JPH10158199A

JPH10158199A - カルボン酸化合物のエステル化法

Info

Publication number: JPH10158199A
Application number: JP9269415A
Authority: JP
Inventors: Toshiyuki Nishi; 敏之西; Yohei Ishida; 洋平石田; Masami Otsuka; 雅己大塚
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1996-10-02
Filing date: 1997-10-02
Publication date: 1998-06-16

Abstract

(57)【要約】【解決手段】カルボン酸化合物と塩基の混合物または
カルボン酸化合物の塩を溶媒中で相間移動触媒存在下、
Ｒ¹ −Ｘ（式中、Ｒ¹ は生体内で加水分解されるエステ
ル（ＣＯＯＲ¹）を形成する基、Ｘはハロゲン原子を表
す。）で表される化合物で処理することを特徴とするカ
ルボン酸化合物のエステル誘導体の製法。【効果】カルボン酸化合物、特にβ−ラクタム系抗生
物質をエステル誘導体へ変換する製法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明はカルボン酸化合物を
エステル誘導体へ変換する製法に関するものである。ま
た、特にβ−ラクタム系抗生物質を経口吸収性に優れる
エステル誘導体へ変換する製法に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】

【０００３】

【化１】

【０００４】

【化２】

【０００５】式（１）で表される（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，
８Ｒ）−２−［（６Ｓ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピ
ロロ［１，２−ａ］イミダゾール−６−イル］チオ−６
−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−１−カルバ
デチアペン−２−エム−３−カルボン酸（特開平２−２
２３５８７号、以下、化合物（１）とする。）は、幅広
い抗菌スペクトルと高い抗菌活性を有している。一方、
化合物（１）をエステル化した式（２）で表される化合
物（以下、化合物（２）とする。）は経口投与により、
生体内で化合物（１）に変換され抗菌活性を発現する。

【０００６】経口吸収性等の物性を改善する方法の１つ
として化合物をエステル化しプロドラッグにする方法が
知られ、化合物をプロドラッグに変換する種々のエステ
ルが知られている。プロドラッグに導くエステル化の方
法としては、Ｒ²-Ｉ（式中、Ｒ² は生体内で加水分解されるエステル（ＣＯ
ＯＲ²）を形成する基を表す。）で表されるヨウ素化合
物を用い、塩基存在下で処理する方法が知られており、
セファロスポリン誘導体を塩基存在下でヨウ化ピバロイ
ルオキシメチルと反応させ、ピバロイルオキシメチルエ
ステル化したプロドラッグ化合物を得る方法が薬学雑誌
１０６巻１２９ページ（１９８６年）に記載されてい
る。

【０００７】また、ＷＯ９６／１７８４９号にセファロ
スポリン誘導体を相間移動触媒（および塩基）存在下で
ヨウ化ピバロイルオキシメチルと反応させ、エステル化
する方法が記載されている。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】しかし、Ｒ²-Ｉで表さ
れるヨウ素化合物は反応性がよい反面、一般に安定性が
悪く工業的に用いるには不都合があった。また、長期保
存が困難なため使用時にＲ² −Ｃｌで表される塩素化合
物から製造しなくてはならなかった。さらに、上記の化
合物（１）のように四級化しうる置換基を有する化合物
をＲ² −Ｉで表されるヨウ素化合物を用いてエステル化
する場合、エステル化とともに四級化が起こり、四級化
された副生成物が生じてくることがあった。

【０００９】

【課題の解決方法】そこで本発明者等は安価で安定性に
優れるＲ¹ −Ｃｌで表される塩素化合物を使用するカル
ボン酸化合物のエステル化法を鋭意検討した。その結
果、相間移動触媒存在下でＲ¹ −Ｃｌで表される塩素化
合物と、カルボン酸化合物と塩基の混合物またはカルボ
ン酸化合物の塩とを反応させればヨウ素化合物を使用し
なくともエステル化できることを見いだし本発明を完成
した。

【００１０】また、Ｒ¹ −Ｃｌで表される塩素化合物を
反応させることにより四級化しうる置換基を有する化合
物のエステル誘導体を製造する場合であっても、四級化
された副生成物が生成することなくエステル誘導体が得
られることも見いだした。なお、本発明の製法は反応性
の低いＲ¹ −Ｃｌで表される塩素化合物でも反応が進行
することから、より反応性の高いＲ¹ −Ｂｒで表される
臭素化合物およびＲ¹−Ｉで表されるヨウ素化合物を用
いても反応を行うことができる。

【００１１】すなわち本発明は、カルボン酸化合物と塩
基の混合物を溶媒中で相間移動触媒存在下、Ｒ¹ −Ｘ
（式中、Ｒ¹ は生体内で加水分解されるエステル（ＣＯ
ＯＲ¹）を形成する基、Ｘはハロゲン原子を表す。）で
表される化合物で処理することを特徴とするカルボン酸
化合物のエステル誘導体の製法に関する。

【００１２】また、カルボン酸化合物の塩を溶媒中で相
間移動触媒存在下、Ｒ¹ −Ｘ（式中、Ｒ¹ は生体内で加
水分解されるエステル（ＣＯＯＲ¹）を形成する基、Ｘ
はハロゲン原子を表す。）で表される化合物で処理する
ことを特徴とするカルボン酸化合物のエステル誘導体の
製法に関する。

【００１３】さらに、Ｘが臭素原子または塩素原子であ
る上記エステル誘導体の製法に関する。

【００１４】そして、Ｘが塩素原子である上記エステル
誘導体の製法に関する。

【００１５】あるいは、カルボン酸化合物がβ−ラクタ
ム系抗生物質であるβ−ラクタム系抗生物質のエステル
誘導体の製法に関する。

【００１６】さらに、β−ラクタム系抗生物質が、ペネ
ム系抗生物質またはカルバペネム系抗生物質である上記
エステル誘導体の製法に関する。

【００１７】また、β−ラクタム系抗生物質が、カルバ
ペネム系抗生物質である上記エステル誘導体の製法に関
する。

【００１８】そして、カルバペネム系抗生物質が、（１
Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−２−［（６Ｓ）−６，７−ジ
ヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−６
−イル］チオ−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メ
チル−１−カルバデチアペン−２−エム−３−カルボン
酸である上記エステル誘導体の製法に関する。

【００１９】さらに、Ｒ¹ がアシルオキシアルキル基ま
たはアルコキシカルボニルオキシアルキル基である上記
エステル誘導体の製法に関する。

【００２０】あるいは、Ｒ¹ がピバロイルオキシメチ
ル、イソプロポキシカルボニルオキシエチルまたはシク
ロヘキシルオキシカルボニルオキシエチルである上記エ
ステル誘導体の製法に関する。

【００２１】また、Ｒ¹ がピバロイルオキシメチルであ
る上記エステル誘導体の製法に関する。

【００２２】さらに、相間移動触媒が四級アンモニウム
化合物または四級ホスホニウム化合物である上記エステ
ル誘導体の製法に関する。

【００２３】そして、相間移動触媒がベンジルトリエチ
ルアンモニウムハライド、テトラブチルアンモニウムハ
ライド、テトラブチルホスホニウムハライドである上記
エステル誘導体の製法に関する。

【００２４】

【発明の実施の態様】次に本発明を詳しく説明する。

【００２５】本発明はカルボン酸化合物と塩基の混合
物、またはカルボン酸化合物の塩を溶媒中で相間移動触
媒存在下、Ｒ¹-Ｘで表わされる化合物を反応させること
によりカルボン酸化合物のエステル誘導体を得る方法で
ある。

【００２６】本発明は、相間移動触媒存在下で、Ｒ¹-Ｘ
で表わされる化合物を反応させることに特徴があり、反
応原料には、カルボン酸化合物またはその塩を用いる。
なお、カルボン酸化合物を原料とする場合には塩基を共
存させ反応を行うが、カルボン酸化合物の塩を原料に使
用する場合は塩基は使用しなくてよい。

【００２７】また、「カルボン酸化合物と塩基の混合
物」の「混合物」は、この明細書においては、Ｒ¹-Ｘで
表わされる化合物で処理する際にカルボン酸化合物と塩
基が共に存在していればよいということを意味し、カル
ボン酸化合物と塩基をまず反応させることを意味するも
のではなく、処理の手順を制限するものではない。

【００２８】本発明の方法で用いる溶媒としては、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミ
ド類、ジメチルスルホキシドのようなジアルキルスルホ
キシド類が挙げられる。

【００２９】本発明の方法で用いる相間移動触媒として
は、通常、相間移動触媒として使用されているものでよ
く、例えば、四級アンモニウム化合物、四級ホスホニウ
ム化合物、三級スルホニウム化合物を挙げることができ
るが、クラウンエーテル化合物類も用いることができ
る。

【００３０】四級アンモニウム化合物とは、次の一般式
で表される化合物である。

【００３１】

【化３】（式中、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²およびＲ¹³はそれぞれ独立し
てアルキル基、アリール基またはアラルキル基を意味
し、Ｙ¹ はハロゲン原子またはＯＨを意味する。）

【００３２】四級アンモニウム化合物としては、Ｙ¹ が
ハロゲン原子であるハロゲン化四級アンモニウムが好ま
しい。

【００３３】ハロゲン化四級アンモニウム化合物の例と
しては、ベンジルトリエチルアンモニウムハライド、ベ
ンジルトリメチルアンモニウムハライド、ヘキサデシル
トリメチルアンモニウムハライド、テトラブチルアンモ
ニウムハライド、トリオクチルメチルアンモニウムハラ
イド等を挙げることができ、ベンジルトリエチルアンモ
ニウムハライドまたはテトラブチルアンモニウムハライ
ドが好ましい。

【００３４】なお、ハロゲン原子（またはハライド）と
しては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられ
るが、塩素原子または臭素原子が好ましい。

【００３５】四級ホスホニウム化合物とは、次の一般式
で表される化合物である。

【００３６】

【化４】（式中、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷はそれぞれ独立し
てアルキル基、アリール基またはアラルキル基を意味
し、Ｙ² はハロゲン原子またはＯＨを意味する）

【００３７】四級ホスホニウム化合物としては、Ｙ² が
ハロゲン原子であるハロゲン化四級ホスホニウムが好ま
しい。

【００３８】ハロゲン化四級ホスホニウム化合物の例と
しては、テトラｎ−ブチルホスホニウムハライド、テト
ラフェニルホスホニウムハライド、トリフェニルメチル
ホスホニウムハライド、ヘキサデシルトリブチルホスホ
ニウムハライド等を挙げることができ、テトラｎ−ブチ
ルホスホニウムハライドが好ましい。

【００３９】なお、ハロゲン原子（またはハライド）と
しては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられ
るが、塩素原子または臭素原子が好ましい。

【００４０】三級スルホニウム化合物とは、次の一般式
で表される化合物である。

【００４１】

【化５】（式中、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹およびＲ²⁰はそれぞれ独立してアル
キル基、アリール基またはアラルキル基を意味し、Ｙ³
はハロゲン原子またはＯＨを意味する。）

【００４２】三級スルホニウム化合物の例としては、Ｙ
³ がハロゲン原子であるハロゲン化三級スルホニウム化
合物が好ましい。

【００４３】ハロゲン化三級スルホニウム化合物の例と
しては、ジメチルフェニルスルホニウムクロリド等を挙
げることができる。

【００４４】クラウンエーテル化合物類としては、ジシ
クロヘキシル-18-クラウン-6、18-クラウン-6、ジベン
ゾ-18-クラウン-6等を挙げることができる。

【００４５】本願製法で用いる相間移動触媒としては、
四級アンモニウム化合物または四級ホスホニウム化合物
が好ましい。

【００４６】相間移動触媒の使用量は、カルボン酸化合
物１当量に対して０．５から５当量の範囲で、好ましく
は１から１．５当量である。

【００４７】本発明で用いられる塩基としては、通常の
有機化学反応で用いられるものでよく、例えば、炭酸ナ
トリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リ
チウム等のアルカリ金属の炭酸塩または炭酸水素塩の様
な無機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチル
アミン等の有機塩基が挙げられる。

【００４８】塩基の使用量は、カルボン酸化合物に対し
て、同当量程度で良い。

【００４９】反応温度は、通常０から７０℃の範囲で、
好ましくは室温から６０℃である。

【００５０】反応時間は、通常３から４８時間の範囲で
よく、反応温度に応じ、反応温度が高ければ反応時間は
短くてよい。

【００５１】カルボン酸化合物がカルボキシル基より反
応性が高い置換基を有している場合は、該置換基を保護
基で保護するか、先にエステル化した後、当該置換基部
分の合成を行えば良い。

【００５２】生体内で加水分解されるエステルを形成す
る基とは、カルボン酸化合物のカルボキシル基とともに
エステルを形成し得る基を意味し、該エステルは人体内
で容易に加水分解されてカルボン酸に変換される。具体
的には、アシルオキシアルキル基、アルコキシカルボニ
ルオキシアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、２
−（アルコキシカルボニル）−２−アルケニル基、ラク
トン基等が挙げられる。

【００５３】アシルオキシアルキル基としては、アセト
キシメチル、ピバロイルオキシメチル、α−アセトキシ
エチル、α−ピバロイルオキシエチル、１−（シクロヘ
キシルカルボニルオキシ）プロプ−１−イル、（１−ア
ミノエチル）カルボニルオキシメチルが挙げられる。

【００５４】アルコキシカルボニルオキシアルキル基と
しては、エトキシカルボニルオキシメチル、α−エトキ
シカルボニルオキシエチル、プロポキシカルボニルオキ
シエチル、イソプロポキシカルボニルオキシエチル、シ
クロヘキシルオキシカルボニルオキシエチルエステル等
が挙げられる。

【００５５】ジアルキルアミノアルキル基としてはジメ
チルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルア
ミノメチル、ジエチルアミノエチル等が挙げられる。

【００５６】２−（アルコキシカルボニル）−２−アル
ケニル基としては、２−（イソブトキシカルボニル）ペ
ント−２−エニル、２−（エトキシカルボニル）ブト−
２−エニル等が挙げられる。

【００５７】ラクトン基としてはフタリジル、ジメトキ
シフタリジルが挙げられる。

【００５８】Ｒ^１としては、アシルオキシアルキル基ま
たはアルコキシカルボニルオキシアルキル基が好まし
い。

【００５９】カルボン酸化合物とは、一般にカルボキシ
ル基を有する化合物を意味し、カルボン酸化合物の塩と
は、カルボキシル基の水素原子が金属原子に置き換わっ
た化合物を意味する。

【００６０】本願で用いるカルボン酸化合物の塩とは、
ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩などのアルカリ
金属塩またはマグネシウム塩、カルシウム塩などのアル
カリ土類金属塩を意味する。

【００６１】β−ラクタム系抗生物質とは、カルバペネ
ム誘導体、ペネム誘導体、セファロスポリン誘導体、ペ
ニシリン誘導体等が挙げられる。

【００６２】以下に本発明を実施例を挙げて詳細に説明
するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

【００６３】

【実施例】

実施例１（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−２−［（６Ｓ）−６，７
−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール
−６−イル］チオ−６−（１−ヒドロキシエチル）−１
−メチル−１−カルバデチアペン−２−エム−３−カル
ボン酸ピバロイルオキシメチルエステル

【００６４】

【化６】

【００６５】１）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−２−
［（６Ｓ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２
−ａ］イミダゾール−６−イル］チオ−６−（１−ヒド
ロキシエチル）−１−メチル−１−カルバデチアペン−
２−エム−３−カルボン酸３５０ｍｇにジメチルホルム
アミド３．５ｍｌを加え、トリエチルアミン１３１ｍ
ｇ、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド２２８ｍ
ｇ、塩化ピバロイルオキシメチル１６６ｍｇを加え、室
温で２４時間反応した。反応液に酢酸エチルを加え、水
洗、硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮後、残渣をエタノール
で洗浄し、表題化合物２６５ｍｇを得た。

【００６６】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：１．
１０（９Ｈ，ｓ），１．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈ
ｚ），１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．６
６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，１６．６Ｈｚ），３．２
５〜３．４０（２Ｈ，ｍ），３．５３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ
＝６．８，１７．１Ｈｚ），３．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝３．４，１１．２Ｈｚ），３．９５〜４．０５（１
Ｈ，ｍ），４．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．３
Ｈｚ），４．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，１１．２
Ｈｚ），４．５〜４．６（１Ｈ，ｍ），５．１１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ −ＯＨ），５．７０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），５．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．
９Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），７．０
６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ）

【００６７】２）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−２−
［（６Ｓ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２
−ａ］イミダゾール−６−イル］チオ−６−（１−ヒド
ロキシエチル）−１−メチル−１−カルバデチアペン−
２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩２２．２ｇにジ
メチルホルムアミド２２０ｍｌを加え、ベンジルトリエ
チルアンモニウムクロリド１３．６ｇ、塩化ピバロイル
オキシメチル９．５ｇを加え、室温で１６時間、さらに
３０度で５時間反応した。反応液に酢酸エチルを加え、
水洗、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮後、残渣をエタノ
ールで洗浄し、表題化合物１６．４ｇを得た。

【００６８】３）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−２−
［（６Ｓ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２
−ａ］イミダゾール−６−イル］チオ−６−（１−ヒド
ロキシエチル）−１−メチル−１−カルバデチアペン−
２−エム−３−カルボン酸３５０ｍｇにジメチルホルム
アミド３．０ｍｌを加え、トリエチルアミン１３１ｍ
ｇ、テトラｎ−ブチルホスホニウムブロマイド３４０ｍ
ｇ、塩化ピバロイルオキシメチル１６６ｍｇを加え、室
温で１９時間反応した。反応液に酢酸エチルを加え、水
洗、硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮後、残渣をエタノール
で洗浄し、表題化合物２６２ｍｇを得た。

【００６９】実施例２（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−２−［（６Ｓ）−６，７
−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール
−６−イル］チオ−６−（１−ヒドロキシエチル）−１
−メチル−１−カルバデチアペン−２−エム−３−カル
ボン酸１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル
エステル

【００７０】

【化７】

【００７１】（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−２−［（６
Ｓ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］
イミダゾール−６−イル］チオ−６−（１−ヒドロキシ
エチル）−１−メチル−１−カルバデチアペン−２−エ
ム−３−カルボン酸ナトリウム塩２２３ｍｇにジメチル
ホルムアミド２ｍｌを加え、ベンジルトリエチルアンモ
ニウムクロリド１３７ｍｇ、１−クロロエチルイソプロ
ピルカーボネート１１０ｍｇを加え，室温で１６時間、
さらに５５℃で７時間反応した。反応液に酢酸エチルを
加え、水洗、硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮後、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物７
５ｍｇを得た。

【００７２】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１．１４〜
１．２１（１２Ｈ，ｍ），１．４４（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ
＝５．４Ｈｚ），１．４５（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４
Ｈｚ），２．６９（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１
６．８Ｈｚ），２．７１（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．
１，１６．８Ｈｚ），３．１１（１Ｈ，ｍ），３．５４
（１Ｈ，ｍ），３．９０〜４．００（２Ｈ，ｍ），４．
２３（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，９．３Ｈｚ），
４．２５（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，９．３Ｈ
ｚ），４．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，１１．２Ｈ
ｚ），４．５７（１Ｈ，ｍ），４．７５（１Ｈ，ｍ），
５．０９（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，−ＯＨ），
５．１０（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，−ＯＨ），
６．６８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．９３（１
Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｓ）．Ｈ−６はＤＭＳＯ−ｄ₆ 中のＨ₂ Ｏの中に隠れてしま
う。

【００７３】実施例３（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−２−［（６Ｓ）−６，７
−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール
−６−イル］チオ−６−（１−ヒドロキシエチル）−１
−メチル−１−カルバデチアペン−２−エム−３−カル
ボン酸１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）
エチルエステル

【００７４】

【化８】

【００７５】（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−２−［（６
Ｓ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］
イミダゾール−６−イル］チオ−６−（１−ヒドロキシ
エチル）−１−メチル−１−カルバデチアペン−２−エ
ム−３−カルボン酸ナトリウム塩２２３ｍｇにジメチル
ホルムアミド２ｍｌを加え，ベンジルトリエチルアンモ
ニウムクロリド１３７ｍｇ、１−クロロエチルシクロヘ
キシルカーボネート１３６ｍｇを加え、室温で１６時
間、さらに５５℃で７時間反応した。反応液に酢酸エチ
ルを加え、水洗、硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮後、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合
物１０２ｍｇを得た。

【００７６】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１．１４
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），１．１４〜１．４６
（１２Ｈ，ｍ），１．６２（２Ｈ，ｍ），１．８０（２
Ｈ，ｍ），２．６８（１Ｈ，ｍ），３．５３（１Ｈ，
ｍ），３．８９〜４．０１（２Ｈ，ｍ），４．２４（１
Ｈ，ｍ），４．４６〜４．５６（３Ｈ，ｍ），５．０８
（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），５．０９（０．５
Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝
５．４Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈ
ｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）．Ｈ−６，Ｈ−７’b はＤＭＳＯ−ｄ₆ 中のＨ₂ Ｏの中に
隠れてしまう。

【００７７】実施例４（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−２−［（６Ｓ）−６，７
−ジヒドロ−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］
イミダゾール−６−イル］チオ−６−（１−ヒドロキシ
エチル）−１−メチル−１−カルバデチアペン−２−エ
ム−３−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル

【００７８】

【化９】

【００７９】１）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−２−
［（６Ｓ）−６，７−ジヒドロ−２−メチル−５Ｈ−ピ
ロロ［１，２−ａ］イミダゾール−６−イル］チオ−６
−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−１−カルバ
デチアペン−２−エム−３−カルボン酸カリウム塩４
９．３ｍｇにジメチルホルムアミド１ｍｌを加え、ベン
ジルトリエチルアンモニウムクロリド２８ｍｇ、塩化ピ
バロイルオキシメチル２９ｍｇを加え、室温で４時間反
応した。反応液に酢酸エチルを加え、水洗、硫酸ナトリ
ウムで乾燥、濃縮後、残渣をエタノールで洗浄し、表題
化合物３６ｍｇを得た。

【００８０】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：１．
０９（９Ｈ，ｓ），１．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈ
ｚ），１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．０
７（３Ｈ，ｓ），２．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９，
１７．９Ｈｚ），３．２５〜３．３５（２Ｈ，ｍ），
３．５１（１Ｈ，ｍ），３．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
２．９，１１．２Ｈｚ），３．９８（１Ｈ，ｍ），４．
２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．３Ｈｚ），４．３
８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，１１．２Ｈｚ），４．４
５〜４．５５（１Ｈ，ｍ），５．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
４．９Ｈｚ −ＯＨ），５．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．
９Ｈｚ），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），
６．７６（１Ｈ，ｓ）．

【００８１】２）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−２−
［（６Ｓ）−６，７−ジヒドロ−２−メチル−５Ｈ−ピ
ロロ［１，２−ａ］イミダゾール−６−イル］チオ−６
−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−１−カルバ
デチアペン−２−エム−３−カルボン酸カリウム塩４
９．２ｍｇにジメチルホルムアミド１ｍｌを加え、テト
ラブチルアンモニウムブロマイド５９．３ｍｇ、塩化ピ
バロイルオキシメチル２８ｍｇを加え、室温で３．５時
間反応した。反応液に酢酸エチルを加え、水洗、硫酸ナ
トリウムで乾燥、濃縮後、残渣をエーテルで洗浄し、表
題化合物３６ｍｇを得た。

【００８２】実施例５（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−２−［（４Ｒ）−２−オ
キソ−４−ピロリジニル］チオ−６−（１−ヒドロキシ
エチル）−１−メチル−１−カルバデチアペン−２−エ
ム−３−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル

【００８３】

【化１０】

【００８４】（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−２−［（４
Ｒ）−２−オキソ−４−ピロリジニル］チオ−６−（１
−ヒドロキシエチル）−１−メチル−１−カルバデチア
ペン−２−エム−３−カルボン酸１ｇにジメチルホルム
アミド１０ｍｌを加え、ベンジルトリエチルアンモニウ
ムクロリド６５４ｍｇ、塩化ピバロイルオキシメチル４
７６ｍｇを加え、室温で１７時間、さらに４０℃で５時
間反応した。反応液に酢酸エチルを加え、水洗、硫酸マ
グネシウムで乾燥、濃縮後、シリカゲルカラムクロマト
グラフィーにて精製し、標題化合物７９７ｍｇを得た。

【００８５】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．２２
（９Ｈ，ｓ），１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．１
１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，１７．１Ｈｚ），２．８
１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１７．１Ｈｚ），３．２
６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，６．８Ｈｚ），３．２９
（１Ｈ，ｍ），３．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，１
０．６Ｈｚ），３．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１
０．６Ｈｚ），４．０３（１Ｈ，ｍ），４．２５（２
Ｈ，ｍ），５．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），
５．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）．

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＣ０７Ｂ 61/00 ３００Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】カルボン酸化合物と塩基の混合物を溶媒
中で相間移動触媒の存在下、Ｒ¹ −Ｘ（式中、Ｒ¹ は生
体内で加水分解されるエステル（ＣＯＯＲ¹）を形成す
る基、Ｘはハロゲン原子を表す。）で表される化合物で
処理することを特徴とするカルボン酸化合物のエステル
誘導体の製法
【請求項２】カルボン酸化合物の塩を溶媒中で相間移
動触媒の存在下、Ｒ¹−Ｘ（式中、Ｒ¹ は生体内で加水
分解されるエステル（ＣＯＯＲ¹）を形成する基、Ｘは
ハロゲン原子を表す。）で表される化合物で処理するこ
とを特徴とするカルボン酸化合物のエステル誘導体の製
法
【請求項３】Ｘが、塩素原子または臭素原子である請
求項１または２に記載の製法
【請求項４】Ｘが、塩素原子である請求項１または２
に記載の製法
【請求項５】カルボン酸化合物が、β−ラクタム系抗
生物質である請求項１から４のいずれか一項に記載の製
法
【請求項６】カルボン酸化合物が、ペネム系抗生物質
またはカルバペネム系抗生物質である請求項１から４の
いずれか一項に記載の製法
【請求項７】カルボン酸化合物が、カルバペネム系抗
生物質である請求項６に記載の製法
【請求項８】カルボン酸化合物が、（１Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ，８Ｒ）−２−［（６Ｓ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ
−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−６−イル］チオ
−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−１−カ
ルバデチアペン−２−エム−３−カルボン酸である請求
項１から４のいずれか一項に記載の製法
【請求項９】Ｒ¹ が、アシルオキシアルキル基または
アルコキシカルボニルオキシアルキル基である請求項１
から８のいずれか一項に記載の製法
【請求項１０】Ｒ¹ が、ピバロイルオキシメチル基、
イソプロポキシカルボニルオキシエチル基またはシクロ
ヘキシルオキシカルボニルオキシエチル基である請求項
１から８のいずれか一項に記載の製法
【請求項１１】Ｒ¹ が、ピバロイルオキシメチル基で
ある請求項１０に記載の製法
【請求項１２】相間移動触媒が、四級アンモニウム化
合物または四級ホスホニウム化合物である請求項１から
１１のいずれか一項に記載の製法
【請求項１３】相間移動触媒が、ベンジルトリエチル
アンモニウムハライド、テトラブチルアンモニウムハラ
イドまたはテトラブチルホスホニウムハライドである請
求項１から１１のいずれか一項に記載の製法
【請求項１４】（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−２−
［（６Ｓ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２
−ａ］イミダゾール−６−イル］チオ−６−（１−ヒド
ロキシエチル）−１−メチル−１−カルバデチアペン−
２−エム−３−カルボン酸と塩基の混合物を溶媒中で、
ベンジルトリエチルアンモニウムハライド、テトラブチ
ルアンモニウムハライドまたはテトラブチルホスホニウ
ムハライドの存在下、塩化ピバロイルオキシメチルで処
理することを特徴とする（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−
２−［（６Ｓ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ
［１，２−ａ］イミダゾール−６−イル］チオ−６−
（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−１−カルバデ
チアペン−２−エム−３−カルボン酸ピバロイルオキシ
メチルエステルの製法
【請求項１５】（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−２−
［（６Ｓ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２
−ａ］イミダゾール−６−イル］チオ−６−（１−ヒド
ロキシエチル）−１−メチル−１−カルバデチアペン−
２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩を溶媒中で、ベ
ンジルトリエチルアンモニウムハライド、テトラブチル
アンモニウムハライドまたはテトラブチルホスホニウム
ハライドの存在下、塩化ピバロイルオキシメチルで処理
することを特徴とする（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−２
−［（６Ｓ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，
２−ａ］イミダゾール−６−イル］チオ−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）−１−メチル−１−カルバデチアペン
−２−エム−３−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエ
ステルの製法の製法