ES2303545T3 - Utilizacion de espumas polimericas no digeribles para secuestrar materiales ingeridos, inhibiendo asi su absorcion por el cuerpo. - Google Patents
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Abstract
El uso de una espuma HIPE polimérica, de células abiertas, no absorbible y no digerible en la fabricación de un medicamento para secuestrar uno o más materiales lipófilos presentes en el tracto gastrointestinal de un animal.
Description
Utilización de espumas poliméricas no digeribles
para secuestrar materiales ingeridos, inhibiendo así su absorción
por el cuerpo.
La presente invención se refiere a composiciones
que comprenden una espuma polimérica de células abiertas en donde
las composiciones son útiles para secuestrar materiales lipófilos
presentes en el tracto gastrointestinal, impidiendo así la
absorción de tales materiales lipófilos por el cuerpo. La invención
se refiere además a composiciones que comprenden la espuma
polimérica de células abiertas en donde las composiciones son útiles
para aliviar los efectos adversos asociados al uso de inhibidores
de lipasa. Esta invención además se refiere a composiciones que
comprenden una espuma polimérica de células abiertas en donde las
composiciones son útiles para la finalidad de secuestrar materiales
acuosos y/o hidrófilos presentes en el tracto gastrointestinal,
aliviando de este modo la diarrea. Esta invención se refiere de
forma adicional a kits que comprenden las composiciones y a su uso
no terapéutico.
Aproximadamente un tercio de los estadounidenses
con edades comprendidas entre 20 y 74 años son considerados obesos
y aproximadamente la mitad de los estadounidenses de este grupo de
edad son considerados con sobrepeso. La obesidad también se
considera un problema creciente en otros países industrializados y
en países en vías de desarrollo donde grandes cantidades de
personas se han acostumbrado a dietas con alto contenido calórico
de influencia occidental. Se ha estimado que la obesidad contribuye
al 50% de las enfermedades crónicas de las sociedades occidentales
y es responsable de aproximadamente 70% de las muertes prevenibles
de los EE.UU. Los costes sanitarios asociados con la obesidad son
considerables. Como resultado de estos factores, el desarrollo de
composiciones para perder peso es objeto de un importante interés
comercial.
Enfoques para controlar el peso incluyen
supresores del apetito, dietas con reducido contenido calórico,
regímenes de ejercicios, procedimientos quirúrgicos y similares. Se
ha desarrollado una variedad de composiciones para controlar el
peso. Las características deseadas en dichos productos incluyen la
falta de efectos adversos no deseables, alta eficacia, regímenes
con dosificación adecuados y bajo coste. Los fármacos desarrollados
para tratar la obesidad pueden tener efectos adversos no deseables,
pueden ser accesibles únicamente bajo supervisión médica y pueden
resultar relativamente costosos. Otros productos tales como los que
tienen alto contenido en fibras pueden precisar dosis excesivamente
grandes para ser eficaces.
Un método para inhibir la digestión y/o
metabolismo de lípidos alimenticios es mediante la
administración de un material no absorbible adecuado para aglutinar
o secuestrar los lípidos. Por ejemplo, la patente
US-4.223.023, concedida a Furda el 16 de septiembre
de 1980, describe la ingestión de quitosana para aglutinar ácidos
grasos y evitar su utilización. De modo similar, la patente
US-5.453.282, concedida a Kanauchi y col. el
26 de septiembre de 1995, describe agentes inhibidores de la
absorción de lípidos alimenticios que comprenden una mezcla de
quitosana y ácido ascórbico o una sal del mismo. Sin embargo, la
eficacia de la quitosana para incrementar la excreción de grasas es
relativamente baja, y se requieren dosis excesivamente grandes para
que sea eficaz como suplemento alimenticio para controlar el peso.
(Véase, por ejemplo, Lengsfeld y col., Obesity
Research, vol. 7, Suplemento 1, noviembre de 1999). Ciertas
partículas de polímero inhibidor de grasa se describen en la
patente US-4.432.968, concedida a Page y col.
el 21 de febrero de 1984. Las dosis eficaces ilustradas son
aproximadamente \geq1% de la dieta. También se describen polímeros
aglutinantes de grasa en la patente WO 99/34787, concedida a
Mandeville y col. y publicada el 15 de julio de 1999. Todos
los materiales ilustrados en esta solicitud tienen grupos
funcionales que contienen nitrógeno que pueden ser activos para
aglutinar ácidos biliares y/o ácidos grasos. Se utilizan dosis
relativamente altas (\geq2% de la dieta) para aumentar la
cantidad de grasa excretada en un modelo de rata. De modo similar,
la patente US-3.980.968, concedida a Ingleman y
col. el 14 de septiembre de 1976, describe determinados
polímeros de red (es decir, reticulados) sólidos que contienen
grupos amino para aglutinar ácidos biliares. Polímeros de
poliuretano reticulado sólidos que forman un gel en presencia de
agua y que son capaces de aglutinar colesterol y lípidos han sido
descritos según la patente US-4.340.699, concedida
a Grouiller el 20 de julio de 1982.
Otro enfoque para inhibir la digestión y/o
metabolismo de lípidos alimenticios es utilizar compuestos que
inhiben la actividad de determinadas enzimas necesarias para la
digestión de lípidos. Polímeros que inhiben la acción de lipasa
pancreática se describen en las patentes
US-3.923.976, concedida a Fields y Johnson el 2 de
diciembre de 1975, y US-4.211.765, concedida a
Johnson y Fields el 8 de julio de 1980. Sin embargo, la eficacia de
estos materiales para inhibir la digestión de lípidos también es
baja, medida por la excreción de grasas.
También se han descrito compuestos no
poliméricos que inhiben la actividad de lipasas gastrointestinales.
Por ejemplo, el uso de un inhibidor de lipasa (orlistat; XENICAL®)
para el control o prevención de la obesidad y la hiperlipidemia se
describe en la patente US-4.598.089, concedida a
Hadvary y col. el 1 de julio de 1986. No obstante, el escape
anal de aceite no digerido es un efecto adverso observado a menudo
en sujetos tratados con dosis suficientemente grandes de
inhibidores de lipasa para ser eficaces en el tratamiento de la
obesidad. Se han descrito diversos enfoques para mejorar este efecto
adverso. La combinación de un inhibidor de lipasa con cantidades
considerables de fibra bruta insoluble en agua para aumentar la
inhibición de absorción de grasa se describe en la patente
US-5.447.953, concedida a Isler y col. el 5
de septiembre de 1995. La combinación de un inhibidor de lipasa con
determinados emulsionantes y/o espesantes de calidad alimentaria
poco fermentables hidrófilos y/o hidrocoloidales para reducir el
escape anal se describe en la patente WO 00/09122, concedida a Hug
y col. y publicada el 24 de febrero de 2000. De modo similar,
la combinación de un inhibidor de lipasa con quitosana o un
derivado o sal de la misma para reducir el escape anal se describe
en la patente US-6.030.953, concedida a Bailly y
col. el 29 de febrero de 2000. No obstante, a niveles de
dosificación convenientes, la eficacia de dichos materiales para
eliminar el escape anal es relativamente baja, tal como demuestran
los considerables niveles de engrasado de piel oleosa en
roedores.
Otro enfoque para inhibir la digestión y/o
metabolismo de lípidos alimenticios es reemplazar los lípidos
digeribles de la dieta por sustitutos no digeribles. Por ejemplo,
la patente US-3.600.186, concedida a Mattson y
Volpenhein el 17 de agosto de 1971, describe poliéster de azúcar no
absorbible y no digerible como sustituto de lípidos alimenticios.
No obstante, la modificación de la reología de las deposiciones
debida a altos niveles de aceite no digerido se puede observar en
individuos que consumen niveles relativamente altos de determinadas
clases de estos compuestos, que conducen a síntomas similares a los
experimentados por pacientes tratados con niveles relativamente
altos de inhibidores de lipasa.
La patente US-4.005.195,
concedida a Jandacek el 25 de enero de 1977, describe determinados
agentes contra el escape anal para mejorar dichos efectos adversos
rigidizando el aceite no digerible. Otros agentes que mejoran los
síntomas asociados con dosis relativamente altas de sustitutos de
aceites no digeribles se describen en las patentes
US-5.451.416, concedida a Johnston y col. el
19 de septiembre de 1995; US-5.534.284, concedida a
Corrigan y Howie el 9 de julio de 1996, y
US-6.077.556, concedida a Letton y Feeney el 20 de
junio de 2000. Sin embargo, el uso de estos agentes se indica con
alimentos que comprenden sustitutos de lípidos no digeribles más
que para secuestrar lípidos digeribles.
Se sabe que los materiales lipófilos no
absorbibles tales como los poliésteres de azúcar no digeribles
descritos en la patente US-3.600.186 mencionada
anteriormente pueden afectar la absorción de compuestos lipófilos
tóxicos en el cuerpo. Ejemplos de estos materiales tóxicos incluyen
DDT, bifenilos policlorados (PCB), ésteres de ftalato y dioxinas.
Se ha comprobado que las grasas y aceites no digeribles reducen en
más de 50% la absorción de DDT con etiqueta ^{14}C suministrado
de forma forzada oralmente a ratas (Volpenhein y col., J.
Toxicol. and Environ. Health, vol. 6, págs.
679-683, 1980). Este efecto es el resultado de la
afinidad de materiales lipófilos tóxicos ingeridos oralmente por la
grasa no absorbible. Estos materiales se fraccionan en este
sumidero de lípidos no absorbibles y son conducidos al colon donde
no pueden ser absorbidos por el cuerpo. Los materiales son
posteriormente excretados en las heces.
Se sabe también que las grasas y aceites
inabsorbibles aumentan la tasa de excreción de toxinas lipófilas
que se almacenan en el cuerpo (Mutter y col., Toxicol.
App. Pharm., vol. 92, págs. 428-435, 1988;
Gesau, y col., Lancet, vol. 354, págs.
1266-1267, 1999; Moser, G. A., Chemosphere,
vol. 39, págs. 1513-1521, 1999). La manera en la
que estas grasas y aceites no absorbibles efectúan este aumento de
excreción se basa en el metabolismo de toxinas lipófilas. Estas
sustancias entran en el cuerpo a través de diversas rutas,
incluyendo inhalación e ingestión, y al final las sustancias se
almacenan en los órganos y el tejido adiposo del cuerpo. Algunas de
las toxinas lipófilas almacenadas se liberan en la sangre y son
conducidas a través del hígado y el conducto biliar al intestino.
Una parte importante de estas toxinas del intestino son
reabsorbidas por el cuerpo y vuelven a entrar en la sangre y los
tejidos. Las grasas y aceites no digeridos del intestino reducen la
absorción de toxinas en el cuerpo al disolverlas parcialmente y
conducirlas al colon y las heces antes de ser reabsorbidas.
La absorción reducida y excreción mejorada de
toxinas lipófilas depende de la presencia intestinal de grasa y/o
aceite que no es absorbido. La grasa que no es absorbida puede estar
presente en el intestino por la inhibición de lipasa pancreática.
Los inhibidores de lipasa producen de forma eficaz in situ
grasa y/o aceite no digerido que puede disolver toxinas lipófilas y
apresurar su eliminación del cuerpo. Ejemplos de inhibidores de
lipasa incluyen tetrahidrolipstatina (orlistat; XENICAL®) descrita
en la patente US-4.598.089, concedida a Hadvary
y col. el 1 de julio de 1986; inhibidores de lipasa que
incluyen
2-amino-4H-3,1-benzoxazin-4-ona
y sus derivados descritos en la patente WO 0040247 publicada el 13
de julio de 2000;
2-oxi-4H-3,1-benzoxazin-4-onas
y sus derivados descritos en la patente WO 0040569 publicada el 13
de julio de 2000;
2-tio-4H-3,1-benzoxazin-4-ona
y sus derivados descritos en la patente WO 0153278 publicada el 26
de julio de 2001; teasaponina descrita en Han y col.,
Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord., vol. 25, págs.
1459-1464, 2001;
alfa-ceto-amidas de cadena larga
descritas en Chiou y col., Lipids, vol. 36, págs.
535-542, 2001; extracto de Nomame Herba descrito en
Yamamoto y col., Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord.,
vol. 24, págs. 758-764, 2000; alquilfosfonatos
quirales descritos en Cavalier y col., Chem. Phys.
Lipids, vol. 100, págs. 3-31, 1999; isómeros
quirales de beta-lactona descritos en Tomoda y
col., Biochem. Biophys. Res. Commun., vol. 265, págs.
536-540, 1999, y Pluronic L-101
descrito en Comai y col., Int. J. Obes., vol. 4, págs.
33-42, 1980. Además, sustancias poliméricas que
embeben, atrapan o secuestran una parte de grasa alimenticia en el
intestino reducen la absorción de toxinas lipófilas desde el
intestino mediante disolución de las toxinas de la grasa
alimenticia que está asociada con el polímero. Una combinación de
polímeros con inhibidores de lipasa actúa para maximizar la grasa
no absorbida y así aumentar la incorporación de toxinas en la grasa
no absorbida que es dirigida a las heces.
Las composiciones que crean una sensación de
saciedad o plenitud pueden también ser eficaces como agentes para
controlar el peso, bien por sí mismas o junto con otros métodos para
controlar el peso. Por ejemplo, la patente
US-4.432.968, concedida a Battista el 30 de agosto
de 1983, describe mezclas de fibras de celulosa comestible y/o
microfibrillas de celulosa coloidal que crecen en volumen en el
estómago para formar una masa gelatinosa y proporcionar una
reducción temporal del apetito mediante una acción mecánica en lugar
de sistémica. La patente US-5.603.950, concedida a
Ratjen y col. el 18 de febrero de 1997, describe ciertas
esponjas cohesivas digeribles que se pueden comprimir e insertar en
una cápsula. Tras ser liberada en el estómago, la esponja se
expande considerablemente y no pasa inmediatamente al siguiente
tracto digestivo, sino que permanece en el estómago para
proporcionar una sensación temporal de plenitud.
Como se ha descrito anteriormente, el uso de
dosis eficaces de agentes que inhiben determinadas enzimas
necesarias para la digestión de lípidos o el uso de sustitutos de
grasas no digeribles y no absorbibles puede provocar importantes
síntomas no deseables. Los materiales conocidos que secuestran o
aglutinan lípidos alimenticios de forma típica tienen poca
eficacia, requieren dosis excesivamente grandes para ser eficaces en
la prevención o tratamiento de la obesidad o en el alivio de los
efectos adversos asociados con ciertos fármacos, laxantes y
sustitutos de grasa.
Por tanto, sería deseable desarrollar una
composición para controlar el peso que: (1) sea adecuada para la
ingestión; (2) tenga mínimos efectos adversos no deseables; (3)
tenga gran eficacia; (4) tenga regímenes de dosificación
convenientes; (5) sea aplicable de forma general a varios lípidos,
sustitutos de lípidos y otros materiales lipófilos incluyendo
toxinas; y (6) sea relativamente económica.
La presente invención se refiere a
composiciones, kits y usos según las reivindicaciones.
Las espumas utilizadas en la presente invención
son de forma opcional espumas poliméricas de células abiertas muy
compresibles que pueden ser compactadas para reducir sustancialmente
el volumen de la espuma. Tras la ingestión de la composición, la
espuma se puede reexpandir en el tracto gastrointestinal para
producir saciedad y así reducir el apetito.
Las composiciones útiles en la presente
invención pueden incluir componentes administrados al mismo tiempo
con otros materiales o ingeridos por separado como parte de un
régimen de dosificación durante un periodo de tratamiento. Por
ejemplo, las composiciones en la presente invención pueden
comprender de forma opcional una o más sustancias tales como
inhibidores de enzimas (p. ej., inhibidores de lipasa) o agentes
laxantes o se pueden utilizar junto con uno o más inhibidores de
enzimas o agentes laxantes dosificados de forma simultánea o por
separado. Las composiciones pueden aliviar o eliminar los efectos
adversos asociados con inhibidores de lipasa.
Las composiciones de la presente invención
pueden ser dosificadas en momentos predeterminados durante el día.
Por ejemplo, las composiciones se pueden dosificar a aproximadamente
la hora que se consumen alimentos o en el momento en el que se
dosifica al sujeto un agente que impide la digestión o absorción de
lípidos alimenticios. Las composiciones de la presente invención
también pueden ser incorporadas en kits terapéuticos para la
administración de las composiciones concomitantes con materiales
adicionales tales como uno o más inhibidores de enzimas o agentes
laxantes.
Los usos de las presentes composiciones y kits
también se exponen en la presente memoria. Además de secuestrar
materiales lipófilos (o, de forma opcional, acuosos y/o hidrófilos)
presentes en el tracto gastrointestinal de un animal, las presentes
composiciones son útiles para reducir la cantidad de lípido
metabolizado por un animal, tratar una condición seleccionada de
obesidad, hiperlipidemia, diarrea, dolor gastrointestinal y
combinaciones de las mismas, inhibir el escape anal y/o la urgencia
fecal, producir saciedad, efectuar pérdida de peso o control de
peso, reducir niveles de sustancias tóxicas en un animal, tratar los
efectos resultantes de la administración de inhibidores de enzimas
y combinaciones de los mismos. Estas y otras ventajas de la presente
invención serán fácilmente evidentes a partir de la descripción en
la presente memoria.
La Figura 1 de los dibujos es una
fotomicrografía de una sección de una espuma polimérica útil en la
presente invención hecha a partir de una emulsión inversa de fase
interna elevada como en la Muestra 1 del Ejemplo 1. En la
fotomicrografía se suministra una escala para permitir la
determinación del tamaño de células.
En la presente memoria, el término "cantidad
segura y eficaz" de una composición es una cantidad que resulta
eficaz para secuestrar lípidos, sustancias lipófilas y/u otros
materiales (según convenga) en un animal, preferiblemente un
mamífero y preferiblemente una persona, sin que se produzcan
excesivos efectos adversos (tales como toxicidad, irritación o
respuesta alérgica) y con una relación ventaja/riesgo razonable
cuando se utiliza en la forma descrita en la presente invención. La
"cantidad segura y eficaz" específica variará, obviamente, en
función de factores tales como la condición particular que se
trate, la condición física del animal tratado, el tamaño y peso del
animal tratado, la duración del tratamiento, la naturaleza de la
terapia concomitante (si existe), la forma de dosificación
específica que debe ser utilizada, otros componentes de la
composición y el régimen de dosificación deseado para la
composición.
En la presente memoria, el término "lípido"
se refiere a grasas, aceites, triglicéridos, diglicéridos,
monoglicéridos, otros ésteres grasos (p. ej., ésteres de sacarosa
de ácidos grasos), ácidos grasos, aceites sintéticos, aceites
minerales, grasa, vaselina y similares.
\global\parskip0.900000\baselineskip
En la presente memoria, los términos
"sustancia lipófila", "compuesto lipófilo" y sus formas
plurales se refieren a cualquier material que es de carácter
prácticamente no polar. Ejemplos de tales materiales incluyen
colesterol, pesticidas tales como DDT, tocoferol, terpenos y
similares. Dichos materiales tendrán de forma típica un coeficiente
de reparto octanol/agua superior a 1, medido según el método
descrito en Hansch, C. y Leo, A. J., "Substituent Constants for
Correlation Analysis in Chemistry and Biology", (1979), John
Wiley & Sons, Nueva York.
En la presente memoria, el término
"absorber", haciendo referencia a un material dado, se refiere
al proceso de transportar el material o los productos de
degradación del material desde el lumen intestinal al enterocito,
independientemente de si el material es alterado químicamente o no o
si es metabolizado o no. Por ejemplo, la "absorción" de los
siguientes materiales se refiere a su transporte a través de la
pared intestinal: grasas, aceites, ácidos grasos, jabones,
monoglicéridos, triglicéridos, poliglicéridos, DDT, PCB, ésteres de
ftalato, dioxinas, tetracloruro de carbono, colesterol y similares.
El término "absorbible" se refiere a un material que es capaz
de ser transportado desde el lumen a través de la pared intestinal,
tanto en su estado inalterado químicamente (p. ej., DDT) o después
de ser modificado químicamente en el tracto gastrointestinal (p.
ej., hidrólisis de grasas y aceites para formar ácidos grasos y
monoacilglicerol). De forma similar, los términos
"inabsorbible" y "no absorbible" se refieren a materiales
que no pueden ser transportados desde el lumen intestinal al
enterocito y que no pueden ser modificados químicamente en el tracto
gastrointestinal en circunstancias normales para formar materiales
absorbibles. Ejemplos de materiales "inabsorbibles" o "no
absorbibles" incluyen, por ejemplo, aquellos descritos en Miller
y col., Fundamental Applied Toxicology, vol. 24, págs.
229-237, 1995; e inulina, descrita en Flamm y
col., Critical Rev. Food Science Nutrition, vol.
41(5), págs. 353-362, 2001.
En la presente memoria, el término "no
digerible" significa que el material referenciado no es
susceptible de degradación mediante la acción de enzimas
digestivas.
En la presente memoria, el término
"secuestrar" utilizado con referencia a una espuma polimérica
de células abiertas significa que un material se mantiene dentro de
los poros de la espuma polimérica a través de fuerzas capilares,
sorción del material en el polímero en sí (es decir, los puntales)
y/o adsorción en la superficie del polímero.
La presente invención se refiere a composiciones
que comprenden una espuma HIPE polimérica de células abiertas, no
digerible y no absorbible y un inhibidor de lipasa en donde las
composiciones son útiles para secuestrar lípidos y/o materiales
lipófilos presentes en el tracto gastrointestinal (tales como, por
ejemplo, ácidos grasos, colesterol, sustitutos de lípidos, toxinas
y similares), evitando así la digestión y/o absorción de dichos
materiales. La presencia de los lípidos y/u otras sustancias
lipófilas en el tracto gastrointestinal puede ser al menos
parcialmente debida a la acción de un inhibidor de lipasa y/o la
ingestión de sustitutos de lípidos no digeribles por un animal. Las
composiciones pueden por tanto ser útiles para tratar determinadas
condiciones tales como obesidad y/o hiperlipidemia y para efectuar
pérdida de peso o control de peso en un animal. Las composiciones
también pueden ser útiles para eliminar o mejorar los efectos
adversos de síntomas que pueden estar asociados con la presencia de
lípidos no secuestrados y/o ciertas clases de sustitutos de lípidos
en el intestino inferior. Ejemplos de dichos efectos adversos
incluyen dolor gastrointestinal, urgencia fecal, escape anal y
combinaciones de los mismos. Las composiciones también pueden ser
útiles para secuestrar toxinas lipófilas presentes en el tracto
gastrointestinal y evitar o reducir su absorción y/o para reducir
niveles de colesterol en sangre.
De forma alternativa o adicional, la presente
invención se refiere a composiciones que comprenden una espuma
polimérica de células abiertas, no digerible y no absorbible en
donde las composiciones son útiles para secuestrar materiales
acuosos y/o hidrófilos presentes en el tracto gastrointestinal,
mejorando así los síntomas que pueden estar asociados con la
presencia de dichos materiales en el intestino inferior. Ejemplos de
dichos efectos adversos incluyen diarrea y/o deposiciones sueltas.
Estos síntomas pueden ser debidos a cualquiera de un número de
factores, ejemplos de los cuales incluyen el uso de laxantes u otros
agentes, enfermedad y/o alergias a alimentos.
De forma alternativa o adicional, la presente
invención se refiere a composiciones que comprenden una espuma
polimérica de células abiertas, no digerible y no absorbible en
donde las composiciones son útiles para producir saciedad en un
animal. Las espumas utilizadas en la presente invención pueden ser
compactadas para reducir el volumen de la espuma sustancialmente.
Tras la ingestión de la composición, la espuma se puede reexpandir
en el tracto gastrointestinal para producir saciedad y así reducir
el apetito.
Las composiciones en la presente invención
pueden comprender de forma opcional más sustancias tales como
inhibidores de enzimas o agentes laxantes o se pueden utilizar
junto con más inhibidores de enzimas o agentes laxantes dosificados
de forma simultánea o por separado. Las composiciones son
especialmente útiles para mejorar los efectos adversos asociados
con el uso de inhibidores de lipasa y/o agentes laxantes.
Las espumas HIPE utilizadas en la presente
invención son no digeribles y no absorbibles. Además, las espumas
son de células abiertas. En la presente memoria, una espuma es "de
células abiertas" si al menos aproximadamente 80% de las células
de la estructura de espuma que tienen al menos un tamaño de 1 \mum
están en comunicación no obstruida con al menos una célula
adyacente. Dichas células tendrán aberturas intercelulares o
"ventanas" que conectan una célula con otra dentro de la
estructura de espuma.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Las células individuales de dichas espumas de
células abiertas se pueden definir por una pluralidad de bandas
ramificadas tridimensionales conectadas mutuamente. Las hebras
individuales de material polimérico que conforman estas bandas
ramificadas reciben el nombre de "puntales" en la presente
memoria. Las espumas de células abiertas que tienen una estructura
de tipo de puntales típica se muestran a modo de ejemplo en la
Figura 1.
Sin pretender imponer ninguna teoría, se cree
que el tamaño de células de la espuma es importante para determinar
la capacidad de la composición para dificultar la digestión de
materiales secuestrados. Se cree que las espumas de células
pequeñas secuestran materiales de forma más eficaz que las espumas
de células grandes, impidiendo así la digestión por el fluido
gástrico.
Con el fin de proporcionar un alto nivel de
eficacia, es deseable que las espumas útiles en la presente
invención tengan una gran capacidad para secuestrar o aglutinar
materiales presentes en el tracto gastrointestinal. Para regímenes
de dosificación adecuados, es deseable que la dosis eficaz ocupe un
volumen relativamente pequeño en la ingestión. Así, es deseable que
las espumas sean muy compresibles y suficientemente resilientes para
permitir la reexpansión de la espuma en el tracto gastrointestinal
después de largos períodos de almacenamiento en un estado muy
comprimido. Cuanto más comprimida esté la espuma durante la
ingestión, mayor será la posterior expansión de volumen de esa
espuma en el tracto gastrointestinal y mayor será la eficacia en
términos de capacidad de secuestro para un volumen dado de material
ingerido. Un alto grado de compresibilidad permite una reducción de
volumen y facilita la ingestión para proporcionar regímenes de
dosificación adecuados.
Con el fin de proporcionar una gran capacidad y
un alto grado de compresibilidad, la espuma debería tener un
volumen vacío relativamente alto. Un volumen vacío alto es
característico de espumas de baja densidad. La densidad de la
espuma (es decir, en gramos de espuma por centímetro cúbico de
volumen de espuma en aire) se especifica en la presente memoria con
respecto a la sustancia seca en el estado totalmente expandido sin
ninguna presión de confinamiento. Para medir la densidad de la
espuma se puede utilizar cualquier procedimiento gravimétrico
adecuado que proporcione una determinación de masa de material de
espuma sólido por unidad de volumen de estructura de espuma. Por
ejemplo, el procedimiento gravimétrico ASTM descrito más totalmente
en la patente US-5.387.207, concedida a Dyer y
col. el 7 de febrero de 1995, es un método que se puede emplear
para determinar la densidad.
Las espumas poliméricas preferidas útiles en la
presente invención se preparan mediante polimerización de la fase
oleosa de determinadas emulsiones de agua en aceite que tienen una
relación entre fase acuosa y fase oleosa relativamente alta,
conocidas en la técnica normalmente como "HIPE". En la presente
memoria, un material de espuma polimérica que resulta de la
polimerización de dichas emulsiones recibe el nombre en la presente
memoria de "espuma HIPE". Las espumas HIPE comprenden una
estructura de espuma polimérica no iónica, generalmente hidrófoba,
flexible o semiflexible, de células abiertas interconectadas.
Espumas HIPE adecuadas para su uso en la
presente invención y procesos adecuados para preparar dichas espumas
se describen en las patentes US-5.149.720,
concedida a DesMarais y col. el 22 de septiembre de 1992;
US-5.260.345, concedida a DesMarais y col.
el 9 de noviembre de 1993; US-5.268.224, concedida a
DesMarais y col. el 7 de diciembre de 1993;
US-5.563.179, concedida a Stone y col. el 8
de octubre de 1996; US-5.650.222, concedida a
DesMarais y col. el 22 de julio de 1997;
US-5.741.518, concedida a DesMarais y col. el
21 de abril de 1998, y US-5.827.909, concedida a
DesMarais y col. el 27 de octubre de 1998.
Las espumas HIPE se pueden preparar mediante
polimerización de una HIPE que comprende una fase acuosa discontinua
y una fase oleosa continua, en donde la relación entre agua y
aceite es al menos aproximadamente 10:1 en peso. La fase acuosa
generalmente contiene un electrolito y un iniciador soluble en agua.
La fase oleosa generalmente consiste en monómeros prácticamente
insolubles en agua que pueden ser polimerizados mediante radicales
libres, un emulsionante y otros ingredientes opcionales definidos a
continuación. Los monómeros se seleccionan de manera que confieran
las propiedades deseadas en la espuma polimérica resultante, por
ejemplo, integridad mecánica suficiente para el uso final,
flexibilidad, resiliencia, carácter lipófilo y economía.
Preferiblemente, la temperatura de transición vítrea (Tg) de la
espuma resultante será de aproximadamente -40ºC a aproximadamente
90ºC de manera que se confiera suficiente flexibilidad para permitir
la compresión de la espuma para reducir su volumen y facilitar así
la ingestión.
La fase oleosa continua de las HIPE comprende
monómeros que se polimerizan para formar la estructura de espuma
sólida y el emulsionante necesario para estabilizar la emulsión. En
general, los monómeros incluirán de aproximadamente 20% a
aproximadamente 95%, de forma alternativa de aproximadamente 45% a
aproximadamente 65%, en peso, de al menos un monómero monofuncional
prácticamente insoluble en agua capaz de conformar un polímero
atáctico amorfo que tiene una temperatura de transición vítrea (Tg)
de aproximadamente 90ºC o inferior. Este comonómero se añade para
reducir la Tg global de la espuma HIPE resultante. Monómeros
ilustrativos de este tipo incluyen acrilatos de alquilo
C_{4}-C_{14} y metacrilatos
C_{6}-C_{16} tales como acrilato de
2-etilhexilo, acrilato de isobornilo, acrilato de
n-butilo, acrilato de hexilo, acrilato de
n-octilo, acrilato de nonilo, acrilato de decilo,
acrilato de isodecilo, acrilato de tetradecilo, acrilato de bencilo,
acrilato de nonilfenilo, metacrilato de isobornilo, metacrilato de
hexilo, metacrilato de octilo, metacrilato de nonilo, metacrilato
de decilo, metacrilato de isodecilo, metacrilato de dodecilo y
metacrilato de tetradecilo; acrilamidas o metacrilamidas
sustituidas tales como (met)acrilamida de
N-octadecilo; dienos tales como isopreno, butadieno,
cloropreno, piperileno, 1,3,7-octatrieno,
beta-mirceno y butadieno de amilo; estirénicos
C_{4}-C_{12} sustituidos tales como
p-n-octil estireno; norborneno de vinilo y
combinaciones de dichos monómeros.
La fase oleosa también comprenderá de
aproximadamente 5% a aproximadamente 80%, en peso, de un agente de
reticulación polifuncional prácticamente insoluble en agua. Este
comonómero se añade para conferir resistencia a la espuma HIPE
resultante. Monómeros de reticulación ilustrativos de este tipo
abarcan una amplia variedad de monómeros que contienen dos o más
grupos vinilo activados tales como divinilbencenos y análogos de los
mismos. Estos análogos incluyen mezclas de
m,p-divinilbenceno con etilestireno, divinilnaftaleno,
trivinilbenceno, divinilbencenos de alquilo, divinilbifenilos,
éteres fenílicos de divinilo, divinilferrocenos, divinilfuranos y
similares. Otros agentes de reticulación útiles pueden
seleccionarse de un grupo derivado de la reacción de ácido acrílico
o ácido metacrílico con aminas y alcoholes polifuncionales. Ejemplos
de este grupo incluyen 1,6-hexanodioldiacrilato,
1,4-butanodioldimetacrilato, triacrilato de
trimetilolpropano, hexametilen bisacrilamida y similares. Otros
ejemplos de monómeros de reticulación incluyen divinilsulfuro,
divinilsulfona y trivinilfosfina. Otros reticulantes útiles a este
respecto son bien conocidos por el experto en la técnica. Se debe
tener en cuenta que la fracción de peso del componente de
reticulación se calcula con respecto al reticulante puro en los
casos en los que el monómero de reticulación se utiliza
habitualmente como una mezcla (p. ej., el divinilbenceno a menudo es
una mezcla pura al 55% donde el resto es etilestireno). También se
pueden utilizar mezclas de los reticulantes anteriores (p. ej.,
divinilbenceno y 1,6-hexanodioldiacrilato).
Otros comonómeros prácticamente insolubles en
agua se pueden añadir a la fase oleosa en cantidades de 0% a
aproximadamente 70%, de forma alternativa de aproximadamente 15% a
aproximadamente 40%, en peso, para modificar las propiedades de
otras maneras. En algunos casos, se pueden desear monómeros "de
temple" que transmiten tenacidad a la espuma HIPE resultante
equivalente a la proporcionada por estireno. Estos monómeros
incluyen estirénicos tales como estireno, 4-terc-butil
estireno y etilestireno y metacrilato de metilo. También se
incluyen estirénicos y otros compuestos que pueden también ayudar a
reducir la Tg o mejorar la resistencia de la espuma HIPE resultante
tales como p-n-octil estireno. Se pueden
añadir monómeros para formar una superficie humectable sobre los
puntales de la espuma HIPE o para cualquier otra finalidad. También
se pueden añadir otros aditivos, tales como cargas, u otros
materiales según sea deseable a la espuma HIPE antes de su
endurecimiento.
También se pueden emplear monómeros que
contienen grupos funcionales. Por ejemplo, los monómeros con grupos
amina pueden resultar útiles para obtener espuma con capacidad
mejorada para aglutinar ácidos grasos. Ejemplos de dichos monómeros
son los (met)acrilatos de dialquilaminoalquilo tales como
acrilato de dimetilaminoetilo. Debido a que dichos grupos
funcionales son generalmente perjudiciales para la formación y/o
estabilidad de la emulsión, pueden ser útiles monómeros que
facilitan la formación de grupos funcionales mediante modificación
química de la espuma después de la polimerización. Por ejemplo, se
puede utilizar una fase oleosa que comprende el éster de
terc-butilo o ciclohexilo de un acrilato, metacrilato,
acrilamida o metacrilamida para elaborar espuma HIPE. Después de
endurecer la espuma, los grupos éster de terc-butilo o
ciclohexilo se pueden hidrolizar bajo condiciones apropiadas para
producir espuma que contiene los correspondientes grupos
funcionales. De forma alternativa, se pueden polimerizar o
copolimerizar monómeros que contienen grupos funcionales, o aquellos
que facilitan la formación de grupos funcionales, con otros
monómeros antes de su incorporación en la fase oleosa.
Para conformar y estabilizar la HIPE se necesita
un emulsionante. El emulsionante se incluye generalmente en la fase
oleosa y tiende a ser de carácter relativamente hidrófobo (véase,
por ejemplo, Williams, J. M., Langmuir, vol. 7, págs.
1370-1377, 1991). Dichos emulsionantes se añaden de
forma ventajosa a la fase oleosa de manera que la fase oleosa
comprende de aproximadamente 1% a aproximadamente 20% de
emulsionante, en peso de la fase oleosa. Se prefieren los
emulsionantes que son especialmente útiles para estabilizar la HIPE
a altas temperaturas. El siguiente análisis expone las composiciones
emulsionantes oxidativamente estables especialmente preferidas.
El componente emulsionante de la fase oleosa
comprende al menos un emulsionante primario. Los emulsionantes
primarios adecuados son bien conocidos por el experto en la técnica.
Emulsionantes especialmente preferidos incluyen
CRILL-6^{TM}, SPAN 20^{TM}, SPAN 40^{TM}, SPAN
60^{TM} y SPAN 80^{TM}. Estos emulsionantes nominalmente son
ésteres de sorbitán derivados de ácidos láurico, mirístico,
esteárico y oleico, respectivamente. Otros emulsionantes preferidos
incluyen los ésteres de diglicerol derivados de ácidos de
monooleato, monomiristato, monopalmitato y monoisostearato. Otro
emulsionante preferido es monooleato de diglicerol (DGMO). Las
mezclas de estos emulsionantes son también especialmente útiles,
pues son versiones purificadas de cada uno, específicamente ésteres
de sorbitán que contienen niveles mínimos de impurezas de tipo
isosorbida y poliol.
Un emulsionante preferido se describe en la
patente US-6.207.724, concedida a Hird y col.
el 27 de marzo de 2001. Dichos emulsionantes comprenden una
composición hecha mediante reacción de un anhídrido o ácido
succínico sustituido con hidrocarbilo o un equivalente reactivo de
los mismos con un poliol (o mezcla de polioles), una poliamina (o
mezcla de poliaminas), una alcanolamina (o mezcla de alcanolaminas)
o una mezcla de dos o más polioles, poliaminas y alcanolaminas. La
falta de insaturación carbono-carbono sustancial
hace que sean prácticamente oxidativamente estables.
Además de estos emulsionantes primarios, se
pueden incluir de forma opcional emulsionantes secundarios en el
componente emulsionante. De nuevo, los expertos en la técnica
reconocerán que se puede utilizar cualquiera de una variedad de
emulsionantes conocidos. Estos emulsionantes secundarios son al
menos cosolubles con el emulsionante primario en la fase oleosa. Se
pueden obtener emulsionantes secundarios de forma comercial o se
pueden preparar utilizando métodos conocidos en la técnica. Los
emulsionantes secundarios preferidos son disebo metilsulfato de
dimetilamonio y disebo metilcloruro de dimetilamonio. Cuando se
incluyen estos emulsionantes secundarios opcionales en el
componente emulsionante, se hace de forma típica a una relación de
peso entre emulsionante primario y secundario de aproximadamente
50:1 a aproximadamente 1:4, de forma alternativa de aproximadamente
30:1 a aproximadamente 2:1.
Como se ha indicado, los expertos en la técnica
reconocerán que se puede utilizar cual(es)quier
emulsionante(s) en los procesos para elaborar las espumas
útiles en la presente invención. Véanse, p. ej., las patentes
US-5.387.207, concedida a Dyer y col. el 7
de febrero de 1995, y US-5.563.179, concedida a
Stone y col. el 8 de octubre de 1996.
La fase oleosa utilizada para formar la espuma
HIPE comprende de aproximadamente 85% a aproximadamente 98% de
componente de tipo monómero y de aproximadamente 2% a
aproximadamente 15% de componente de tipo emulsionante, todo en
peso de la fase oleosa. Preferiblemente, la fase oleosa comprenderá
de aproximadamente 90% a aproximadamente 97% de componente de tipo
monómero y de aproximadamente 3% a aproximadamente 10% de componente
de tipo emulsionante, todo en peso de la fase oleosa. La fase
oleosa también puede contener otros componentes opcionales. Uno de
dichos componentes opcionales es un iniciador de polimerización
soluble en aceite del tipo general bien conocido por el experto en
la técnica, tal como se describe en la patente
US-5.290.820, concedida a Bass y col. el 1 de
marzo de 1994.
La fase interna acuosa discontinua de la HIPE es
generalmente una solución acuosa que contiene uno o más componentes
disueltos. Un componente disuelto esencial de la fase acuosa es un
electrolito soluble en agua. El electrolito disuelto minimiza la
tendencia de los monómeros, comonómeros y reticulantes que son ante
todo solubles en aceite a disolverse también en la fase acuosa.
Se puede utilizar cualquier electrolito capaz de
transmitir fuerza iónica a la fase acuosa. Los electrolitos
preferidos son sales inorgánicas monovalentes, divalentes o
trivalentes tales como los haluros solubles en agua (p. ej.,
cloruros), nitratos y sulfatos de metales alcalinos y metales
alcalinotérreos. Los ejemplos incluyen cloruro sódico, cloruro
cálcico, sulfato de sodio y sulfato de magnesio. Para las HIPE que
se utilizan para elaborar espumas poliméricas, el más preferido es
cloruro cálcico. De forma general, el electrolito se utilizará en
la fase acuosa de la HIPE en una concentración en el intervalo de
aproximadamente 0,2% a aproximadamente 40%, de forma alternativa de
aproximadamente 1% a aproximadamente 20% y de forma alternativa de
aproximadamente 1% a aproximadamente 10%, todo en peso de la fase
acuosa.
Otro componente de la fase acuosa es un
iniciador de radicales libres soluble en agua, como se conoce en la
técnica. El iniciador puede estar presente a hasta aproximadamente
20 moles por ciento con respecto a los moles totales de monómeros
polimerizables presentes en la fase acuosa. Más preferiblemente, el
iniciador está presente en una cantidad de aproximadamente 0,001 a
aproximadamente 10 moles por ciento con respecto a los moles
totales de monómeros polimerizables de la fase acuosa. Iniciadores
adecuados incluyen persulfato de amonio, persulfato sódico y
persulfato potásico.
La preparación de espumas HIPE implica de forma
típica las etapas de: 1) conformar una emulsión estable de fase
interna elevada (HIPE); 2) endurecer esta emulsión estable bajo
condiciones adecuadas para conformar una estructura polimérica
celular; 3) comprimir y lavar la estructura polimérica celular para
eliminar la fase acuosa residual original de la estructura de
espuma polimérica y, si es necesario, tratar la estructura de
espuma polimérica con un tensioactivo hidrofilizante y/o sal
hidratable para depositar cualquier sal hidratable/tensioactivo
hidrofilizante necesario, y 4) a continuación, desecar esta
estructura de espuma polimérica.
La espuma HIPE se forma combinando los
componentes de fase acuosa y fase oleosa en una relación en el
intervalo de aproximadamente 8:1 a aproximadamente 140:1, de forma
alternativa de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 75:1, de
forma alternativa de aproximadamente 13:1 a aproximadamente 65:1, en
peso. Como se ha indicado anteriormente, la fase oleosa contendrá
de forma típica los monómeros, comonómeros, reticulantes,
emulsionantes y coemulsionantes necesarios, así como componentes
opcionales que puedan ser deseados. La fase acuosa contendrá de
forma típica el electrolito o electrolitos y el iniciador o
iniciadores de polimerización.
La HIPE se puede formar a partir de fases oleosa
y acuosa combinadas sometiendo estas fases combinadas a agitación
con cizalla. La agitación con cizalla se aplica generalmente hasta
el punto y durante un período de tiempo necesarios para formar una
emulsión estable. Este tipo de proceso se puede llevar a cabo en
lotes o de forma continua y generalmente se realiza bajo
condiciones adecuadas para conformar una emulsión en donde las
gotículas de fase acuosa se dispersan hasta tal punto que la espuma
polimérica resultante tenga las características estructurales
necesarias. La emulsificación de la combinación de fase oleosa y
acuosa implicará frecuentemente el uso de un dispositivo de
mezclado o agitación tal como un rotor.
Un método preferido para conformar espuma HIPE
implica un proceso continuo que combina y emulsiona las fases
oleosa y acuosa requeridas. En un proceso de este tipo, se forma una
corriente líquida que comprende la fase oleosa. Al mismo tiempo,
también se forma una corriente líquida separada que comprende la
fase acuosa. Ambas corrientes separadas se suministran a una zona o
cámara de mezclado adecuada a una presión de emulsificación
adecuada y se combinan dentro de la misma de manera que se obtiene
la relación entre fase acuosa y fase oleosa deseada.
En la zona o cámara de mezclado, las corrientes
combinadas son generalmente sometidas a una agitación con cizalla
suministrada, por ejemplo, por un rotor de configuración y
dimensiones adecuadas o por cualquier otro medio que transmita
mezclado con turbulencia o cizalla conocido generalmente por el
experto en la técnica. La cizalla se aplicará de forma típica a la
corriente de fases oleosa/acuosa combinadas a una velocidad y hasta
un punto adecuados. Una vez formada, la HIPE líquida estable puede
ser entonces retirada o bombeada desde la zona o cámara de
mezclado. Este método preferido para conformar espuma HIPE mediante
un proceso continuo se describe detalladamente en la patente
US-5.149.720, concedida a DesMarais y col. el
22 de septiembre de 1992. Véase también la patente
US-5.827.909, concedida a DesMarais el 27 de octubre
de 1998, que describe un proceso continuo mejorado que tiene un
bucle de recirculación para la HIPE. El proceso también permite la
formación de dos o más tipos diferentes de HIPE en el mismo
recipiente según se describe en la patente
US-5.817.704, concedida a Shiveley y col. el
6 de octubre de 1998. En este ejemplo, dos o más pares de
corrientes de aceite y agua se pueden mezclar de forma independiente
y, a continuación, combinar según sea necesario. De forma
alternativa, se pueden utilizar técnicas de mezclado en línea tal
como las descritas en la solicitud de patente de EE.UU. con número
de serie 09/684.037, presentada en nombre de Catalfamo y col.
el 6 de octubre de 2000.
La HIPE formada será generalmente recogida o
vertida en un vaso, recipiente o región de reacción adecuado para
ser polimerizada o endurecida. En una realización, el vaso de
reacción comprende una cubeta construida de polietileno desde la
cual el material de espuma sólido finalmente polimerizado/endurecido
puede fácilmente ser retirado para su procesamiento ulterior una
vez se haya llevado a cabo la polimerización/endurecimiento hasta
el punto deseado. Normalmente se prefiere que la temperatura a la
cual se vierte la HIPE en el vaso sea aproximadamente la misma que
la temperatura de polimerización/endurecimiento.
Los emulsionantes de la presente invención son
también adecuados para estabilizar la HIPE durante endurecimiento
relativamente rápido a elevadas temperaturas. Las condiciones de
polimerización/endurecimiento adecuadas variarán en función del
monómero y de otros componentes de las fases oleosa y acuosa de la
emulsión (especialmente los sistemas emulsionantes utilizados) y
del tipo y las cantidades de iniciadores de polimerización
utilizados. Frecuentemente, no obstante, las condiciones de
polimerización/endurecimiento adecuadas implicarán mantener la HIPE
a temperaturas elevadas superiores a aproximadamente 50ºC, de forma
alternativa superiores a aproximadamente 65ºC y de forma
alternativa superiores a aproximadamente 80ºC, durante un período de
tiempo en el intervalo de aproximadamente 20 segundos a
aproximadamente 64 horas, de forma alternativa de aproximadamente 1
minuto a aproximadamente 48 horas. Las condiciones que pueden
ayudar a reducir el tiempo de endurecimiento se describen
detalladamente en la patente US-5.189.070, concedida
a Brownscombe y col. el 23 de febrero de 1993, y en la
solicitud de patente de EE.UU. con número de serie 09/255.225,
presentada en nombre de DesMarais y col. el 22 de febrero de
1999.
Después del endurecimiento de la HIPE se obtiene
de forma típica una espuma HIPE porosa de células abiertas rellena
de agua. Esta espuma HIPE endurecida se puede cortar o rebanar en
forma de láminas. Se ha descubierto que dichas láminas de espuma
HIPE endurecida pueden ser fácilmente procesadas mediante etapas
posteriores de tratamiento/lavado y desecación útiles para
modificar las propiedades de espuma para aplicaciones de uso final.
La espuma HIPE endurecida se puede cortar o rebanar para obtener un
espesor cortado en el intervalo de aproximadamente
0,08 cm a aproximadamente 2,5 cm. De forma alternativa, la espuma se puede moler, picar o triturar de otro modo en partículas del tamaño y forma deseados.
0,08 cm a aproximadamente 2,5 cm. De forma alternativa, la espuma se puede moler, picar o triturar de otro modo en partículas del tamaño y forma deseados.
La espuma HIPE sólida polimerizada formada
generalmente se puede llenar con material de fase acuosa residual
utilizado para preparar la HIPE. Este material de fase acuosa
residual (generalmente una solución acuosa de electrolito,
emulsionante residual e iniciador de polimerización) debería ser al
menos parcialmente retirado antes del procesamiento ulterior y uso
de la espuma. La retirada de este material de fase acuosa original
se llevará a cabo normalmente comprimiendo la estructura de espuma
para exprimir el líquido residual y/o lavando la estructura de
espuma con agua u otras soluciones acuosas de lavado. Frecuentemente
se utilizarán varias etapas de compresión y lavado, por ejemplo, de
2 a 4 ciclos.
\newpage
Tras retirar el material de fase acuosa original
hasta el punto requerido, la espuma HIPE, de ser necesario, se
puede tratar, por ejemplo, mediante lavado continuo con una solución
acuosa de un tensioactivo hidrofilizante y/o sal hidratable
adecuados.
De forma opcional, el tensioactivo residual y
cualesquier otros materiales extraíbles se pueden retirar lavando
con un disolvente adecuado tal como 2-propanol,
etanol o acetona.
Una vez se haya tratado/lavado la espuma HIPE,
generalmente se desecará. La desecación se puede conseguir
comprimiendo la espuma hasta exprimir el agua residual u otro
disolvente, sometiendo la espuma y el líquido contenido en la misma
a temperaturas de aproximadamente 60ºC a aproximadamente 200ºC o a
tratamiento con microondas, desecando al vacío o mediante una
combinación de compresión y técnicas de desecación al vacío/por
microondas/secado térmico. La etapa de desecación se llevará a cabo
generalmente hasta que la espuma HIPE esté lista para usar y tan
seca como sea factible. Un medio de desecación se describe en la
solicitud de patente de EE.UU. con número de serie 09/687.280,
presentada en nombre de Weber y col. el 13 de octubre de
2000, que describe métodos capilares de desecación de espumas HIPE.
Dicha desecación capilar puede ir seguida de forma opcional por una
etapa de
secado.
secado.
Además de ser espumas de células abiertas, no
digeribles y no absorbibles, las espumas HIPE preferidas útiles en
la presente invención tienen varias propiedades deseables. A
continuación se detallan ejemplos de dichas propiedades:
Las células de espumas HIPE serán frecuentemente
de forma prácticamente esférica. El tamaño o diámetro de tales
células esféricas es un parámetro utilizado normalmente para
caracterizar las espumas en general. Dado que las células de una
muestra dada de espuma polimérica no serán necesariamente de
aproximadamente el mismo tamaño, a menudo se especificará un tamaño
de célula promedio, es decir, un diámetro de célula promedio. Un
método para medir el tamaño de células se describe en la patente
US-5.563.179, concedida a Stone y col. el 8
de octubre de
1996.
1996.
Las espumas HIPE preferidas útiles en la
presente invención pueden tener diámetros de células promedios de
menos de aproximadamente 150 \mum, de forma alternativa de
aproximadamente 5 \mum a aproximadamente 130 \mum, de forma
alternativa de aproximadamente 10 \mum a aproximadamente 50 \mum
y de forma alternativa de aproximadamente 15 \mum a
aproximadamente 35 \mum.
Las espumas HIPE preferidas útiles en la
presente invención tienen valores de densidad con respecto a la
sustancia seca de menos de aproximadamente 0,1 g/cc, de forma
alternativa de aproximadamente 0,01 g/cc a aproximadamente 0,1
g/cc, de forma alternativa de aproximadamente 0,01 g/cc a
aproximadamente 0,05 g/cc y de forma alternativa de aproximadamente
0,01 g/cc a aproximadamente 0,03 g/cc.
Un factor importante para determinar la
compresibilidad de la espuma es la flexibilidad del polímero
comprendido en la espuma. La flexibilidad es de forma típica
característica de polímeros con temperaturas de transición vítrea
relativamente bajas. La temperatura de transición vítrea (Tg)
representa el punto medio de la transición entre los estados
vítreos y elastomérico del polímero. Las espumas que comprenden uno
o más polímeros con una Tg superior a la temperatura de uso pueden
ser muy resistentes pero tenderán a ser rígidas y a sufrir daños
permanentes a la estructura de espuma cuando se compriman en un
grado elevado. Asimismo, las espumas que comprenden uno o más
polímeros con Tg alta tardarán de forma típica mucho tiempo en
recuperar un estado expandido tras haber sido almacenadas en un
estado comprimido durante períodos prolongados. La combinación
deseada de propiedades mecánicas, específicamente compresibilidad y
resiliencia, precisará la selección entre una gama de niveles y
tipos de monómeros para conseguir las propiedades finales
deseadas.
La Tg de las espumas se determina mediante
análisis mecánico dinámico (DMA) utilizando el método descrito en
la patente US-5.817.704, concedida a Shiveley y
col. el 8 de marzo de 1996. Las espumas HIPE útiles en la
presente invención tendrán preferiblemente temperaturas de
transición vítrea de aproximadamente -40ºC a aproximadamente 90ºC,
determinadas según este método.
El experto en la técnica comprenderá que la Tg
puede verse afectada por la presencia de materiales lipófilos que
pueden servir para plastificar el polímero comprendido en la espuma.
La medición de la Tg debería tener en cuenta el posible plastificado
bajo condiciones de uso.
El polímero comprendido en la espuma HIPE es
preferiblemente suficientemente resiliente para permitir la
reexpansión de la espuma en el tracto gastrointestinal después de
largos períodos de almacenamiento en un estado muy comprimido. De
forma típica, esta resiliencia preferida requiere que el polímero
esté reticulado para evitar que ocurra deformación permanente a
través de relajación de tensiones y/o fluencia. Una medida de dicha
deformación permanente es la recuperación de fluencia. Se debe
observar que muchos polímeros sintéticos son termoplásticos y, por
tanto, son susceptibles a relajación de tensiones y fluencia. En
dichos casos, la recuperación de fluencia puede ser muy leve. Por
ejemplo, una banda de fibras de polipropileno no tejidas de 1 mm de
espesor cargada a una presión de 5,1 kPa a 31ºC durante 4 horas se
recupera únicamente levemente tras retirar el peso. Por otro lado,
dado que son muy reticuladas, las espumas HIPE preferidas útiles en
la presente invención proporcionan excelente recuperación de
fluencia. De manera adecuada, cuando una espuma HIPE utilizada en la
presente invención se carga de forma similar a una presión de 5,1
kPa a 31ºC, recuperará prácticamente todo su espesor original en un
período de tiempo relativamente corto, en función de la Tg del
polímero comprendido en la espuma HIPE.
Otro parámetro clave de las espumas HIPE útiles
en la presente invención es su superficie específica, que se
determina mediante las dimensiones de las unidades celulares de la
espuma y mediante la densidad del polímero y es, por tanto, una
forma de cuantificar la cantidad total de superficie sólida
proporcionada por la espuma.
La superficie específica se determina midiendo
la cantidad de absorción capilar de un líquido con baja tensión
superficial (p. ej., etanol) que ocurre dentro de una muestra de
espuma de masa y dimensiones conocidas. Una descripción detallada
de un procedimiento de este tipo para determinar la superficie
específica de espumas mediante el método de absorción capilar se
expone en el apartado de métodos de ensayo de la patente
US-5.563.179, concedida a Stone y col. el 8
de octubre de 1996. Con las espumas de la presente invención se
pueden utilizar otros ensayos similares para determinar la
superficie específica. Las espumas HIPE preferidas según la presente
invención tienen una superficie específica por unidad de volumen
que es superior a aproximadamente 0,01 m^{2}/cc, de forma
alternativa superior a aproximadamente 0,015 m^{2}/cc y de forma
alternativa superior a aproximadamente 0,02 m^{2}/cc.
Las espumas HIPE útiles en la presente invención
serán generalmente lipófilas para facilitar que la espuma secuestre
lípidos u otros materiales lipófilos en el tracto digestivo. Por
ejemplo, las superficies internas de las estructuras de espuma HIPE
pueden ser convertidas en lipófilas mediante la retirada o
neutralización de tensioactivos hidrofilizantes y sales restantes
en la estructura de espuma después de la polimerización. Las
espumas lipófilas son útiles para secuestrar sustancias lipófilas
presentes en el tracto digestivo y/o para rigidizar dichas
sustancias para mitigar efectos no deseables tales como escape
anal.
Si se desea, la espuma se puede hacer hidrófila
o anfifílica mediante tratamiento con agentes humectantes. Se puede
desear hidrofilicidad para facilitar el secuestro de líquidos
alimenticios acuosos para mitigar efectos no deseables tales como
diarrea.
Las presentes composiciones pueden ser
administradas al mismo tiempo que otros materiales o ingeridos por
separado como parte de un régimen de dosificación durante un periodo
de tratamiento. Las presentes composiciones pueden, por tanto,
comprender de forma opcional, por ejemplo, uno o más fármacos,
inhibidores de enzimas, agentes laxantes, vitaminas, nutrientes,
excipientes, adyuvantes, saborizantes, diluyentes, lubricantes,
edulcorantes, agentes antimicrobianos y/o similares.
Una descripción de vitaminas y nutrientes se
proporciona en Handbook of Nonprescription Drugs, 6ª edición,
capítulo 10, págs. 141-174, 1979. Las vitaminas y
nutrientes adecuados (incluyendo micronutrientes) incluyen, aunque
no de forma limitativa, vitaminas solubles en grasa incluyendo
vitaminas A, D y E; vitaminas solubles en agua incluyendo vitaminas
B_{1}, B_{2}, B_{6} y B_{12}; niacina;
beta-caroteno; licopeno; bioflavonoides; ácido
fólico; biotina; ácido pantoténico; colina; inositol; así como
minerales incluyendo hierro, calcio, cinc, cobre, selenio;
oligoelementos incluyendo flúor, yodo, cromo, cobalto, manganeso,
molibdeno, níquel, estaño, vanadio y silicona; y combinaciones de
los
mismos.
mismos.
Como ejemplo adicional, las composiciones en la
presente invención pueden comprender de forma opcional una o más
sustancias tales como inhibidores de enzimas (p. ej., inhibidores de
lipasa) o agentes laxantes, o se pueden utilizar junto con uno o
más inhibidores de enzimas o agentes laxantes dosificados de forma
simultánea o por separado. A título ilustrativo, en las presentes
composiciones se pueden incluir de forma opcional uno o más de
varios inhibidores de enzimas, o se pueden administrar de otro modo
junto con las presentes composiciones (p. ej., simultáneamente con
las presentes composiciones o en tiempos predeterminados con
respecto a la administración de las composiciones). Los inhibidores
de lipasa producen de forma eficaz grasa y/o aceite no digerido
in situ que puede disolver toxinas lipófilas y apresurar su
eliminación del cuerpo. Ejemplos de dichos compuestos incluyen
tetrahidrolipstatina (orlistat; XENICAL®) y sus derivados descritos
en la patente US-4.598.089, concedida a Hadvary
y col. el 1 de julio de 1986, incluyendo aquellos compuestos
que tienen la siguiente estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
en donde A es el
grupo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Otros ejemplos de dichos inhibidores de lipasa
incluyen
2-amino-4H-3,1-benzoxazin-4-ona
y sus derivados como se describe en la patente WO 0040247,
publicada el 13 de julio de 2000;
2-oxi-4H-3,1-benzoxazin-4-onas
y sus derivados como se describe en la patente WO0040569, publicada
el 13 de julio de 2000;
2-tio-4H-3,1-benzoxazin-4-ona
y sus derivados como se describe en la patente WO0153278, publicada
el 26 de julio de 2001; teasaponina descrita en Han y col.,
Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord., vol. 25, págs.
1459-1464, 2001;
alfa-ceto-amidas de cadena larga
descritas en Chiou y col., Lipids, vol. 36, págs.
535-542, 2001; extracto de Nomame Herba descrito en
Yamamoto y col., Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord.,
vol. 24, págs. 758-764, 2000; alquilfosfonatos
quirales descritos en Cavalier y col., "Chem. Phys.
Lipids", vol. 100, págs. 3-31, 1999;
isómeros quirales de beta-lactona descritos en
Tomoda y col., Biochem. Biophys. Res. Commun., vol. 265,
págs. 536-540, 1999; y Pluronic
L-101 descrito en Comai y col., Int. J.
Obes., vol. 4, págs. 33-42, 1980.
Una descripción de excipientes y/u otros
adyuvantes adecuados se proporciona en "Inactive Ingredient
Guide", publicado por U.S. Food and Drug Administration (véase,
por ejemplo, http://www.fda.gov/cder/drug/iig). Excipientes
y/o adyuvantes especialmente adecuados comprenden ésteres de
sorbitán tales como monolaurato de sorbitán o monooleato de
sorbitán; celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa, acetato de celulosa o etilcelulosa; psilio y
fracciones del mismo; almidón y sus derivados; carbómeros;
polietilenglicol y sus ésteres tales como PEG estearato; gomas
tales como goma xantano, goma karaya, goma gellan o goma arábiga;
ceras tales como cera de tipo parafina o cera de abeja, carragenato;
gelatina; pectina; glicerol (glicerina); ftalato de
poli(acetato de vinilo); n-vinilpirrolidona;
sales inorgánicas tales como sales de calcio, sales de magnesio,
sales de aluminio o sales de cinc; óxidos inorgánicos tales como
óxido de calcio u óxido de magnesio y combinaciones de los
mismos.
La composición se puede administrar de cualquier
forma adecuada incluyendo, por ejemplo, una cápsula, pastilla,
comprimido, pastilla masticable, suspensión, supositorio o
similares. Para elaborar una forma de dosificación adecuada se
puede emplear cualquier método o proceso en donde se emplee un
dispositivo mecánico para comprimir la espuma en formas sólidas
incluyendo cápsulas y comprimidos que utilizan aglutinantes y/o
recubrimientos adecuados que son conocidos por el experto en la
técnica.
De forma opcional, las espumas utilizadas en la
presente invención son espumas poliméricas de células abiertas muy
compresibles que pueden ser compactadas para reducir el volumen de
la espuma sustancialmente. Tras la ingestión de la composición, la
espuma se puede reexpandir en el tracto gastrointestinal para
producir saciedad y así reducir el apetito. Para mantener la espuma
polimérica de células abiertas en un estado comprimido y facilitar
su procesamiento en formas de dosificación adecuadas tales como una
cápsula, comprimido o pastilla, pueden resultar útiles aglutinantes
solubles en agua o entéricos. Tras la administración de la
composición, la espuma se puede reexpandir en el tracto
gastrointestinal después de la disolución del aglutinante. Esta
expansión puede producir saciedad además de facilitar el secuestro
de grasas por parte de la espuma.
Se puede utilizar cualquier cantidad segura y
eficaz, aunque las dosis muy pequeñas pueden no ser suficientemente
eficaces y las dosificaciones altas pueden resultar excesivamente
grandes para su administración. Los regímenes de dosificación
incluyen aquellos donde la dieta del animal comprende de
aproximadamente 0,02% a aproximadamente 2%, de forma alternativa de
aproximadamente 0,03% a aproximadamente 1% y de forma alternativa de
aproximadamente 0,1% a aproximadamente 0,5%, de la espuma, en peso
de la dieta con respecto a la sustancia seca. Por ejemplo, para una
persona que consume una dieta de aproximadamente 600 gramos de
alimentos al día (con respecto a la sustancia seca), una dosis útil
comprendería de aproximadamente 0,12 gramos a aproximadamente 12
gramos, de forma alternativa de aproximadamente 0,18 gramos a
aproximadamente 6 gramos y de forma alternativa de aproximadamente
0,6 gramos a aproximadamente 3 gramos, de espuma al día. De forma
alternativa, la dosificación se puede calcular como porcentaje de
lípido ingerido. Regímenes de dosificación útiles incluyen aquellos
donde la espuma se administra en peso con respecto a lípidos
ingeridos, por ejemplo, administrando la espuma en una cantidad que
es de aproximadamente 0,15% a aproximadamente 15%, de forma
alternativa de aproximadamente 0,2% a aproximadamente 7% y de forma
alternativa de aproximadamente 0,75% a aproximadamente 3,75%, del
lípido ingerido, todo expresado en peso. Por ejemplo, para una
persona que consume una dieta que comprende aproximadamente 80
gramos de lípido al día, una dosis útil comprendería de
aproximadamente 0,12 gramos a aproximadamente 12 gramos, de forma
alternativa de aproximadamente 0,16 gramos a aproximadamente 5,6
gramos y de forma alternativa de aproximadamente 0,6 gramos a
aproximadamente 3 gramos, de espuma al día.
Como se ha indicado en la presente memoria, se
pueden incluir diversos componentes opcionales en las composiciones
de la presente invención. En una realización adicional de la
presente invención, se proporcionan kits que comprenden:
- (a)
- una primera composición que comprende la espuma HIPE polimérica de células abiertas no absorbible y no digerible descrita en la presente memoria y
- (b)
- una segunda composición que comprende un componente seleccionado del grupo que consiste en vitaminas, inhibidores de lipasa, laxantes y combinaciones de los mismos.
En la presente memoria se han descrito diversas
vitaminas, inhibidores de lipasa y agentes laxantes, incluyendo
aquellos que son preferidos para su uso en la presente invención. De
acuerdo con la presente realización, la primera composición y la
segunda composición estarán presentes en los kits como composiciones
separadas, p. ej., como formas de dosificación separadas que están
envasadas de forma conjunta, por ejemplo, dentro de un dispositivo
de confinamiento.
En una realización adicional de la presente
composición, otros kits pueden comprender:
- (a)
- una composición que comprende la espuma HIPE polimérica de células abiertas no absorbible y no digerible descrita en la presente memoria; e
- (b)
- información asociada con el uso de la composición que proporcionará una o más ventajas seleccionadas del grupo que consiste en secuestro de materiales lipófilos, tratamiento de dolor gastrointestinal, tratamiento de urgencia fecal, tratamiento de obesidad, pérdida de peso, control de peso, tratamiento de hiperlipidemia, tratamiento de diarrea, inhibición de escape anal, reducción de niveles de sustancias tóxicas y combinaciones de las mismas.
Preferiblemente, dicha información indica que
una de las ventajas descritas en la presente memoria resultará
cuando las composiciones se utilizan conforme a las instrucciones de
uso.
En una realización alternativa o adicional, los
presentes kits incluyen ayudas para mejorar la adhesión al
tratamiento con respecto a la administración de composiciones de la
presente invención. En esta realización, los kits pueden
comprender:
- (a)
- una composición que comprende la espuma HIPE polimérica de células abiertas no absorbible y no digerible descrita en la presente memoria; e
- (b)
- indicaciones o instrucciones de uso.
Por ejemplo, dichas indicaciones o instrucciones
de uso pueden incluir el tamaño recomendado y la frecuencia de
dosificación, la dosis máxima permisible y/o cualquier
contraindicación. Como ejemplo especialmente preferido, dichos kits
pueden incluir láminas blíster en las que cada lámina comprende la
dosis diaria total de la composición que debe ser administrada por
el usuario. Las láminas blíster pueden estar divididas en secciones,
normalmente por medio de perforaciones en donde cada sección de
dosis de la lámina blíster comprende una cantidad o dosis prescrita
de la composición sola o, por ejemplo, con uno o más inhibidores de
lipasa integrados en la composición de la presente invención o
completamente separados. Véase, por ejemplo, la patente WO 9822072,
publicada el 28 de mayo de
1998.
1998.
Los presentes usos no terapéuticos resultan
convenientes para una variedad de finalidades que están relacionadas
con el secuestro de diversos materiales incluyendo,
preferiblemente, materiales lipófilos. Estos usos resultan, por
tanto, adecuados para la finalidad de secuestrar lípidos no
digeridos, sustitutos de lípidos no digeridos, toxinas y/u otros
materiales presentes en el tracto gastrointestinal. Los usos son
también convenientes para tratar dolor gastrointestinal, tratar
urgencia fecal, tratar obesidad, tratar hiperlipidemia, tratar
diarrea, inhibir escape anal, reducir niveles de sustancias tóxicas
(por ejemplo, en el tracto gastrointestinal), reducir los niveles
de colesterol en sangre, producir saciedad, efectuar pérdida de
peso, efectuar control de peso y combinaciones de los mismos en un
animal.
Los usos de la presente invención comprenden la
administración de la presente composición en un animal
(preferiblemente un mamífero y, con máxima preferencia, una
persona). Aunque las composiciones pueden ser administradas de una
variedad de formas que serán bien conocidas por el experto, se
prefiere la administración oral. Aunque no se limita la frecuencia
de administración, las presentes composiciones se administran de
forma típica sin una frecuencia o según sea necesario o pueden ser
administradas de manera más rutinaria de forma semanal, diaria o
con una frecuencia mayor o menor. Por ejemplo, se puede administrar
la composición con comidas al menos una vez al día o, de forma
alternativa, al menos de dos a tres veces al día.
En la presente memoria, el término
"administrar" con respecto a una composición particular
significa proporcionar la composición a un animal (incluyendo a uno
mismo) y/o indicar, ordenar o aconsejar el uso de la composición
para cualquier finalidad (preferiblemente, para una finalidad
descrita en la presente memoria). "Administración" es el
sustantivo correspondiente. Cuando la administración de una o más de
las presentes composiciones se indica, ordena o aconseja, dicha
indicación puede ser aquella que ordena y/o informa al usuario que
el uso de la composición puede proporcionar y/o proporcionará una o
más de las ventajas descritas en la presente memoria. Ejemplos no
limitativos de dicha instrucción o información se exponen en la
presente memoria como parte de la descripción de los presentes
kits.
La administración dirigida puede comprender, por
ejemplo, indicaciones orales (p. ej., a través de la instrucción
oral, por ejemplo, de un médico, profesional de la salud,
profesional u organización de ventas y/o medios de radio o
televisión (es decir, publicidad) o indicaciones escritas (p. ej., a
través de indicaciones escritas, por ejemplo, de un médico u otro
profesional de la salud (p. ej., guiones), un profesional o una
organización de ventas (p. ej., a través de, por ejemplo, folletos
de marketing, panfletos u otros medios instructivos), medios
escritos (p. ej., Internet, correo electrónico u otros medios
relacionados con el ordenador), y/o embalaje asociado con la
composición (p. ej., una etiqueta presente en el envase que contiene
la composición). En la presente memoria, el término "escrito"
incluye descriptores a través de palabras, imágenes, símbolos y/u
otros signos visibles. No es necesario que estas indicaciones
utilicen las palabras concretas utilizadas en la presente memoria,
sino que dentro del ámbito de esta invención se contempla el uso de
palabras, imágenes, símbolos y similares que tengan un significado
igual o similar.
Las espumas HIPE que son útiles según la
presente invención pueden ser preparadas mediante los siguientes
procesos:
Métodos generales para preparar espumas HIPE se
describen en las patentes US-5.149.720, concedida a
DesMarais y col. el 22 de septiembre de 1992;
US-5.260.345, concedida a DesMarais y col. el
9 de noviembre de 1993; US-5.268.224, concedida a
DesMarais y col. el 7 de diciembre de 1993;
US-5.563.179, concedida a Stone y col. el 8
de octubre de 1996; US-5.650.222, concedida a
DesMarais y col. el 22 de julio de 1997;
US-5.741.518, concedida a DesMarais y col. el
21 de abril de 1998, y US-5.827.909, concedida a
DesMarais y col. el 27 de octubre de 1998.
Se prepara una espuma HIPE según el método
descrito en la patente US-5.650.222, concedida a
DesMarais y col. el 22 de julio de 1997, utilizando una fase
acuosa que comprende 10% de cloruro cálcico y 0,05% de persulfato
potásico y una fase oleosa que comprende 55 partes de EHA, 33 partes
de DVB-42, 12 partes de HDDA y 6 partes de DGMO. La
relación agua:aceite es 60:1, en peso. En la presente memoria, EHA,
DVB-42, HDDA, DGMO y DTDMAMS son,
respectivamente:
EHA = acrilato de 2-etilhexilo;
comercializado por Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI
DVB-42 = divinilbenceno, 42% de
pureza con 58% de etilestireno; comercializado por Dow Chemical
Corp., Midland, MI
HDDA = 1,6-hexanodioldiacrilato;
comercializado por Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI
DGMO = monooleato de diglicerol, comercializado
por Danisco Ingredients, Brabrand, Dinamarca
DTDMAMS = disebo metilsulfato de dimetilamonio,
comercializado por Witco Corp., Greenwich CT.
Se obtiene la espuma HIPE en forma de lámina
después de cortar, lavar y desecar según se describe en el método
de la patente US-5.650.222. Este material se
denomina Muestra 1.
Se disuelven cloruro cálcico anhidro (12,0 g) y
persulfato potásico (0,150 g) en 300 ml de agua. Esto proporciona
la fase acuosa que se va a utilizar para conformar la HIPE.
A una combinación de monómeros que comprende
acrilato de 2-etilhexilo (EHA) (5,50 g),
divinilbenceno (de 42% de pureza, siendo el resto etilestireno)
(DVB-42) (3,30 g) y
1,6-hexanodioldiacrilato (HDDA) (1,20 g) se añade
un monooleato de diglicerol de gran pureza (DGMO) (0,6 g) y disebo
metilsulfato de dimetilamonio (DTDMAMS)
(0,1 g).
(0,1 g).
Se pesa una parte de la fase oleosa (5,00 g) en
una taza de polietileno de alta densidad cilíndrica con caras
verticales y fondo plano. El diámetro interno de la taza es 70 mm y
la altura de la taza es 120 mm. Se agita la fase oleosa utilizando
un agitador superior equipado con un rotor de acero inoxidable unido
a la parte inferior de un árbol de acero inoxidable de 9,5 mm (3/8
pulgadas) de diámetro. El rotor tiene 6 brazos que se extienden
radialmente desde un buje central, cada brazo con una sección
transversal cuadrada de 3,5 mm x 3,5 mm y una longitud de 27 mm
medida desde el exterior del árbol hasta la punta del brazo. La fase
oleosa se agita con el rotor girando de 26,2 rad/s (250 rpm) a 31,4
rad/s
(300 rpm) mientras se añaden gota a gota 300 ml de fase acuosa precalentada (47ºC) desde un embudo de goteo de doble pared durante un periodo de aproximadamente 4 minutos. El rotor se levanta y baja dentro de la emulsión durante la adición de la fase acuosa para conseguir una emulsión espesa de fase interna elevada (HIPE) con mezclado uniforme de los componentes. Después de añadir toda la fase acuosa, se agita la emulsión durante un minuto adicional con una velocidad de rotor de aproximadamente 41,9 rad/s (400 rpm) para conseguir una HIPE espesa y uniforme.
(300 rpm) mientras se añaden gota a gota 300 ml de fase acuosa precalentada (47ºC) desde un embudo de goteo de doble pared durante un periodo de aproximadamente 4 minutos. El rotor se levanta y baja dentro de la emulsión durante la adición de la fase acuosa para conseguir una emulsión espesa de fase interna elevada (HIPE) con mezclado uniforme de los componentes. Después de añadir toda la fase acuosa, se agita la emulsión durante un minuto adicional con una velocidad de rotor de aproximadamente 41,9 rad/s (400 rpm) para conseguir una HIPE espesa y uniforme.
Se cubre el recipiente con una tapa de metal y
se coloca en un horno de endurecimiento mantenido a 65ºC durante 16
horas. Una vez completada la polimerización/endurecimiento, el
recipiente se retira del horno y se deja enfriar a temperatura
ambiente. Se retira la espuma HIPE endurecida del recipiente. La
espuma en este punto está saturada con fase acuosa residual que
contiene emulsionantes disueltos o suspendidos, electrolito y
residuos de iniciador. La espuma se rebana en discos de
aproximadamente 1 cm de espesor utilizando un rebanador de carne de
tipo de charcutería. Se desecan todas las rebanadas colocándolas
entre dos piezas de papel de filtro en un embudo Büchner unido a un
matraz de filtro. Se aplica vacío al matraz de filtro mediante un
aspirador de laboratorio en donde la muestra se comprime colocando
un dique de caucho sobre la muestra y manteniendo el sistema bajo
vacío hasta que la espuma no expulse más líquido. Se libera el vacío
para proporcionar un disco de espuma desecada.
Este material se denomina Muestra 2 en la tabla
incluida a continuación. Las muestras de espuma HIPE con otras
formulaciones preparadas de forma similar se designan Muestras
3-5 en la tabla incluida a continuación. En cada
caso, la cantidad de fase oleosa varía para conseguir la relación
entre agua y aceite deseada (relación W:O):
en
donde:
EHA = acrilato de 2-etilhexilo;
comercializado por Aldrich Chemical Co.
DVB = divinilbenceno, basado en 42% de pureza
con 58% de impureza de tipo etilestireno; comercializado por Dow
Chemical Corp.
HDDA = 1,6-hexanodioldiacrilato;
comercializado por Aldrich Chemical Co.
tB-Sty =
4-terc-butilestireno, comercializado
por Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI
Sty = estireno, comercializado por Aldrich
Chemical Co., Milwaukee, WI
La espuma desecada de la etapa de preparar la
espuma HIPE se lava sucesivamente resaturándola con agua y
desecándola utilizando un embudo Büchner equipado con un dique de
caucho como se ha descrito anteriormente. A continuación, se lava
la espuma dos veces con 2-propanol de forma similar
antes de ser secada en un horno al vacío ventilado durante tres
horas. La espuma seca se rebana en cubos de aproximadamente 5 mm x 5
mm x 5 mm utilizando una hoja de afeitar.
La espuma desecada de la etapa de preparar la
espuma se seca en un horno ventilado a 65ºC durante tres horas, se
retira del horno y se deja enfriar a temperatura ambiente. Se
colocan aproximadamente 2 gramos de la espuma seca en un mezclador
de cocina equipado con un recipiente de vidrio de 1,5 l. Ejemplos de
mezcladores adecuados son los fabricados por Sunbeam Products Inc.,
Boca Raton, FL (p. ej., OSTERIZER®). Se añade agua (500 ml) al
recipiente y se tritura el contenido durante suficiente tiempo para
obtener una suspensión acuosa espesa que comprende partículas de
espuma menores de aproximadamente 1 mm de diámetro. De forma típica,
resultan suficientes aproximadamente 30 segundos a velocidad baja.
Se transfiere la suspensión acuosa a un embudo Büchner que contiene
papel de filtro adecuado y se deseca la espuma utilizando un dique
de caucho como se ha descrito anteriormente. Se pueden combinar y
desecar conjuntamente varios lotes de material. Se lava la torta de
filtración retirándola del embudo Büchner y redispersando las
partículas de espuma en agua destilada con una relación de
aproximadamente 250 ml de agua por gramo de espuma seca. Se filtra y
deseca la suspensión acuosa resultante utilizando un embudo Büchner
y un dique de caucho como se ha descrito anteriormente. Se lava,
filtra y deseca una vez más la torta de filtración en agua
destilada y, a continuación, dos veces en isopropanol según el
mismo procedimiento. Se transfieren las partículas de espuma a una
bandeja de vidrio grande, se extienden en una capa de
aproximadamente 1 cm de espesor y, a continuación, se secan a un
peso constante en un horno ventilado a 65ºC.
Se formaron dos grupos de ratas emparejadas por
peso y se les administró una dieta con alto contenido en grasas
(17% de manteca de cerdo, en peso) durante 9 días. Uno de los grupos
también recibió la espuma HIPE en forma de partículas trituradas
del Ejemplo 1, Muestra 3, a 1,0% de la dieta. La dieta del otro
grupo (de control) contenía 17% de manteca de cerdo sin espuma
HIPE. Se midió la ingesta total y el volumen fecal cada día. Se
analiza el contenido de grasas de las heces reunidas durante los
últimos cinco días del periodo de alimentación según el método AOAC
954.04, publicado por AOAC International, Gaithersburg, MD. Los
resultados se indican en la siguiente tabla.
La excreción normal de grasa fue aproximadamente
el doble en el grupo que recibió espuma HIPE. No se observaron
efectos adversos de la espuma HIPE en los animales. Todas las ratas
siguieron comiendo durante todo el experimento y mantuvieron un
consumo de bebida y acicalado normales. Esta observación tiende a
descartar la presencia de cualquier enfermedad debida al uso del
material.
Se formaron cuatro grupos de ratas emparejadas
por peso y se les administró una dieta con alto contenido en grasas
(17% de manteca de cerdo, en peso) durante 4 semanas. Tres de los
grupos recibieron también espuma HIPE en forma de partículas
trituradas del Ejemplo 1, Muestra 3, a 0,25%, 0,5% o 1,0% de la
dieta. La dieta del cuarto grupo (de control) no contenía espuma
HIPE. Se midió la ingesta total y el volumen fecal cada día durante
la cuarta semana del tratamiento. Se analizó el contenido de grasas
de las heces reunidas según el método AOAC 954.04, publicado por
AOAC International, Gaithersburg, MD. Los tres grupos que recibían
espuma HIPE mostraron aumentos importantes estadísticamente de
excreción de grasas con respecto al grupo de control durante la
cuarta semana del tratamiento. Los resultados se presentan en la
siguiente tabla:
La excreción normal de grasas aumentó de
aproximadamente 50% a aproximadamente 96% en los grupos que
recibieron espuma HIPE según aumentaba la dosis de 0,25% a 1,0% de
la dieta. Los niveles de espuma HIPE bajos de 0,25% de la dieta
fueron bastante eficaces en cuanto a inhibición de absorción de
grasa.
No se observaron efectos adversos de espuma HIPE
en los animales después de cuatro semanas de consumo. Todas las
ratas continuaron comiendo durante todo el experimento y mantuvieron
un consumo de bebida y acicalado normales. Esta observación tiende
a descartar la presencia de cualquier enfermedad debida al uso del
material.
Se formaron tres grupos de ratas emparejadas por
peso y recibieron una dieta con alto contenido en grasas (30% de
calorías como aceite de maíz) durante 9 días. Uno de los grupos
recibió también 400 ppm de XENICAL® como parte de la dieta. El
tercer grupo recibió 400 ppm de XENICAL® y 0,5% de espuma HIPE en
forma de partículas trituradas del Ejemplo 1, Muestra 1, como parte
de la dieta. Se midió la ingesta de dieta total durante todo el
estudio y se midió la producción fecal en tazas de cola adaptadas a
los animales durante los dos últimos días del estudio. Se analizó
el contenido de grasas del conjunto de heces recogidas de cada
animal durante dos días según el método AOAC 954.04, publicado por
AOAC International, Gaithersburg, MD.
La siguiente tabla muestra los resultados de los
análisis de excreción de grasas. Los dos grupos que recibieron
XENICAL® excretaron considerablemente más grasas que el grupo de
control. Además, el grupo de XENICAL® más espuma HIPE excretó
considerablemente más grasa que el grupo que recibió únicamente
XENICAL®.
Los datos indican una ventaja inesperada de
combinar una espuma polimérica de células abiertas con un inhibidor
de lipasa. La cantidad de grasa excretada como porcentaje de grasa
ingerida en los animales que reciben tanto la espuma como el
inhibidor de lipasa conjuntamente fue considerablemente mayor que la
cantidad combinada excretada por los animales que reciben la espuma
o el inhibidor de lipasa por separado.
En los días 5 y 7 del estudio, dos observadores
que ignoraban el tratamiento alimenticio de los animales juzgaron
el aspecto de cada animal. Estos observadores asignaron valores
numéricos que aumentaban con la cantidad de aceite observado en la
piel. El valor 1 se utilizó para describir animales sin aceite
evidente en su piel. El valor 5 se utilizó para describir animales
con más de 90% de su piel recubierta con aceite. Los valores 2, 3 ó
4, correspondientemente, se asignaron a animales con cantidades
intermedias de aceite en la piel.
Los resultados de esta valoración se muestran en
la siguiente tabla:
El grupo que recibía únicamente XENICAL® era
considerablemente diferente de los otros dos grupos.
Se obtienen cápsulas de gelatina vacías de
tamaño 00 de Eli Lilly & Co., Indianapolis, IN. Se muele un
orificio de fondo redondo con caras verticales de aproximadamente
8,3 mm de diámetro y aproximadamente 18 mm de profundidad en un
bloque de resina de policarbonato utilizando un molino esférico. Se
inserta una cápsula de gelatina en el orificio y se llena con cubos
de 5 mm de espuma HIPE del Ejemplo 1, Muestra 2. La espuma se
comprime en la parte inferior de la cápsula utilizando una varilla
de vidrio de 7,1 mm de diámetro con extremo redondeado. Se añaden
más cubos de espuma HIPE a la cápsula y se comprimen sucesivamente
hasta que la cápsula está llena de espuma comprimida. Se retira la
cápsula del bloque de resina de policarbonato y se tapa para
proporcionar una forma de dosificación adecuada. Cada cápsula
contiene aproximadamente 0,375 gramos de espuma HIPE.
Se comprime espuma HIPE del Ejemplo 1, Muestra
1, en una cápsula de gelatina junto con XENICAL® como se ha
descrito anteriormente para proporcionar una forma de dosificación
conveniente de XENICAL® con la espuma HIPE.
Se mezcla espuma HIPE del Ejemplo 1, Muestra 1,
con hidroxipropil metilcelulosa y se comprime en una prensa para
pastillas o comprimidos para proporcionar una pastilla o comprimido
como forma de dosificación conveniente.
Claims (10)
1. El uso de una espuma HIPE polimérica, de
células abiertas, no absorbible y no digerible en la fabricación de
un medicamento para secuestrar uno o más materiales lipófilos
presentes en el tracto gastrointestinal de un animal.
2. El uso de una espuma HIPE polimérica, de
células abiertas, no absorbible y no digerible en la fabricación de
un medicamento para tratar dolor gastrointestinal, tratar urgencia
fecal, tratar obesidad, tratar hiperlipidemia, tratar diarrea,
inhibir escape anal, reducir niveles de sustancias tóxicas
lipófilas, reducir niveles de colesterol en sangre y combinaciones
de los mismos en un animal.
3. El uso de la reivindicación 1 o la
reivindicación 2, en donde la espuma tiene una densidad de menos de
0,1 g/cc.
4. El uso de cualquiera de las reivindicaciones
anteriores, en donde el medicamento además comprende un inhibidor de
lipasa.
5. El uso de la reivindicación 4, en donde el
inhibidor de lipasa se selecciona de
2-amino-4H-3,1-benzoxazin-4-ona
y sus derivados;
2-oxi-4H-3,1-benzoxazin-4-onas
y sus derivados;
2-tio-4H-3,1-benzoxazin-4-ona
y sus derivados; tetrahidrolipstatina y sus derivados;
alquilfosfonatos quirales; isómeros quirales de
beta-lactona y mezclas de los mismos.
6. El uso no terapéutico de una espuma HIPE
polimérica, de células abiertas, no absorbible y no digerible para
realizar un control de peso en un animal secuestrando uno o más
materiales lipófilos presentes en el tracto gastrointestinal del
animal.
7. La composición que comprende una espuma HIPE
polimérica, de células abiertas, no absorbible y no digerible y un
inhibidor de lipasa.
8. Un kit que comprende una espuma HIPE
polimérica, de células abiertas, no absorbible y no digerible y un
inhibidor de lipasa.
9. La composición de la reivindicación 7 o el
kit de la reivindicación 8, en donde el inhibidor de lipasa se
selecciona de
2-amino-4H-3,1-benzoxazin-4-ona
y sus derivados;
2-oxi-4H-3,1-benzoxazin-4-onas
y sus derivados;
2-tio-4H-3,1-benzoxazin-4-ona
y sus derivados; tetrahidrolipstatina y sus derivados;
alquilfosfonatos quirales; isómeros quirales de
beta-lactona y mezclas de los mismos.
10. La composición de la reivindicación 7 o el
kit de la reivindicación 8, en donde la espuma tiene una densidad
de menos de 0,1 g/cc.
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