CN1286830C - 2－(6－取代的－1,3－二噁烷－4－基)醋酸衍生物的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及在相转移催化剂和氧化剂的存在下，将式2的2-(6-取代的)1，3-二烷-4-基)醋酸衍生物中的X基团转变成OY基团的方法，通过使用季鏻离子作为相转移催化剂和使用OY离子作为氧化剂。X代表卤素和R¹、R²和R³各自独立地是C_1-4烷基或其中R¹和R²与和它们键合的碳原子一起形成5-或6-元环烷基；Y代表R^A-CO-或代表R^B-SO₂-，R^A、R^B选自1-12个碳原子的烷基或芳基。

Description

2-(6-取代的-1，3-二烷-4-基)醋酸衍生物的制备方法

本发明涉及通式1的2-(6-取代的-1，3-二烷-4-基)醋酸衍生物的制备方法，

其中R¹、R²和R³各自独立地是C_1-4烷基或其中R¹和R²与和它们键合的碳原子一起形成5-或6-元环烷基和其中Y代表R^A-CO-或代表R^B-SO₂-，R^A、R^B选自1-12个碳原子的烷基或芳基，其得自相应的通式2的2-(6-取代的-1，3-二烷-4-基)醋酸衍生物，

其中R¹、R²和R³的定义同上和其中X代表卤素，

在相转移催化剂和氧化剂的存在下反应。

此方法在EP1024139中是已知的，其中在季铵盐(相转移催化剂)和羧酸盐(酰氧基化试剂)存在下从通式2的化合物制备通式1的化合物。

本发明的主题是提供从相应的通式2的2-(6-取代的-1，3-二烷-4-基)醋酸衍生物制备通式1的2-(6-取代的-1，3-二烷-4-基)醋酸衍生物的另一种方法。

通过用通式3的季离子作为相转移催化剂完成了本发明，

其中R⁴、R⁵、R⁶、R⁷各自独立地代表1-12个碳原子的烷基、环烷基、芳烷基或芳基，和通式4的离子作为氧化剂，

OY^-    (4)

其中Y的定义同上，

此反应具有高产率。

作为相转移催化剂的通式3的季离子和作为氧化剂的通式4的离子可以通式5的季盐的形式存在，

其中Y、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷同上定义。通式5的盐既可以用作相转移催化剂又可作为氧化剂。通式5的季盐可按本领域的技术人员已知的方法制备(例如在US5278313中类似的醋酸四-正-丁基铵的制备方法)。

在本发明优选的实施方案中，相转移催化剂和氧化剂不存在于同一个分子中。在此实施方案中，通式3a的季盐用作相转移催化剂

其中R⁴、R⁵、R⁶和R⁷同上定义和A代表季盐的阴离子，选自卤素例如Cl、Br、I，和通式4a的酸盐作为氧化剂，

(OY^-)_n Mⁿ⁺    (4a)

其中Y同上定义，其中M代表碱金属或碱土金属，例如Li、K、Na、Mg、Ca、Ba和其中n代表1或2的整数，取决于M的价数。优选M是K或Na。

在本发明的方法中，卤素X优选Cl、Br或I，更优选Cl。

在本发明的方法中，R¹、R²和R³优选是C_1-4烷基，更优选R¹和R²是甲基或乙基，更优选是甲基。R³优选是甲基或丁基，最优选叔丁基。

在本发明的方法中，Y优选代表R^A-CO-或代表R^B-SO₂-，其中R^A、R^B选自1-4个碳原子的烷基或6-10个碳原子的芳基。在一个优选实施方案中，Y选自酰基，更优选乙酰基(R^A是CH³)、苯磺酰基(R^B是苯)，更优选硝基取代的苯磺酰基(R^B是对硝基苯)、对甲苯磺酰基(R^B是对甲基苯)或甲磺酰基(R^B是甲基)。

在本发明的方法中，优选通式3a或通式5的盐中四个R中至少三个相同(如R⁴、R⁵、R⁶是丁基和R⁷是甲基或R⁴、R⁵、R⁶是苯基和R⁷是丁基)，更优选所使用的盐四个R基团都相同。

R^A和R^B和R⁴、R⁵、R⁶、R⁷，当R⁴、R⁵、R⁶、R⁷是芳基或芳烷基时，可以被例如选自以下的取代基取代，如卤素、1-6个碳原子的烷氧基(如甲氧基或乙氧基)，1-6个碳原子的烷基(如R^B是甲苯时是甲基)或硝基，优选仅R^A或R^B是取代的。

通式3a的季盐相对于通式2的化合物的用量优选摩尔当量为0.01-1.0，更优选0.05-0.7，最优选0.1-0.5。

通式5的季盐的用量优选摩尔当量为0.8-5，更优选1-3，最优选1-1.5。

通式4a的酸盐相对于通式2的化合物的用量优选摩尔当量为1-5，更优选用量为1-4，最优选2-3。

适用于本发明的溶剂是本领域技术人员已知的各种有机溶剂。有机溶剂可以使用烃类溶剂，例如苯、甲苯、环己烷等；醚类溶剂例如乙醚、四氢呋喃、1，4-二烷、甲基叔丁基醚、二甲氧基乙烷等；酯类溶剂如乙酸乙酯、乙酸丁醋等；含卤素溶剂例如二氯甲烷、氯仿、1，1，1-三氯乙烷等；含氮溶剂例如乙酰胺、甲酰胺、乙腈等；和非质子极性溶剂例如二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷三酰胺等。优选使用非质子极性溶剂，更优选使用N-甲基吡咯烷酮或N，N-二甲基甲酰胺。溶剂可单独使用或与一种或多种其他类型的溶剂一起使用，例如N-甲基吡咯烷酮与甲苯一起使用。

本发明方法优选的温度为80-200℃，更优选100-160℃，最优选110-150℃。

如果需要，反应产物可以按本领域技术人员已知的方法(例如在US5278313中描述的方法)从反应介质中分离。

本发明可通过以下实施例说明。但是这些实施例不是用来限制本发明。

实施例

实施例1

在100℃，将0.5摩尔当量的四丁基溴化(TBPB)和2.5摩尔当量的醋酸钾加到在N-甲基吡咯烷酮溶剂中的2-[(4R，6S)-6-(氯甲基)-2，2-二甲基-1，3-二烷-4-基]乙酸叔丁基酯I的溶液(1g/3ml)中。在TBPB存在下，在反应20小时后I转化87.6％，I到II(2-[(4R，6S)-2，2-二甲基-6-[(甲基-羰基氧基)甲基]-1，3-二烷-4-基}乙酸叔丁基酯的转化率为90.3％。

实施例2

重复实施例1的方法，只是将I到II的反应温度保持在115℃。在TBPB存在下，在反应3小时后I转化95.1％，I到II的转化率为91％。

实施例3

在140℃，将0.1摩尔当量的四苯溴化(TTB)和2.5摩尔当量的醋酸钾加到在N-甲基吡咯烷酮溶剂中的2-[(4R，6S)-6-(氯甲基)-2，2-二甲基-1，3-二烷-4-基]乙酸叔丁基酯I的(1g/3ml)溶液中。反应20小时后I转化97％，I到II的转化率为77.2％。

Claims (8)

1.通式1的2-(6-取代的-1，3-二烷-4-基)醋酸衍生物的制备方法，

其中R¹、R²和R³各自独立地是C_1-4烷基或其中R¹和R²与和它们键合的碳原子一起形成5-或6-元环烷基和其中Y代表R^A-CO-或代表R^B-SO₂-，R^A、R^B选自1-12个碳原子的烷基或芳基，

其得自相应的通式2的2-(6-取代的-1，3-二烷-4-基)醋酸衍生物，

其中R¹、R²和R³的定义同上和其中X代表卤素，

在相转移催化剂和氧化剂的存在下反应，其特征是通式3的季离子作为相转移催化剂，其中R⁴、R⁵、R⁶、R⁷各自独立地代表1-12个碳原子的烷基、环烷基、芳烷基或芳基，和通式4的离子作为氧化剂，其中Y同上定义，

                   OY^-                       (4)。

2.权利要求1的方法，特征是R^A、R^B选自1-4个碳原子的烷基或6-10个碳原子的芳基。

3.权利要求1或2的方法，特征是通式3a的季盐用作相转移催化剂，

其中R⁴、R⁵、R⁶和R⁷同权利要求1中所定义和A代表卤素，和通式4a的酸盐作为氧化剂，

                  (OY^-)_nMⁿ⁺              (4a)

其中Y同权利要求1中所定义，其中M代表碱金属或碱土金属。

4.权利要求3的方法，特征是通式3a的季盐相对于通式2的化合物的用量摩尔量为0.05-0.7。

5.权利要求4的方法，特征是通式3a的季盐相对于通式2的化合物的用量摩尔量为0.1-0.5。

6.权利要求5的方法，特征是反应温度为100-160℃。

7.权利要求6的方法，特征是反应温度为110-150℃。

8.权利要求1的方法，特征是通式1的化合物是2-{(4R，6S)-2，2-二甲基-6-[(甲基-羰基氧基)甲基]-1，3-二烷-4-基}乙酸叔丁基酯和通式2的化合物是2-[(4R，6S)-6-(氯甲基)-2，2-二甲基-1，3-二烷-4-基]乙酸叔丁基酯。