KR20120120960A - 비만 및 비만 관련 질환 치료용 조성물 및 비만 및 비만 관련 질환의 치료방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 올리스타트와 같은 리파제 억제제 섭취 시 부작용을 효과적으로 치료하고, 섭취한 올리스타트의 효능을 유지하는 방법으로, 위장관의 리파제 효소와 비가역적으로 결합하는 올리스타트 화합물을 섭취하는 단계; 소화되지 않은 지방이 장에서 유화된 상태로 남아있도록 시메치콘 화합물을 섭취하는 단계; 및 유화된 지방을 하부 소장에서만 흡수하도록 장용피 활성탄을 섭취하는 단계를 포함하는 방법으로 올리스타트를 단독으로 섭취할 때에 일어나는 부작용을 방지할 수 있다.

Description

비만 및 비만 관련 질환 치료용 조성물 및 비만 및 비만 관련 질환의 치료방법{COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING OBESITY AND OBESITY-RELATED CONDITIONS}

본 출원은 2006년 9월 18일 출원된 미국 특허출원 제11/522,627호(경구용 리파제 억제제인 올리스타트의 부작용을 감소시키는 방법 및 경구용 리파제 억제제인 올리스타트의 부작용을 감소시키는 의약 조성물)의 분할출원인 미국 특허 제7,662,373호(경구용 리파제 억제제인 올리스타트의 부작용을 감소시키는 방법 및 경구용 리파제 억제제인 올리스타트의 부작용을 감소시키는 의약 조성물, 2010년 2월 16일 발행)의 부분연속출원인 미국 특허출원 제12/658,331호(올리스타트 효능의 유지방법, 2010년 2월 8일 출원)의 부분연속출원이다. 출원인은 전술한 특허 및 특허출원 각각의 이익을 주장한다. 또한, 전술한 특허 및 특허출원 각각의 개시 내용은 본원에 참조로서 포함된다.

현재 의학 문헌은 직접 체중 감량 약물로 말미암은 미국에서의 400건의 사망을 기록했다. 이러한 사망은 출혈성 뇌졸중, 심장마비와 심지어 자살 때문에 빚어졌다. 문제의 체중 감량 약물은 식욕 감퇴제로, 식욕을 감소시킬 뿐만 아니라 중추신경계 흥분제이기도 했다. 식욕 감퇴성 체중 감량 제품에 의한 사망과 심각한 합병증 때문에 최근 미국 식품 의약국은 제약회사에 시장으로부터 수많은 체중 감량 약물을 제거하라고 지시했다. 이들 중추신경계 자극성 식욕 감퇴제 모두는 식품 의약국의 허가를 받았으며, 의사가 체중 감량을 추적 관찰하도록 표시되어 있다. 예를 들어, 1996년, 매우 널리 처방되었던 체중 감량 약물(펜펜/리덕스 FEN-PHEN/REDUX)이 두 가지 생명을 위협할만한 질환, 즉, 심장판막 손상과 원발성 폐고혈압을 일으킨다는 사실이 밝혀졌다. 그 결과, 해당 제약업체는 집단소송으로 수십억 달러를 지급했다. 펜플루아민과 덱스플루아민 같은 제네릭 약품을 포함한 펜펜/리덕스는 식욕 감퇴제로 분류되는 체중 감량 약물로 증명되었다. 중추신경계 흥분제처럼 작용하는 이들 특정 교감 신경 흥분성 아민은 장기간 사용할 경우, 심장판막 손상과 원발성 폐고혈압의 위험을 상당히 증가시키는 것으로 밝혀졌다.

최근에는 다양한 비식욕감퇴성 체중 감량 약물이 개발되어 시장에 소개되었다. 그러한 유형의 한 제품이 리파제 억제제이다. 췌장 리파제는 소화시킨 지방을 위의 하부 관강과 소장에서 작은 사슬 지방산으로 분해하는 효소이다. 이러한 췌장 리파제의 활성을 억제하는 다양한 화합물이 개발되었다. 이들 리파제 억제제는 췌장 리파제 효소의 작용을 억제하여 섭취한 지방의 흡수를 감소시키므로, 체중 감량에 이용된다. 이러한 리파제 억제제 가운데 하나가 바로 올리스타트(테트라하이드로립스타틴으로도 알려져 있다)이다. 올리스타트는 제니칼?(로슈)과 알리?(글락소스미스클라인)라는 상표명으로 광고되고 있다. 미국에서 제니칼은 단위 용량당 120mg의 올리스타트를 포함하는, 의사의 처방전이 필요한 약 제품이지만, 알리는 처방전 없이 판매되며 단위 용량당 60mg의 올리스타트를 함유한다.

올리스타트(테트라하이드로립스타틴)와 관련된 리파제 억제제는 "류신 유도체"라는 발명의 명칭으로 1986년 7월 1일 발행된 미국 특허 제4,598,089호에 기술되어 있다. 비만 및 비만과 관련된 다양한 의학 질환을 치료하기 위한 이러한 작용들은 미국 특허 제5,245,056호와 제5,399,720호에 더 기술되어 있다. 미국 특허 제6,696,467호는 체중 감량 및 식욕 억제에 의해 비만을 치료하기 위한 리파제 억제제 테트라하이드로립스타틴(올리스타트)의 특정 이점을 더 교시하고 정의한다. 올리스타트를 함유하는 약학적 조성물과 그러한 조성물을 제조하는 방법은 예를 들어, "테트라하이드로립스타틴을 함유하는 조성물"이라는 발명의 명칭으로 1999년 12월 21일 발행된 미국 특허 제6,004,996에 기술되어 있다. 이 특허는 테트라하이드로립스타틴을 최적화하여 치료를 위해 위의 관강으로 전달하고자 마이크로스피어로 생산하는 발명을 기술한다. 이들 마이크로스피어는 리파제 억제제에 결합할 수 있는 넓은 표면적 덕분에 리파제 억제제로 매우 효과적으로 작용한다. "립스타틴 유도체 가용성 섬유질 정제"라는 발명의 명칭으로 2003년 8월 19일 발행된 미국 특허 제6,607,749호는 올리스타트로 지방 축적을 치료하고, 올리스타트와 관련된 대변실금을 동시에 치료하는 이원 치료법을 기술한다. 다른 리파제 억제제로는 세틸리스타트가 있다. 세틸리스타트 및 관련된 리파제 억제제는 "리파제 억제 활성이 있는 티에노-(1,3)-옥사진-4-온(thieno-(1,3)-oxazin-4-ones)"이라는 발명의 명칭으로 2008년 8월 5일 발행된 미국 특허 제7,407,954호에 기술되어 있다. 상기 인용한 특허 각각의 개시 내용은 본원에 참조로서 포함된다.

식욕 감퇴제와 달리, 올리스타트와 기타 리파제 억제제는 전신에 흡수되지 않으며, 장에서만 작용한다. 올리스타트는 신경을 자극하지 않고, 신경전달물질이 아니고, 교감 신경 흥분성 아민도 아니며, 식욕 감퇴제가 아니다. 올리스타트는 리파제 억제제이고, 섭취한 지방의 25-35%의 소화 및 흡수를 저해하여 체중 감량을 가져온다. 비전신 흡수 리파제 억제제인 올리스타트는 1999년에 처음으로 안전하고 효과가 있다고 하여 식품의약국의 승인을 받았다. 나아가, 식품의약국이 올리스타트를 처방전이 필요한 약에서 처방전이 필요 없는 일반의약품으로 (용량을 120mg에서 60mg으로 줄여서) 전환하도록 하였을 때, 올리스타트의 안전성은 다시 확인되었다. 의사의 처방전 없이 직접 판매되는 상태는 제품이 의사의 관리 감독마저 필요하지 않을 만큼 안전하다는 고도의 신뢰를 부여한다.

올리스타트와 기타 리파제 억제제는 섭취한 지방의 흡수를 줄여 비만을 치료하는 데는 효과적이나, 이들 약물의 사용과 관련된 몇 가지 위장관의 부작용이 있다. 이들 부작용은 일반적으로 소화되지 않은 지방이 위장관을 통과하여 발생한다. 의사용 편람은 1, 2년 동안 2,800명의 환자를 대상으로 한 올리스타트 임상시험의 부작용을 다음과 같이 열거하고 있다:

상부 위장관 부작용:

복부 통증/불편 25.5%

메스꺼움 8.1%

하부 위장관 부작용:

지방이 엉겨 붙음(oily spotting) 26.6%

가스 - 분비물 동반 23.9%

배변을 참을 수 없음(fecal urgency) 22.1%

지방변/기름변 26.0%

지방질 배설 11.9%

배변 횟수 증가 10.8%

대변실금 7.7%

리파제 억제제로서 올리스타트는 섭취물이 소장에서 흡수되지 않는 흡수 불량 상태를 일으키며, 따라서 하부 장 및 직장을 통해 제거해야만 한다. 이러한 부작용 모두는 커다란 지방 덩어리를 제거하면서 직접적으로 발생한다.

2007년 1월 13일 공보에 게재한 식품의약국 발간 "올리스타트 자문위원회 브리핑 문서"의 표 7.3은 올리스타트 60mg은 연구 참가자의 89.1%에 부작용을 일으켰으며, 올리스타트 120mg은 연구 참가자의 91.4%에 부작용을 일으켰다고 기록했다. "올리스타트 자문위원회 브리핑 문서"는 올리스타트 60mg(처방전 없이 직접 판매)은 섭취한 지방의 25%의 소화와 흡수를 억제하지만, 올리스타트 120mg (처방전 필요)은 섭취한 지방의 30%의 소화와 흡수를 억제할 것이라고도 보고했다. 소화되지 않고 흡수되지 않은 섭취 지방이 바로 올리스타트 사용 시 모든 부작용의 원인이다.

올리스타트는 체중 감량을 촉진하는 데 효과적이라고 나타났지만, 그 사용과 관련된 부작용은 예상했던 매출액보다 낮은 매출액을 가져왔다. 심지어 낮은 일반의약품 용량도 이러한 부작용을 없애지 못했다. 실질적으로 처방전 없이 판매되는 올리스타트 매출액은 대중의 제품 수용 부족 탓에 예상했던 매출액의 일부분에 불과했다. 제품 수용의 부족은 사회적으로 허용할 수 없는 올리스타트의 분비물을 동반한 가스 배출과 본의 아니게 기름변을 직장으로 분비하게 되는 부작용 때문이다. 올리스타트 부작용은 올리스타트를 체중 감량을 위해 사용할 경우, 엄격한 저지방 식단에서도 50%의 대상자에서, 그리고 일반(끼니당 지방 25g) 미국 식단의 90% 대상자에서 보고되었다.

올리스타트 사용과 관련된 부작용을 줄이기 위한 노력으로, 일반의약품 올리스타트 마케터는 소비자에게 끼니당 15g 이내의 지방을 함유한 저지방 식단을 약속해야 하고, 올리스타트에 의한 부작용에 대비를 해야 한다고 지시했다. 후자는 소비자에게 예를 들어 "알리를 복용할 때는 작업 시 어두운 색의 바지를 착용할 것", "알리를 복용할 때는 작업 시 여벌의 속옷을 착용할 것", "집에 머무를 수 있는 주말에 알리 복용을 개시할 것"과 같은 지시를 포함하였다.

올리스타트 마케터는 또한 올리스타트와 관련된 부작용을 없애거나 줄이는 방법을 개발하고자 했다. 호프만 라로슈가 시작하고 글락소스미스클라인이 계속한 10년에 걸친 올리스타트의 분비물을 동반한 가스 배출과 본의 아니게 기름변을 직장으로 분출하는 부작용을 막기 위한 해결책 또는 조절제를 개발하고자 하는 연구 개발 프로젝트에도, 이러한 노력은 성공을 거두지 못했다. 따라서, 본 발명이 속한 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 여태까지 올리스타트의 "부작용"을 극복하고자 했던 모든 사람들의 실패를 알고 있다. 이 산업은 여전히 올리스타트 치료 효능을 유지하면서 올리스타트 "처리 효과"에 대한 해결책을 찾고 있다. 실제로, 본 출원의 출원일 현재, 글락소스미스클라인 소유의 웹사이트는 여전히 그들이 "올리스타트의 효능에 영향을 미치지 않고 장 내의 묽은 지방을 결합시킬 성분 또는 제형 기술"을 찾고 있다고 밝히고 있다.

올리스타트의 마케터는 지방변증(steatorrhea)으로 문제를 정의하고 있지만, 이는 정확하지 않다. 실제 문제 그리고 소비자의 올리스타트에 대한 예상보다 낮은 수용도의 원인은 바로 "속옷 문제"이다. 지방변증은 지방성 대변으로 정의된다. 지방변증은 보고된 흡수 불량의 징후이며, 지방변증 원인에 대한 감별 진단을 규정한다. 그러나 지방변증을 겪는 대상자는 분비물을 동반한 가스 배출이나 지방이 엉겨 붙는 일을 겪지 않는다. 올리스타트는 흡수 불량 상태를 유도하여, 지방변증을 유도하겠지만, 대상자가 오랫동안 극저지방 식단을 유지하도록 설득하면 제한된 성공은 충족할 것이다. 저지방 식단을 섭취하면 보통은 과체중이 되지 않으므로, 대부분 사람은 체중 감량을 위해 올리스타트를 사용하기 위한 목적만으로는 저지방 식단을 유지하려고 하지 않을 것이다. 다시 한번 말하지만, 지방변증은 분비물을 동반한 가스 배출과 지방이 엉겨 붙는 이른바 "속옷 문제"를 일으키지 않는다.

비만 및 비만 관련 질환 치료를 위한 수많은 조성물과 방법은 존재할 수 있지만, 본 발명자보다 먼저 본원에 기술한 바와 같은 발명을 하였거나 사용한 사람은 아무도 없었다고 믿는다.

아래 특정 실시예에 관한 설명은 본 발명의 범위를 제한하는 데 사용되어서는 안 된다. 본원에 개시한 버전의 다른 특징, 양태 및 장점은 다음의 설명인 본 발명을 실시하는 최적의 형태 중 하나로 여겨지는 실시예를 통해 당업자에게 명백해질 것이다. 본원에 기재된 버전은 실현될 것이므로, 본 발명에서 벗어나지 않는 모든 양태, 기타 서로 다른 그리고 명백한 양태가 가능하다. 따라서, 도면과 설명은 사실상 설명적으로 여겨져야 하며, 제한적으로 여겨져서는 안 된다.

본 설명은 포유류 개체에서 비만 또는 비만 관련 질환 치료용 조성물(또는 약제)를 제공한다. 비만 또는 비만 관련 질환의 치료방법뿐만 아니라 리파제 억제제(예: 올리스타트 또는 세틸리스타트) 사용과 관련된 부작용을 감소 또는 방지하는 방법 또한 제공된다. 리파제 억제제(예: 올리스타트 또는 세틸리스타트)의 효능을 유지하면서 리파제 억제제 사용과 관련된 부작용을 감소 또는 방지하는 방법 또한 제공된다. 본원에서 기술한 하나 이상의 조성물 또는 의약을 함유하는 상업적 패키지 또한 제공된다. "비만 관련 질환"이라는 용어는 비만에 의하거나 또는 (예를 들어, 생화학적 또는 분자적 관련성에 의해) 비만과 관련된 어떠한 질병 또는 질환, 또는 임상적 비만에 앞서서 체중 증가 및/또는 관련된 생물학적 과정에 의하거나 관련이 있는 어떠한 질병 또는 질환을 의미한다. 비만 관련 질환으로는 대사증후군, 당뇨병(예를 들어, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병 및 임신성 당뇨병), 고지혈증, 고혈압 및 이상지질혈증이 있으나, 이에 한정되지 않는다.

올리스타트와 기타 리파제 억제제(예를 들어, 세틸리스타트) 사용과 관련된 속옷 문제, 즉, 분비물을 동반한 가스 배출과 지방이 엉겨 붙는 문제는 시메치콘 및 지방을 흡수하는 활성탄과 같은 계면활성제(또는 유화제)를 리파제 억제제와 함께 사용함으로써 조절할 수 있으며, 심지어 방지할 수 있다. 계면활성제는 상부 위장관에서 작용하여 소화되지 않은 지방을 구형이 아닌 상태로 유지하도록 하여 기름으로 된 얇은 막이 구불결장의 고유감각수용기(sensory propioceptors)에 제시되지 않도록 한다. 또한, 계면활성제는 소화되지 않은 지방이 활성탄에 의해 흡수될 수 있을 정도로 충분히 작은 방울 상태에 있도록 한다. 활성탄(활성탄소라고도 함)은 유상의 소화되지 않은 지방을 흡수하여, 올리스타트 및 기타 리파제 억제제 사용과 관련된 속옷 문제를 최소화하거나 방지한다. 일부 실시예에서, 활성탄은 장용피(enteric coated) 형태로 제공된다. 장용성 제피는 리파제 억제제의 효능을 유지시킬 뿐만 아니라, 활성탄에 의한 영양분 흡수를 최소화한다. 지방절제식단으로 올리스타트 사용과 관련된 속옷 문제를 최소화하거나 방지함으로써, 올리스타트는 더 나은 제품 수용도를 획득할 수 있다. 올리스타트 제품 수용도 상승은 더 많은 대상자들이 상당히 장기간의 체중 감량을 달성할 수 있게 할 것이다.

다른 것들 중에서 올리스타트 또는 기타 리파제 억제제 사용과 관련된 부작용을 줄이는 일실시예의 조성물과 방법에 관해 상세히 논의하기 전에, 위장관 및 올리스타트와 기타 리파제 억제제와 관련된 속옷 문제를 위한 의학 모델을 먼저 논의하는 편이 유용하다.

위장관

위장관은 다음의 세 개의 주요 부분으로 나뉜다. (1) 상부 위장 - 입, 식도, 위, (2) 소장 - 길이가 20피트로, 의사는 '장(bowel)'이라 함. (3) 대장 - 길이가 10피트로, 의사는 '결장(colon)'이라 함. 도 1은 인체 위장관의 일부를 빈 상태에서 개략적으로 도시한 것으로, 가장 윗부분부터 시작하면, 식도의 아랫부분이 위까지 이어진다. 위는 유문(유문판)과 십이지장으로 이어진다. 십이지장은 그 다음에 바터 팽대부(ampulla of Vater)에서 췌장을 소장으로 연결하는 췌관으로 갈라진다. 대장은 도 1에는 도시하지 않았다.

식사를 섭취하는 것에 대응하여, 위는 팽창하고 췌장은 췌장 리파제 효소를 췌관으로 분비한다. 췌장 리파제 효소는 바터 팽대부를 통해 십이지장((소)장의 처음 부분)으로 이동한다. 위는 내용물을 리드미컬하게 십이지장으로 내보내며, 십이지장에서 음식물은 췌장 리파제 효소와 혼합된다. 유문판은 역류를 방지한다. 효소는 섭취한 지방이 소장에서 흡수될 수 있도록 분해한다. 올리스타트(또는 기타 리파제 억제제)를 식사와 함께 섭취하면, 올리스타트는 십이지장에서 췌장 리파제 효소와 결합하여 췌장 리파제 효소를 비활성화시킨다. 올리스타트는 췌장 리파제 효소와 비가역적인 결합을 형성하여 결합된 효소가 섭취한 지방을 분해하는 것을 막는다. 이는 지방의 흡수를 감소시켜 체중 감량으로 이어진다. 예로써, 올리스타트 60mg 용량은 (대변 지방 분석에 의해) 섭취한 지방의 25%의 소화와 흡수를 방지하는 것으로 나타났다. 그리고 올리스타트 120mg 용량은 섭취한 지방의 30%의 소화와 흡수를 방지하는 것으로 나타났다. 그러나 흡수되지 않고 소화되지 않은 지방은 소장과 대장을 통해 이동하여 최종적으로 올리스타트와 관련된 부작용을 일으킨다.

" 속옷 문제 " 를 위한 의학 모델

올리스타트 제품 수용도에 부정적으로 영향을 미치는 분비물을 동반한 가스 배출과 지방이 엉겨 붙는 속옷 문제를 위한 의학 모델은 변실금(대변실금)이지 췌장 부전증 또는 지방변증이 아니다. 전체 위장관은 불수의적인 평활근으로 이루어져 있지만, 수의근도 있는 두 영역(목 윗부분과 항문 근육)이 있다. 입과 식도의 약 3분의 1은 수의적 연하(voluntary swallowing)를 가능하게 하지만, 항문 기구는 가스의 수의 방출과 배변을 할 수 있게 한다. 위장관 말단은 가로무늬근을 통한 수의 조절과 이들 가로무늬근에 대한 불수의적 반사작용 모두의 지배를 받는다.

위장관의 원위 말단을 조절하는 두 개의 괄약근, 즉, 내부 항문 괄약근과 외부 항문 괄약근이 있다. 내부 항문 괄약근은 말단의 구불결장이 골반 격막의 창으로 관통하는 생리적 괄약근이다. 골반 격막은 수의적으로 조절되는 가로무늬근으로 이루어진다. 이러한 거근들을 조임으로써, 창은 수축을 통해 닫힌다(케겔운동). 외부 항문 괄약근은 위장관 원위 말단의 폐쇄를 유지하는 작용을 하는, 수의적으로 조절되는 둥근 가로무늬근이다. 양 괄약근의 근긴장도는 미주신경을 통한 자율적인 조절의 지배를 받는데, 보통은 외부 괄약근은 완전히 폐쇄되어 있고, 내부 괄약근은 이완되어 있다. 천골극 신경이 온전함을 확실히 하기 위해, 간단한 임상 시험이 이용된다. 구해면체 반사(bulbocavernosa reflex)는 클리토리스 또는 음경 귀두를 압박하여 자극시킨 외부 항문 괄약근의 반사 경축이다. 이 반사궁은 슬개반사(무릎반사)처럼 불수의적이며 원위 척수에 의해 매개된다.

구불결장은 압력을 감지하는 고유감각수용기로 가득 차 있다. 이들 고유감각수용기는 일반적으로 구불결장 내 대변에 의한 압력과 구불결장 내 가스에 의한 압력 사이의 차이를 구별할 수 있다. 가스는 외부 항문 괄약근의 단순한 수의적인 이완에 의한 배출이 허용된다. 배변은 외부 항문 괄약근의 이완과 수의 작용인 복부 근육에 의한 복강 내 압력 증가에 의해 달성된다. 외부 항문 괄약근과 내부 항문 괄약근은 사회적 상황이 가스 또는 대변 배출에 부적합한 경우에 수의적으로 수축된다.

가스는 소화를 돕는 보통의 세균에 의해 생산된다. 이는 소장 내에서 어느 정도 일어나지만, 대부분 대장에서 발생하며, 위에서는 전혀 일어나지 않는다. 가스는 유미즙 및 (겨처럼) 소화되지 않는 섭취물과 섞여 평활근의 정상적인 연동운동에 의해 소화관의 길이 방향을 따라 나아가게 된다. 어떠한 경우든 복부 수술 후에는 소장의 연동운동이 마비되어 가스가 소장과 대장에 축적된다. 수술 후 환자의 '가스를 통과시키는' 능력은 의사에게 정상적인 연동운동과 소장 기능의 복귀를 암시한다.

분비물을 동반한 가스 배출 (수의 작용)

가스로 말단 구불결장이 팽만하는 것은 정상적인 현상이다. 이러한 팽만은 고유감각수용기에 의해 인지된다. 외부 항문 괄약근의 수의적 이완은 가스가 빠져나갈 수 있도록 하여 구불결장의 고유감각수용기에 인지되는 팽만 압력을 없애준다. 그러나 올리스타트 또는 기타 리파제 억제제 사용으로 말미암은 지방 덩어리 같은 커다란 지방 덩어리도 고유감각수용기를 자극시킬 수 있다. 이는 '가스를 통과시킬' 필요로 해석할 수 있을 정도로 비슷한 감각적 자극이다. 가스의 수의적 배출은 또한 커다란 지방 덩어리도 방출시킬 것이다. 이것은 "페인트볼(서로에게 페인트가 든 탄환을 쏘는 게임)"로 묘사하면 가장 적합하다. 바로 반고체의 발사체를 배출하는 추진체이다. 이를 방지하기 위해서는 (저지방 식단을 통해) 커다란 지방 덩어리를 구불결장에 보내지 않도록 방지하거나, 반드시 구불결장으로 보내진 지방을 작은 방울의 형태로 하거나 (여기서 후술하는 바와 같이) 활성탄으로 흡수되도록 할 수 있다. 따라서 소화되지 않은 지방은 대변과 통과되므로, 이는 분비물을 동반한 가스 배출 없이 지방절제 식단에 올리스타트를 사용할 수 있게 한다.

지방이 엉겨 붙음 ( 불수의적 작용)

지방이 엉겨 붙는 것은 구불결장의 고유감각수용기에 가해진 지방 덩어리 자극에 대한 반응으로 외부 항문 괄약근의 이완이라는 불수의적인 반사이다. 외부 항문 괄약근을 수축하는 구해면체 반사와는 달리, 지방이 엉겨 붙는 일은 구역 반사와 더 비슷하게, 외부 항문 괄약근의 불수의적인 이완에 의해 일어난다. 지방이 엉겨 붙는 일은 보통 가스가 없는 상태에서 일어난다. 만일 구불결장에 팽만 가스가 존재한다면 대상자는 화장실에 가거나 수의적인 배설물을 동반한 가스 배출을 경험할 것이기 때문이다. 다시 한번 말하자면, 지방이 엉겨 붙는 것을 방지하기 위해서는 커다란 지방 덩어리가 구불결장의 고유감각수용기를 자극하는 것을 막아야 한다. 적당한 지방 또는 고지방 섭취를 하는 대상자에서, 배설물을 동반한 가스 배출과 지방이 엉겨 붙는 것은 올리스타트 사용에서 독특한 것이나, 지방변증은 그렇지 않다.

속옷 문제의 감소 또는 제거

출원인은 올리스타트 및 기타 리파제 억제제 사용과 관련된 "속옷 문제"를 리파제 억제제와 함께 계면활성제 및 활성탄을 투여하여 줄이거나 막을 수 있음을 발견했다. 이는 올리스타트 또는 기타 리파제 억제제 사용과 관련된 부작용을 방지하는 방법뿐만 아니라 비만 또는 비만 관련 질환의 치료방법을 제공한다. 리파제 억제제(예를 들어, 올리스타트 또는 세틸리스타트), 계면활성제 및 활성탄은 단위 용량 형태(예를 들어, 하나 이상의 정제 또는 캡슐제, 또는 심지어 액체 현탁액으로)의 약학적 조성물(또는 약제)로서 함께 복용할 수 있다. 대안적으로, 계면활성제와 활성탄(예를 들어, 계면활성제와 활성탄을 함유하는 하나 이상의 캡슐제 또는 정제)은 리파제 억제제와 별도로 복용할 수 있다. 특정 일실시예에서, 활성탄은 장용피 형태로 제공된다.

여기서 "단위 용량 형태"라는 용어는 원하는 치료효과를 달성하기 위해 일정한 수의 단위가 적합하도록 선택된 양에 명시된 구성성분들을 함유하는 물리적으로 별개의 단위를 의미한다. 예를 들어, 리파제 억제제와 계면활성제, 활성탄이 캡슐제 또는 정제 형태의 혼합물로 제공될 경우, 단위 용량(예를 들어, 식사와 함께 복용해야 하는 용량)은 각각의 캡슐제/정제가 비슷한 조성물로 이루어진 하나, 둘, 또는 세 개 (또는 그 이상의) 캡슐제/정제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 여기서 후술한 일실시예에서, 상기 조성물은 식사와 함께 복용하는 단일 캡슐제의 단위 용량 형태에 올리스타트, 시메치콘 및 활성탄을 포함한다.

일실시예에서, 리파제 억제제(예를 들어, 올리스타트 또는 세틸리스타트), 계면활성제(예를 들어, 시메치콘) 및 활성탄을 포함하는 약학적 조성물은 비만 또는 비만 관련 질환을 치료하기 위해 환자에게 투여된다. 상기 약학적 조성물은 리파제 억제제, 계면활성제 및 활성탄이 모두 환자의 위에서 분산되어 위의 내용물과 혼합되도록 구성된다. 식사와 상기 조성물을 섭취한 지 약 1시간 뒤, 췌장 리파제 효소가 바터 팽대부를 통해 췌장에서 십이지장으로 분비된다. 그곳에서 리파제 억제제는 췌장 리파제와 결합하여 불활성화시켜, 섭취한 지방의 소화와 흡수를 억제할 것이다. 또한, 계면활성제는 섭취한 지방이 (위와 소장에 계면활성제가 없는 경우에서처럼) 커다란 지방 덩어리로 합쳐지기보다는 크기가 매우 작은 상태로 유화액으로 남아있게 할 것이다. 계면활성제는 또한 섭취한 지방을 활성탄이 적절히 흡수하기에 적당히 작은 상태로 있게 한다. 계면활성제의 작용 덕분에 일단 섭취한 지방이 적당히 작은 물리적 상태로 있으면, 활성탄이 위와 소장 내에서 소화되지 않고 흡수되지 않은 지방을 흡수할 것이다. 세 가지 활성성분, 즉 활성탄, 시메치콘 및 올리스타트 중 어느 것도 몸으로 전신 흡수되지 않는다. 세 가지 모두는 소화관에 남아있다가 대변으로 제거된다.

앞 단락에서 기술한 실시예가 리파제 억제제와 관련된 속옷 문제를 막는데 효과적이라고 증명되었지만, 생체 외 시험은 리파제 억제제 일부가 활성탄에 의해 흡수되어, 췌장 리파제와 결합에 이용할 수 없게 된다는 점 때문에 리파제 억제제의 효능이 감소되는 것으로 나타났다. 예를 들어, 올리스타트 60mg을 시메치콘 및 400mg의 다공성 활성탄과 함께 투여하였을 경우, 생체 외 시험은 올리스타트 효능이 30% 감소한 것으로 나타났다. 그러나 출원인은 소화되지 않은, 유화된 지방을 효율적으로 흡수하여 속옷 문제를 방지하기 위해서는 활성탄이 위에서 방출될 필요가 없음을 발견했다. 차라리, 상기 약학적 조성물은 리파제 억제제와 계면활성제가 위에서 방출되도록 구성될 수 있으며, 활성탄은 소장까지는 방출되지 않는다. 그렇게 함으로써, 리파제 억제제는 활성탄 방출 전에 소장의 맨 처음 10센티미터(십이지장)에서 췌장 리파제 효소(약 25%)에 비가역적으로 결합하게 되어, 활성탄이 리파제 억제제의 췌장 리파제를 불활성화시키는 능력을 방해하지 않게 한다. 이러한 이유로, 여기서 상기 조성물 및 방법에 관한 일부 실시예의 활성탄은 리파제 억제제의 전체 효능을 유지하기 위해서 장용 코팅된다. 다공성 활성탄을 장용 제피함으로써, 상기 활성탄은 위에서 녹아 올리스타트를 불활성화시키지 않고, 대신 올리스타트가 리파제 효소에 비가역적으로 결합한 후에 소장 중간(또는 하부)에서 녹는다. 따라서, 장용성의 다공성 활성탄을 사용함으로써, 유화제의 작용에 의해 유미즙에 유화시킨, 소화되지 않은 작은 지방은 말단 소장에서 방출된 다공성 활성탄에 의해 킬레이트 화합물을 만들 수 있다.

장용성 제피는 위에서는 온전하게 남아있지만, 장에서는 근본적인 활성 물질을 녹여 방출시키도록 설계된다. 장용성 제피는 위의 산성 환경에서는 대체로 불용성이지만, 장 액체에는 다양한 pH에서 용해성이 있는 고분자이다. 일반적으로, 고분자 코팅은 정제 또는 펠릿에 적용되고, 이러한 코팅은 위에서 정제 또는 펠릿이 용해되는 것을 막는다. 소장의 pH는 길이 방향을 따라 증가하므로(십이지장에서는 약 3.0~4.0부터, 말단의 회장에서는 약 6.5 이상까지), 장용 제피의 두께뿐만 아니라 특정 용해 특성을 소장의 특정 영역의 특정 pH에서 녹는 장용 제피를 제공하는 데 이용할 수 있다. 장용 제피의 두께뿐만 아니라 유형을 적절히 선택하여, 소장 내의 원하는 위치에서 장용성 활성탄이 방출된다.

장용성 필름 제피는 일반적으로 두께가 30~50미크론이다. 활성탄의 장용 제피에 사용하는 고분자 필름 제피의 예로 다음을 포함한다.

·셀룰로스 아세테이트 프탈레이트

·하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트

·메틸아크릴산 공중합체 C형(USP/NF 기준)

·메틸아크릴산 공중합체 A형(USP/NF 기준)

예로써, 상업적으로 이용할 수 있는 장용 제피의 한 유형은 에보닉 데구사(Evonik Degussa Corporation)의 유드라짓(EUDRAGIT?) 고분자이다. 유드라짓 제피는 아크릴산 및 메타크릴산의 에스테르에서 유래한 공중합체로서, 제피의 물리화학적 성질은 공중합체 골격에 부착된 기능성 기에 의해 결정된다. 또 다른 예로서, 활성탄은 하나 이상의 결합제 및/또는 기타 적당한 부형제와 결합시켜 펠릿 또는 정제를 형성시킬 수 있고, 펠릿 또는 정제는 그 후 일반적으로 6.0 이상의 pH에서 용해되는 유드라짓 L 100 또는 유드라짓 L 12,5와 같은 장용성 고분자로 코팅된다. 그러한 장용성 제피는 주로 소장의 하부 3분의 1영역에서 방출될 것이다. 대안적으로, 주로 말단에 있는 회장에서 활성탄이 방출되도록 6.5 이상의 pH에서 용해되는 장용성 제피를 제공하기 위해 이러한 고분자 중 하나를 다른 유드라짓 고분자(예를 들어, 유드라짓 S 100 또는 유드라짓 S 12,5)와 함께 조합하여 사용할 수 있다. 물론 이들 특정 장용성 외피는 단순히 보기에 불과하며, 맞춤형 방출 프로파일을 제공하여 활성탄이 주로 또는 대부분 소장의 특정 영역에서 방출되도록 하는 다른 적당한 물질이 있음을 당업자는 인식할 것이다.

약학적 조성물의 장용성 제피는 주로 두 가지 경우에 즉, 매우 산성의 위 환경이 섭취한 약물을 파괴하여 효능을 감소시키는 것을 방지하기 위해, 그리고 섭취한 약물이 위 점막을 침식시키거나 손상을 입히는 것을 방지하기 위해 이용된다. 장용성 제피는 이러한 두 가지 조짐을 위해 제약 산업에서 널리 이용된다. 그러나 한정된 해부학적 공간인 위에서 복합적으로 동시에 투여한 약물들의 약물간 상호작용을 방지하기 위한 장용성 제피의 사용은 의학 또는 제약 산업에서 일반적이지 않다.

활성탄의 장용성 제피는 리파제 억제제가 췌장 리파제 효소와 결합하기 전에 활성탄이 리파제 억제제를 흡수하는 것을 방지할 뿐만 아니라, 활성탄과 시메치콘 사이의 약물간 상호작용도 방지한다. 또한, 장용성 제피는 활성탄이 환자가 섭취한 다른 약물, 비타민, 또는 다른 영양소를 흡수(또는 흡수를 제한)하는 것도 방지할 것이다. 마찬가지로, 활성탄이 유화된 지방을 흡수하기 위해 필요하므로, 장용성 제피는 소장에서 유화된 지방을 흡수하는 활성탄의 효능을 제한하는 다른 흡수된 물질로 활성탄이 과부화되는 것도 막아준다.

앞서 언급한 바와 같이, 장용성 제피가 녹아서 활성탄이 방출되는 위치는 이용한 특정 코팅의 두께에 의해 조절할 수 있다. 그러한 제조기술은 당업자에게 잘 알려져 있다. 일실시예에서, 장용성 제피는 활성탄이 말단의 소장(대략 소장 중간 지점부터 아래로)에서 주로 (>50%), 또는 심지어 대부분 (>75%) 방출되도록 구성된다. 다른 실시예에서, 장용성 제피는 활성탄이 소장의 하부 3분의 1영역에서 주로, 또는 심지어 대부분 방출되도록 구성된다. 또 다른 실시예에서, 장용성 제피는 활성탄이 말단의 회장(대장 바로 전에 위치한 소장의 일부분)에서 또는 말단의 회장과 상행 결장에 의해 한정되는 영역에서 주로, 또는 심지어 대부분 방출되도록 구성된다. 소장의 하부 3분의 1영역, 말단의 회장 또는 말단 회장과 상행 결장에서 활성탄을 방출하도록 장용성 제피를 구성함으로써, 활성탄이 환자가 섭취한 다른 물질들(예를 들어, 다른 약물, 비타민, 영양소 등)이 흡수되기 전에 이들을 흡수하는 활성탄의 능력을 제한하는 한편, 소화되지 않은 지방이 말단의 결장에 도달하기 전에 활성탄이 아직 이러한 지방을 흡수할 시간을 갖게 될 것이다.

도 2 내지 도 4는 여기서 기술한 조성물 및 방법이 올리스타트와 세틸리스타트와 같은 리파제 억제제 사용과 관련된 속옷 문제를 막는 한편, 체중 감량을 촉진하는 방식을 도시한 것이다. 도 2는 식사를 올리스타트, 시메치콘 및 장용성 활성탄과 함께 섭취한 지 약 1시간 30분 후의 환자의 위장관의 일부분을 도해로 나타낸 것이다. 올리스타트, 시메치콘 및 장용성 활성탄은 세 가지 활성성분 각각을 함유하는 하나 이상의 캡슐제 또는 정제로서, 또는 올리스타트를 함유하는 서로 다른 조성의 하나 이상의 별개의 캡슐제 또는 정제로서 (예를 들어, 올리스타트를 함유하는 캡슐 한 개와 시메치콘과 장용성 활성탄을 함유하는 캡슐 한 개, 또는 올리스타트, 시메치콘 및 장용성 활성탄을 각각 함유하는 개별 캡슐) 함께 섭취되었을 수 있다. 도 2에 나타난 바와 같이, 식사에 대응하여 위가 팽창되고, 췌장은 바터 팽대부를 통해 췌관과 십이지장(소장의 처음 부분)으로 췌장 리파제 효소를 분비한다. 도 2에서 언급한 바와 같이, 올리스타트와 시메치콘은 위 안에서 분산되어버렸지만, 활성탄은 하나 이상의 구체(예를 들어, 펠릿 또는 입자)로서 그대로 남아있다. 위는 그 내용물을 음식물이 췌장 리파제 효소와 혼합되는 십이지장으로 내보낸다.

도 3은 식사를 섭취한 지 약 1시간 뒤 약 절반이 빈 상태의 위를 도시한 것이다. 췌장 리파제 효소는 바터 팽대부를 통해 췌장으로부터 분비되었으며 계속 분비되고 있는 중이다. 올리스타트는 십이지장에서 리파제 효소와 결합하여 불활성화시켜, 비가역적인 결합을 이루고 있는 것으로 나타나 있으며, 모든 올리스타트가 소비되고 있다. 또한, 유화제인 시메치콘은 섭취한 지방이 (위와 소장에 시메치콘이 없는 경우에서처럼) 커다란 지방 덩어리로 합쳐지기보다는 크기가 매우 작은 상태로 유화액으로 남아있도록 해준다. 시메치콘은 또한 섭취한 지방이 활성탄이 적절히 흡수하기에 적당히 작은 상태로 있게 한다. 장용성 활성탄은 코팅이 아직 소장에서 녹지 않았으므로 도 3에서는 온전하게 남아있다.

도 4는 식사를 한 지 약 2시간 뒤의 빈 상태의 위를 도시한 것이다. 췌장은 리파제 효소가 고갈된 상태이고, 자유 상태의 지방이 여전히 작은 지방 덩어리의 유화액으로 존재하며, 장용성 제피는 소장의 말단 부분에서 녹아 활성탄을 방출시켜 그곳에서 활성탄이 소화되지 않은 지방을 흡수하기 시작했다. 활성탄은 이동하면서 유화액으로 된 자유 상태의 지방을 하부 장관을 통해 그리고 하부 장관 밖에서 계속 흡수한다. 올리스타트는 십이지장에서 리파제 효소와 완전히 비가역적으로 결합하였으며, 용해된 활성탄은 분비물을 동반한 가스 배출과 불수의적으로 지방이 직장에 엉겨 붙는 일과 같은 "부작용"을 방지하기 위해 유화된 지방을 주로 흡수하기만 한다.

위장관 통과는 선형적이고 점진적이다. 비유하자면, 그것은 보스턴에서 마이애미까지 이동하는 두 열차에 비유할 수 있다. 마이애미행 정오의 기차가 보스턴을 떠날 때, 보스턴발 아침 8시 기차는 정오에 뉴욕에 있다. 두 열차는 같은 선로(즉, 위장관)를 이용하고 같은 속도로 이동하므로, 그들은 결코 충돌하지 않을 것이다. 이것은 리파제 억제제와 장용성 활성탄의 순차적인 작용을 이용하는 근거인 선형적이고 점진적인 일반 소장의 기능으로, 비록 리파제 억제제와 장용성 활성탄을 함께 섭취하지만 두 가지가 섞이는 것을 방지한다.

계면활성제에 관하여, 시메치콘이 이용될 수 있다. 대안적으로 계면활성제는 스테아록시 디메치콘, 디메치콘, 메치콘, 비스-아미노프로필 디메치콘, 아미노프로필 디메치콘, 아모디메치콘, 아모디메치콘 하이드록시스테아레이트, 베헤녹시 디메치콘, C24~28 알킬 디메치콘, C30~45 알킬 메치콘, 시메치콘, C30~45 알킬 디메치콘, 세테아릴 메치콘 및 세틸 디메치콘의 하나 이상을 포함할 수 있다. 시메치콘은 액체 형태로 (예를 들어, 하나 이상의 다른 활성성분과 함께 젤라틴 캡슐로) 또는 고체로 (예를 들어, 말토덱스트린과 같은 과립 담체에 흡수된 시메치콘) 이용할 수 있다. 활성탄은 제약 등급의 USP 활성탄을 포함할 수 있고, 소화되지 않은 지방을 흡수하는 능력을 최대화하도록 (예를 들어, 고도의 다공성, 기공의 크기 등) 제조할 수도 있다. 리파제 억제제는 예를 들어, 미국 특허 제6,004,996호에 기재된 바와 같은 파우더 또는 펠릿을 포함할 수 있다.

앞서 언급한 바와 같이, 여기서 기재한 조성물(또는 약제)는 (피포정, 캡슐 모양의 정제(caplets), 환제 등을 포함하는) 정제, (경질 캡슐제, 연질 캡슐제, 젤라틴 캡슐제 등을 포함하는) 캡슐제, 또는 심지어 유화액 또는 (수성 현탁액뿐만 아니라, 환자 또는 의사가 물 또는 기타 액체와 혼합하여 현탁액을 형성하는 파우더 또는 입자로 된 혼합물도 포함하는) 현탁액으로 제형화할 수 있다. 상기 조성물은 또한 충전제, 결합제, 담체, 희석제, 향미제와 감미료, 착색제, 가공 보조제(예를 들어, 활택제, 과립화제, 윤활제, 붕괴제 등)와 같지만, 이에 한정되지는 않는 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제 및 기타 당업자에게 알려진 물질을 포함할 것이다.

일실시예에서, 상기 조성물은 한 층은 올리스타트(또는 세틸리스타트 또는 기타 리파제 억제제)를 시메치콘과 조합하여 포함하는 이중층의 정제를 포함한다. 이중층 정제의 다른 층은 장용성 활성탄을 포함한다. 상기 조성물은 단일의 이중층 정제가 단위 용량을 제공하도록 제형화할 수 있다. 대안적으로, 상기 조성물은 둘 이상의 이중층 정제가 단위 용량을 제공하도록 제형화할 수 있다.

이중층 정제에 대한 대안으로서, 상기 조성물은 장용성 활성탄의 중심층 및 올리스타트와 시메치콘을 함유하는 하나 이상의 외층을 (단일층으로 또는 별개의 층들로) 포함할 수 있다.

다른 실시예에서, 상기 조성물은 둘 또는 세 가지 별도의 정제 유형으로 제형화된다. 예를 들어, 한 정제는 올리스타트(또는 세틸리스타트 또는 기타 리파제 억제제)를 포함할 수 있고, 다른 정제는 시메치콘을 장용성 활성탄과 조합하여(예를 들어, 한 층은 시메치콘을 함유하고, 다른 층은 장용성 활성탄을 함유하는 이중층 정제로서) 포함할 수 있다. 대안적으로, 상기 조성물은 올리스타트(또는 세틸리스타트 또는 기타 리파제 억제제)를 함유하는 정제, 시메치콘을 함유하는 정제 및 장용성 활성탄을 함유하는 정제, 이렇게 세 가지 별도의 정제로 제형화할 수 있다.

또 다른 실시예에서, 상기 조성물은 올리스타트(또는 세틸리스타트 또는 기타 리파제 억제제), 시메치콘 및 장용성 활성탄을 포함하는 캡슐제를 포함한다. 상기 조성물은 단일 캡슐제가 단위 용량을 제공하도록 제형화할 수 있다. 대안적으로, 상기 조성물은 둘 이상의 캡슐제가 단위 용량을 제공하도록 제형화할 수 있다.

또 다른 예로, 도 5는 비만 또는 비만 관련 질환(예를 들어, 대사증후군, 제2형 당뇨병, 고지혈증, 고혈압, 이상지질혈증 등)의 치료에 사용하기 위한 예시용 단위 용량 약제(10)를 도시한 것이다. 약제(10)는 올리스타트 펠릿(또는 과립)(14)과 과립형 시메치콘(16)(시메치콘 분말이라고도 함)의 혼합물을 함유하는 캡슐제(12)를 포함한다. 올리스타트 펠릿은 예를 들어, 미국 특허 제6,004,996호에 따라 제조할 수 있다. 원한다면, 올리스타트와 시메치콘이 캡슐제(12) 내에서 접촉하는 것을 막기 위하여 비장용성 제피(예를 들어, 위에서 용해되는 제피)를 올리스타트 펠릿 및/또는 과립형 시메치콘에 제공할 수 있다. 구 형태의 장용성 활성탄 펠릿(18) 한 쌍도 캡슐제(12) 내에 제공된다. 물론 다른 모양과 크기의 펠릿, 또는 심지어 캡슐제(12)에 알맞은 크기의 장용성 활성탄의 장용성 정제 또는 캡슐제를 대신 사용할 수 있다. 또한, 적절한 용량을 제공하기 위하여 상기 캡슐 내에 그러한 장용성 정제 또는 펠릿을 어떠한 수나 크기로 제공할 수 있다. 올리스타트와 시메티콘을 환자의 위에서 방출할 수 있도록 캡슐제(12)는 위에서 용해되도록 구성된다. 장용성 활성탄 펠릿 또는 정제도 위에서 캡슐제(12)로부터 방출되지만, 장용성 제피는 펠릿 또는 정제가 소장의 하부 3분의 1영역에 도달할 때까지 온전한 상태로 남아있도록 구성된다. 그곳에서 올리스타트가 췌장 리파제 효소에 비가역적으로 결합한 후에, 활성탄을 방출할 수 있도록 장용성 제피는 완전히 용해된다. 도 5에는 도시되어 있지 않지만, 약제(10)는 여기서 앞서 기재하였거나 당업자에게 알려진 것과 같은 약학적으로 허용 가능한 부형제를 더 포함한다. 더 작은 캡슐 크기를 제공할 수 있도록 도 5에 나타낸 바와 같이 단위 용량은 두 개의 캡슐제를 포함할 수 있다는 점도 이해되어야 한다.

본원에 기재한 조성물과 방법의 일실시예에서, 단위 용량(예를 들어, 식사와 함께 복용하는 용량)은 올리스타트 30mg 내지 240mg을 포함한다. 다른 실시예에서, 단위 용량은 올리스타트 60mg 내지 120mg을 포함한다. 또 다른 실시예에서, 단위 용량은 올리스타트 120mg을 포함한다.

본원에 기재한 조성물과 방법의 다른 실시예에서, 단위 용량은 시메치콘(또는 다른 계면활성제 또는 계면활성제의 조합) 30mg 내지 300mg 및 장용성 활성탄을 최소 200mg 포함한다. 대안적인 실시예에서, 단위 용량은 시메치콘 50mg 내지 200mg과 장용성 활성탄 200mg 내지 600mg을 포함한다.

또 다른 예시용 조성물에서, 단위 용량은 올리스타트 30mg 내지 240mg, 시메치콘 100mg 내지 200mg 및 장용성 활성탄 200mg 내지 600mg을 포함한다.

본 명세서는 본 발명을 특별히 지적하고 명백히 청구하는 청구항으로 마치고 있지만, 본 발명은 첨부한 도면과 함께 기술한 아래의 특정 실시예에 관한 기술로부터 더 잘 이해되리라고 여겨진다. 도면에서 같은 숫자는 몇몇 그림을 통틀어 같은 구성요소를 나타낸다.
도 1은 인간의 위장관을 도식화하여 표현한 것으로, 그 중 중요한 부분에 대한 표지를 표시하였다.
도 2는 도 1과 비슷한 그림으로, 올리스타트, 시메치콘 및 장용피 활성탄과 함께 식사를 한 후, 약 한 시간 30분이 지난 경우를 나타낸 그림이다.
도 3은 도 2와 비슷한 그림으로, 식사 후 약 1시간이 지난 경우를 나타낸 그림이다.
도 4는 도 3과 비슷한 그림으로, 식사 후 약 2시간이 지난 경우를 나타낸 그림이다.
도 5는 올리스타트, 시메치콘 및 장용피 활성탄을 함유하는 일실시예의 캡슐제의 부분 단면도이다.
도 6은 도 5의 캡슐제 세 단위 용량의 블리스터 패키지의 개략적인 상면도이다.
도면은 어떤 방식으로든 한정하고자 하는 의도가 아니고, 본 발명의 다양한 실시예가 도면에 필수적으로 도시되지 아니한 것들을 포함하여 여러 가지 다른 방식으로 이루어질 수 있다고 여겨진다. 본 명세서에 포함되어 명세서의 일부분을 구성하는 첨부 도면은 본 발명의 몇 가지 양태를 나타내며, 설명과 함께 본 발명의 원리를 설명하는 역할을 한다. 그러나, 본 발명이 도면에 표시된 방식에 엄밀하게 제한되지 않는다는 점은 이해할 것이다.

실시예 1

경구로 섭취할 경우, 위에서 용해되는 캡슐제(도 5에 나타난 바와 같은)는 아래 성분들로 가득 차 있다.

펠릿형 올리스타트 120mg

과립형 시메치콘 130mg

장용성 활성탄 440mg

부형제 적당량

장용성 활성탄은 상기 캡슐제 내에 수용된 두 개의 장용성 원형 펠릿의 형태로 제공된다. 장용성 제피는 상기 캡슐제를 식사와 함께 섭취할 때, 활성탄이 소장의 하부 3분의 1영역에서 주로 방출되도록 구성된다. 이 실시예(뿐만 아니라, 본 명세서의 다른 실시예의 경우도)에서 세 가지 활성성분의 상기 양은 캡슐제 내의 활성선분의 실제 양을 나타낸다는 점도 주목해야 한다. 예를 들어, 과립형 시메치콘 130mg은 시메치콘만의 무게를 나타내며, 시메치콘 과립을 형성하는 데 사용된 담체 및 기타 부형제의 무게를 포함하지 않는다.

실시예 2

경구로 섭취할 경우, 위에서 용해되는 캡슐제(도 5에 나타난 바와 같은)는 아래 성분들로 가득 차 있다.

펠릿형 올리스타트 60mg

과립형 시메치콘 125mg

장용성 활성탄 300mg

부형제 적당량

장용성 활성탄은 상기 캡슐제 내에 수용된 두 개의 장용성 원형 펠릿의 형태이며, 여기서 장용성 제피는 상기 캡슐제를 식사와 함께 섭취할 때, 활성탄이 소장의 말단 부분에서 주로 방출되도록 구성된 형태로 제공된다.

실시예 3

경구로 섭취할 경우, 위에서 용해되는 두 개의 캡슐제(도 5에 나타난 바와 같은)는 각각 아래 성분들로 가득 차 있다.

펠릿형 올리스타트 60mg

과립형 시메치콘 65mg

장용성 활성탄 220mg

부형제 적당량

장용성 활성탄은 상기 캡슐제 내에 수용된 두 개의 장용성 정제 형태이며, 여기서 장용성 제피는 상기 캡슐제를 식사와 함께 섭취할 때, 활성탄이 말단의 회장에서 주로 방출되도록 구성된 형태로 제공된다.

본원에 기재한 약제는 다양한 방법으로 포장할 수 있다. 예를 들면, 개별적으로 수용된 약제들로 이루어진 스트립 또는 시트 형태의 블리스터 팩과 같은 단위 용량 포장이 이용될 수 있다. 당업자에계 잘 알려진 바와 같이, 블리스터 팩 시트 또는 스트립의 웹(web)과 뚜껑(리딩, lidding)은 개별적으로 수용된 단위 용량의 약제를 시트 또는 스트립으로 분리할 수 있도록 줄까지 그어져 있을 수 있다.

도 6은 안에 세 개의 포켓(24)이 있는 웹(22)를 포함하는 3회 용량 블리스터 팩(20)으로 되어있는 대안적인 실시예의 상면도를 도시한 것이다. 각 포켓(24)은 본원에 기재한 (예를 들어, 하나 이상의 캡슐제 또는 이중층 정제 형태의) 약제를 받아들여 수용할 수 있는 크기와 구성으로 되어있다. 포켓 (24)을 밀봉하는 뚜껑(또는 상부 웹)은 웹(22)의 아랫면에 부착되므로, 도 6에는 도시되어 있지 않다. 3회 용량의 약제 블리스터 팩(20)은 하루 치 약제 공급분량을 제공하며, 하나의 단위 용량은 세 끼 식사 각각과 함께 복용된다. 3회 용량의 블리스터 팩은 인쇄된 사용지침서와 함께 30 또는 31개의 그러한 블리스터 팩(즉, 한 달 치 약제 공급분량)을 포함하는 용기(예를 들어, 상자 또는 판지상자)에 포장할 수 있다. 물론 다른 유형의 3회 용량 포장과 다수의 3회 용량 포장을 수용하는 다른 유형의 외부 상자와 같이, 다른 형태의 포장을 사용할 수 있으므로, 도 6에 나타낸 3회 용량의 블리스터 팩은 단순히 예시용이다.

위에서 몇 가지 조성물과 방법을 논의하였지만, 논의한 조성물의 구성성분, 특징 및 이용방법은 위에서 제공한 맥락으로 한정되지 않는다고 이해되어야 한다. 또한, 본 명세서의 가르침을 고려하면, 본 명세서의 가르침이 결합되고 상호 교환될 수 있는 다양한 방식뿐만 아니라, 추가적이고 대안적인 적절한 구성성분, 특징, 구조 및 상기 조성물의 이용방법도 당업자에게는 명백할 것이다.

본 발명에서 다양한 버전을 보여주고 기재하였는데, 본 발명의 범위에서 벗어나지 않은 채 당업계에서 통상적인 지식을 가진 자가 적절히 변형하여 본원에 기재된 조성물과 방법의 또 다른 각색이 이루어질 수 있다. 그러한 가능성이 있는 변형 몇 가지가 언급되었으며, 다른 것들은 당업자에게 명백할 것이다. 예를 들어, 위에서 논의한 실시예, 버전, 기하학적 조건, 재료, 규모, 비율, 단계 등은 설명을 위한 것으로, 필수적인 것은 아니다. 따라서, 본 발명의 범위는 아래 청구항에 관해서 고려하여야 하며, 본 명세서와 도면에서 나타나고 기술한 상세한 구조와 작동에 제한적이지 않다고 이해된다.

Claims (31)

1. 치료적으로 유효한 양의 리파제 억제제를 유효량의 계면활성제 및 유효량의 장용성 활성탄과 조합하여 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 비만 또는 비만 관련 질환의 치료방법.
2. 제1항에 있어서,
   상기 리파제 억제제는 올리스타트 또는 세틸리스타트이고, 상기 계면활성제는 시메치콘인 것을 특징으로 하는 비만 또는 비만 관련 질환의 치료방법.
3. 제2항에 있어서,
   상기 리파제 억제제, 시메치콘 및 장용성 활성탄은 단위 용량 형태로 함께 투여하는 것을 특징으로 하는 비만 또는 비만 관련 질환의 치료방법.
4. 제2항에 있어서,
   상기 리파제 억제제는 상기 시메치콘 및 장용성 활성탄과는 별도로 투여하는 것을 특징으로 하는 비만 또는 비만 관련 질환의 치료방법.
5. 제3항에 있어서,
   상기 리파제 억제제는 올리스타트를 포함하는 것을 특징으로 하는 비만 또는 비만 관련 질환의 치료방법.
6. 제5항에 있어서,
   상기 장용성 제피는 활성탄이 소장의 하부 2분의 1 영역에서 주로 방출되도록 구성되는 것을 특징으로 하는 비만 또는 비만 관련 질환의 치료방법.
7. 제5항에 있어서,
   상기 장용성 제피는 활성탄이 소장의 하부 3분의 1영역에서 주로 방출되도록 구성되는 것을 특징으로 하는 비만 또는 비만 관련 질환의 치료방법.
8. 제5항에 있어서,
   상기 장용성 제피는 활성탄이 말단의 회장 및 상행 결장에서 주로 방출되도록 구성되는 것을 특징으로 하는 비만 또는 비만 관련 질환의 치료방법.
9. 제5항에 있어서,
   상기 단위 용량 형태는 30mg 내지 240mg의 올리스타트를 포함하는 것을 특징으로 하는 비만 또는 비만 관련 질환의 치료방법.
10. 제9항에 있어서,
    상기 단위 용량 형태는 60mg 내지 120mg의 올리스타트를 포함하는 것을 특징으로 하는 비만 또는 비만 관련 질환의 치료방법.
11. 제9항에 있어서,
    상기 단위 용량 형태는 30mg 내지 300mg의 시메치콘을 포함하는 것을 특징으로 하는 비만 또는 비만 관련 질환의 치료방법.
12. 제11항에 있어서,
    상기 단위 용량 형태는 100mg 내지 200mg의 시메치콘을 포함하는 것을 특징으로 하는 비만 또는 비만 관련 질환의 치료방법.
13. 제9항에 있어서,
    상기 단위 용량 형태는 200mg 내지 600mg의 장용성 활성탄을 포함하는 것을 특징으로 하는 비만 또는 비만 관련 질환의 치료방법.
14. 제5항에 있어서,
    상기 단위 용량 형태는 60mg 내지 120mg의 올리스타트, 100mg 내지 200mg의 시메치콘 및 200mg 내지 600mg의 장용성 활성탄을 포함하는 것을 특징으로 하는 비만 또는 비만 관련 질환의 치료방법.
15. 제5항에 있어서,
    상기 리파제 억제제, 시메치콘 및 장용성 활성탄은 환자가 식사를 하기 직전, 식사하는 동안 또는 식사 후 1시간 이내에 투여하는 것을 특징으로 하는 비만 또는 비만 관련 질환의 치료방법.
16. 제5항에 있어서,
    상기 단위 용량 형태는 구강으로 섭취할 수 있는 정제 또는 캡슐제를 적어도 하나 포함하는 것을 특징으로 하는 비만 또는 비만 관련 질환의 치료방법.
17. 제14항에 있어서,
    상기 단위 용량 형태는 적어도 하나의 구강으로 섭취할 수 있는 캡슐제를 포함하고, 여기서 상기 캡슐제와 상기 장용성 제피는 상기 올리스타트와 상기 시메치콘은 위에서 주로 방출되고, 상기 활성탄은 소장의 하부 3분의 1 영역에서 주로 방출되도록 구성되는 것을 특징으로 하는 비만 또는 비만 관련 질환의 치료방법.
18. 올리스타트로 치료를 받는 환자에게 유효량의 시메치콘과 유효량의 장용성 활성탄을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 올리스타트와 관련된 위장관 부작용을 줄이는 방법.
19. 치료적으로 유효한 양의 리파제 억제제를 유효량의 계면활성제 및 유효량의 장용성 활성탄과 조합하여 포함하는 것을 특징으로 하는 단위 용량 형태의 약학적 조성물.
20. 제19항에 있어서,
    상기 리파제 억제제는 올리스타트를 포함하고, 상기 계면활성제는 시메치콘을 포함하는 것을 특징으로 하는 단위 용량 형태의 약학적 조성물.
21. 제20항에 있어서,
    상기 단위 용량 형태는 30mg 내지 240mg의 올리스타트를 포함하는 것을 특징으로 하는 단위 용량 형태의 약학적 조성물.
22. 제21항에 있어서,
    상기 단위 용량 형태는 60mg 내지 120mg의 올리스타트를 포함하는 것을 특징으로 하는 단위 용량 형태의 약학적 조성물.
23. 제22항에 있어서,
    상기 단위 용량 형태는 30mg 내지 300mg의 시메치콘을 포함하는 것을 특징으로 하는 단위 용량 형태의 약학적 조성물.
24. 제23항에 있어서,
    상기 단위 용량 형태는 100mg 내지 200mg의 시메치콘을 포함하는 것을 특징으로 하는 단위 용량 형태의 약학적 조성물.
25. 제22항에 있어서,
    상기 단위 용량 형태는 200mg 내지 600mg의 장용성 활성탄을 포함하는 것을 특징으로 하는 단위 용량 형태의 약학적 조성물.
26. 제20항에 있어서,
    상기 단위 용량 형태는 60mg 내지 120mg의 올리스타트, 100mg 내지 200mg의 시메치콘 및 200mg 내지 600mg의 장용성 활성탄을 포함하는 것을 특징으로 하는 단위 용량 형태의 약학적 조성물.
27. 제26항에 있어서,
    상기 단위 용량 형태는 구강으로 섭취할 수 있는 정제 또는 캡슐제를 적어도 하나 포함하는 것을 특징으로 하는 단위 용량 형태의 약학적 조성물.
28. 제27항에 있어서,
    상기 단위 용량 형태는 적어도 하나의 구강으로 섭취할 수 있는 캡슐제를 포함하고, 여기서 상기 장용성 활성탄은 상기 적어도 하나의 캡슐제를 함유한 복수의 장용성 펠릿을 포함하고, 또한, 상기 캡슐제 및 상기 장용성 제피는 상기 올리스타트와 상기 시메치콘은 위에서 주로 방출되고, 상기 활성탄은 소장의 하부 2분의 1 영역에서 주로 방출되도록 구성되는 것을 특징으로 하는 단위 용량 형태의 약학적 조성물.
29. 제27항에 있어서,
    상기 단위 용량 형태는 적어도 하나의 구강으로 섭취할 수 있는 캡슐제를 포함하고, 여기서 상기 장용성 활성탄은 상기 적어도 하나의 캡슐제를 함유한 복수의 장용성 펠릿을 포함하고, 또한, 상기 캡슐제 및 상기 장용성 제피는 상기 올리스타트와 상기 시메치콘은 위에서 주로 방출되고, 상기 활성탄은 소장의 하부 3분의 1 영역에서 주로 방출되도록 구성되는 것을 특징으로 하는 단위 용량 형태의 약학적 조성물.
30. 제29항에 있어서,
    상기 단위 용량 형태는 120mg의 올리스타트, 130mg의 시메치콘 및 440mg의 활성탄을 포함하는 것을 특징으로 하는 단위 용량 형태의 약학적 조성물.
31. 개별적으로 수용된, 제19항 내지 제30항 중 어느 하나의 약학적 조성물의 단위 용량을 3개 함유하는 패키지.

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