ES2373877T3 - Composiciones, métodos y kits útiles para aliviar los efectos secundarios gastrointestinales de los inhibidores de lipasa. - Google Patents

Composiciones, métodos y kits útiles para aliviar los efectos secundarios gastrointestinales de los inhibidores de lipasa. Download PDF

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Abstract

Una composición que comprende: a) estearato cálcico; y b)un inhibidor de lipasa; en donde la relación de estearato cálcico a inhibidor de lipasa, en peso, es de al menos 1:1.

Description

Composiciones, metodos y kits utiles para aliviar los efectos secundarios gastrointestinales de los inhibidores de lipasa.
CAMPO DE LA INVENCION
La presente invenci6n se refiere a composiciones que comprenden un agente para aumentar la rigidez de tipo estearato calcico y un inhibidor de lipasa, en donde las composiciones son utiles para aumentar la rigidez de la grasa de la dieta no absorbida y el aceite presente en el tracto gastrointestinal, reduciendo con ello los efectos adversos gastrointestinales y la separaci6n de dichas sustancias de la materia fecal. Esta invenci6n se refiere de forma adicional a kits que comprenden las composiciones y metodos de uso de las composiciones y kits, y al uso de estearato calcico en la fabricaci6n de medicamentos para aumentar la rigidez de lfpidos no digeridos en el tracto gastrointestinal.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
Una parte significativa de la poblaci6n americana es considerada obesa, y una parte incluso mayor de esta poblaci6n se considera que tiene sobrepeso. La obesidad tambien se considera un problema creciente en otros pafses industrializados y en pafses en vfas de desarrollo donde grandes cantidades de personas se han acostumbrado a dietas con alto contenido cal6rico de influencia occidental. Se ha estimado que la obesidad contribuye al 50% de las enfermedades cr6nicas de las sociedades occidentales y es responsable de aproximadamente el 70% de las muertes prevenibles que se producen en los EE. UU. Los costes sanitarios asociados con la obesidad son considerables. Como resultado, el desarrollo de composiciones para perder peso es objeto de un importante interes comercial.
Entre los metodos para perder peso se incluye el uso de supresores del apetito, dietas hipocal6ricas, regfmenes basados en el ejercicio ffsico, inhibici6n de absorci6n de nutrientes de la dieta (por ejemplo, lfpidos), procedimientos quirurgicos y similares. Se ha desarrollado una variedad de composiciones para controlar el peso. Las caracterfsticas deseadas en dichos productos incluyen la falta de efectos adversos no deseables, alta eficacia, regfmenes con dosificaci6n adecuados y bajo coste. Los farmacos desarrollados para tratar la obesidad pueden tener efectos adversos no deseables, pueden ser accesibles unicamente bajo supervisi6n medica y pueden resultar relativamente costosos. Otros productos tales como los que tienen alto contenido en fibras pueden precisar dosis excesivamente grandes para ser eficaces.
Un metodo de inhibici6n de la absorci6n de lfpidos de la dieta es inhibiendo la digesti6n y/o metabolismo de estos lfpidos mediante la administraci6n de un material no absorbible adecuado para unirse a los lfpidos o secuestrarlos. Por ejemplo, la patente US-4.223.023, concedida a Furda el 16 de septiembre de 1980, describe la ingesti6n de quitosana para aglutinar acidos grasos y evitar su utilizaci6n. De forma similar, US-5.453.282, concedida a Kanauchi y col., publicada el 26 de septiembre de 1995, describe agentes inhibidores de la absorci6n de lfpidos de la dieta que comprenden una mezcla de quitosana y acido asc6rbico o una sal del mismo. Sin embargo, la eficacia de la quitosana en el aumento de la excreci6n de grasas es relativamente baja, requiriendo para hacerla eficaz como suplemento dietetico para el control del peso dosis tan grandes que resultan impracticables, Lengsfeld y col., Obesity Research, vol. 7, Suppl. 1, noviembre de 1999). En US-4.432.968 concedida a Page y col., publicada el 21 de febrero de 1984, se describen determinadas partfculas polimericas que absorben grasas. Tambien se describen polfmeros que se unen a grasas en WO 99/34787, concedida a Mandeville y col., publicada el 15 de julio de 1999. De forma similar, US-3.980.968, concedida a Ingleman y col., publicada el 14 de septiembre de 1976, describe determinados polfmeros de red (es decir, reticulados) que contienen grupos amino para unirse a acidos biliares. Polfmeros de poliuretano reticulado s6lidos que forman un gel en presencia de agua y que son capaces de aglutinar colesterol y lfpidos han sido descritos segun la patente US-4.340.699, concedida a Grouiller el 20 de julio de 1982.
Otro metodo para inhibir la digesti6n y/o metabolismo de lfpidos alimenticios es utilizar compuestos que inhiben la actividad de determinadas enzimas necesarias para la digesti6n de lfpidos. Polfmeros que inhiben la acci6n de lipasa pancreatica se describen en las patentes US-3.923.976, concedida a Fields y Johnson el 2 de diciembre de 1975, y US-4.211.765, concedida a Johnson y Fields el 8 de julio de 1980. Sin embargo, la eficacia de estos materiales para inhibir la digesti6n de lfpidos tambien es baja, medida por la excreci6n de grasas.
Otros inhibidores de la lipasa pueden reducir la digesti6n de grasa y aceite, causando con ello la eliminaci6n de grasa no absorbida y de aceite a traves de las heces. Ejemplos de inhibidores de la lipasa incluyen tetrahidrolipstatina (orlistat; XENICAL®) descrita en US-4.598.089, concedida a Hadvary y col., publicada el 1 de julio de 1986; inhibidores de la lipasa que incluyen 2-amino-4H-3,1-benzoxazin-4-ona y sus derivados descritos en WO 0040247 publicada el 13 de julio de 2000; 2-oxi-4H-3,1-benzoxazin-4-onas y sus derivados descritas en WO 0040569, publicada el 13 de julio de 2000; 2-tio4H-3,1-benzoxazin-4-ona y sus derivados descrita en WO 0153278, publicada el 26 de julio 2001; teasaponina descrita en Han y col., Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord., vol. 25, pags. 1459 - 1464, 2001; alfa-quetoamidas de cadena larga descritas en Chiou y col., Lipids, vol. 36, pags. 535 - 542, 2001; extracto de Nomame Herba descrito en Yamamoto y col., Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord., vol. 24, pags. 758 - 764, 2000; alquilfosfonatos quirales descritos en Cavalier y col., Cher. Phys. Lipids, vol. 100, pags. 3 - 31, 1999; is6meros quirales de beta-lactona descritos en Tomoda y col., Biocher.
Biophys. Res. Corrun., vol. 265, pags. 536 -540, 1999; y Pluronic L-101 descrito en Comai y col., Int. J. Obes., vol. 4, pags. 33 -42, 1980.
No obstante, el escape anal de aceite no digerido es un efecto adverso observado a menudo en sujetos tratados con dosis suficientemente grandes de inhibidores de lipasa para ser eficaces en el tratamiento de la obesidad. Se han descrito diversos enfoques para mejorar este efecto adverso. La combinaci6n de un inhibidor de lipasa con cantidades considerables de fibra bruta insoluble en agua para aumentar la inhibici6n de la absorci6n de grasa se describe en US-5.447.953, concedida a Isler y col., publicada el 5 de septiembre de 1995 La combinaci6n de un inhibidor de lipasa con determinados espesantes de calidad alimentaria poco fermentables, poco digeribles, hidr6filos, hidrocoloidales, o con emulsionantes para reducir el escape anal se describe en la patente WO 00/09122, concedida a Hug y col., publicada el 24 de febrero de 2000 De forma similar, la combinaci6n de un inhibidor de lipasa con quitosana o un derivado o sal de la misma para reducir el escape anal se describe en US-6.030.953, concedida a Bailly y col., publicada el 29 de febrero de 2000. No obstante, a niveles de dosificaci6n convenientes, la eficacia de dichos materiales para eliminar el escape anal es relativamente baja, tal como demuestran los niveles significativos de engrasado de piel oleosa en roedores.
En WO 02/098413 se describen mezclas eutecticas de olistato y sales de acidos grasos, utiles para tratar la obesidad, pero no describe estearato calcico.
Segun se ha descrito anteriormente en la presente memoria, el uso de dosis eficaces de agentes que inhiben determinadas enzimas necesarias para la digesti6n y absorci6n de grasas y aceites puede producir sfntomas significativos no deseables. Los materiales conocidos que secuestran o aglutinan lfpidos alimenticios de forma tfpica tienen poca eficacia, requieren dosis excesivamente grandes para ser eficaces en la prevenci6n o tratamiento de la obesidad o en el alivio de los efectos adversos asociados con ciertos farmacos, laxantes y sustitutos de grasa.
Por tanto, serfa deseable desarrollar una composici6n util para tratamientos como, por ejemplo, control de peso que: (1) sea adecuada para la ingesta; (2) tenga el mfnimo posible de efectos adversos no deseables; (3) sea altamente eficaz; (4) tenga regfmenes de dosificaci6n c6modos; y (5) sea ampliamente aplicable a diversos lfpidos, sustitutos de lfpidos, y otras sustancias lip6filas.
SUMARIO DE LA INVENCION
La presente invenci6n se refiere a composiciones que comprenden:
(a)
un agente para aumentar la rigidez de tipo estearato calcico segun se describe en la presente memoria; y
(b)
un inhibidor de la lipasa;
en donde la relaci6n del agente para aumentar la rigidez al inhibidor de lipasa, en peso, es de, al menos,
1:1 (por ejemplo, de 1:1 a 50:1).
En otra realizaci6n de la presente invenci6n la invenci6n se refiere al uso de estearato calcico en la fabricaci6n de un medicamento para aumentar la rigidez de sustancias lip6filas no digeridas presentes en el tracto gastrointestinal de un animal, cantidad eficaz del agente para aumentar la rigidez que debe administrarse al animal, asf como a una cantidad segura y eficaz de un inhibidor de lipasa.
En la presente memoria se proporciona tambien un kit, comprendiendo el kit:
(a)
una primera composici6n que comprende estearato calcico; y
(b)
una segunda composici6n que comprende un inhibidor de lipasa.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
A lo largo de esta descripci6n, se enumeran diversos documentos incluyendo, por ejemplo, publicaciones y patentes.
Todos los porcentajes y relaciones se calculan en peso, salvo que se indique lo contrario. Todos los porcentajes y relaciones se calculan con respecto a la composici6n total, salvo que se indique lo contrario.
En la presente memoria se mencionan nombres comerciales para componentes que incluyen diferentes ingredientes utilizados en la presente invenci6n. Los inventores de la presente invenci6n no pretenden limitarse a materiales con un determinado nombre comercial. En las descripciones de la presente memoria se pueden sustituir y utilizar materiales equivalentes (p. ej., aquellos obtenidos de una fuente diferente con un nombre o numero de referencia diferentes).
En la presente memoria, cuando una variable, resto, grupo, o similiar cualesquiera aparezca en mas de una ocasi6n en una variable o estructura cualquiera, su definici6n en cada ocasi6n es independiente de su definici6n en cualquier otra ocasi6n.
En la descripci6n de la invenci6n se incluyen varias realizaciones y/o caracterfsticas individuales. Como resultara evidente para el tecnico en la materia, puede realizarse cualquier combinaci6n de estas realizaciones y caracterfsticas para obtener ejecuciones preferidas de la presente invenci6n.
Las composiciones de la presente invenci6n pueden comprender, consistir practicamente en o consistir en cualquiera de los elementos descritos en la presente memoria.
Aunque se han ilustrado y descrito varias realizaciones y caracterfsticas individuales de la presente invenci6n, se pueden realizar diversos cambios y modificaciones sin por ello abandonar el ambito de la invenci6n. Como tambien resultara evidente, puede realizarse cualquier combinaci6n de las realizaciones y caracterfsticas descritas en la anterior descripci6n para obtener realizaciones preferidas de la invenci6n.
En la presente memoria, "alquenilo" es un radical de cadena hidrocarbonada no sustituida o sustituida que tiene de 2 a aproximadamente 24 atomos de carbono. Salvo que se indique lo contrario en la presente memoria (por ejemplo, con respecto al radical "R" descrito mas adelante), los radicales alquenilo mas preferidos tienen de 2 a aproximadamente 10 atomos de carbono, mas preferiblemente de 2 a aproximadamente 8 atomos de carbono y, con maxima preferencia, de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 atomos de carbono. Los radicales alquenilo tienen, al menos, un doble enlace carbono-carbono. Ejemplos no limitativos de radicales alquenilo incluyen vinilo, alilo y butenilo.
En la presente memoria, "alcoxi" es un radical oxigenado que tiene un sustituyente alquilo, alquenilo, o alquinilo, preferiblemente un sustituyente alquilo o alquenilo y, con maxima preferencia, un sustituyente alquilo. Ejemplos de radicales alcoxi incluyen -O-alquilo y -O-alquenilo. Un radical alcoxi puede ser sustituido o no sustituido.
En la presente memoria, "alquilo" es un radical de cadena hidrocarbonada no sustituido o sustituido que tiene de 1 a aproximadamente 24 atomos de carbono. Salvo que se indique lo contrario en la presente memoria (por ejemplo, con respecto al radical "R" descrito mas adelante), los radicales alquilo mas preferidos tienen de 1 a aproximadamente 10 atomos de carbono, mas preferiblemente de 1 a aproximadamente 6 atomos de carbono y, con maxima preferencia, de 1 a aproximadamente 4 atomos de carbono. Radicales alquilo preferidos incluyen, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, iso-propilo y butilo.
En la presente memoria, "alquinilo" es un radical de cadena hidrocarbonada no sustituida o sustituida que tiene de 2 a aproximadamente 24 atomos de carbono. Salvo que se indique lo contrario en la presente memoria (por ejemplo, con respecto al radical "R" descrito mas adelante), los radicales alquinilo mas preferidos tienen de 2 a aproximadamente 10 atomos de carbono, mas preferiblemente de 2 a aproximadamente 8 atomos de carbono y, con maxima preferencia, de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 atomos de carbono. Los radicales alquinilo tienen, al menos, un triple enlace carbono-carbono.
En la presente memoria, el termino "animal" incluye animales vertebrados, incluidos mamfferos como, por ejemplo, humanos y animales de companfa (p. ej., gatos domesticos, perros, caballos, vacas, u otros animales similares) y, con maxima preferencia, humanos.
En la presente memoria, "heteroalquenilo" es un radical que comprende atomos de carbono y uno o mas heteroatomos en donde los heteroatomos se selecciona del grupo que consiste en oxfgeno, azufre, nitr6geno y f6sforo; mas preferiblemente, oxfgeno, azufre y nitr6geno. Los radicales heteroalquenilo comprenden, al menos, un doble enlace carbono-carbono. Salvo que se indique lo contrario en la presente memoria, los radicales heteroalquenilo mas preferidos tienen de 2 a aproximadamente 10 atomos de carbono, mas preferiblemente de 2 a aproximadamente 8 atomos de carbono y, con maxima preferencia, de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 atomos de carbono. Los radicales heteroalquenilo pueden ser sustituidos o no sustituidos.
En la presente memoria, "heteroalquilo" es un radical que comprende, al menos, un atomo de carbono y uno o mas heteroatomos en donde los heteroatomos se seleccionan del grupo que consiste en oxfgeno, azufre, nitr6geno y f6sforo; mas preferiblemente, oxfgeno, azufre y nitr6geno. Los radicales heteroalquilo no contienen ningun enlace carbono-carbono o triples enlaces carbono-carbono. Salvo que se indique lo contrario en la presente memoria, los radicales heteroalquilo mas preferidos tienen de 1 a aproximadamente 10 atomos de carbono, mas preferiblemente de 2 a aproximadamente 8 atomos de carbono y, con maxima preferencia, de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 atomos de carbono. Los radicales heteroalquilo pueden ser sustituidos o no sustituidos.
En la presente memoria, "heteroalquinilo" es un radical que comprende atomos de carbono y uno o mas heteroatomos en el que los heteroatomos se seleccionan del grupo que consiste en oxfgeno, azufre, nitr6geno y f6sforo; mas preferiblemente, oxfgeno, azufre y nitr6geno. Los radicales heteroalquinilo comprenden, al menos, un triple enlace carbono-carbono. Salvo que se indique lo contrario en la presente memoria, los radicales heteroalquinilo mas preferidos tienen de 2 a aproximadamente 10 atomos de carbono, mas preferiblemente de 2 a
aproximadamente 8 atomos de carbono y, con maxima preferencia, de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 atomos de carbono. Los radicales heteroalquinilo pueden ser sustituidos o no sustituidos.
En la presente memoria, una "sal" es un compuesto formado por neutralizaci6n, al menos parcial, de un acido por parte de una base o neutralizaci6n, al menos parcial, de una base por parte de un acido. Las sales pueden ser organicas o inorganicas. En la tecnica se conocen muchas de estas sales. Entre los ejemplos se incluye estearato s6dico, carbonato calcico e hidrocloruro de octadecilamina.
En la presente memoria, salvo que se especifique de otro modo, el termino "sustituido" en referencia a un grupo, porci6n, o similar, significa que tiene uno o mas grupos sustituyentes colgantes seleccionados, independientemente entre sf, de alquilo, alquenilo, alcoxi, hidroxi, oxo, nitro, amino, alquilamino, ciano, halo, carboxilo, alcoxiacilo (p. ej., carboetiloxi), tiol, imino, tioxo, e hidroxialquilo; preferiblemente alquilo, alquenilo, alcoxi, hidroxi, oxo, nitro, amino, alquilamino y halo; mas preferiblemente alquilo, alquenilo, alcoxi, hidroxi, nitro, amino, alquilamino y halo; aun mas preferiblemente alquilo, y alcoxi y, con maxima preferencia, alcoxi.
En la presente memoria, el termino "no sustituido" significa que no tiene sustituyentes.
En la presente memoria, el termino "lfpido" se refiere a grasas, aceites, trigliceridos, digliceridos, monogliceridos, y similares.
En la presente memoria, los terminos "sustancia lip6fila", "compuesto lip6filo" y similares se refieren a cualquier material que es de caracter practicamente no polar. Ejemplos no limitativos de tales materiales incluyen colesterol, pesticidas tales como DDT, tocoferol, terpenos y similares. Dichos materiales tendran, de forma tfpica, un coeficiente de reparto octanol/agua superior a 1, medido segun el metodo descrito en Hansch, C. y Leo, A. J., "Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology", John Wiley & Sons, New York (1979).
En la presente memoria, "farmaceuticamente aceptable" con respecto a un material dado significa que el material es adecuado para usar en el animal previsto para tratamiento sin riesgos indebidos en terminos de seguridad para el animal. El experto en la tecnica sera capaz de determinar si un material dado es farmaceuticamente aceptable.
En la presente memoria, "cantidad segura y eficaz" de un material citado significa una cantidad de dicho material citado que es eficaz para presentar actividad biol6gica o de otro tipo, sin efectos adversos indebidos (como, por ejemplo, toxicidad, irritaci6n, o respuesta alergica), y de corresponderse con una relaci6n ventaja / riesgo razonable cuando se usa segun la presente invenci6n. La "cantidad segura y eficaz" especffica variara, obviamente, atendiendo a factores como, por ejemplo, la condici6n particular que se trate, la condici6n ffsica del animal tratado, el tamano y peso del animal tratado, la duraci6n del tratamiento, la naturaleza de la terapia concomitante (si existe), la forma de dosificaci6n especffica que deba ser utilizada, otros componentes de la composici6n y el regimen de dosificaci6n deseado para la composici6n. El experto en la tecnica sera capaz de determinar cual sera la cantidad segura y eficaz.
Composiciones de la presente invenci6n
La presente invenci6n se refiere a composiciones adecuadas para una variedad de ventajas incluidas, por ejemplo, mejorar los efectos adversos no deseables asociados con compuestos como, por ejemplo, inhibidores de lipasa. En particular, una realizaci6n de la presente invenci6n se refiere a composiciones que son adecuadas para la administraci6n a un animal con el fin de aumentar la rigidez de una o mas sustancias lipfdicas presentes en el tracto gastrointestinal del animal, en donde la composici6n comprende una cantidad segura y eficaz de un agente para aumentar la rigidez de tipo estearato calcico segun se describe en la presente memoria. Segun se usa a lo largo de toda la memoria, aumentar la rigidez de dichas sustancias lip6filas incluye aumentar la viscosidad de la sustancia in vivo, resultando en la formaci6n de s6lidos, semis6lidos, pastas, geles, y similares, de modo que los efectos adversos mencionados anteriormente en la presente memoria se mejoran con la administraci6n de la composici6n. Sin pretender imponer ninguna teorfa, se cree que las composiciones de la presente invenci6n son utiles para inducir la formaci6n de dichos materiales rigidizados, mejorando con ello los efectos adversos asociados con grasas no rigidizadas no digeridas, aceites, otros lfpidos, u otras sustancias lip6filas, pudiendo incluir dichos efectos adversos escape anal, heces blandas, y similares.
El agente para aumentar la rigidez
El agente para aumentar la rigidez estearato calcico tiene un punto de fusi6n completa de aproximadamente 33 °C o superior. Para los fines de la presente invenci6n, el mencionado "punto de fusi6n completa" se refiere al punto de fusi6n al cual el agente para aumentar la rigidez se funde completamente, utilizando condiciones estandar muy conocidas para el experto en la tecnica.
El agente para aumentar la rigidez esta incluido preferiblemente en una composici6n descrita en la presente memoria a un nivel que es seguro y eficaz para el fin especffico y para el animal que se este tratando. El experto en la tecnica entendera facilmente estos niveles como tales. En una realizaci6n preferida de la presente invenci6n las composiciones o kits comprenderan el agente para aumentar la rigidez en una relaci6n de peso a inhibidor de
lipasa que se describe mas adelante en la presente memoria (p. ej., en peso, preferiblemente, al menos 1:1 de agente para aumentar la rigidez a inhibidor de lipasa).
De forma adicional, una composici6n dada puede comprender, opcionalmente, al menos aproximadamente 0,1%, al menos aproximadamente 0,2%, al menos aproximadamente 0,5%, al menos aproximadamente 0,8% o, al menos, aproximadamente 1% o, al menos, aproximadamente 5% del agente para aumentar la rigidez, en peso de la composici6n. En otras composiciones preferidas, las composiciones pueden comprender, opcionalmente, de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 99%, de aproximadamente 0,2% a aproximadamente 95%, de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 95%, de aproximadamente 0,8% a aproximadamente 95%, o de aproximadamente 1% a aproximadamente 95%, o de aproximadamente 5% a aproximadamente 95% del agente para aumentar la rigidez, todo ello en peso de la composici6n. Dichos niveles de agente para aumentar la rigidez seran consistentes con las relaciones preferidas de agente para aumentar la rigidez a inhibidor de lipasa, segun se describe mas adelante en la presente memoria.
Como adyuvante para el agente para aumentar la rigidez, puede preferirse a menudo incluir en las composiciones una o mas sales farmaceuticamente aceptables. Por ejemplo, se ha descubierto que cuando el agente para aumentar la rigidez comprende un acido graso, si las composiciones o kits ademas comprenden una sal farmaceuticamente aceptable, la sal puede formar in situ un material insoluble (este puede describirse, para una mayor simplicidad, como "jab6n insoluble") con el acido graso tras su ingesta. Dichos materiales insolubles, forrados in situ, pueden ademas contribuir al aumento de la rigidez de las sustancias lip6filas presentes en el tracto gastrointestinal. Por tanto, una composici6n dada de la presente invenci6n puede opcionalmente comprender una o mas sales farmaceuticamente aceptables distintas del agente para aumentar la rigidez. Dichas sales seran bien conocidas para el experto en la tecnica. Por ejemplo, determinadas sales incluiran carbonato calcico, citrato calcico, fosfato calcico, cloruro calcico, citrato-malato calcico, carbonato magnesico, acetato de cinc, y similares. Cuando en una composici6n haya presente una sal, la composici6n puede opcionalmente comprender de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 70%, mas preferiblemente de 1% a aproximadamente 60% y, con maxima preferencia, de aproximadamente 5% a aproximadamente 50% de la sal farmaceuticamente aceptable, todo ello en peso de la composici6n.
El inhibidor de lipasa
El inhibidor de lipasa utilizado en determinadas realizaciones de esta invenci6n sera facilmente comprendido por el experto en la tecnica. Por ejemplo, en las presentes composiciones se pueden incluir de forma opcional uno o mas de entre diversos inhibidores de enzimas, o se pueden administrar de otro modo junto con las presentes composiciones (p. ej., simultaneamente con las presentes composiciones o en tiempos predeterminados con respecto a la administraci6n de las composiciones).
Los inhibidores de lipasa producen de forma eficaz in situ grasa y/o aceite no digerido que puede disolver toxinas lip6filas y apresurar su eliminaci6n del cuerpo. Dichos inhibidores de lipasa han demostrado ser utiles para el tratamiento o prevenci6n de la obesidad, la diabetes de tipo II, u otras ventajas similares. Ejemplos de dichos compuestos incluyen tetrahidrolipstatina (orlistat; comercializado por F. Hoffman-La Roche Ltd, Basel, Suiza como el farmaco correspondiente a XENICAL®) y sus derivados (p. ej., lipstatina) descritos en US-4.598.089, concedida a Hadvary y col., publicada el 1 de julio de 1986, incluida la tetrahidrolipstatina, que tiene la siguiente estructura:
e incluida tambien la lipstatina, que tiene la siguiente estructura:
Otros ejemplos no limitativos de inhibidores de lipasa incluyen la 2-amino-4H-3,1-benzoxazin-4-ona y sus derivados segun se describe en la patente WO 00/40247, publicada el 13 de julio de 2000, 2-oxi-4H-3,1benzoxazin-4-onas y sus derivados segun se describe en WO 00/40569, publicada el 13 de julio de 2000, y la 2tio-4H-3,1-benzoxazin-4-ona y sus derivados segun se describe en WO 01/53278, publicada el 26 de julio de 2001. Estas incluiran de forma ventajosa ATL-962 y compuestos relacionados (Alizyme Therapeutics Limited) segun se describe en US-6.624.161, asf como otros inhibidores de lipasa segun se describe en WO 00/40569.
En particular, ejemplos ilustrativos descritos en US-6.624.161 incluyen 2-etoxi-6-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona; 2-fenoxi-4H-3,1-benzoxazin-4-ona; 2-(4-metoxifenoxi)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona; 2-(4-metilfenoxi)-4H-3,1benzoxazin-4-ona; 2-(2-cloroetoxi)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona; 2-propoxi-4H-3,1-benzoxazin-4-ona; 6-metil-2fenoxi-4H-3,1-benzoxazin-4-ona; 6-metil-2-propoxi-4H-3,1-benzoxazin-4-ona; 2-(2-etilhexiloxi)-4H-3,1-benzoxazin4-ona; 6-metil-2-octiloxi-4H-3,1-benzoxazin-4-ona; 2-hexiloxi-6-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona; 2-(2-etilhexiloxi)-6metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona; 6-etil-2-hexiloxi-4H-3,1-benzoxazin-4-ona; 2-deciloxi-6-metil-4H-3,1-benzoxazin-4ona; 6-metil-2-tetradeciloxi-4H-3,1-benzoxazin-4-ona; 6-metil-2-pentadeciloxi-4H-3,1-benzoxazin-4-ona; 2hexadeciloxi-6-metil -4H-3,1-benzoxazin-4-ona; 2-heptadeciloxi-6-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona; 6-metil-2octadeciloxi-4H-3,1-benzoxazin-4-ona; 7-etil-2-hexiloxi-4H-3,1-benzoxazin-4-ona; 2-(3,7-dimetiloctiloxi)-6-metil4H-3,1-benzoxazin-4-ona; 2-[2-(2-hexiloxietoxi)]etoxi-6-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona; (Z)-6-metil-2-(octadeca-9eniloxi)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona; 6-metil-2-(10-fenildeciloxi)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona; 7-etil-2-octiloxi-4H-3,1benzoxazin-4-ona; 2-octiloxi-4H-3,1-benzoxazin-4-ona; 6-metoxi-2-octiloxi-4H-3,1-benzoxazin-4-ona; 6-metil-2-(4fenoxifenoxi)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona; 2-hexiloxi-4H-3,1-benzoxazin-4-ona; 2-doceciloxi-6-metil-4H-3,1benzoxazin-4-ona; 6-yodo-2-octiloxi-4H-3,1-benzoxazin-4-ona; 7-butil-2-octiloxi-4H-3,1-benzoxazin-4-ona; 6-metil2-(8-feniloctiloxi)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona; 6-metil-2-(4-fenilbutiloxi)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona; 6-metil-2-(12fenildodeciloxi)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona; (Z)-6-metil-2-(octadeca-11-eniloxi)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona; 6-metil-2(octadeca-11-iniloxi)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona; 6-metil-2-[-10-(tien-2-il)-deciloxi]-4H-3,1-benzoxazin-4-ona; 5fluoro-2-hexadeciloxi-4H-3,1-benzoxazin-4-ona; 8-fluoro-2-hexadeciloxi-4H-3,1-benzoxazin-4-ona; 6-fluoro-2hexadeciloxi-4H-3,1-benzoxazin-4-ona; 6-cloro-2-hexadeciloxi-4H-3,1-benzoxazin-4-ona; 6-ciclopropil-2hexadeciloxi-4H-3,1-benzoxazin-4-ona; 2-hexadeciloxi-6-hidroxi-4H-3,1-benzoxazin-4-ona; 2-hexadeciloxi-6mercapto-4H-3,1-benzoxazin-4-ona; 6-amino-2-hexadeciloxi-4H-3,1-benzoxazin-4-ona; 2-hexadeciloxi-6-nitro-4H3,1-benzoxazin-4-ona; 6-ciano-2-hexadeciloxi-4H-3,1-benzoxazin-4-ona; 2-hexadeciloxi-6-trifluorometil-4H-3,1benzoxazin-4-ona; 6-formil-2-hexadeciloxi-4H-3,1-benzoxazin-4-ona; 6-acetamido-2-dexadeciloxi-4H-3,1benzoxazin-4-ona; 2-hexadeciloxi-6-sulfo-4H-3,1-benzoxazin-4-ona; 2-hexadeciloxi-7-trifluorometil-4H-3,1benzoxazin-4-ona; 2-hexadeciloxi-7-hidroxi-4H-3,1-benzoxazin-4-ona; 7-amino-2-hexadeciloxi-4H-3,1-benzoxazin4-ona; 7-ciclopropil-2-hexadeciloxi-4H-3,1-benzoxazin-4-ona; 7-cloro-2-hexadeciloxi-4H-3,1-benzoxazin-4-ona; 2hexadeciloxi-4H-pirido[2,3-d] [1,3]oxazin-4-ona; (E)-2-(hexadeca-5-eniloxi)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona; 2-(2naftiloxi)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona; 2-(3-piridiloxi)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona; 2-(2-pirroliloxi)-4H-3,1-benzoxazin-4ona; 2-(2-piperidinil-oxi)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona; 2-[6-(2-pirrol)il-hexiloxi]-4H-3,1-benzoxazin-4-ona; 2-(14cianotetradeciloxi)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona; 2-(14-nitrotetradeciloxi)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona; 2-(15metoxipentadeciloxi)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona; 2-(15-fenilpentadeciloxi)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona; 2-(14aminotetradeciloxi)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona; 2-(14-hidroxitetradeciloxi)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona; 2-(12-Nmetilcarbamoildodeciloxi)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona; 2-hexadeciloxi-6,7-dimetil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona; 5-metil2-octiloxi-4H-3,1-benzoxazin-4-ona; 7-octil-2-octiloxi-4H-3,1-benzoxazin-4-ona; 6-octil-2-octiloxi-4H-3,1benzoxazin-4-ona; 2-(5-cloropentiloxi)-6-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona; 2,2'-(1,16-hexadecilidenedioxi)-bis-4H3,1-benzoxazin-4-ona; 6,8-dimetil-2-octiloxi-4H-3,1-benzoxazin-4-ona; 6-metil-2-(6-fenoxihexiloxi)-4H-3,1benzoxazin-4-ona; y 6-metil-2-[6-(4-fenoxifenoxi)hexiloxi]-4H-3,1-benzoxazin-4-ona. De estos compuestos, los preferidos incluyen: 2-(4-metilfenoxi)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona; 2-(4-clorofenoxi)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona; 6metil-2-fenoxi-4H-3,1-benzoxazin-4-ona; 2-(2-etilhexiloxi)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona; 6-metil-2-octiloxi-4H-3,1benzoxazin-4-ona; 2-hexiloxi-6-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona; 2-(2-etilhexiloxi)-6-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona; 6-etil-2-hexiloxi-4H-3,1-benzoxazin-4-ona; 7-etil-2-hexiloxi-4H-3,1-benzoxazin-4-ona; 7-etil-2-octiloxi-4H-3,1benzoxazin-4-ona; 2-octiloxi-4H-3,1-benzoxazin-4-ona; 6-metoxi-2-octiloxi-4H-3,1-benzoxazin-4-ona; 2-hexiloxi4H-3,1-benzoxazin-4-ona; 6-yodo-2-octiloxi-4H-3,1-benzoxazin-4-ona; 7-butil-2-octiloxi-4H-3,1-benzoxazin-4-ona; 6-metil-2-(8-feniloctiloxi)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona; 6-metil-2-(4-fenilbutiloxi)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona; y 5-metil2-octiloxi-4H-3,1-benzoxazin-4-ona. Otros compuestos preferidos incluyen: 2-deciloxi-6-metil-4H-3,1-benzoxazin4-ona; 6-metil-2-tetradeciloxi-4H-3,1-benzoxazin-4-ona; 6-metil-2-pentadeciloxi-4H-3,1-benzoxazin-4-ona; 2hexadeciloxi-6-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona; 2-heptadeciloxi-6-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona; 6-metil-2octadeciloxi-4H-3,1-benzoxazin-4-ona; 2-(3,7-dimetiloctiloxi)-6-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona; 2-[2-(2hexiloxietoxi)etoxi-6-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona; (Z)-6-metil-2-(octadeca-9-eniloxi)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona; 6-metil-2-(10-fenildeciloxi)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona; 6-metil-2-(4-fenoxifenoxi)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona; 2dodeciloxi-6-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona; 6-metil-2-(12-fenildodeciloxi)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona; (Z)-6-metil-2(octadeca-11-eniloxi)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona; 6-metil-2-(octadeca-11-iniloxi)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona; 6-metil2-[-10-(tien-2-il)-deciloxi]-4H-3,1-benzoxazin-4-ona; 7-octil-2-octiloxi-4H-3,1-benzoxazin-4-ona; 6-octil-2-octiloxi4H-3,1-benzoxazin-4-ona; 2-(5-cloropentiloxi)-6-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona; 2,2'-(1,16-hexadecilidenedioxi)bis-4H-3,1-benzoxazin-4-ona; 6-metil-2-(6-fenoxihexiloxi)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona; y 6-metil-2-[6-(4fenoxifenoxi)hexiloxi]-4H-3,1-benzoxazin-4-ona. Entre estos, los compuestos especialmente preferidos incluyen: 2-deciloxi-6-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona; 6-metil-2-tetradeciloxi]-4H-3,1-benzoxazin-4-ona; y 2-hexadeciloxi-6metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona. Entre estos, es especialmente preferida la 2-hexadeciloxi-6-metil-4H-3,1
benzoxazin-4-ona. Como reconocera el experto en la tecnica, la totalidad de estos compuestos se ampliara incluyendo los taut6meros de los mismos, asf como (aunque no de forma limitativa) las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, esteres, amidas o precursores de farmacos correspondientes a los mismos.
Otros ejemplos no limitativos de inhibidores de lipasa incluyen la teasaponina descrita en Han y col., Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord., vol. 25, pags. 1459 -1464, 2001; alfa-quetoamidas de cadena larga descritas en Chiou y col., Lipids, vol. 36, pags. 535 -542, 2001; extracto de Nomame Herba descrito en Yamamoto y col., Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord., vol. 24, pags. 758-764, 2000; alquilfosfonatos quirales descritos en Cavalier y col. "Cher. Phys. Lipids," vol. 100, pags. 3-31, 1999; is6meros quirales de beta-lactona descritos en Tomoda y col., Biocher. Biophys. Res. Corrun., vol. 265, pags. 536-540, 1999, y Pluronic L-101 descrito en Comai y col., Int. J. Obes., vol. 4, pags. 33 -42, 1980.
Cuando se utiliza un inhibidor de lipasa, el inhibidor de lipasa se incluye preferiblemente en una composici6n dada a un nivel que es seguro y eficaz para el fin especffico y animal que se este tratando. El experto en la tecnica entendera facilmente estos niveles como tales. En una realizaci6n preferida de la presente invenci6n las composiciones o kits comprenderan el inhibidor de lipasa basado en una relaci6n de peso con respecto al agente para aumentar la rigidez que se describe mas adelante en la presente memoria (p. ej., en peso, preferiblemente, al menos, 4,5:1, expresado como relaci6n de agente para aumentar la rigidez a inhibidor de lipasa).
De forma alternativa o de forma adicional, una composici6n dada puede opcionalmente comprender, al menos, aproximadamente 0,001%; al menos, aproximadamente 0,002%; al menos, aproximadamente 0,005%; al menos, aproximadamente 0,01%; al menos, aproximadamente 0,05% o, al menos, aproximadamente 0,1% del inhibidor de lipasa, en peso de la composici6n relevante. En otras composiciones preferidas, las composiciones pueden opcionalmente comprender de aproximadamente 0,001% a aproximadamente 15%, de aproximadamente 0,002% a aproximadamente 10%, de aproximadamente 0,005% a aproximadamente 4%, de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 2% o, de aproximadamente, 0,1% a aproximadamente 1% del inhibidor de lipasa, en peso de la composici6n. En realizaciones especialmente preferidas, cuando en una composici6n o kit se halle presente un inhibidor de lipasa, dichos niveles de inhibidor de lipasa seran consistentes con las relaciones preferidas de agente para aumentar la rigidez a inhibidor de lipasa, segun se describe mas adelante en la presente memoria.
La relaci6n de agente para aumentar la rigidez a inhibidor de lipasa
En realizaciones preferidas de la presente invenci6n las composiciones o kits comprenderan el agente para aumentar la rigidez e inhibidor de lipasa en una relaci6n en peso de, al menos, 1:1 expresado como relaci6n de agente para aumentar rigidez a inhibidor de lipasa. En realizaciones especialmente preferidas dichas relaciones seran consistentes con los niveles preferidos de agente para aumentar la rigidez e inhibidor de lipasa, respectivamente, descritos anteriormente en la presente memoria.
En otras realizaciones preferidas, la relaci6n del agente para aumentar la rigidez al inhibidor de lipasa, en peso, es de, al menos 2:1; de forma alternativa, al menos 3:1; de forma alternativa, al menos 4:1; de forma alternativa, al menos 4,5:1; de forma alternativa, al menos 5:1; de forma alternativa, al menos 6:1; tambien, de forma alternativa, al menos 7:1 o, tambien, de forma alternativa, al menos 8:1. En otras realizaciones preferidas, la relaci6n del agente para aumentar la rigidez al inhibidor de lipasa, en peso, es de 1:1 a 100:1; de forma alternativa de 2:1 a 100:1; de forma alternativa de 3:1 a 100:1; de forma alternativa de 4:1 a 100:1; de forma alternativa de 4,5:1 a 100:1; de forma alternativa de 5:1 a 75:1; de forma alternativa de 6:1 a 50:1; de forma alternativa de 7:1 a 40:1 o tambien, de forma alternativa, de 8:1 a 30:1.
Kits de la presente invenci6n
En determinadas realizaciones de la presente invenci6n, el agente para aumentar la rigidez y el inhibidor de lipasa pueden formularse en composiciones que pueden dosificarse por separado, p. ej., como formas de dosificaci6n aparte que se envasan conjuntamente, por ejemplo, en un dispositivo de confinamiento. Esta realizaci6n puede ser util para simplificar la formulaci6n o para dosificar de forma secuenciada un componente dado. Por tanto, como realizaci6n adicional de la presente invenci6n, se proporcionan kits que comprenden:
(a)
una primera composici6n que comprende estearato calcico; y
(b)
una segunda composici6n que comprende un inhibidor de lipasa.
Como con cualquier diversidad de otros componentes opcionales, los kits pueden tambien opcionalmente comprender la espuma polimerica no digerible, no absorbible, de estructura celular abierta descrita mas adelante en la presente memoria.
Como ejemplo especialmente preferido, dichos kits pueden incluir laminas blfster en las que cada lamina comprende la dosis diaria total de la composici6n que debe ser administrada por el usuario. Las laminas blfster pueden estar divididas en secciones, normalmente por medio de perforaciones en donde cada secci6n de dosis de la lamina blfster comprende una cantidad o dosis prescrita de la composici6n sola o, por ejemplo, con uno o mas inhibidores
de lipasa integrados en la composici6n de la presente invenci6n o completamente separados. Vease, p. ej., WO 9822072, publicada el 28 de mayo 1998.
Componentes opcionales y formas de las composiciones y kits de la presente invenci6n
Las diversas composiciones descritas en la presente memoria pueden contener uno o mas componentes opcionales adecuados para mejorar su utilidad con respecto a los tratamientos descritos en la presente memoria, por ejemplo, tratar las molestias gastrointestinales, tratar la urgencia fecal, tratar la obesidad, tratar la hiperlipidemia, tratar la diarrea, inhibir el escape anal, reducir los niveles de sustancias t6xicas (en, por ejemplo, el tracto gastrointestinal), reducir los niveles de colesterol en la sangre, inducir la sensaci6n de saciedad, producir perdida de peso, producir control del peso, tratar la diabetes de tipo II, retrasar el comienzo de la diabetes de tipo II, prevenir la diabetes de tipo II, y combinaciones de los mismos en un animal. Por ejemplo, diversos componentes opcionales pueden ayudar a mejorar la facilidad de formulaci6n, la estabilidad, palatabilidad, aspecto, u otras caracterfsticas similares de la composici6n relevante.
Se usan tecnicas de formulaci6n estandar, como las descritas en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990).
La composici6n se puede administrar de cualquier forma adecuada incluyendo, por ejemplo, una capsula, pastilla, comprimido, pastilla masticable, suspensi6n, supositorio o similares. Por ejemplo, para elaborar una forma de dosificaci6n adecuada se puede emplear cualquier metodo o proceso en donde se emplee un dispositivo mecanico para comprimir la espuma en formas s6lidas, incluidas capsulas y comprimidos, que utilizan aglutinantes y/o recubrimientos adecuados que son conocidos por el experto en la tecnica. Los comprimidos pueden tratarse mediante compresi6n, trituraci6n, recubrimiento enterico, recubrimiento de azucar, recubrimiento pelicular o mediante compresi6n multiple, y pueden contener aglutinantes, lubricantes, diluyentes, disgregantes, colorantes, aromatizantes, fluidificantes y agentes fusionantes adecuados. Las formas farmaceuticas lfquidas orales incluyen soluciones acuosas, emulsiones, suspensiones, soluciones y/o suspensiones reconstituidas a partir de granulos no efervescentes, preparados efervescentes reconstituidos a partir de granulos efervescentes, disolventes adecuados, conservantes, emulsionantes, agentes suspensores, diluyentes, edulcorantes, agentes fusionantes, agentes colorantes, agentes aromatizantes adecuados, o similares.
Las composiciones administradas por vfa oral tambien pueden incluir soluciones lfquidas, emulsiones, suspensiones, elixires, tinturas, jarabes, y similares. Los vehfculos farmaceuticamente aceptables adecuados para preparar estas composiciones son bien conocidos en la tecnica. Los componentes de vehfculos tfpicos para jarabes, elixires, emulsiones y suspensiones incluyen etanol, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, sacarosa lfquida, sorbitol y agua. Para una suspensi6n, los agentes suspensores tfpicos incluyen metilcelulosa, carboximetilcelulosa s6dica, Avicel RC-591, goma de tragacanto y alginato s6dico; los agentes humectantes tfpicos incluyen lecitina y polisorbato 80, y los conservantes tfpicos incluyen metilparaben y benzoato s6dico. Las composiciones lfquidas orales pueden contener tambien uno o mas componentes, tales como edulcorantes, agentes saborizantes o colorantes.
Estas composiciones tambien pueden recubrirse mediante metodos convencionales, de forma tfpica con recubrimientos dependientes del pH o del tiempo, de forma que el compuesto de la invenci6n es liberado en el tracto gastrointestinal cerca de la aplicaci6n t6pica deseada o en veces sucesivas para extender a lo largo del tiempo la acci6n deseada. Dichas formas farmaceuticas incluyen de forma tfpica, aunque no de forma limitativa, uno o mas recubrimientos de acetato-ftalato de celulosa, acetato-ftalato de polivinilo, ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, etilcelulosa, EUDRAGIT, ceras y goma laca.
Para todo lo anterior, por supuesto, los componentes descritos en la presente memoria pueden administrarse solos o como mezclas, y las composiciones pueden ademas incluir medicamentos o excipientes adicionales segun se considere apropiado para el tratamiento o uso deseado.
Ademas de un componente dado segun se describe en la presente memoria (p. ej., el agente para aumentar la rigidez o el inhibidor de lipasa), las composiciones de la presente invenci6n pueden contener un vehfculo farmaceuticamente aceptable. El termino "vehfculo farmaceuticamente aceptable", en la presente memoria, significa uno o mas diluyentes de carga s6lidos o lfquidos compatibles o sustancias encapsulantes adecuadas para la administraci6n a un animal. El termino "compatible", en la presente memoria, significa que estos componentes opcionales son capaces de mezclarse con un componente descrito en la presente memoria (p. ej., el agente para aumentar la rigidez o el inhibidor de lipasa), y entre sf, de modo que no se producen interacciones que reduzcan sustancialmente la eficacia de la composici6n en situaciones de uso habitual. El vehfculo farmaceuticamente aceptable puede ser inerte o presentar ventajas funcionales propias.
En una realizaci6n preferida de la presente invenci6n, las composiciones pueden incorporar una espuma polimerica de estructura celular abierta segun WO 02/074343, publicada el 26 de septiembre de 2002. Por comodidad de uso, sin embargo, las espumas se describen mas adelante en la presente memoria, utilizando las siguientes definiciones:
En la presente memoria, el termino "absorber", haciendo referencia a un material dado, se refiere al proceso de transportar el material o los productos de degradaci6n del material desde el lumen intestinal al enterocito, independientemente de si el
material es alterado qufmicamente o no o si es metabolizado o no. Por ejemplo, "absorci6n" de los siguientes materiales: grasas, aceites, acidos grasos, jabones, monogliceridos, trigliceridos, poligliceridos, DDT, PCB, esteres de tipo ftalato, dioxinas, tetracloruro de carbono, colesterol, y similares se refiere a su transporte a traves de la pared intestinal. El termino "absorbible" se refiere a un material que es capaz de ser transportado desde el lumen a traves de la pared intestinal en su estado no modificado qufmicamente (p. ej., DDT) o tras ser modificado qufmicamente en el tracto gastrointestinal (p. ej., hidr6lisis de grasas y aceites para formar acidos grasos y monoacilglicerol). De forma similar, los terminos "inabsorbible" y "no absorbible" se refieren a materiales que no pueden ser transportados desde el lumen intestinal al enterocito y que no pueden ser modificados qufmicamente en el tracto gastrointestinal en circunstancias normales para formar materiales absorbibles. Ejemplos de materiales "no absorbibles" o "que no pueden absorberse" incluyen, por ejemplo, los descritos en Miller y col., Fundarental Applied Toxicology, vol. 24, pags. 229 -237, 1995; e inulina, descrita en Flamm y col., Critical Rev. Food Science Nutrition, vol. 41 (5), pags. 353 -362, 2001.
En la presente memoria, el termino "no digerible" significa que el material referenciado no es susceptible de degradaci6n mediante la acci6n de enzimas digestivas.
En la presente memoria, el termino "secuestrar", utilizado con referencia a una espuma polimerica de celulas abiertas, significa que un material se mantiene dentro de los poros de la espuma polimerica mediante fuerzas capilares, absorci6n del material en el propio polfmero (es decir, los puntales) y/o adsorci6n en la superficie del polfmero.
Las espumas descritas en esta realizaci6n opcional son no digeribles y no absorbibles. Ademas, las espumas son de celulas abiertas. En la presente memoria, una espuma es "de celulas abiertas" si al menos aproximadamente 80% de las celulas de la estructura de espuma que tienen al menos un tamano de 1 Im estan en comunicaci6n no obstruida con al menos una celula adyacente. Dichas celulas tendran aberturas intercelulares o "ventanas" que conectan una celula con otra dentro de la estructura de espuma.
Las celulas individuales de dichas espumas de celulas abiertas se pueden definir por una pluralidad de bandas ramificadas tridimensionales conectadas mutuamente. Las hebras individuales de material polimerico que conforman estas bandas ramificadas reciben en la presente memoria el nombre de "puntales".
Sin pretender imponer ninguna teorfa, se cree que el tamano de celulas de la espuma es importante para determinar la capacidad de la composici6n para dificultar la digesti6n de materiales secuestrados. Se cree que las espumas de celulas pequenas secuestran materiales de forma mas eficaz que las espumas de celulas grandes, impidiendo asf la digesti6n por el fluido gastrico.
Con el fin de proporcionar un alto nivel de eficacia, es deseable que las espumas utiles en la presente invenci6n tengan una gran capacidad para secuestrar o aglutinar materiales presentes en el tracto gastrointestinal. Para regfmenes de dosificaci6n adecuados, es deseable que la dosis eficaz ocupe un volumen relativamente pequeno en la ingesti6n. Asf, es deseable que las espumas sean muy compresibles y suficientemente resilientes para permitir la reexpansi6n de la espuma en el tracto gastrointestinal despues de largos perfodos de almacenamiento en un estado muy comprimido. Cuanto mas comprimida este la espuma durante la ingesti6n, mayor sera la posterior expansi6n de volumen de esa espuma en el tracto gastrointestinal y mayor sera la eficacia en terminos de capacidad de secuestro para un volumen dado de material ingerido. Un alto grado de compresibilidad permite una reducci6n de volumen y facilita la ingesti6n para proporcionar regfmenes de dosificaci6n adecuados.
Con el fin de proporcionar una gran capacidad y un alto grado de compresibilidad, la espuma deberfa tener un volumen vacfo relativamente alto. Un volumen vacfo alto es caracterfstico de espumas de baja densidad. La densidad de la espuma (es decir, en gramos de espuma por centfmetro cubico de volumen de espuma en aire) se especifica en la presente memoria con respecto a la sustancia seca en estado totalmente expandido sin ninguna presi6n de confinamiento. Para medir la densidad de la espuma se puede utilizar cualquier procedimiento gravimetrico adecuado que proporcione una determinaci6n de masa de material de espuma s6lido por unidad de volumen de estructura de espuma. Por ejemplo, el procedimiento gravimetrico ASTM descrito mas detalladamente en US-5.387.207, Dyer y col., publicada el 7 de febrero de 1995, es un metodo que puede emplearse para la determinaci6n de la densidad.
Las espumas pueden comprender cualquier material polimerico de entre una diversidad de posibles materiales polimericos, con tal que dichas espumas sean no digeribles, no absorbibles y de estructura celular abierta, segun se describe en la presente memoria. Ejemplos no limitativos de materiales polimericos utiles incluyen celulosas, quitinas, quitosanas, esponjas naturales, esponjas sinteticas, acetato de polivinilo, poli(alcohol vinflico), poliuretanos, poliacrilatos, polimetacrilatos, materiales poliestirenicos, poliolefinas, copolfmeros de los mismos, mezclas de los mismos, y similares. Las espumas sinteticas pueden prepararse mediante diversas tecnicas bien conocidas para el experto en la tecnica. Ejemplos de dichas tecnicas incluyen el uso de agentes de soplado, agentes por6genos, separaci6n de fase inducida termicamente, separaci6n de fase inducida sin disolvente, tecnicas de dispersi6n, emulsiones, emulsiones inversas, y similares.
Espumas HIPE
Las espumas polimericas preferidas utiles en la presente invenci6n se preparan mediante polimerizaci6n de la fase oleosa de determinadas emulsiones de agua en aceite que tienen una relaci6n entre fase acuosa y fase oleosa relativamente alta, conocidas en la tecnica normalmente como "HIPE". En la presente memoria, un material de espuma polimerica que resulta de la polimerizaci6n de dichas emulsiones recibe en la presente memoria el nombre de "espuma HIPE". Las espumas HIPE comprenden una estructura de espuma polimerica no i6nica, generalmente lip6fila o anfifflica, flexible o semiflexible, de celulas abiertas interconectadas.
Las espumas HIPE utiles en la presente invenci6n seran generalmente lip6filas o anfifflicas para facilitar que la espuma secuestre lfpidos u otros materiales lip6filos en el tracto digestivo. Por ejemplo, las estructuras de espuma HIPE pueden hacerse lip6filas e hidr6filas (es decir, anfifflicas) mediante la presencia de tensioactivos y sales que permanecen en la estructura de la espuma tras la polimerizaci6n, o mediante tratamiento con agentes humectantes adecuados. De forma alternativa, los tensioactivos y sales pueden eliminarse de la estructura para hacer que la espuma HIPE se haga lip6fila (pero hidr6foba). Las espumas lip6filas o anfifflicas son utiles para secuestrar sustancias lip6filas presentes en el tracto digestivo y/o para aumentar la rigidez de dichas sustancias para mitigar efectos no deseables como, por ejemplo, escape anal. Las espumas HIPE anfifflicas pueden tambien utilizarse para secuestrar lfquidos acuosos de la dieta para mitigar efectos no deseables como, por ejemplo, la diarrea.
Cuando se utiliza, la espuma de estructura celular abierta se incluye preferiblemente en una composici6n dada a un nivel seguro y eficaz para el fin especffico y animal que se este tratando. Por ejemplo, las composiciones descritas en la presente memoria pueden comprender opcionalmente, al menos, aproximadamente 0,05%, al menos, aproximadamente 0,1%, al menos, aproximadamente 0,25%, al menos, aproximadamente 0,4% o, al menos, aproximadamente 0,5% o, al menos, aproximadamente 2,5% de la espuma de estructura celular abierta, en peso de la composici6n. En otras composiciones preferidas, las composiciones pueden comprender, opcionalmente, de aproximadamente 0,05% a aproximadamente 99%, de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 95%, de aproximadamente 0,25% a aproximadamente 95%, de aproximadamente 0,4% a aproximadamente 95%, o de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 95%, o de aproximadamente 2,5% a aproximadamente 95% del agente para aumentar la rigidez, todo ello en peso de la composici6n.
Uso de la presente invenci6n
En una realizaci6n, la presente invenci6n se refiere al uso de estearato calcico en la fabricaci6n de un medicamento adecuado para la administraci6n oral a un animal, con el fin de aumentar la rigidez de una o mas sustancias lip6filas presentes en el tracto gastrointestinal del animal.
Las composiciones son, por lo tanto, utiles para la finalidad de aumentar la rigidez, o aumentar la viscosidad, de lfpidos no digeridos, sustancias lipfdicas no digeridas, toxinas, y/u otros materiales presentes en el tracto gastrointestinal. El uso de la presente invenci6n requiere la administraci6n de una composici6n a un animal (preferiblemente un mamffero y, con maxima preferencia, una persona). Aunque las composiciones pueden ser administradas en una variedad de formas que seran bien conocidas por el experto en la tecnica, se prefiere la administraci6n oral. La frecuencia de administraci6n no esta limitada. Sin embargo, las presentes composiciones se administran de forma tfpica sin una frecuencia o segun sea necesario, o pueden ser administradas de manera mas rutinaria de forma semanal, diaria o con una frecuencia mayor o menor. Por ejemplo, se puede administrar la composici6n con comidas o entre comidas, al menos una vez al dfa o, de forma alternativa, al menos de dos a tres veces al dfa.
En la presente memoria, el termino "administrar" con respecto a una composici6n particular significa proporcionar la composici6n a un animal (incluyendo a uno mismo) y/o indicar, informar o aconsejar el uso de la composici6n para cualquier finalidad (preferiblemente, para una finalidad descrita en la presente memoria). Cuando la administraci6n de una o mas de las presentes composiciones o kits se indica, ordena o aconseja, dicha indicaci6n puede ser aquella que informa al usuario que el uso de la composici6n puede proporcionar y/o proporcionara una o mas de las ventajas descritas en la presente memoria. Ejemplos no limitativos de dicha instrucci6n o informaci6n se exponen en la presente memoria como parte de la descripci6n de los presentes kits.
La administraci6n dirigida puede comprender, por ejemplo, indicaciones orales (p. ej., mediante instrucci6n oral de, por ejemplo, un medico, un profesional de la salud, un profesional o una organizaci6n de ventas y/o medios de comunicaci6n de radio o televisi6n (es decir, un anuncio) o una instrucci6n escrita (p. ej., a traves de indicaciones escritas, por ejemplo, de un medico u otro profesional de la salud (p. ej., recetas), un profesional o una organizaci6n de ventas (p. ej., a traves de folletos comerciales, prospectos, u otros mecanismos de instrucci6n), medios escritos (p. ej., internet, correo electr6nico u otros medios relacionados con el ordenador) y/o embalaje asociado con la composici6n (p. ej., una etiqueta presente en el envase que contiene la composici6n). En la presente memoria, el termino "escrito" incluye descriptores a traves de palabras, imagenes, sfmbolos y/u otros signos visibles. No es necesario que estas indicaciones utilicen las palabras concretas utilizadas en la presente memoria, sino que dentro del ambito de esta invenci6n se contempla el uso de palabras, imagenes, sfmbolos y similares que tengan un significado igual o similar.
Las presentes composiciones, y los diversos componentes incluidos en las composiciones, pueden administrarse segun diversos niveles segun comprendera el experto en la tecnica. De forma adicional, se han descrito anteriormente en la presente memoria niveles preferidos de los diversos componentes. De forma adicional o de forma alternativa, por ejemplo, el uso comprende administraci6n a un animal de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 30 mg de agente para aumentar la rigidez, por kilogramo de peso del animal, por dosis (por ejemplo, hasta tres veces al dfa). De forma adicional o de forma alternativa, tambien como ejemplo, para un humano que consuma una dieta de aproximadamente 600 gramos de comida al dfa (con respecto a la sustancia seca), una dosis util de agente para aumentar la rigidez puede administrarse opcionalmente en intervalos de aproximadamente 0,01 gramos a aproximadamente 10 gramos al dfa, o de aproximadamente 0,1 gramos a aproximadamente 5 gramos al dfa, o de aproximadamente 0,5 gramos a aproximadamente 3 gramos al dfa. Tambien, por ejemplo, el uso comprende la administraci6n a un animal de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 4 mg de lipasa, por kilogramo de peso del animal, por dosis (por ejemplo, hasta tres veces al dfa). De forma alternativa o de forma adicional, si se utiliza un inhibidor de lipasa, pueden administrarse de 0,002 gramos a aproximadamente 2 gramos al dfa, o de aproximadamente 0,01 gramos a aproximadamente 0,8 gramos al dfa, o de aproximadamente 0,06 gramos a aproximadamente 0,4 gramos al dfa. Cuando se administren dosis de una composici6n dada mas de una vez al dfa, o con menos frecuencia, el experto en la materia sera capaz de determinar una dosis apropiada.
Si se usa la espuma de estructura celular abierta opcional descrita anteriormente en la presente memoria, puede usarse cualquier cantidad segura y eficaz, pero las dosis muy bajas pueden no ser suficientemente eficaces y las dosis altas demasiado altas como para ser administradas c6modamente. Los regfmenes de dosificaci6n incluyen aquellos donde la dieta del animal comprende de aproximadamente 0,02% a aproximadamente 2%, de forma alternativa de aproximadamente 0,03% a aproximadamente 1% y de forma alternativa de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 0,5%, de la espuma, en peso de la dieta con respecto a la sustancia seca. Por ejemplo, para una persona que consume una dieta de aproximadamente 600 gramos de alimentos al dfa (con respecto a la sustancia seca), una dosis util comprenderfa de aproximadamente 0,12 gramos a aproximadamente 12 gramos, de forma alternativa de aproximadamente 0,18 gramos a aproximadamente 6 gramos y de forma alternativa de aproximadamente 0,6 gramos a aproximadamente 3 gramos, de espuma al dfa. De forma alternativa, la dosificaci6n se puede calcular como porcentaje de lfpido ingerido. Regfmenes de dosificaci6n utiles incluyen aquellos donde la espuma se administra en peso con respecto a lfpidos ingeridos, por ejemplo, administrando la espuma en una cantidad que es de aproximadamente 0,15% a aproximadamente 15%, de forma alternativa de aproximadamente 0,2% a aproximadamente 7% y de forma alternativa de aproximadamente 0,75% a aproximadamente 3,75%, del lfpido ingerido, todo expresado en peso. Por ejemplo, para una persona que consume una dieta que comprende aproximadamente 80 gramos de lfpido al dfa, una dosis util comprenderfa de aproximadamente 0,12 gramos a aproximadamente 12 gramos, de forma alternativa de aproximadamente 0,16 gramos a aproximadamente 5,6 gramos y de forma alternativa de aproximadamente 0,6 gramos a aproximadamente 3 gramos, de espuma al dfa.
Se sobreentiende que estos intervalos de dosificaci6n se incluyen unicamente a modo de ejemplo, y que la administraci6n diaria puede ajustarse en funci6n de diferentes factores. La dosis especffica del componente a administrar, asf como la duraci6n del tratamiento, son independientes entre sf. La dosificaci6n y el regimen de tratamiento dependeran tambien de factores como, por ejemplo, el compuesto especffico usado, la indicaci6n del tratamiento, la eficacia del compuesto, las caracterfsticas especfficas del animal (como, por ejemplo, el peso, la edad, el sexo y la condici6n medica del animal), el cumplimiento del regimen de tratamiento, y la presencia y severidad de efectos adversos cualesquiera del tratamiento.
Ejemplos de la presente invenci6n
Los siguientes son ejemplos de las composiciones, kits, y uso de la presente invenci6n. Las composiciones se preparan utilizando procesos convencionales o, preferiblemente, los procesos descritos en la presente memoria. Los ejemplos se proporcionan para ilustrar la invenci6n y no esta previsto en absoluto que limiten el ambito de la misma.
Ejemplo�
Se administr6 a grupos de ratas Sprague-Dawley macho (comercializadas por Harlan Labs, Indianapolis, EE. UU.) una composici6n, que era una composici6n alimenticia, que contenfa 0,04% de orlistat, en peso de la composici6n, o la combinaci6n de 0,04% de orlistat y 1%, 0,5%, 6 0,25% de estearato calcico, todo ello en peso de la composici6n. El contenido en grasa de cada composici6n proporcion6 30% de la energfa consumida por la rata. A otro grupo de ratas (tambien macho, Sprague Dawley, comercializadas por Harlan Labs, Indianapolis, EE. UU.) se administr6 las mismas composiciones alimenticias, pero sin el orlistat ni el estearato calcico ("composiciones de control"). Todas las ratas consumieron sus composiciones respectivas ad libitur en el transcurso de 11 dfas.
En los dfas septimo y undecimo de estos regfmenes dieteticos el aspecto de cada rata fue evaluado por parte de asesores que desconocfan la identidad de la composici6n consumida por las ratas. La separaci6n de aceite con respecto al resto de materia fecal de cada rata se determin6 mediante el uso de una escala que cuantificaba la fracci6n del pelo de las ratas recubierto con aceite de la dieta excretado. Un valor de "5" indicaba que
aproximadamente mas del 90% del pelo de la rata evidenciaba presencia de aceite Un valor de "1" indicaba que no habfa presencia visible de aceite en el pelo de la rata. Los valores intermedios de "2," "3," y "4" indicaban cobertura parcial del pelo de la rata, correspondiendo un valor de "2" a aproximadamente 10% de cobertura o menos, un valor de "3" a de aproximadamente mas de 10% a aproximadamente 50% de cobertura, y un valor de
5 "4" a de aproximadamente mas de 50% a aproximadamente 90% de cobertura.
Las valoraciones demostraron que el valor promedio correspondiente al aspecto del pelo para las ratas que habfan consumido la composici6n de control fue de "1." Para las ratas que recibieron la composici6n que contenfa tanto orlistat como estearato calcico el valor promedio correspondiente a la valoraci6n del aspecto del pelo fue de "1,1," "1,2," y "1,4," para los niveles de estearato calcico de 1%, 0,5%, y 0,25%, respectivamente. Para las ratas que
10 recibieron la composici6n que contenfa orlistat, pero no estearato calcico, el valor promedio correspondiente al aspecto del pelo fue de "2,4."

Claims (7)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Una composici6n que comprende: a) estearato calcico; y b) un inhibidor de lipasa;
    5 en donde la relaci6n de estearato calcico a inhibidor de lipasa, en peso, es de al menos 1:1.
  2. 2.
    La composici6n segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la relaci6n del agente para aumentar la rigidez al inhibidor de lipasa, en peso, es de al menos 5:1.
  3. 3.
    La composici6n segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende al menos 0,001% de un inhibidor de lipasa seleccionado de 2-amino-4H-3,1-benzoxazin-4-onas; 2-oxi-4H-3,1-benzoxazin-4-onas; 2-tio
    10 4H-3,1-benzoxazin-4-onas; tetrahidrolipstatinas; alquil-fosfonatos quirales; is6meros quirales de beta-lactona; y mezclas de los mismos.
  4. 4.
    La composici6n segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el inhibidor de lipasa es orlistat.
  5. 5.
    Un kit que comprende:
    15 a) una primera composici6n que comprende estearato calcico; y b) una segunda composici6n que comprende un inhibidor de lipasa.
  6. 6. El kit de la reivindicaci6n 5, en donde la relaci6n del estearato calcico al inhibidor de lipasa, en peso, es de al menos 1:1.
  7. 7. El uso de estearato calcico en la fabricaci6n de un medicamento para aumentar la rigidez o aumentar la 20 viscosidad de lfpidos no digeridos en el tracto gastrointestinal.
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