. h. durch Schlucken eines Medikaments. Ein Angriff gastrointestinaler Enzyme auf den Wirkstoff wird damit vermieden. Auch muss der Wirkstoff nicht die Leber passieren, um in den großen Kreislauf zu gelangen, wobei er eventuell chemisch verändert wird, so dass ein First-Pass-Effekt umgangen wird. Ein weiterer Vorteil ist, dass das Medikament trotz starker Schluckbeschwerden eingenommen werden kann.
  • Damit die Vorteile der sublingualen Verabreichung wirksam werden, darf die Darreichungsform nicht geschluckt werden, solange eine Resorption des Wirkstoffs in der Mundhöhle stattfinden soll. Um den Schluckvorgang hinauszuzögern, sollte deshalb eine Sublingualtablette nicht sofort zerfallen. Idealerweise findet eine vollständige Auflösung erst nach der für die Resorption erforderlichen Zeit statt. In diesem Fall können bis zu 60% des Wirkstoffs im Blutkreislauf nachgewiesen werden.
  • Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine Matrix für eine sublinguale Darreichungsform verfügbar zu machen, welche diese Anforderungen erfüllt.
  • Kurzfassung der Erfindung
  • Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung wird gelöst durch ein Verfahren, eine Matrix und eine sublinguale Darreichungsform wie in den Ansprüchen definiert.
  • Genauer wird die Aufgabe der Erfindung gelöst durch ein Verfahren zum Erhalten einer Matrix für eine sublinguale Darreichungsform, vorzugsweise eine Sublingualtablette, das folgende Schritte umfasst:
    • (a) Herstellen einer Mischung, die Gummi arabicum und einen oder mehrere pharmazeutische Wirkstoffe umfasst;
    • (b) Extrudieren der in Schritt (a) erhaltenen Mischung.
  • In einer Ausführung des Verfahrens liegt das Gummi arabicum als Granulat oder Pulver vor. Vorzugsweise ist das Gummi arabicum nach EuAB 307, 308 definiert.
  • In einer Ausführung des Verfahrens ist der pharmazeutische Wirkstoff ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Paracetamol, Tramadol, Lorazepam, Captopril, Naloxon, Buprenorphin, Acetylsalicylsäure, Olanzapin, Loperamid, Domperidon und einem Allergen zur sublingualen Immuntherapie und Mischungen davon, und ist vorzugsweise Paracetamol und/oder Tramadol.
  • In einer Ausführung des Verfahrens erfolgt das Extrudieren unter Verwendung eines Schneckenextruders, vorzugsweise eines Ein-, Zwei- oder Mehrfach-Schneckenextruders, der einen Einzugsbereich, einen Schneckenbereich und einen Düsenbereich umfasst. Besonders bevorzugt ist ein Zweischneckenextruder.
  • In einer Ausführung des Verfahrens beträgt während des Extrudierens die Temperatur im Einzugsbereich Raumtemperatur, im Schneckenbereich weniger als 100°C, vorzugsweise weniger als 70°C, und/oder im Düsenbereich weniger als 100°C.
  • Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung wird weiterhin gelöst durch eine Matrix für eine sublinguale Darreichungsform, vorzugsweise eine Sublingualtablette, wobei die Matrix durch Extrudieren einer Mischung, die Gummi arabicum und einen oder mehrere pharmazeutische Wirkstoffe umfasst, vorzugsweise durch ein Verfahren dieser Erfindung, erhältlich ist.
  • In einer Ausführung der Matrix ist der pharmazeutische Wirkstoff ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Paracetamol, Tramadol, Lorazepam, Captopril, Naloxon, Buprenorphin, Acetylsalicylsäure, Olanzapin, Loperamid, Domperidon und einem Allergen zur sublingualen Immuntherapie und Mischungen davon, und ist vorzugsweise Paracetamol und/oder Tramadol.
  • In einer Ausführung ist die Matrix amorph oder teilamorph.
  • In einer Ausführung ist die Matrix derart beschaffen, dass bis zu 10 Minuten, vorzugsweise bis zu 8 Minuten nach sublingualem Platzieren der Darreichungsform eine kontinuierliche Freisetzung des Wirkstoffs erfolgt.
  • In einer Ausführung ist die Matrix derart beschaffen, dass innerhalb von 8 Minuten nach sublingualem Platzieren der Darreichungsform 40% bis 100%, vorzugsweise 80% bis 100% des Wirkstoffs, bezogen auf den Wirkstoff-Gesamtgehalt, freigesetzt sind.
  • Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung wird auch gelöst durch eine sublinguale Darreichungsform, vorzugsweise eine Sublingualtablette, die eine Matrix dieser Erfindung umfasst.
  • In einer besonders bevorzugten Ausführung enthält die Matrix oder die Darreichungsform keinen Zerfallsförderer.
  • Die vorliegende Erfindung macht eine Matrix für eine sublinguale Darreichungsform auf der Basis von Gummi arabicum verfügbar, die durch Extrusion ausgebildet und deren Struktur durch Prozessparameter wie Temperatur, Düsengeometrie, Extrusionsgeschwindigkeit und Schneckengeometrie bestimmt wird. Während des Extrusionsverfahrens, also unter Anwendung bzw. Ausübung von Wärme, Scherkräften und Druck, wird eine amorphe oder teilamorphe Matrix aus Gummi arabicum erzeugt. Durch Variieren der Prozessparameter kann die Struktur der Matrix und damit die Wirkstofffreisetzung reguliert werden. Zusätzlich wird die Wirkstofffreisetzung durch den Anteil des Wirkstoffs in der Matrix (Wirkstoffbeladung) beeinflusst. Es hat sich gezeigt, dass ein Wirkstoffanteil von 10 Gew.-% eine günstige Freisetzungsgeschwindigkeit gewährleistet.
  • Gummi arabicum ist ein natürliches Polysaccharid, das als Exsudat aus dem Pflanzensaft der Akazie (Acacia senegal, Acacia seyal oder anderen Acacia-Arten) gewonnen wird. Arabisches Gummi ist zu definieren gemäß EuAB (Europäisches Arzneibuch) Monographien 307 und 308 (sprühgetrocknetes Gummi arabicum). Verwendung findet Gummi arabicum in Lebensmitteln, Kosmetika, Farben, als Klebstoff (Gummierung) und bei der Arzneimittelherstellung. Damit ist die Matrix der vorliegenden Erfindung mit der Verwendung in einen pharmazeutischen Produkt vereinbar.
  • Ein weitere Vorteil ist, dass extrudiertes Gummi arabicum weich und nachgiebig ist und nicht an der Mundschleimhaut anhaftet. Dadurch wird vermieden, dass die Resorption des Wirkstoffs auf einen relativ kleinen Bereich der Mundhöhle beschränkt bleibt und die Darreichungsform stattdessen gut umspeichelt wird.
  • Genaue Beschreibung der Erfindung
  • 1 zeigt einen Extruder zur Extrusion von Gummi arabicum, der einen Einzugsbereich, einen Schneckenbereich und einen Düsenbereich sowie ein Getriebe und einen Motor umfasst.
  • 2 zeigt den zeitlichen Verlauf der Freisetzung von Paracetamol aus Extrudetten mit verschiedenen Matrizes in 0,1 N HCl.
  • 3 zeigt den zeitlichen Verlauf der Freisetzung von Paracetamol aus Gummi arabicum-Extrudetten in Wasser, 0,1 N HCl oder Phosphatpuffer.
  • 4 zeigt den zeitlichen Verlauf der Freisetzung von Tramadol aus Gummi arabicum-Extrudetten in Wasser, 0,1 N HCl oder Phosphatpuffer.
  • BEISPIELE
  • BEISPIEL 1: Herstellung von Gummi arabicum-Extrudetten
  • Es wurde ein Zweischneckenextruder (Leistrizt ZSE 27; siehe 1) mit folgenden Prozessparametern verwendet: Schneckendrehzahl, 75 U/min; Dosierer, 0,8 kg/h; Extrusionsgeschwindigkeit, 0,915 kg/h, spez. Energieeintrag, 0,34 kWh/kg bei 10 bis 15% Wasserzusatz.
  • Der bei der Extrusion entstehende Strang wurde in Extrudatabschnitte geteilt, welche die fertige Darreichungsform, d. h. Extrudetten, darstellten.
  • BEISPIEL 2: Versuche zur Wirkstofffreisetzung aus Gummi arabicum-Extrudetten
  • Die Überprüfung der Wirkstofffreisetzung erfolgte in einem Blattrührermodell nach USP in Wasser, 0,1 N HCl (künstlicher Magensaft mit einem pH-Wert von 1) und Phosphatpuffer pH 7,2 (künstlicher Darmsaft).
  • BEISPIEL 3: Gummi arabicum-Extrudetten mit Paracetamol
    • Blattrührermodell nach EuAB, Einzeldosis: 60 mg, Extrudettenmasse: 600 mg
  • Wie aus 2 hervorgeht, zeigt eine Matrix aus Gummi arabicum im Vergleich zu Matrizes aus Maisstärke, Natrium-Alginat und Pektin eine besonders rasche Freisetzung von Paracetamol. 3 zeigt, dass innerhalb von 8 Minuten etwa 50% des Wirkstoffs freisetzt werden und dass die Freisetzung in diesem Zeitraum kontinuierlich ist und einem linearen Verlauf folgt.
  • BEISPIEL 4: Gummi arabicum-Extrudetten mit Tramadol
    • Blattrührermodell nach EuAB, Einzeldosis: 3,5 mg, Extrudettenmasse: 35 mg
  • Die Freisetzung aus Matrixformulierungen folgt häufig einer Higuchi-Kinetik, die vereinfacht nach Lapidus wie folgt beschrieben werden kann: m = A·kL·√t
    • m
    freigesetzte Masse
    A
    Oberfläche
    kL
    Lapidus-Konstante
    t
    Freisetzungszeit
  • Ist die Freisetzung sehr schnell, scheint der Zeitverlauf linear zu sein. Allgemein ist die Freisetzungsgeschwindigkeit von der Wirkstoffkonzentration in der Matrix und den physikochemischen Eigenschaften des Wirkstoffs abhängig. Je nach Löslichkeit in der Matrix ergibt sich dies aus der Dispersion oder Lösung oder einer Kombination von beiden.
  • 4 zeigt, dass innerhalb von 8 Minuten etwa 80% des Wirkstoffs (Tramadol-HCl) freigesetzt werden und dass die Freisetzung in diesem Zeitraum kontinuierlich ist und einem linearen Verlauf folgt.
  • Die in der vorstehenden Beschreibung und in den Ansprüchen offenbarten Merkmale der Erfindung können sowohl einzeln als auch in jeder beliebigen Kombination für die Verwirklichung der Erfindung in ihren verschiedenen Ausführungsformen wesentlich sein.
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
  • Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
  • Zitierte Nicht-Patentliteratur
    • EuAB 307, 308 [0009]
    • EuAB (Europäisches Arzneibuch) Monographien 307 und 308 [0021]

Claims (11)

  1. Verfahren zum Erhalten einer Matrix für eine sublinguale Darreichungsform, vorzugsweise eine Sublingualtablette, das folgende Schritte umfasst: (a) Herstellen einer Mischung, die Gummi arabicum und einen oder mehrere pharmazeutische Wirkstoffe umfasst; (b) Extrudieren der in Schritt (a) erhaltenen Mischung.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Gummi arabicum als Granulat oder Pulver vorliegt.
  3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei der pharmazeutische Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Paracetamol, Tramadol, Lorazepam, Captopril, Naloxon, Buprenorphin, Acetylsalicylsäure, Olanzapin, Loperamid, Domperidon und einem Allergen zur sublingualen Immuntherapie und Mischungen davon, und vorzugsweise Paracetamol und/oder Tramadol ist.
  4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Extrudieren unter Verwendung eines Schneckenextruders, vorzugsweise eines Ein-, Zwei- oder Mehrfach-Schneckenextruders, der einen Einzugsbereich, einen Schneckenbereich und einen Düsenbereich umfasst, erfolgt.
  5. Verfahren nach Anspruch 5, wobei während des Extrudierens die Temperatur im Einzugsbereich Raumtemperatur, im Schneckenbereich weniger als 100°C, vorzugsweise weniger als 70°C, und/oder im Düsenbereich weniger als 100°C beträgt.
  6. Matrix für eine sublinguale Darreichungsform, vorzugsweise eine Sublingualtablette, wobei die Matrix durch Extrudieren einer Mischung, die Gummi arabicum und einen oder mehrere pharmazeutische Wirkstoffe umfasst, vorzugsweise durch ein Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, erhältlich ist.
  7. Matrix nach Anspruch 6, wobei der pharmazeutische Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Paracetamol, Tramadol, Lorazepam, Captopril, Naloxon, Buprenorphin, Acetylsalicylsäure, Olanzapin, Loperamid, Domperidon und einem Allergen zur sublingualen Immuntherapie und Mischungen davon, und vorzugsweise Paracetamol und/oder Tramadol ist.
  8. Matrix nach Anspruch 6 oder 7, wobei die Matrix amorph oder teilamorph ist.
  9. Matrix nach einem der Ansprüche 6 bis 8, wobei die Matrix derart beschaffen ist, dass bis zu 10 Minuten, vorzugsweise bis zu 8 Minuten nach sublingualem Platzieren der Darreichungsform eine kontinuierliche Freisetzung des Wirkstoffs erfolgt.
  10. Matrix nach einem der Ansprüche 6 bis 9, wobei die Matrix derart beschaffen ist, dass innerhalb von 8 Minuten nach sublingualem Platzieren der Darreichungsform 40% bis 100%, vorzugsweise 80% bis 100% des Wirkstoffs, bezogen auf den Wirkstoff-Gesamtgehalt, freigesetzt sind.
  11. Sublinguale Darreichungsform, vorzugsweise eine Sublingualtablette, die eine Matrix nach einem der Ansprüche 6 bis 10 umfasst.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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DE102011015370A1 (de) 2011-03-29 2012-10-04 Emodys Gmbh Matrix für eine orale Darreichungsform, Verfahren zu deren Herstellung sowie Verwendung derselben

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
EuAB (Europäisches Arzneibuch) Monographien 307 und 308
EuAB 307, 308

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