BR122014009845A2 - usos de balsalazida para preparação de composição farmacêutica para tratamento de distúrbio gastrointestinal e induzir remissão clínica de colite ulcerativa em indivíduos do sexo masculino, bem como para diminuir o escore de mmdai e cicatrização da mucosa em indivíduos do sexo masculino com colite ulcerativa - Google Patents

Abstract

usos de balsalazida para preparação de composição farmacêutica para tratamento de distúrbio gastrointestinal e induzir remissão clínica de colite ulcerativa em indivíduos do sexo masculino, bem como para diminuir o escore de mmdai e cicatrização da mucosa em indivíduos do sexo masculino com colite ulcerativa. a presente invenção refere-se aos usos de balsalazida para o tratamento de indivíduos do sexo masculino com colite ulcerativa.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "USOS DE BALSALAZIDA PARA PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PARA TRATAMENTO DE DISTÚRBIO GASTROINTESTINAL E INDUZIR REMISSÃO CLÍNICA DE COLITE ULCERA-TIVA EM INDIVÍDUOS DO SEXO MASCULINO, BEM COMO PARA DIMINUIR O ESCORE DE MM DAI E CICATRIZAÇÃO DA MUCOSA EM INDIVÍDUOS DO SEXO MASCULINO COM COLITE ULCERATI-VA".

[001] Dividido do BR112012027520-8, depositado em 26.04.2011.

Pedidos relacionados [002] Este pedido reivindica prioridade para o Pedido Provisório US N° 61/328.151, depositado em 26 de abril de 2010, que está aqui incorporado em sua integridade a título de referência.

Antecedentes da Invenção [003] Balsalazida dissódica é indicada para o tratamento distúrbios gastrointestinais, por exemplo, colite ulcerativa leve a moderadamente ativa, proctossigmoidite causada por radiação, diverticulite, sín-drome do intestino irritado (IBS) e câncer de cólon (vide o documento WO 95/18622). Balsalazida é um derivado de aminossalicilato anti-inflamatório e não-esteroide específico para o cólon. Balsalazida também é uma profármaco contendo 5-ASA, ligada à 4-amino benzoil-β-alanina ("4-ABA") por uma ligação diazo.

Sumário da Invenção [004] Esta invenção refere-se ao uso de balsalazida para tratar, prevenir, ou melhorar distúrbios gastrointestinais em indivíduos do sexo masculino, por exemplo, colite ulcerativa leve a moderadamente ativa (vide, por exemplo, Schroeder et al. (1987) N Enql J Med. 24;317(26): 1625-9).

[005] Mais especificamente, esta invenção refere-se ao uso de balsalazida para tratar indivíduos do sexo masculino com colite ulcera-tiva, síndrome do intestino irritado e outras condições gastrointestinais (Gl) não inflamatórios que respondem à mesalamina e à balsalazida (vide, por exemplo, Patentes US NoS: 326.364, 6.551.632, 6.475.518, 6.426.338, 6.277.836, 5.519.014, 5.476.669, 5.196.205 e 6.645.530, que estão aqui incorporadas a título de referência). A invenção também se refere ao uso de balsalazida para tratar doenças gastrointestinais em indivíduos do sexo masculino, seja isolada ou em combinação com outras terapias.

[006] A invenção deve-se, em parte, à descoberta inesperada de que a administração de balsalazida é mais eficaz para tratar indivíduos do sexo masculino do que indivíduos do sexo feminino.

[007] Em uma modalidade, a biodisponibilidade de balsalazida é aumentada em relação à administração de balsalazida sem alimentos.

[008] Em um aspecto, a invenção oferece métodos para tratar um distúrbio gastrointestinal compreendendo administrar a um indivíduo do sexo masculino com necessidade de tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de balsalazida. Em uma modalidade, a quantidade terapeuticamente eficaz compreende cerca de 6,5 a cerca de 6,8 g por dia. Em uma modalidade, a quantidade terapeuticamente eficaz compreende cerca de 6,6 g por dia. Em uma modalidade, a quantidade terapeuticamente eficaz compreende cerca de 6,75 g por dia. Em uma modalidade, a quantidade terapeuticamente eficaz é um regime de dosagem de três comprimidos da formulação duas vezes ao dia, onde cada comprimido compreende cerca de 1100 mg de balsalazida. Em uma modalidade, o comprimido de balsalazida é um comprimido revestido com um filme. Em uma modalidade, a quantidade terapeuticamente eficaz é um regime de dosagem de três cápsulas da formulação três vezes ao dia, onde cada cápsula compreende cerca de 750 mg de balsalazida. Em uma modalidade, a administração ao indivíduo ocorre entre cerca de 30 minutos antes e cerca de 1 hora depois do consumo de alimentos. Em uma modalidade, o distúrbio gastrointestinal compreende colite ulcerativa. Em uma modalidade, a colite ulcerativa é colite ulcerativa leve a moderadamente ativa.

[009] Em um aspecto, a invenção oferece métodos para reduzir o escore de MMDAI em um indivíduo do sexo masculino com colite ulcerativa compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade tera-peuticamente eficaz de balsalazida, reduzindo assim o escore de MM-DAI. Em uma modalidade, a quantidade terapeuticamente eficaz compreende entre cerca de 6,5 e cerca de 6,8 g por dia. Em uma modalidade, a quantidade terapeuticamente eficaz compreende cerca de 6,6 g por dia. Em uma modalidade, a quantidade terapeuticamente eficaz compreende cerca de 6,75 g por dia. Em uma modalidade, a quantidade terapeuticamente eficaz é um regime de dosagem de três comprimidos da formulação duas vezes ao dia, onde cada comprimido compreende cerca de 1100 mg de balsalazida. Em uma modalidade, o comprimido de balsalazida é um comprimido revestido com um filme. Em uma modalidade, a quantidade terapeuticamente eficaz é um regime de dosagem de três cápsulas da formulação três vezes ao dia, onde cada cápsula compreende cerca de 750 mg de balsalazida. Em uma modalidade, o escore de MMDAI é reduzido em 3 ou mais pontos. Em uma modalidade, o componente sangramento retal do escore de MMDAI é reduzido em 1 ou mais pontos.

[0010] Em um aspecto, a invenção oferece métodos para induzir a remissão clínica da colite ulcerativa em um indivíduo do sexo masculino compreendendo; administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de balsalazida, induzindo assim a remissão no indivíduo. Em uma modalidade, a quantidade terapeuticamente eficaz compreende entre cerca de 6,5 a cerca de 6,8 g por dia. Em uma modalidade, a quantidade terapeuticamente eficaz compreende cerca de 6,6 g por dia. Em uma modalidade, a quantidade terapeuticamente eficaz compreende cerca de 6,75 g por dia. Em uma modalidade, a quantidade terapeuticamente eficaz é um regime de dosagem de três comprimidos da formulação duas vezes ao dia, onde cada comprimido compreende cerca de 1100 mg de balsalazida. Em uma modalidade, o comprimido de balsalazida é um comprimido revestido com um filme. Em uma modalidade, a quantidade terapeuticamente eficaz é um regime de dosagem de três cápsulas da formulação três vezes ao dia, onde cada cápsula compreende cerca de 750 mg de balsalazida. Em uma modalidade, a remissão é definida por escores do componente MMDAI de zero para sangramento retal e um escore combinado de 2 ou menos para frequência dos movimentos intestinais e avaliação médica.

[0011] Em um aspecto, a invenção oferece métodos para induzir a cicatrização da mucosa em um indivíduo do sexo masculino com colite ulcerativa compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de balsalazida, induzindo assim a cicatrização da mucosa no indivíduo. Em uma modalidade, a quantidade terapeuticamente eficaz compreende entre cerca de 6,5 e cerca de 6,8 g por dia. Em uma modalidade, a quantidade terapeuticamente eficaz compreende cerca de 6,6 g por dia. Em uma modalidade, a quantidade terapeuticamente eficaz compreende cerca de 6,75 g por dia. Em uma modalidade, a quantidade terapeuticamente eficaz é um regime de dosagem de três comprimidos da formulação duas vezes ao dia, onde cada comprimido compreende cerca de 1100 mg de balsalazida. Em uma modalidade, o comprimido de balsalazida é um comprimido revestido com um filme. Em uma modalidade, a quantidade terapeuticamente eficaz é um regime de dosagem de três cápsulas da formulação três vezes ao dia, onde cada cápsula compreende cerca de 750 mg de balsalazida. Em uma modalidade, a cicatrização da mucosa é definida como uma melhora no escore endoscópico/sigmoidoscópico para 0 ou 1.

[0012] Outras modalidades da invenção estão descritas abaixo. Descrição Detalhada das Figuras [0013] A figura 1 mostra níveis plasmáticos de balsalazida e de metabólitos nos estados alimentado e de jejum.

[0014] A figura 2 mostra as razões de NASA/5-ASA das cápsulas e dos comprimidos de balsalazida nos estados alimentado e de jejum.

[0015] A figura 3 apresenta os níveis plasmáticos de balsalazida balsalazida, 5-ASA e NASA como uma razão dos níveis femininos divididos pelos níveis masculinos. Um valor de 1,0 no gráfico é indicativo de absorção igual em ambos os sexos.

Descrição Detalhada [0016] Divulgados nesta invenção estão composições e métodos para o tratamento de distúrbios gastrointestinais em indivíduos do sexo masculino por administração de balsalazida. Em uma modalidade, a balsalazida pode ser administrada na forma de um comprimido revestido com um filme contendo 1,1 g de balsalazida ou por exemplo, como cápsulas de 750 mg. Por exemplo, a dose para um adulto do sexo masculino é de três cápsulas de 750 mg de balsalazida administrada 3 vezes ao dia (6,75 g/dia) com ou sem alimentos durante 8 semanas.

[0017] Antes de continuar a descrição e a fim de que a invenção seja entendida com mais facilidade, certos termos são primeiro definidos e compilados a título de conveniência.

[0018] Os termos farmacológicos comuns usados neste relatório são os seguintes: Tmax (tempo para atingir a concentração máxima); Cmax (concentração máxima observada); kel (inclinação da porção linear terminal da curva concentração/tempo); JV2 (meia-vida da balsalazida calculada como: 0,693/Kel); AUC(iast) (área sob a curva até a última concentração quantificável medida pela regra do trapézio); e AUC(inf) (o valor da AUC extrapolado até o infinito calculado como: AUC(inf)=AUC(úftima)+C(t) úitima/Kel onde C(t)última é a última concentração mensurável).

[0019] O termo "administração" ou "administrar" inclui as vias de introdução da balsalazida em um indivíduo para desempenhar a função desejada. As preparações farmacêuticas podem ser dadas em formas adequadas para cada via de administração. A administração oral é a preferida. Dependendo da via de administração, a balsalazida pode ser revestida com um material selecionado ou disposta em um material selecionado para protegê-la contra condições naturais que poderíam afetar prejudicialmente sua capacidade de desempenhar a função desejada. A valsalazida pode ser administrada isoladamente, ou em combinação com um outro agente ou agentes descritos nesta invenção ou com um veículo farmaceuticamente aceitável, ou com ambos. A balsalazida pode ser administrada antes da administração do outro agente, simultaneamente com o agente, ou depois da administração do agente.

[0020] "Quimioterapia", conforme usado neste relatório, inclui terapias administras sistemicamente para o tratamento de processos de doenças neoplásicas (comumente câncer), e pode incluir, por exemplo, terapias biológicas tais como inibidores de moléculas pequenas, anticorpos monoclonais (por exemplo, Iressa, Tarceva, Erbitux), ou outros agentes biológicos administrados com um objetivo semelhante que podem resultar em sintomas tais como aqueles descritos nesta invenção, por exemplo, inflamação do intestino, aqueles que causam um incidência desproporcional de diarréia ou um risco aumentado de diarréia.

[0021] O termo "quantidade eficaz" inclui uma quantidade eficaz, nas dosagens e pelos períodos de tempo necessários, para obter o resultado desejado, por exemplo, suficiente para tratar ou prevenir uma doença do intestino inflamado. Uma quantidade eficaz de balsa-lazida pode variar de acordo com fatores tais como estado patológico, idade, e peso do indivíduo, e a capacidade da balsalazida para produzir a resposta desejada no indivíduo. Os regimes de dosagem podem ser ajustados para proporcionar a resposta terapêutica ótima. Uma quantidade eficaz também é aquela na qual os efeitos colaterais da balsalazida são superados pelos efeitos terapeuticamente benéficos.

[0022] "Melhorar", "melhora", "melhoria" e similares referem-se, por exemplo, a uma melhora detectável ou a uma alteração detectável consistente com a melhora que ocorre em um indivíduo ou em pelo menos uma minoria de indivíduos, por exemplo, em pelo menos cerca de 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 100% ou em uma faixa entre cerca de quaisquer dois desses valores. Tal melhora ou alteração pode ser observada em indivíduos tratados comparados com indivíduos não tratados com balsalazida, onde os indivíduos não tratados têm, ou estão sujeitos a desenvolver, a mesma doença, condição, sintoma ou uma doença, condição, sintoma similar, entre outros. A melhora de um parâmetro de uma doença, condição, sintoma ou ensaio pode ser determinada de forma subjetiva ou objetiva, por exemplo, por autoavaliação pelo indivíduo, por uma avaliação clínica ou conduzindo um ensaio ou medição apropriada, incluindo, por exemplo, uma avaliação da qualidade de vida, uma evolução desacelerada de uma doença ou condição, uma severidade reduzida de uma doença ou condição, ou ensaios adequados para medir o nível ou as atividades de uma biomolécu-la(s), célula(s) ou por detecção de enterite ou diarréia em um indivíduo. A melhora pode ser temporária, prolongada ou permanente ou pode ser variável em épocas relevantes durante ou depois que a balsalazida é administrada a um indivíduo ou é usada em um ensaio ou outro método descrito neste relatório ou em uma referência citada, por exemplo, dentro dos espaços de tempo descritos mais adiante, ou cerca de 1 hora depois da administração ou do uso da balsalazida a cerca de 3, 6, 9 meses ou mais depois que um indivíduo tiver recebido a balsalazida.

[0023] Conforme usado neste relatório, "administrado junto com alimento" refere-se, por exemplo, a qualquer produto alimentício, sólido ou líquido, com teor calórico. De preferência o alimento é um alimento sólido com massa e teor de gordura suficientes para que não seja dissolvido e absorvido rapidamente no estômago. Mais preferivelmente o alimento é uma refeição, tal como café-da-manhã, almoço ou janta. A dosagem de balsalazida pode ser administrada ao indivíduo, por exemplo, entre cerca de 30 minutos antes e cerca de 2 horas depois de uma refeição, mais vantajosamente a dosagem é administrada dentro de 15 minutos depois de uma refeição. Os termos "sem alimento", "em jejum" e "estômago vazio" referem-se, por exemplo, à condição de não ter consumido alimentos sólidos por cerca de 1 hora antes ou até cerca de 2 horas depois de tal consumo.

[0024] A "modulação", por exemplo, de um sintoma, nível ou atividade biológica de uma molécula, entre outros, refere-se, por exemplo, ao fato de que o sintoma ou atividade, entre outros, é detectavelmente aumentado ou reduzido. Tal aumento ou redução pode ser observado em indivíduos tratados comparados com indivíduos não tratados com balsalazida, onde os indivíduos não tratados têm, ou estão sujeitos a desenvolver a mesma doença, condição, sintoma ou uma doença, condição, sintoma similar, entre outros. Tal aumento ou redução pode ser de pelo menos cerca de 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 100%, 150%, 200%, 250%, 300%, 400%, 500%, 1000% ou mais ou dentro de qualquer faixa entre quaisquer dois desses valores. A modulação pode ser determinada de forma subjetiva ou objetiva, por exemplo, por autoava- liação pelo indivíduo, por uma avaliação clínica ou conduzindo um ensaio ou medição apropriada, incluindo, por exemplo, avaliações da qualidade de vida ou ensaios adequados para o nível ou a atividade de moléculas, células ou migração celular em um indivíduo. A modulação pode ser temporária, prolongada ou permanente ou pode ser variável em épocas relevantes durante ou depois que a balsalazida é administrada a um indivíduo ou é usada em um ensaio ou outro método descrito neste relatório ou em uma referência citada, por exemplo, dentro dos espaços de tempo descritos mais adiante, ou cerca de 1 hora depois da administração ou do uso da balsalazida a cerca de 3, 6, 9 meses ou mais depois que um indivíduo tiver recebido a balsalazida. O termo "modular" também pode se referir a aumentos ou reduções na atividade de uma célula em resposta à exposição à balsalazida, por exemplo, a inibição de proliferação e/ou indução de diferenciação de pelo menos uma subpopulação de células em um animal de modo que um resultado final desejado seja obtido, por exemplo, um resultado terapêutico da balsalazida usada para tratamento pode aumentar ou diminuir durante o curso de um tratamento particular.

[0025] O termo "obter" como em "obter balsalazida" inclui comprar, sintetizar ou de qualquer outra forma adquirir balsalazida.

[0026] Conforme usado neste relatório, o termo "quantidade profi-laticamente eficaz" refere-se à quantidade de uma terapia (por exemplo, uma composição compreendendo balsalazida) que é suficiente para resultar na prevenção do desenvolvimento, recorrência, ou aparecimento de enterite e/ou diarréia ou um ou mais sintomas da mesma, ou para intensificar ou aumentar os efeitos profiláticos de uma outra terapia. Em uma modalidade, a expressão "uma quantidade profilati-camente eficaz" de um composto refere-se a uma quantidade de balsalazida que é eficaz, seja por administração de uma dose única ou de múltiplas doses ao indivíduo, na prevenção ou no tratamento, por e- xemplo, de colite, doença de Crohn, diverticuiite, síndrome do intestino irritado (IBS), enterite e/ou diarréia.

[0027] As expressões "administração sistêmica", "administrada sistemicamente", "administração periférica", e "administrada periferi-camente", conforme usado neste relatório significam a administração de balsalazida, droga ou outro material, de tal forma que ela penetra no sistema do indivíduo, ficando, assim, sujeita ao metabolismo e outros processos semelhantes, por exemplo, administração subcutânea.

[0028] A expressão "quantidade terapeuticamente eficaz" de balsalazida refere-se a uma quantidade de balsalazida que é eficaz, seja por administração de uma dose única ou de múltiplas doses ao indivíduo, na inibição do crescimento e/ou invasão bacteriana, ou na diminuição dos sintomas de uma infecção bacteriana em um indivíduo com tal infecção bacteriana mais cedo do que o esperado na ausência de tal tratamento. "Quantidade terapeuticamente eficaz" também se refere à quantidade de uma terapia (por exemplo, uma composição compreendendo balsalazida) que é suficiente para reduzir a severidade da enterite e/ou diarréia, para reduzir a duração da enterite e/ou da diarréia, para prevenir a evolução da enterite e/ou da diarréia, para causar a regressão da enterite e/ou da diarréia, para melhorar um ou mais sintomas associados à enterite e/ou à diarréia, ou para intensificar, facilitar, ou aumentar os efeitos terapêuticos de uma outra terapia.

[0029] Conforme usado neste relatório, os termos "prevenir", "prevenindo", e "prevenção" referem-se à prevenção da recorrência, aparecimento, ou desenvolvimento de colite (incluindo colite ulcerativa, ativa, moderada, leve ou severa), enterite e/ou diarréia ou um ou mais sintomas da mesma em um indivíduo resultante da administração de uma terapia abdominopélvica ou de uma viagem. Prevenir incluir proteger contra enterite induzida por radiação, proteger contra lesão na mucosa do cólon induzida por radiação, proteger contra inflamação colorretal induzida por radiação e/ou inflamação induzida por radiação ou invasão bacteriana de outras partes do trato alimentar. Por exemplo, a balsalazida pode ser formulada como um colutório para tratar ou melhorar a esofagite induzida por radiação ou outra mucosite induzida por radiação. Por exemplo, a balsalazida pode ser dada a um viajante antes da viagem para reduzir ou prevenir a enterite ou diarréia.

[0030] Conforme usado neste relatório, os termos "indivíduo" e "indivíduos" incluem organismos masculinos que são capazes de sofrer de um distúrbio gastrointestinal, por exemplo, colite, por exemplo, colite ulcerativa, por exemplo, leve, moderada ou severa, ou que poderíam de alguma forma beneficiar-se da administração de uma balsalazida e referem-se a um animal, de preferência um mamífero, incluindo um não primata (por exemplo, vaca, porco, cavalo, gato, ou cachorro), um primata (por exemplo, macaco, chimpanzé, ou ser humano), e mais preferivelmente um ser humano do sexo masculino.

[0031] Suscetível a doenças gastrointestinais, por exemplo, enterite, diarréia, câncer de cólon, colite ulcerativa, inclui indivíduos com risco de desenvolver as doenças gastrointestinais, entre outras, e indivíduos que sofreram de colite no passado, indivíduos com histórico familiar de colite ou câncer entre outras.

[0032] Conforme usado neste relatório, os termos "tratar", "tratamento", e "tratando" referem-se à redução da evolução, severidade, e/ou duração da colite, enterite e/ou diarréia ou melhora de um ou mais de seus sintomas, onde tal redução e/ou melhora resultam da administração de uma ou mais terapias (por exemplo, uma composição compreendendo balsalazida).

[0033] Em algumas modalidades, "melhora clínica" é definida como tendo tanto uma melhora > 3 pontos em relação à linha basal no escore de MMDAI quanto uma melhora > 1 ponto em relação à linha basal no subescore de sangramento retal. Em algumas modalidades, "remissão clínica" é definida como um escore de 0 para o sangramento retal e um escore combinado de < 2 para frequência dos movimentos intestinais e avaliação médica usando a subescala de MMDAI. Em algumas modalidades, "cicatrização da mucosa" é definida como um escore endoscópico/sigmoidoscópico de 0 ou 1, onde o escore de 1 inclui sinais de eritema ou padrão vascular reduzido; por definição, a presença de friabilidade indica um escore de 2 ou 3.

[0034] A expressão "farmaceuticamente aceitável" refere-se a composições contendo tais compostos, e/ou formas de dosagem que são, segundo critério médico razoável, adequadas para uso em contato com os tecidos dos seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, condizente com uma relação risco/benefício razoável.

[0035] Para determinar um indivíduo com necessidade da medicação é possível usar um ou mais dentre colonoscopia, análise dos sintomas, ou avaliação médica e outros métodos descritos mais adiante. Balsalazida e Composições Farmacêuticas [0036] Balsalazida é uma profármaco da mesalamina (ácido 5-aminossalicílico, 5-ASA). O mecanismo de ação do 5-ASA não é conhecido, mas parece ser local para a mucosa colônica em vez de sistêmico. A produção mucosa de metabólitos do ácido araquidônico, tanto através das vias da ciclo-oxigenase, i.e., prostanoides, quanto através das vias da lipoxigenase, i.e., leucotrienos e ácidos hidroxieicosa-tetraenoicos, fica aumentada em pacientes com colite ulcerativa, e é possível que o 5-ASA diminua a inflamação bloqueando a produção de metabólitos do ácido araquidônico no cólon.

[0037] Balsalazida dissódica é uma profármaco que é clivada en-zimaticamente para produzir mesalamina (ácido 5-aminossalicílico, 5-ASA), uma droga anti-inflamatória. Ela é um pó microcristalino estável, inodoro, de cor laranja a amarelo. Ela é livremente solúvel em á- gua e solução salina isotônica, moderadamente solúvel em metanol e etanol, e praticamente insolúvel em todos os outros solventes orgânicos. A balsalazida dissódica tem o nome químico ácido (E)-5-[[-4-[[(2-carboxietil) amino]carbonil] fenil]azo]-2-hidroxibenzoico, sal dissódico, di-hidratado (peso molecular: 437,32; fórmula molecular: C17H13N30eNa2*2H20).

[0038] Balsalazida é o nome genérico para GIAZO®. Exemplos de usos e produção da balsalazida podem ser encontrados, por exemplo, nas Patentes US 6.197.341, 5.905.073, 5.498.608, e 6.326.364, que estão aqui incorporadas em sua integridade a título de referência. A balsalazida é útil nos métodos descritos nesta invenção para aumentar sua biodisponibilidade e eficácia.

[0039] Cada comprimido de GIAZO contém 1,1 g de balsalazida dissódica, revestida com um filme para distribuição oral. A balsalazida dissódica é insolúvel em ácido, mas é solúvel a um pH de pelo menos 4,5. Princípios inativos compreendem hipromelose, estearato de magnésio, e amarelo de Opadry II. O teor de sódio de cada comprimido é de aproximadamente 126 mg.

[0040] Subsequente à administração oral, a balsalazida é clivada pelas azorredutases produzidas por bactérias anaeróbicas, encontradas no intestino, liberando quantidades equimolares de 5-ASA, a porção ativa, e 4-aminobenzoil-ft-alanina (4-ABA), uma porção veículoa. Estas duas porções são N-acetiladas e formam N-Ac-5-ASA e N-Ac-4-ABA, respectivamente.

[0041] O componente veículo 4-ABA liberado é pobremente absorvido e largamente eliminado nas fezes (Ragunath K & Williams JG. Aliment Pharmcol. Ther. 2001;15:1549-1554). A presença local de 5-ASA constitui a base para a eficiência desta classe de drogas e concentrações mucosas de 5-ASA estão inversamente correlacionadas com a atividade de doenças UC (Frieri G, Giacomelli R, Pimpo M. et al.

Gut 2000;47:410-414). Embora o verdadeiro mecanismo de ação do 5-ASA não seja completamente entendido, acredita-se que a exposição sistêmica de 5-ASA seja responsável pelos efeitos colaterais associados ao tratamento. O que mais predomina nos estudos feitos com a balsalazida é a dor de cabeça (Green JB Gastroenterology 1999;117:1513-1514) e níveis sistêmicos mais baixos de 5-ASA podem contribuir para uma menor incidência de dor de cabeça segundo observado em algumas experiências (Levine DS, Riff DS, Pruitt R et al. Am. J. Gastroenterol. 2002;9:1398-1407). Regimes de doses que aumentam a concentração mucosa local da porção terapêutica ativa e diminuem a absorção sistêmica de 5-ASA são, portanto, preferidas.

[0042] Embora o 5-ASA seja a porção terapêutica ativa da balsalazida, ele é rapidamente convertido no metabólito N-acetil-5-ASA (5-Ac-5-ASA; NASA) na mucosa (Allgayer H, Ahnfelt NO, Kruis W et al. Gastroenterology. 1989;97:38-41). Aproximadamente 12% da dose orai podem ser medidos no sangue como este metabólito em comparação com <2% da dose oral de 5-ASA que é absorvido sistemicamen-te (van Hogezand RA, van Hees PA, van Gorp JP, van Lier HJ, Bakker JH, Double-blind comparison of 5-aminosalicylic acid and acetyl-5-aminosalicylic acid suppositories in subjects with idiopathic proctitis. Aliment Pharmacol Ther. 1988 Feb; 2(1):33-40).

[0043] Foi surpreendentemente descoberto que a administração de balsalazida a um indivíduo do sexo masculino sofrendo de colite ulcerativa, por exemplo, colite ulcerativa leve a moderadamente ativa, reduz os sintomas da condição. Balsalazida é o nome genérico para um derivado do ácido 2-hidroxi-5-fenilazobenzoico no qual uma porção aminossalicilato, ácido 5-aminossalicílico (5-ASA) (mesalamina), é ligada a uma molécula veículo, 4-aminobenzoil^-alanina (4-ABA), através de uma ligação azo. A balsalazida dissódica é altamente solúvel em água e é clivada no cólon liberando mesalamina, que é a porção terapeuticamente ativa da molécula, assim como 4-aminobenzol-p-alamina, que é a porção veículo. Mesalamina é ácido 5-aminossaliacílico e parece ter ação tópica.

[0044] Um mecanismo para a surpreendente observação de uma eficácia aumentada em indivíduos do sexo masculino para a balsalazi-da é a descoberta de que indivíduos do sexo feminino apresentam maior absorção de balsalazida e seus metabólitos, 5-ASA e N-acetil-5-ASA (NASA) no sangue, por exemplo, biodisponibilidade sistêmica. A balsalazida e seus metabólitos agem topicamente no cólon, por exemplo, biodisponibilidade colônica, para tratar a patologia subjacente, e uma maior absorção no compartimento sanguíneo significaria uma redução do seu nível no cólon e menos biodisponibilidade colônica. Esta observação está mostrada na figura 3, onde os níveis plasmáticos de balsalazida, 5-ASA e NASA estão apresentados como uma razão dos níveis femininos divididos pelos níveis masculinos. Assim sendo, um valor de 1,0 no gráfico é indicativo de absorção igual em ambos os sexos. Como é evidente pela figura 3, os indivíduos do sexo feminino a-presentam coerentemente níveis plasmáticos mais altos em relação aos indivíduos do sexo masculino. Estes variam de 10-60% mais no estado de jejum a 25-120% mais no estado alimentado.

[0045] O uso de balsalazida para tratar distúrbios gastrointestinais é especialmente vantajoso porque a balsalazida é metabolizada pela microflora intestinal para a forma ativa, 5-ASA, garantindo assim a distribuição da droga ativa para o intestino sem perda via absorção mais proximal no trato intestinal. A balsalazida também exibe menos efeitos colaterais que outras profármacos do 5-ASA e pode ser administrada a indivíduos alérgicos à sulfa. A balsalazida também é benéfica porque foi demonstrado que o componente ativo sequestra diretamente os radicais livres, o que pode reduzir uma subsequente resposta inflamató-ria. As dosagens, de acordo com certas modalidades preferidas, vari- am entre cerca de 6,0 mg e cerca de 14000 mg de balsalazida administrados diariamente. Por exemplo, uma dose é três comprimidos de 1,1 g de balsalazida e pode ser tomada 2 vezes ao dia perfazendo um total de 6,6 g por dia. Outras dosagens apropriadas para os métodos de acordo com esta invenção podem ser determinadas por profissionais da área da saúde ou pelo indivíduo. A quantidade de balsalazida administrada diariamente pode ser aumentada ou diminuída com base no peso, na idade, na saúde, no sexo ou na condição médica do indivíduo. O especialista na técnica é capaz de determinar a dose apropriada para um indivíduo tendo por base esta descrição. Métodos de Tratamento [0046] Descritos nesta invenção estão métodos para tratar indivíduos do sexo masculino que sofrem de doenças gastrointestinais ou são suscetíveis às mesmas por administração de balsalazida a um indivíduo.

[0047] De acordo com um aspecto, a invenção oferece métodos para tratar um indivíduo do sexo masculino que tem ou é suscetível ao desenvolvimento de um distúrbio gastrointestinal, por exemplo, colite ulcerativa, compreendendo administrar ao indivíduo do sexo masculino uma quantidade terapeuticamente eficaz de balsalazida.

[0048] Quantidades terapeuticamente eficazes, de acordo com os métodos descritos nesta invenção, incluem doses de cerca de 6,0 g/dia a cerca de 7g/dia, por exemplo, como comprimidos ou cápsulas. Quantidades terapeuticamente eficazes e regimes de dosagem incluem administrar três comprimidos ou cápsulas da formulação uma, duas ou três vezes ao dia, onde cada comprimido ou cápsula compreende de cerca de 750 mg a cerca de 1100 mg de balsalazida. Por exemplo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de balsalazida pode ser a administração de três cápsula de 750 mg três vezes ao dia (6,75 g/dia). Uma administração mais preferida a indivíduos do sexo mascu- lino compreende a administração de três comprimidos de 1,1 g duas vezes ao dia.

[0049] A administração ao indivíduo pode ocorrer, por exemplo, entre cerca de 30 minutos antes e cerca de 2 horas depois do consumo de alimentos. A administração com alimento também pode ser junto com o consumo de alimentos. Também, a administração ao indivíduo pode ser, por exemplo, imediatamente após o consumo de alimentos até cerca de 1 hora depois do consumo. O alimento pode compreender, por exemplo, petiscos ou uma refeição com alto teor de gordura.

[0050] De acordo com um aspecto, a invenção oferece métodos para diminuir o escore do índice modificado de atividade da doença da clínica Mayo (MMDAI) de um indivíduo do sexo masculino com colite ulcerativa por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de balsalazida ao indivíduo. Em uma modalidade, o escore de MMDAI é diminuído em três ou mais pontos ou o componente san-gramento retal do escore de MMDAI é diminuído em um ou mais pontos. O índice modificado de atividade da doença da clínica Mayo (MM-DAI) é a soma de quatro subescores (frequência dos movimentos intestinais, sangramento retal, aspecto endoscópico, e avaliação médica geral), cada um deles variando de 0 a 3, com escores mais altos indicando piora da doença. Vide, por exemplo, Schroeder et al. (1987) N Enql J Med. 24:317(26): 1625-9.

[0051] De acordo com um aspecto, a invenção oferece métodos para induzir a remissão clínica de colite ulcerativa em indivíduos do sexo masculino. Em uma modalidade, remissão é definida por um escore do componente MMDAI de zero para sangramento retal e um escore combinado de dois ou menos para os componentes MMDAI de frequência dos movimentos intestinais e avaliação médica.

[0052] De acordo com um aspecto, a invenção oferece métodos para induzir a cicatrização da mucosa em indivíduos do sexo masculino com colite ulcerativa. Em uma modalidade, a cicatrização da mucosa é determinada por uma melhora no escore endoscópi-co/sigmoidoscópico de 0 a 1.

[0053] Em uma modalidade, a balsalazida está contida em um recipiente que compreende um rótulo orientando que a balsalazida deve ser administrada junto com alimentos.

[0054] De acordo com um aspecto, um método para tratar um indivíduo que sofre de uma doença gastrointestinal, por exemplo, colite ulcerativa leve a moderadamente ativa, compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de balsalazida. Em uma modalidade, balsalazida é balsalazida sódica di-hidratada. Em uma modalidade, a composição farmacêutica é administrada por via oral a um indivíduo que sofre ou que corre o risco de desenvolver um distúrbio gastrointestinal em uma faixa de dosagem diária de cerca de 6 a cerca de 7 gramas por dia, por exemplo, 6,6 g.

[0055] Em uma outra modalidade, a doença gastrointestinal é colite ulcerativa leve a moderadamente ativa.

[0056] Ainda um outro aspecto desta invenção refere-se a um método para tratar um indivíduo do sexo masculino com balsalazida que tem necessidade da mesma. A identificação de um indivíduo com necessidade de tal tratamento pode ser feita pode ser feita pelo próprio indivíduo ou por um profissional da área de saúde e pode ser subjetiva (por exemplo, opinião) ou objetiva (por exemplo, mensurável por um exame ou método diagnóstico).

[0057] A balsalazida pode ser administrada antes, durante, e/ou depois de outras terapias de tratamento ou viagem ou exposição a outras condições de risco. A balsalazida pode ser administrada, por e-xemplo, uma vez ao dia, duas vezes ao dia, três vezes ao dia, ou quatro vezes ao dia. A balsalazida pode ser administrada em doses, por exemplo, de cerca de 6,6g/dia. A balsalazida pode ser administrada, por exemplo, na forma de comprimidos, na forma de um pó, em uma forma líquida ou em cápsulas. Comprimidos de balsalazida podem ser prensados revestidos com um filme e comercializados sob o nome Gl-AZO®.

[0058] Em certas modalidades, balsalazida é administrada a um indivíduo do sexo masculino por entre cerca de 2 semanas e cerca de 6 semanas de duração, por entre cerca de 8 semanas e cerca de 12 semanas de duração, ou entre 1 dia e cerca de 7 dias. A balsalazida pode ser administrada intermitentemente ou continuamente durante o curso de tratamento.

[0059] Para qualquer uma das modalidades, a balsalazida pode ser administrada, por exemplo, uma vez ao dia, duas vezes ao dia, três vezes ao dia, ou quatro vezes ao dia a um indivíduo. Alguns métodos particularmente preferidos da presente invenção compreendem administrar a balsalazida duas vezes ao dia ao indivíduo porque isto pode, por exemplo, minimizar os efeitos colaterais e aumentar a colaboração do indivíduo.

[0060] As dosagens, de acordo com certas modalidades preferidas, são de cerca de 6,6 g de balsalazida administrados diariamente. Outras dosagens apropriadas para os métodos de acordo com esta invenção podem ser determinadas por profissionais da área de saúde ou pelo indivíduo. A quantidade de balsalazida administrada diariamente pode ser aumentada ou diminuída com base no peso, na idade, na saúde, no sexo ou na condição médica do indivíduo. O especialista na técnica é capaz de determinar a dose apropriada para um indivíduo tendo por base esta descrição.

[0061] Em certas modalidades, uma ou mais formulações e uma ou mais outras terapias (por exemplo, agentes profiláticos ou terapêuticos) são administradas ciclicamente. A terapia cíclica envolve a ad- ministração de uma primeira terapia (por exemplo, um primeiro agente profilático ou terapêutico) por um período de tempo, seguida pela administração de uma segunda terapia (por exemplo, um segundo agente profilático ou terapêutico) por um período de tempo, opcionalmente, seguida pela administração de uma terceira terapia (por exemplo, a-gente profilático ou terapêutico) por um período de tempo e assim por diante, e repetição desta administração sequencial, por exemplo, o ciclo a fim de reduzir o desenvolvimento de resistência a uma das terapias, para evitar ou reduzir os efeitos de uma das terapias, e/ou para aumentar a eficácia das terapias.

[0062] Em certas modalidades, a administração das mesmas formulações da invenção pode ser repetida e as administrações podem ser separadas por pelo menos 1 dia, 2 dias, 3 dias, 5 dias, 10 dias, 15 dias, 30 dias, 45 dias, 2 meses, 75 dias, 3 meses, ou pelo menos 6 meses. Em outras modalidades, a administração da mesma terapia (por exemplo, agente profilático ou terapêutico) que não uma formulação de balsalazida gastrorresistente pode ser repetida e a administração pode ser separada por pelo menos 1 dia, 2 dias, 3 dias, 5 dias, 10 dias, 15 dias, 30 dias, 45 dias, 2 meses, 75 dias, 3 meses, ou pelo menos 6 meses.

[0063] Certas indicações podem requerer tempos de tratamento mais longos. Tratamentos de curto prazo incluem, por exemplo, tratamento por 1 a cerca de 7 dias. Tratamentos de longo prazo com balsalazida incluem, por exemplo, tratamento por 15 dias, 3 meses, 9 meses, 7 dias/mês por três meses, 7 dias/mês por três a doze meses ou qualquer período entre estes ou por períodos mais longos. O especialista na técnica, por meio desta descrição, consegue entender como variar a dosagem para um indivíduo ou um resultado desejado em particular. Os regimes de dosagem vão variar dependendo da idade, do peso, e da condição do indivíduo. Por exemplo, dependendo da seve- ridade da doença, ou de a lesão ser um novo estado patológico ou uma recidiva ou recorrência, etc.

[0064] A toxicidade e a eficácia dos protocolos profiláticos e/ou terapêuticos da presente invenção podem ser determinadas por procedimentos farmacêuticos tradicionais em culturas de células ou animais experimentais, por exemplo, para determinar a LD50 (a dose letal para 50% da população) e a ED50 (a dose terapeuticamente eficaz em 50% da população). A relação da dose entre efeitos tóxicos e terapêuticos é o índice terapêutico e pode ser expressa como a relação LD50/ ED50. Agentes profiláticos e/ou terapêuticos que apresentam grandes índices terapêuticos são preferidos. Embora agentes profiláticos e/ou terapêuticos que apresentam efeitos colaterais tóxicos possam ser u-sados, é preciso ter o cuidado de criar um sistema de distribuição que direcione tais agentes para o sítio de tecido afetado a fim de minimizar potenciais danos às células não infectadas e, com isso, reduzir os efeitos colaterais.

[0065] A dosagem diária total de formulações de balsalazida, por exemplo, de balsalazida, pode ser de cerca de 6,6 g. Por exemplo, em geral, a dosagem diária total de balsalazida para um adulto nas formulações da presente invenção varia de cerca de 6000 mg a cerca de 7000 mg, cerca de, cerca de 6200 a cerca de 6800 mg, ou um número inteiro ou fração entre estas. Em uma modalidade, uma dose única contém cerca de 1100 mg de balsalazida.

[0066] A balsalazida pode ser apresentada como uma formulação de comprimido revestido com um filme.

[0067] As formulações de balsalazida pode ter qualquer forma po-limórfica ou amorfa de balsalazida.

[0068] Em uma modalidade, a balsalazida é administrada ao indivíduo por meio de uma formulação farmaceuticamente aceitável, por exemplo, uma formulação farmaceuticamente aceitável que proporcio- na distribuição sistemática da balsalazida para um indivíduo durante pelo menos 12 horas, 24 horas, 36 horas, 48 horas, uma semana, duas semanas, três semanas, ou quatro semanas depois que a formulação farmaceuticamente aceitável é administrada ao indivíduo.

[0069] Em algumas modalidades, pode ser desejável administrar as composições farmacêuticas da invenção localmente na área com necessidade de tratamento. Isto pode ser feito, por exemplo, por infusão local durante uma cirurgia, ou por aplicação tópica, por exemplo, em conjunto com um curativo após uma cirurgia, por injeção, por meio de um cateter, por meio de um supositório, ou por meio de um implante (o implante sendo feito de um material poroso, não poroso, ou gelatinoso, incluindo membranas, tais como membranas sialásticas, ou fibras). Em uma modalidade, a administração pode ser feita por injeção direta no sítio, por exemplo, enema. Em uma outra modalidade, a balsalazida pode ser formulada como uma solução viscosa ou não viscosa para administração oral. Em uma modalidade separada, a balsalazida pode ser formulada como uma mistura viscosa ou não viscosidade contendo um analgésico, por exemplo, lidocaína.

[0070] Em certas modalidades, essas composições farmacêuticas de balsalazida são adequadas para administração tópica ou oral a um indivíduo. Em outras modalidades, descritas de forma detalhada mais adiante, as composições farmacêuticas da presente invenção podem ser especialmente formuladas para administração em uma forma sólida ou líquida, incluindo aquelas para os seguintes tipos de administração: (1) administração oral, por exemplo, poções (soluções ou suspensões aquosas ou não aquosas), comprimidos, bolos, pós, grânulos, pastas; aplicação tópica, por exemplo, como uma creme, pomada ou spray aplicado ao trato gastrointestinal; administração intrarretal, por exemplo, como um pessário, creme ou espuma; ou aerossol, por e-xemplo, como um aerossol aquoso, uma preparação lipossômica ou partículas sólidas contendo o composto.

[0071] A expressão "farmaceuticamente aceitável" refere-se a composições contendo tais compostos, e/ou formas de dosagem que são, segundo critério médico razzoável, adequadas para uso contato com os tecidos dos seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, condizente com uma relação risco/benefício razoável.

[0072] É vantajoso administrar balsalazida a indivíduos do sexo masculino porque menos moléculas e metabólitos são absorvidos sis-temicamente deixando mais no cólon para disponibilidade colônica local. Por exemplo, vide a figura 3, que mostra que com ou sem alimentos, menos balsalazida e metabólitos são absorvidos sistemicamente nos homens que tomam o composto. Este era um aspecto antes não apreciado da administração de balsalazida e foi surpreendente descobrir que sua administração a indivíduos do sexo masculino tem eficácia aumentada em comparação com indivíduos do sexo feminino.

Artigo Fabricado [0073] O artigo fabricado compreende, por exemplo, um recipiente contendo uma composição farmacêutica revestida com um filme ou uma cápsula ou uma combinação dos dois adequada para administração oral de balsalazida em combinação com instruções impressas no rótulo oferecendo uma discussão de quando uma forma de dosagem específica deve ser administrada a indivíduos do sexo masculino. Formas de dosagem exemplificativas e protocolos de administração estão descritos mais adiante. A composição será guardada em qualquer recipiente adequado capaz de conter e dispensar a forma de dosagem e que não vai interagir de forma significativa com a composição e ficará ainda em relação física com o rótulo apropriado. As instruções do rótulo serão coerentes com os métodos de tratamento descritos a-cima. O rótulo pode ser associado ao recipiente por qualquer meio que mantenha uma proximidade física dos dois, e a título de exemplo não limitativo, eles podem estar ambos contidos em um material de embalagem tal como uma caixa ou um invólucro contrátil de plástico ou podem ser associados às instruções colocadas ao recipiente tal como com cola que não oculta as instruções do rótulo ou com outro meio de fixação ou retenção.

[0074] Um outro aspecto desta invenção é um artigo manufaturado que compreende um recipiente contendo uma composição farmacêutica compreendendo balsalazida onde o recipiente contém de preferência uma composição de balsalazida em uma forma de dosagem unitária e está associado a instruções impressas no rótulo informando sobre a eficácia da composição farmacêutica quando administrada a indivíduos do sexo masculino.

[0075] A expressão "veículo farmaceuticamente aceitável" inclui todo material, composição ou veículo farmaceuticamente aceitável, tal como uma carga líquida ou sólida, um excipiente, um solvente ou um material encapsulante, envolvido no carreamento ou no transporte da forma química em questão de um órgão, ou parte do corpo, para um outro órgão ou parte do corpo. Todo veículo é "aceitável" no sentido de ser compatível com os outros componentes da formulação e não nocivo para o indivíduo. Alguns exemplos de materiais que servem como veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem: (1) açúcares, tais como lactose, glicose e sacarose; (2) amidos, tais como amido de milho e de batata; (3) celulose, e seus derivados, tais como carboximetil só-dica celulose, etil celulose e acetato de celulose; (4) tragacanto em pó; (5) malte; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, tais como manteiga de cacau e ceras para supositório; (9) óleos, tais como óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de açafrão, óleo de gergelim, óleo de oliva, óleo de milho e óleo de soja; (10) glicóis, tais como pro-pileno glicol; (11) polióis, tais como glicerina, sorbitol, manitol e polieti- leno giicol; (12) ésteres, tais como etil oleato e etil laurato; (13) ágar; (14) agentes tamponantes, tais como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; (15) ácido algínico; (16) água livre de pirogênio; (17) solução salina isotônica; (18) solução de Ringer; (19) álcool etílico; (20) soluções tamponantes à base de fosfato; e (21) outras substâncias atóxicas compatíveis empregadas em formulações farmacêuticas.

[0076] Agentes umectantes, emulsificantes e lubrificantes, tais como lauril sulfato de sódio e estearato de magnésio, assim agentes corantes, agentes de liberação, agentes de revestimento, adoçantes, agentes flavorizantes e aromatizantes, preservativos e antioxidantes também podem estar presentes nas composições.

[0077] Exemplos de antioxidantes farmaceuticamente aceitável incluem: (1) antioxidantes solúveis em água, tais como ácido ascórbi-co, cloridrato de cisteína, bissulfato de sódio, metabissulfito de sódio, sulfito de sódio, entre outros; (2) antioxidantes solúveis em óleo, tais como ascorbil palmitato, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), lecitina, propil gaiato, alfa-tocoferol, entre outros; e (3) agentes quelantes de metal, tais como ácido cítrico, ácido etilenodia-mina tetra-acético (EDTA), sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico, entre outros.

[0078] Composições contendo balsalazida incluem, por exemplo, aquelas adequadas para administração oral, nasal, tópica (incluindo bucal e sublingual), retal, vaginal, aerossol percutâneo, e/ou parente-ral. Por exemplo, para tratar um dreno biliar externo infectado, a balsalazida pode ser administrada por via percutânea através daquele dreno, resultando assim em uma administração "intrabiliar". As composições podem ser convenientemente apresentadas na forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por qualquer método bastante conhecida na literatura farmacêutica. A quantidade de princípio ativo que pode ser combinada com um material veículo para produzir uma única forma de dosagem vai variar dependendo do hospedeiro sendo tratado, e do modo de administração particular. A quantidade de princípio ativo que pode ser combinada com um material veículo para produzir uma única forma de dosagem geralmente será a quantidade do composto que produz um efeito terapêutico. Geralmente, em 100%, esta quantidade vai variar de cerca de 1% a cerca de 99% de princípio ativo, de preferência de cerca de 5% a cerca de 70%, mais preferivelmente de cerca de 10% a cerca de 30% de princípio ativo.

[0079] Métodos para preparar essas composições de balsalazida incluem a etapa de associar balsalazida com o veículo e, opcionalmente, um ou mais componentes adjuvantes. Em geral, as formulações são preparadas por associação uniforme e íntima de balsalazida com veículos líquidos, ou veículos sólidos finamente divididos, ou ambos, e então, se necessário, modelagem e revestimento do produto.

[0080] Composições de balsalazida adequadas para administração oral podem estar na forma de cápsulas, hóstias, pílulas, comprimidos, trociscos (usando uma base flavorizada, geralmente sacarose e acácia ou tragacanto), pós, grânulos, ou como uma solução ou uma suspensão em um líquido aquoso ou não aquoso, ou como uma emulsão de óleo em água ou de água em óleo, ou como um elixir ou xarope, ou como pastilhas (usando uma base inerte, tal como gelatina e glicerina, ou sacarose e acácia) e/ou como colutórios, entre outros, todos eles contendo uma quantidade predeterminada de balsalazida como um princípio ativo. Um composto também pode ser administrado como um bolo, eletuário ou pasta.

[0081] Um comprimido pode ser feito por compressão ou molda-gem, opcionalmente com um ou mais componentes adjuvantes. Comprimidos prensados podem ser preparados usando-se um aglutinante (por exemplo, gelatina ou hidroxipropilmetil celulose), um lubrificante, um diluente inerte, um preservativo, um desintegrante (por exemplo, glicolato de amido sódico ou carboximetil celulose sódica reticulada), um tensoativo ou um agente dispersante. Comprimidos moldados podem ser feitos por moldagem em uma máquina adequada de uma mistura do princípio ativo em pó molhado com um diluente líquido inerte.

[0082] Os comprimidos, e outras formas de dosagem sólidas das composições farmacêuticas da presente invenção, tais como drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos, podem ser opcionalmente sulcados ou preparados com revestimentos e gomas-laca, tais como revestimentos tipo filme e outros revestimentos bastante conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Eles também podem ser formulados de maneira a proporcionar liberação lenta ou controlada do princípio ativo ali contido usando, por exemplo, hidroxipropilmetil celulose em proporções variáveis para oferecer o perfil de liberação desejado, outras matrizes poliméricas, lipossomas e/ou microesferas. Eles podem ser estabilizados, por exemplo, por filtração através de um filtro retentor de bactérias, ou por incorporação de agentes esterilizantes na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas em água estéril, ou algum outro meio injetável estéril imediatamente antes do uso. Essas composições também podem opcionalmente conter agentes opacificantes e podem ter uma composição tal que elas liberam os princípios ativos somente, ou preferencialmente, em uma certa parte do trato gastrointestinal, opcionalmente, de maneira retardada. Exemplos de composições de embutimento que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras. O princípio ativo também pode estar em uma forma microencapsulada, se apropriado, com um ou mais dos excipientes descritos acima.

[0083] Formas de dosagem líquidas para administração oral de balsalazida incluem emulsões, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Além do princípio ativo, as formas de dosagem líquidas podem conter diluentes inertes comumente usados na técnica, tais como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsificantes, tais como álcool etílico, álcool isopropílico, etil carbonato, etil acetato, álcool benzíli-co, benzil benzoato, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, óleos (em particular, óleo de semente de algodão, de amendoim, de milho, de gér-men, de oliva, de rícino e de gergelim), glicerol, álcool tetra-hidrofurílico, polietileno glicóis ésteres de ácidos graxos de sorbitan, e misturas dos mesmos.

[0084] As composições farmacêuticas da invenção para administração retal podem ser apresentadas como um supositório, que pode ser preparado misturando-se balsalazida com um ou mais excipientes ou veículos não irritantes adequados compreendendo, por exemplo, manteiga de cacau, polietileno glicol, uma cera para supositório ou um salicilato, e que é sólido em temperatura ambiente, porém líquido na temperatura do corpo e, por conseguinte, vai derreter no reto e liberar o agente ativo.

[0085] Formas de dosagem para a administração tópica ou trans-dérmica de balsalazida incluem pós, sprays, pomadas, pastas, cremes, loções, géis, soluções, emplastros e inalantes. A balsalazida pode ser misturada em condições estéreis com um veículo farmaceuti-camente aceitável, e com quaisquer preservativos, tampões, ou prope-lentes que venham a ser necessários.

[0086] Exemplos de veículos aquosos e não aquosos adequados, que podem ser empregados nas composições farmacêuticas da invenção incluem água, etanol, polióis (tais como glicerol, propileno glicol, polietileno glicol, entre outros), e misturas adequadas dos mesmos, óleos vegetais, tais como óleo de oliva, e ésteres orgânicos injetáveis, tais como etil oleato. A fluidez apropriada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de materiais de revestimento, tais como lecitina, pela preservação do tamanho de partícula requerido no caso de disper- sões, e pelo uso de tensoativos.

[0087] Essas composições também podem conter adjuvantes tais como preservativos, agentes umectantes, agentes emulsificantes e agentes dispersantes. A prevenção da ação de micro-organismos pode ser garantida pela inclusão de vários agentes antibacterianos e an-tifúngicos, por exemplo, parabeno, clorobutanol, ácido sórbico de fe-nol, entre outros. Também pode ser desejável incluir agentes isotôni-cos, tais como açúcares, cloreto de sódio, entre outros, nas composições. Além disso, a absorção prolongada da forma farmacêutica injetável pode ser causada pela inclusão de agentes que retardam a absorção, tais como monoestearato de alumínio e gelatina.

[0088] Em alguns casos, a fim de prolongar o efeito de uma droga, é desejável desacelerar a absorção da droga aplicada como uma injeção subcutânea ou intramuscular. Esta desaceleração pode ser obtida pelo uso de uma suspensão líquida de um material cristalino ou amor-fo tendo pobre solubilidade em água. A taxa de absorção da droga depende então de sua taxa de dissolução que por sua vez pode depender do tamanho do cristal e da forma cristalina. Alternativamente, a absorção retardada de uma forma de droga administrada por via pa-renteral é obtida por dissolução ou suspensão da droga em um veículo oleoso.

[0089] Formas de depósito injetáveis são feitas pela formação de matrizes microencapsuladas de balsalazida em polímeros biodegradáveis tais como polilactídeo-poliglicolídeo. Dependendo da proporção da droga para o polímero, e da natureza do polímero particular empregado, a taxa de liberação da droga pode ser controlada. Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli(ortoésteres) e po-li(anidridos). Formulações de depósito injetáveis também são preparadas por aprisionamento da droga em lipossomas ou microemulsões que são compatíveis com o tecido do corpo.

[0090] Quando a balsalazida é administrada na forma de fárma-cos, a seres humanos e animais, os fármacos podem ser dados per se ou como uma composição farmacêutica contendo, por exemplo, 0,1 a 99,5% (mais preferivelmente, 0,5 a 90%) de princípio ativo em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável.

[0091] Em alguns casos, para melhorar, por exemplo, simultaneamente, condições associadas à condição para a qual a balsalazida é administrada, tal como dor, cândida, disfagia, odinofagia, mucosite, esofagite, pneumonite, estomatite, ou xerostomia, a balsalazida pode ser formulada como uma combinação com outros agentes apropriados que incluem, porém sem limitação, nistatina, cetoconazol, fluconazol, lidocaína, benzocaína, difenidramina, dimenidrinato, azelastina, cetiri-zina, hidrocortisona, prednisona, prednisolona, dexametasona, trianci-nolona, beclometosona, budesonida, mometasona, ou outros agentes esteroides, anestésicos locais, antifúngicos, ou anti-histamínicos. Esta formulação pode adquirir a forma de um líquido viscoso ou não viscoso, um composto aplicado topicamente, um aerossol, ou um injetável.

[0092] Independente da via de administração selecionada, a balsalazida, que pode ser usada em uma forma hidratada adequada, e/ou as composições farmacêuticas da presente invenção, são formuladas como formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis por métodos convencionais conhecidos pelos especialistas na técnica.

[0093] Os níveis de dosagem efetivos e o tempo de administração dos princípios ativos nas composições farmacêuticas da invenção podem variar de maneira a obter uma quantidade do princípio ativo que seja eficaz para obter a resposta terapêutica desejada para um indivíduo em particular, uma composição específica, e um modo de administração específico, sem que seja tóxica para o indivíduo. Formas de dosagem exemplificativas estão apresentadas mais adiante.

[0094] Composições embaladas também são apresentadas, e po- dem compreender uma quantidade terapeuticamente eficaz de balsa-lazida. Balsalazida e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável, onde a composição é formulada para tratar um indivíduo que sofre ou é suscetível a um distúrbio intestinal, e embalada com instruções para tratar um indivíduo que sofre ou é suscetível a um distúrbio intestinal.

INFORMAÇÕES AO PACIENTE

[0095] Um indivíduo sendo tratado com balsalazida precisa receber uma ou mais das seguintes informações: [0096] GIAZO, comprimidos revestidos com filme contendo 1,1 g de balsalazida, é indicado para o tratamento de colite ulcerativa leve a moderadamente ativa em pacientes do sexo masculino com mais de 18 anos; a eficiência em pacientes do sexo feminino não foi demonstrada em estudos clínicos. A segurança e a eficiência da GIAZO terapia além de 8 semanas ainda não foi estabelecida.

[0097] Para o tratamento de colite ulcerativa ativa em pacientes do sexo masculino, a dose usual é de três comprimidos de GIAZO 1,1 g a serem tomados 2 vezes ao dia junto com alimentos (6,6 g por dia) por até 8 semanas.

[0098] GIAZO encontra-se disponível como comprimidos ovais, amarelos, revestidos com filme, contendo 1,1 g de balsalazida dissódi-ca, com BZT gravado em um lado do comprimido.

[0099] GIAZO é contraindicado em pacientes com hipersensibili-dade a salicilatos, balsalazida, ou seus metabólitos, ou a qualquer um dos componentes de GIAZO comprimidos. Reações de hipersensibili-dade podem incluir, porém sem limitação, uma das seguintes: anafila-xia, broncoespasmo, e reações de pele.

[00100] Mesalamina foi associada a uma síndrome de intolerância aguda que pode ser difícil de distinguir de uma exacerbação de colite ulcerativa. Em estudos clínicos controlados com GIAZO em adultos com colite ulcerativa, 7% dos pacientes do sexo masculino reportaram exacerbação dos sintomas da colite ulcerativa. Os sintomas incluem câimbra, dor abdominal aguda e diarréia com sangue, às vezes febre, dor de cabeça, e erupções. Os pacientes devem ser observados de perto durante o tratamento quanto à piora desses sintomas. Em caso de suspeita de síndrome de intolerância aguda, interromper imediatamente o tratamento com GIAZO.

[00101] Enfraquecimento renal, incluindo nefropatia de alteração mínima, nefrite intersticial aguda e crônica, e, raramente, insuficiência renal, foi reportado em pacientes que tomaram produtos que liberam mesalamina no trato gastrointestinal. Recomenda-se que os pacientes passem por uma avaliação da função renal antes de iniciar a terapia com GIAZO e periodicamentes durante a terapia. Cuidado ao usar Gl-AZO em pacientes com disfunção renal conhecida ou com histórico de doença renal.

[00102] Insuficiência renal foi reportada em pacientes com doenças hepáticas preexistentes que haviam sido tratados com mesalamina. Como a balsalazida é convertida em mesalamina, cuidado ao administrar GIAZO a pacientes com doença hepática.

[00103] Pacientes com estenose pilórica podem apresentar retenção gástrica prolongada de GIAZO comprimidos, o que pode retardar a distribuição de GIAZO para o cólon.

[00104] Como estudos clínicos são conduzidos em condições amplamente variáveis, os índices de reações adversas observados nos estudos clínicos de uma droga não podem ser diretamente comparados com os índices nos estudos clínicos de uma outra droga e podem não refletir os índices observados na prática.

[00105] Em um estudo in vitro usando microssomas de fígado humano, a balsalazida e seus metabólitos [ácido 5-aminossalicílico (5-ASA), ácido N-acetil-5-aminossalicílico (N-Ac-5-ASA), 4-aminobenzoil- β-alanina (4-ABA), e N-acetil-4-aminobenzoil^-alanina (N-Ac-4-ABA)] não mostraram inibir as principais enzimas CYP avaliadas (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, e CYP3A4/5). Por conseguinte, não se acredita que a balsalazida e seus metabólitos inibam o metabolismo de outras drogas que são substratos de CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, ou CYP3A4/5.

[00106] Gravidez Categoria B. Estudos de reprodução foram realizados em ratos e coelhos a doses de orais de até 2 g/kg/dia, 2,5 e 4,9 vezes a dose humana recomendada com base na área da superfície corporal para o rato e o coelho, respectivamente, e não revelaram indícios de comprometimento da fertilidade nem de lesões no feto devido à balsalazida dissódica. No entanto, não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Como os estudos de reprodução em animais nem sempre são preditivos da resposta humana, esta droga só deve ser usada durante a gravidez se realmente necessário.

[00107] Sabe-se que a mesalamina atravessa a barreira placentá-ria.

[00108] Não se sabe se a balsalazida dissódica ou seus metabólitos são excretados no leite humano. Como muitas drogas são excretadas no leite humano, cuidado ao administrar GIAZO durante a lactação.

[00109] Esta invenção será ainda ilustrada pelos exemplos que se seguem que não ser interpretados como limitativos. O conteúdo de todas as referências, patentes e pedidos de patente publicados citados em todo este pedido estão aqui incorporados a título de referência. EXEMPLOS

Exemplo 1: Estudos Clínicos [00110] Os dados descritos abaixo refletem a exposição de GIAZO em 565 pacientes de colite ulcerativa com a doença leve a moderadamente ativa. O GIAZO foi avaliado em um estudo controlado com pia- cebo (168 tratados com GIAZO), um estudo controlado com o princípio ativo (210 tratados com GIAZO); um subconjunto de pacientes também participou de um estudo de extensão não controlado, de rótulo aberto (mais 187 tratados com GIAZO). A população estudada tinha uma idade média de 43,1 (faixa: 18-80) anos; aproximadamente 94% dos pacientes tinham < 65 anos, 49% eram homens, e 84% eram brancos.

Reações Adversas / Contraindicacões [00111] No estudo controlado com placebo, um proporção maior de pacientes apresentou uma reação adversa no grupo de placebo (68%) comparado com o grupo de GIAZO (55%). As reações adversas mais comuns com GIAZO em pacientes do sexo masculino foram dor de cabeça, nasofaringite, anemia, diarréia, fadiga, dor faringolaríngea, e infecção do trato urinário. Uma proporção mais baixa de pacientes tomando GIAZO (10%) interrompeu o tratamento devido a uma reação adversa comparado com o grupo de placebo (13%). A maioria das reações adversas era de severidade leve a moderada. A percentagem de pacientes que apresentaram uma reação adversa séria foi maior no grupo de placebo (5,1%) do que no grupo de GIAZO (2,4%). As reações adversas sérias mais comuns foram distúrbios gastrointestinais, que estavam associadas principalmente aos sintomas de colite ulcera-tiva.

[00112] As reações adversas ocorrendo em pelo menos 2% dos pacientes do sexo masculino do estudo controlado com placebo estão listadas na Tabela 1.

Tabela 1: Reações adversas experimentadas por pelo menos 2% dos pacientes do sexo masculino tratados com GIAZO e a um índice maior que com placebo em um estudo de fase 3 controlado com placebo [00113] Dados coletados de todos os três estudos (controlado com placebo, controlado com princípio ativo, e rótulo aberto) mostraram que os pacientes do sexo feminino reportaram reações adversas com mais frequência do que os pacientes do sexo masculino (76% e 66%, respectivamente).

[00114] As reações adversas a seguir, apresentados pelo sistema corporal, foram reportadas com pouca frequência (menos de 1%) por pacientes com colite ulcerativa tratados com GIAZO em estudos controlados.

[00115] Cardiovasculares e Vasculares: pressão sanguínea aumentada, frequência cardíaca aumentada [00116] Dermatológicas: eritema nodoso, erupções [00117] Distúrbios Gastrointestinais: dor abdominal, constipação, urgência de defecação, diarréia, boca seca, fezes duras, flatulência, doença do refluxo gastroesofágico, vômito [00118] Distúrbios Hepatobiliares: aspartato aminotransferase aumentada [00119] Infecções e Infestações: gastroenterite, infecção do trato respiratório superior [00120] Distúrbios Musculoesqueléticos e do Tecido Coniuntivo: ar-tralgia, dor nas costas, mialgia [00121] Distúrbios do Sistema Nervoso: vertigem, letargia [00122] Distúrbios Respiratórios. Torácicos e Mediastinais: dispnéia [00123] Distúrbios em Geral e Distúrbios no Sítio de Administração: edema da face, fadiga, mal-estar, dor, pirexia, inchaço [00124] Como essas reações são reportadas voluntariamente por uma população de tamanho desconhecido, nem sempre é possível estimar de forma confiável sua frequência ou estabelecer uma relação causai com a exposição à droga. Essas reações adversas foram escolhidas para serem incluídas devido a uma combinação de seriedade, frequência de relato, ou potencial conexão causai com a mesalamina.

[00125] As reações adversas a seguir foram identificadas durante o uso de produtos contendo balsalazida na prática clínica: [00126] Cardiovasculares e Vasculares: miocardite, pericardite, vasculite [00127] Dermatológicas: alopecia, prurido [00128] Gastrointestinais: pancreatite [00129] Respiratórias: alveolite, efusão pleural, pneumonia (com e sem eosinofilia) [00130] Renais: nefrite intersticial, insuficiência renal [00131] As reações adversas adicionais a seguir foram identificadas durante o uso após aprovação na prática clínica de produtos que contêm mesalamina (ou são metabolizados para mesalamina): [00132] Distúrbios Hepatobiliares: enzimas hepáticas elevadas (AST, ALT, GGT, LDH, fosfatase alcalina), bilirubina elevada, icterícia, icterícia colestática, cirrose, lesão hepatocelular incluindo necrose do fígado e insuficiência hepática, síndrome de Kawasaki incluindo dis-função hepática. Alguns desses casos foram fatais.

Absorção [00133] Depois da administração de uma dose única de 3,3 g de GIAZO em 18 indivíduos saudáveis, o tempo média da concentração plasmática máxima (Tmax) foi de 0,5 hora para balsalazida, enquanto que o Tmax médio foi de 12 horas tanto para 5-ASA quanto para N-Ac-5-ASA (Tabela 2). Os parâmetros farmacocinéticos exibiram variabilidade elevada, com %CV variando de 31% a 67% para AUC e de 27% a 68% para Cmax.

[00134] Depois de várias doses de GIAZO comprimidos 3,3 de 12 em 12 horas, o estado estacionário foi atingido depois de cerca de 3 dias para a balsalazida e todos os metabólitos. A AUC e a Cmax mais altas foram para o N-Ac-5-ASA, seguido por 5-ASA e balsalazida. Houve um acúmulo mínimo de balsalazida, segundo sugerido por um aumento de 1,2 vezes na AUC. Por outro lado, um aumento maior na exposição sistêmica a metabólitos foi observado no estado estacionário. As razões de acúmulo baseadas na AUC para os metabólitos foram de 6,1 para 5-ASA, 3,6 para N-Ac-5-ASA, 4,8 para 4-ABA, e 3,6 para N-Ac-4-ABA.

Tabela 2: Parâmetros farmacocinéticos para balsalazida e seus metabólitos (5-ASA e N-Ac-5-ASA) subsequente a uma dose única e a várias doses de (Q12) balsalazida dissódica de 3,3 q como GIAZO (N=18) Efeito alimentar [00135] Depois da administração de uma dose única de 3,3 g (3 χ comprimidos de 1,1 g) de GIAZO junto com uma refeição com alto teor de gordura, a AUC da balsalazida permaneceu inalterada em comparação com a administração em jejum, mas a presença de alimento reduzir tanto as concentrações máximas quanto a AUC dos metabólitos 5-ASA e N-Ac-5-ASA. Uma refeição com alto teor de gordura aumentou o Tmax médio para balsalazida de 0,5 para 2 horas; para 5-ASA de 12 para 24 horas; e para N-Ac-5-ASA de 12 para 24 horas. Em condições alimentadas, a Cmax média foi reduzida em 44% para balsalazida, 65% para 5-ASA, e 48% para N-Ac-5-ASA. Não foram observadas alterações significativas para a AUC0-e para balsalazida; no entanto, a AUCo-8 foi reduzida para 5-ASA em 46% e para N-Ac-5-ASA em 17%.

[00136] A ligação da balsalazida a proteínas plasmáticas humanas foi > 99%; 5-ASA e N-Ac-5-ASA foram 43% e 78% ligados, respectivamente, a proteínas plasmáticas.

[00137] Subsequente à administração oral, a balsalazida é clivada por azorredução bacteriana liberando quantidades equimolares de 5-ASA, a porção ativa, e de 4-ABA, uma porção veículoa. A mesalamina (5-ASA) e o 4-ABA são ainda acetilados para N-Ac-5-ASA e N-Ac-4-ABA, respectivamente, na mucosa intestinal e no fígado. A meia-vida terminal foi de 1,9 hora para balsalazida, 9,5 horas para 5-ASA, e 10,5 horas para N-Ac-5-ASA.

[00138] No estado estacionário subsequente à administração de várias doses de GIAZO 3,3 g de 12 em 12 horas em voluntários saudáveis, a % combinada de dose excretada na urina para a balsalazida e seus metabólitos em 12 horas foi de 23%. A % média de dose excretada na urina em 12 horas foi de 0,16% para balsalazida, 4,6% para 5-ASA, 15,6% para N-Ac-5-ASA, 0,40% para 4-ABA, e 1,8% para N-Ac-4-ABA.

Exemplo 2: Estudos de Carcinoqenicidade [00139] Em um estudo de carcinogenicidade de 24 meses em ratos (Sprague Dawley), balsalazida dissódica oral (dietética) em doses de até 2 g/kg/dia não foi tumorigênica. Para uma pessoa pesando 50 kg de altura mediana esta dose representa 2,5 vezes a dose humana recomendada com base na área da superfície corporal. A balsalazida dissódica não foi genotóxica nos seguintes testes in vitro ou in vivo: teste de Ames, teste de aberrações cromossômicas em linfócitos humanos, e teste de mutações de sentido normal em células de linfoma (L5178Y/TK+/-) de camundongos, ou teste de micronúcleos em ca-mundongos. No entanto, ela foi genotóxico no teste de mutações de sentido normal em células de pulmão (CH V79/HGPRT) de hamster chinês in vitro.

[00140] O composto 4-aminobenzoil-ft-alanina, a metabolite of balsalazida dissódica, não foi genotóxico no teste de Ames nem no teste de mutações de sentido normal em células de linfoma (L5178Y/TK+/-) de camundongos, mas foi positivo no teste de aberrações cromossô- micas em linfócitos humanos. N-acetil-4-aminobenzoil^-alanina, um metabólito conjugado da balsalazida dissódica, não foi genotóxico no teste de Ames, no teste de mutações de sentido normal em células de linfoma (L5178Y/TK+/-) de camundongos nem no teste de aberrações cromossômicas em linfócitos humanos. A balsalazida dissódica em doses orais de até 2 g/kg/dia, 2,5 vezes a dose humana recomendada com base na área da superfície corporal não apresentou qualquer efeito na fertilidade e no desempenho reprodutor em ratos.

Exemplo 3: Estudo Controlado com Placebo [00141] Um estudo multicêntrico duplo cego controlado com placebo foi conduzido em 250 pacientes adultos com colite ulcerativa leve a moderadamente ativa. A população de estudo era principalmente branca (84%), tinha uma idade média de 44 anos (7% com mais de 65 anos), e 49% eram mulheres. A atividade da doença foi avaliada u-sando-se o índice modificado de atividade da doença da clínica Mayo1 (MMDAI), que foi a soma de quatro subescores (frequência dos movimentos intestinais, sangramento retal, aspecto endoscópico, e avaliação médica geral), cada um variando de 0 a 3, com escores mais altos indicando piora da doença. O escore MMDAI médio da linha basal foi 8. Os pacientes foram distribuídos aleatoriamente 2:1 para receber 8 semanas de tratamento com GIAZO 3,3 g duas vezes ao dia ou com placebo.

[00142] O alvo principal da eficácia era comparar a proporção de pacientes que obtinham uma melhora clínica e uma melhora na sub-escala sangramento retal do MMDAI ao final de 8 semanas de tratamento com GIAZO vs. placebo. Melhora clínica foi definida como tendo tanto uma melhora > 3 pontos em relação à linha basal no escore de MMDAI quanto uma melhora > 1 ponto em relação à linha basal no subescore de sangramento retal. Dois alvos secundários essenciais da eficácia compararam a proporção de pacientes com remissão clínica e cicatrização da mucosa ao final de 8 semanas de tratamento com Gl-AZO vs. placebo. Remissão clínica foi definida como um escore de 0 para o sangramento retal e um escore combinado de < 2 para frequência dos movimentos intestinais e avaliação médica usando a sub-escala de MMDAI; o subescore endoscópico não foi considerado nesta definição. Cicatrização da mucosa foi definida como um escore endos-cópico/sigmoidoscópico de 0 ou 1, onde o escore de 1 inclui sinais de eritema ou padrão vascular reduzido; por definição, a presença de fri-abilidade indicou um escore de 2 ou 3.

[00143] Depois de 8 semanas de tratamento, a proporção de pacientes apresentando melhora clínica foi maior para o grupo tratado com GIAZO do que para o grupo tratado com placebo (Tabela 3).

Tabela 3: Proporção de pacientes com melhora clínica* em 8 semanas para a população total e por subgrupos por sexo - Melhora clínica: melhora > 3 no escore MMDAI e melhora > 1 ponto no sangramento retal.

[00144] Essas diferenças foram estatisticamente significativas na população total; contudo, esses efeitos foram totalmente induzidos pelos resultados na subpopulação masculina. Com ajuste para multiplicidade, diferenças estatisticamente significativas também foram vistas nos pacientes do sexo masculino em relação à remissão clínica (35% com GIAZO vs. 13% para placebo) e em relação à cicatrização da mucosa (52% com GIAZO vs. 20% para placebo). A eficiência de GIAZO não foi demonstrada na subpopulação feminina na experiência clínica. Conclusões [00145] Orientar os pacientes a não tomar GIAZO se eles apresentarem hipersensibilidade a salicilatos (por exemplo, aspirina).

[00146] Orientar os pacientes a tomar GIAZO junto com alimentos.

[00147] Orientar os pacientes a entrar em contato com seu médico no caso de sentirem uma piora dos sintomas da colite ulcerativa, uma vez que esta piora pode ser uma reação ao GIAZO.

[00148] Orientar os pacientes a garantirem que seu médico será avisado: [00149] se eles tiverem ou forem posteriormente diagnosticados com disfunção renal. Danos ao fígado foram observados em algumas pessoas que tomaram medicamentos similares ao GIAZO.

[00150] se eles tiverem ou forem posteriormente diagnosticados com doença hepática. Uma piora de doença hepática foi observada em algumas pessoas que tomaram medicamentos similares ao GIA-ZO.

[00151] se eles tiverem ou forem posteriormente diagnosticados com estenose pilórica, porque GIAZO comprimidos pode retardar a passagem pelo trato digestivo.

Incorporação por Referência [00152] O conteúdo de todas as referências, patentes, pedidos de patente pendentes e patentes publicadas citados em todo este pedido está expressamente aqui incorporado a título de referência. Equivalentes [00153] Os especialistas na técnica vão reconhecer, ou conseguirão determinar usando apenas experimentação de rotina, muitos equivalentes para as modalidades específicas da invenção descritas neste relatório. Tais equivalentes estão abrangidos pelas reivindicações que se seguem.

REIVINDICAÇÕES

Claims (35)

1. Uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de bal-salazida, caracterizado pelo fato de que é na preparação de uma composição farmacêutica para tratamento de um distúrbio gastrointestinal em um indivíduo do sexo masculino.

2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a quantidade terapeuticamente eficaz compreende cerca de 6,5 a cerca de 6,8 g por dia.

3. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a quantidade terapeuticamente eficaz compreende cerca de 6,6 g por dia.

4. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a quantidade terapeuticamente eficaz compreende cerca de 6,75 g por dia.

5. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a quantidade terapeuticamente eficaz é um regime de dosagem de três comprimidos da formulação duas vezes ao dia, onde cada comprimido compreende cerca de 1100 mg de balsalazida.

6. Uso de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o comprimido de balsalazida é um comprimido revestido com um filme.

7. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a quantidade terapeuticamente eficaz é um regime de dosagem de três cápsulas da formulação três vezes ao dia, onde cada cápsula compreende cerca de 750 mg de balsalazida.

8. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a administração ao indivíduo ocorre entre cerca de 30 minutos antes e cerca de 1 hora depois do consumo de alimentos.

9. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o distúrbio gastrointestinal compreende colite ulcerativa.

10. Uso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a colite ulcerativa é colite ulcerativa leve a moderadamente ativa.

11. Uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de bal-salazida, caracterizado pelo fato de que é na preparação de uma composição farmacêutica para diminuir o escore de MMDAI em um indivíduo do sexo masculino com colite ulcerativa.

12. Uso de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a quantidade terapeuticamente eficaz compreende entre cerca de 6,5 e cerca de 6,8 g por dia.

13. Uso de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a quantidade terapeuticamente eficaz compreende cerca de 6,6 g por dia.

14. Uso de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a quantidade terapeuticamente eficaz compreende cerca de 6,75 g por dia.

15. Uso de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que a quantidade terapeuticamente eficaz é um regime de dosagem de três comprimidos da formulação duas vezes ao dia, onde cada comprimido compreende cerca de 1100 mg de balsalazida.

16. Uso de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o comprimido de balsalazida é um comprimido revestido com um filme.

17. Uso de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a quantidade terapeuticamente eficaz é um regime de dosagem de três cápsulas da formulação três vezes ao dia, onde cada cápsula compreende cerca de 750 mg de balsalazida.

18. Uso de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o escore de MMDAI é reduzido em 3 ou mais pontos.

19. Uso de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o componente sangramento retal do escore de MM-DAI é reduzido em 1 ou mais pontos.

20. Uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de bal-salazida, caracterizado pelo fato de que é na preparação de uma composição farmacêutica para induzir a remissão clínica de colite ulcerati-va em um indivíduo do sexo masculino.

21. Uso de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que a quantidade terapeuticamente eficaz compreende entre cerca de 6,5 e cerca de 6,8 g por dia.

22. Uso de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que a quantidade terapeuticamente eficaz compreende cerca de 6,6 g por dia.

23. Uso de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que a quantidade terapeuticamente eficaz compreende cerca de 6,75 g por dia.

24. Uso de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que a quantidade terapeuticamente eficaz é um regime de dosagem de três comprimidos da formulação duas vezes ao dia, onde cada comprimido compreende cerca de 1100 mg de balsalazida.

25. Uso de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que o comprimido de balsalazida é um comprimido revestido com um filme.

26. Uso de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que a quantidade terapeuticamente eficaz é um regime de dosagem de três cápsulas da formulação três vezes ao dia, onde cada cápsula compreende cerca de 750 mg de balsalazida.

27. Uso de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que a remissão é definida por escores do componente MMDAI de zero para sangramento retal e um escore combinado de 2 ou menos para frequência dos movimentos intestinais e avaliação mé- dica.

28. Uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de bal-saiazida, caracterizado pelo fato de que é na preparação de uma composição farmacêutica para induzir a cicatrização da mucosa em um indivíduo do sexo masculino com colite ulcerativa.

29. Uso de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que a quantidade terapeuticamente eficaz compreende entre cerca de 6,5 e cerca de 6,8 g por dia.

30. Uso de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que a quantidade terapeuticamente eficaz compreende cerca de 6,6 g por dia.

31. Uso de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que a quantidade terapeuticamente eficaz compreende cerca de 6,75 g por dia.

32. Uso de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que a quantidade terapeuticamente eficaz é um regime de dosagem de três comprimidos da formulação duas vezes ao dia, onde cada comprimido compreende cerca de 1100 mg de balsalazida.

33. Uso de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que o comprimido de balsalazida é um comprimido revestido com um filme.

34. Uso de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que a quantidade terapeuticamente eficaz é um regime de dosagem de três cápsulas da formulação três vezes ao dia, onde cada cápsula compreende cerca de 750 mg de balsalazida.

35. Uso de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que a cicatrização da mucosa é definida como uma melhora no escore endoscópico/sigmoidoscópico para 0 ou 1.