KR100958367B1 - 2-(6-치환된-1,3-디옥산-4-일)아세트산 유도체의 제조 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 상 이동 촉매로서 4차 포스포늄 이온을 사용하고 옥실화제로서 OY 이온을 사용함으로써 상 이동 촉매 및 옥실화제의 존재하에 하기 화학식 2의 2-(6-치환된-1,3-디옥산-4-일)아세트산 유도체 중 X기를 OY기로 전환시키는 방법에 관한 것이다. X는 할로겐을 나타내고, R¹, R² 및 R³는 각각 독립적으로 C_1-4 알킬기이거나 또는 R¹ 및 R²는 이들이 결합하고 있는 C-원자와 함께 5-원 또는 6-원 시클로알킬을 형성하며, Y는 R^A-CO- 또는 R^B-SO₂-를 나타내는데, 상기 R^A, R^B는 C_1-12의 알킬기 또는 아릴기로부터 선택된다.

Description

2-(6-치환된-1,3-디옥산-4-일)아세트산 유도체의 제조 방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF 2-(6-SUBSTITUTED-1,3-DIOXANE-4-YL) ACETIC ACID DERIVATIVES}

본 발명은 상 이동 촉매 및 옥실화제의 존재하에 하기 화학식 1의 2-(6-치환된-1,3-디옥산-4-일)아세트산 유도체를 이의 대응하는 하기 화학식 2의 2-(6-치환된-1,3-디옥산-4-일)아세트산 유도체로부터 제조하는 방법에 관한 것이다:

상기 식들에서, R¹, R² 및 R³는 각각 독립적으로 C_1-4 알킬기이거나 또는 R¹ 및 R²는 이들이 결합하고 있는 C-원자와 함께 5-원 또는 6-원 시클로알킬을 형성하고, Y는 R^A-CO- 또는 R^B-SO₂-를 나타내는데, 상기 R^A, R^B는 C_1-12의 알킬기 또는 아릴기로부터 선택되며, X는 할로겐을 나타낸다.

이러한 방법은 EP 1 024 139호로부터 공지되어 있는데, 여기에서는 4차 암모늄염(상 이동 촉매) 및 카르복실산염(아실옥실화제)의 존재하에 화학식 2의 화합물로부터 화학식 1의 화합물을 제조한다.

화학식 1의 2-(6-치환된-1,3-디옥산-4-일)아세트산 유도체를 이의 대응하는 화학식 2의 2-(6-치환된-1,3-디옥산-4-일)아세트산 유도체로부터 제조하는 대안적인 방법을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다.

이것은 상 이동 촉매로서 하기 화학식 3의 4차 포스포늄 이온 및 옥실화제로서 하기 화학식 4의 이온을 사용하여 본 발명에 따라 달성된다.

OY^_

상기 식들에서, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷은 각각 독립적으로 C_1-12 의 알킬, 시클로알킬, 아랄킬 또는 아릴이고, Y는 상기 정의한 바와 같다.

이 반응은 수율이 높다.

상 이동 촉매로서 사용되는 화학식 3의 4차 포스포늄 이온 및 옥실화제로서 사용되는 화학식 4의 이온은 하기 화학식 5의 4차 포스포늄염으로 존재할 수 있다.

상기 식에서, Y, R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷은 상기 정의한 바와 같다.

화학식 5의 포스포늄염은 상 이동 촉매 및 옥실화제의 양쪽으로 사용될 수 있다. 화학식 5의 4차 포스포늄염은 당업자에 공지된 방법(예를 들어, US 5 278 313호에 개시된 바와 같은 테트라-n-부틸암모늄아세테이트의 제조와 유사)에 따라 제조할 수 있다.

본 발명의 바람직한 구체예에서, 상 이동 촉매 및 옥실화제는 동일한 분자내에 존재하지 않는다. 이 구체예에서, 하기 화학식 3a의 4차 포스포늄염은 상 이동 촉매로서 사용되고 하기 화학식 4a의 산 염은 옥실화제로서 사용된다.

(OY^_)_n Mⁿ⁺

상기 식들에서, Y, R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷은 상기 정의한 바와 같고, A는 4차 포스포늄염의 음이온을 나타내는데 할로겐(예를 들어, Cl, Br, I)으로부터 선택되며, M 은 알칼리 금속 또는 알칼리성 금속(예를 들어, Li, K, Na, Mg, Ca, Ba)을 나타내고 n은 M의 원자가에 따라 1 또는 2의 정수를 나타낸다.

바람직한 M은 K 또는 Na이다.

본 발명의 방법에서, 할로겐 X는 Cl, Br 또는 I인 것이 바람직하고, Cl인 것이 더 바람직하다.

본 발명 방법에서, R¹, R² 및 R³는 C_1-4 알킬기인 것이 바람직하고, R¹ 및 R²는 메틸기 또는 에틸기인 것이 더 바람직한데 메틸기가 더 바람직하다. R³는 메틸 또는 부틸인 것이 바람직하고 t-부틸인 것이 가장 바람직하다.

본 발명 방법에서, Y기는 바람직하게는 R^A-CO- 또는 R^B-SO₂-(R^A, R^B는 C₁-C₄ 알킬 또는 C_6-10 아릴로부터 선택됨)에 의하여 나타내어진다. 바람직한 구체예에서, Y는 아실기, 더 바람직하게는 아세틸기(R^A는 CH₃임), 벤젠설포닐기(R^B는 벤젠임), 더 바람직하게는 니트로 치환된 벤젠설포닐기(R^B는 p-니트로-벤젠임), 토실기(R^B는 p-메틸-벤젠임) 또는 메실기(R^B는 메틸임)로부터 선택된다.

본 발명 방법에서 사용되는 화학식 3a 또는 화학식 5의 포스포늄염은 바람직하게는 4개의 R기 중 3 이상이 동일한 포스포늄염(예를 들어, R⁴, R⁵, R⁶는 부틸이고 R⁷은 메틸이거나 R⁴, R⁵, R⁶는 페닐이고 R¹은 부틸임)이고, 더 바람직하게는 4개 의 R기가 모두 동일한 포스포늄염이다.

R⁴, R⁵, R⁶, R⁷이 아릴 또는 아랄킬일 경우, R^A 및 R^B와 R⁴, R⁵, R⁶, R⁷은 예를 들어 할로겐, C_1-6의 알콕시(예, 메톡시 또는 에톡시), C_1-6의 알킬(예, R^B가 톨루엔일 경우 메틸) 또는 니트로로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 치환될 수 있는데, R^A 또는 R^B만이 치환되는 것이 바람직하다.

화학식 3a의 4차 포스포늄염은 화학식 2의 화합물의 양을 기준으로 바람직하게는 0.01∼1.0, 더 바람직하게는 0.05∼0.7, 가장 바람직하게는 0.1∼0.5의 몰당량으로 사용한다.

화학식 5의 4차 포스포늄염은 바람직하게는 0.8∼5, 더 바람직하게는 1∼3, 가장 바람직하게는 1∼1.5의 몰당량으로 사용한다.

화학식 4a의 산염은 존재하는 화학식 2의 화합물의 양을 기준으로 1∼5의 몰당량으로 사용하는 것이 바람직하다. 화학식 4a의 산염은 더 바람직하게는 1∼4, 가장 바람직하게는 2∼3의 몰당량으로 사용된다.

본 발명에 사용하기 적당한 용매는 당업자에 공지된 다수의 여러 유기 용매이다. 사용될 수 있는 유기 용매는 탄화수소류 용매(예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 시클로헥산 등); 에테르류 용매(예를 들어, 디에틸 에테르 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 메틸-t-부틸 에테르, 디메톡시에탄 등); 에스테르류 용매(예를 들어, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등); 할로겐 함유 용매(예를 들어, 메틸렌 클로라이 드, 클로로포름, 1,1,1-트리클로로에탄 등); 질소-함유 용매(예를 들어, 아세트아미드, 포름아미드, 아세토니트릴 등); 및 비양성자성 극성 용매(예를 들어, 디메틸 설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 헥사메틸포스포릭 트리아미드 등)이다. 사용되는 용매는 비양성자성 극성 용매인 것이 바람직하고, 더 바람직하게는 N-메틸피롤리돈 또는 N.N-디메틸포름아미드인 것이 더 바람직하다. 용매는 단독으로도 사용될 수 있고 또는 예를 들어, 톨루엔과 조합된 N-메틸피롤리돈과 같이 1 이상의 다른 용매종과 조합하여 사용될 수도 있다.

본 발명 방법이 바람직하게 실시되는 온도는 80∼200℃, 더 바람직하게는 100∼160℃, 가장 바람직하게는 110∼150℃이다.

반응 생성물은 필요할 경우 당업자에 공지된 방법(예를 들어, US 5 278 313호에 개시된 방법)에 따라 반응 매질로부터 분리시킬 수 있다.

본 발명을 하기의 실시예를 통하여 예시하기로 하겠다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 제한하려는 의도는 아니다.

실시예 1

100℃에서 0.5 몰당량의 테트라부틸포스포늄브로마이드 (TBPB) 및 2.5 몰당량의 아세트산칼륨을 용매 N-메틸프롤리돈 중의 I (tert-부틸 2-[(4R,6S)-6-(클로로메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일]아세테이트(1g/3ml)의 용액에 첨가하였다. TBPB의 존재하에 20 시간의 반응 시간 후 I의 전환율은 87.6%였고, I의 II (tert-부틸 2-{(4R,6S)-2,2-디메틸-6-[(메틸-카르보닐옥시)메틸]-1,3-디옥산-4-일}아세테이트)로의 전환율은 90.3%였다.

실시예 2

실시예 1을 반복 실시함으로써 I의 11로의 전환 반응 온도를 115℃로 유지하였다. TBPB의 존재하에 3 시간의 반응 시간 후 I의 전환율은 95.1%였고, I의 II로의 전환율은 91%였다.

실시예 3

140℃에서 0.1 몰당량의 테트라부틸포스포늄브로마이드 (TBPB) 및 2.5 몰당량의 아세트산칼륨을 용매 N-메틸프롤리돈 중의 I (tert-부틸 2-[(4R,6S)-6-(클로로메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일]아세테이트(1g/3ml)의 용액에 첨가하였다. 20 시간 후 I의 전환율은 97%였고, I의 II로의 전환율은 77.2%였다.

Claims (25)

1. 상 이동 촉매 및 옥실화제의 존재하에 하기 화학식 1의 2-(6-치환된-1,3-디옥산-4-일)아세트산 유도체를 이의 대응하는 하기 화학식 2의 2-(6-치환된-1,3-디옥산-4-일)아세트산 유도체로부터 제조하는 방법으로서, 하기 화학식 3의 4차 포스포늄 이온을 상 이동 촉매로서 사용하고 하기 화학식 4의 이온을 옥실화제로서 사용하는 것을 특징으로 하는 방법:

   화학식 1

   

   화학식 2

   

   화학식 3

   

   화학식 4

   OY^_

   상기 식들에서, R¹, R² 및 R³는 각각 독립적으로 C_1-4 알킬기이거나 또는 R¹ 및 R²는 이들이 결합하고 있는 C-원자와 함께 5-원 또는 6-원 시클로알킬을 형성하고, Y는 R^A-CO- 또는 R^B-SO₂-를 나타내는데, 상기 R^A, R^B는 C_1-12의 알킬기 또는 아릴기로부터 선택되며, X는 할로겐을 나타내고, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷은 각각 독립적으로 C_1-12의 알킬, 시클로알킬, 아랄킬 또는 아릴을 나타낸다.
2. 제1항에 있어서, R^A, R^B는 C₁-C₄ 알킬 또는 C₆-C₁₀ 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상 이동 촉매로서 하기 화학식 3a의 4차 포스포늄염을 사용하고, 옥실화제로서 하기 화학식 4a의 산 염을 사용하는 것을 특징으로 하는 방법:

   화학식 3a

   

   화학식 4a

   (OY^_)_n Mⁿ⁺

   상기 식들에서, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ 및 Y는 제1항에 정의한 바와 같고, A는할로겐을 나타내며, M은 알칼리 금속 또는 알칼리성 금속을 나타낸다.
4. 제3항에 있어서, 화학식 3a의 4차 포스포늄염은 화학식 2의 화합물의 양을 기준으로 0.05∼0.7의 몰당량으로 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
5. 제4항에 있어서, 화학식 3a의 4차 포스포늄염은 화학식 2의 화합물의 양을 기준으로 0.1∼0.5의 몰당량으로 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 100∼160℃의 온도에서 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
7. 제3항에 있어서, 100∼160℃의 온도에서 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
8. 제4항에 있어서, 100∼160℃의 온도에서 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
9. 제5항에 있어서, 100∼160℃의 온도에서 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
10. 제6항에 있어서, 110∼150℃의 온도에서 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
11. 제7항에 있어서, 110∼150℃의 온도에서 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
12. 제8항에 있어서, 110∼150℃의 온도에서 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
13. 제9항에 있어서, 110∼150℃의 온도에서 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
14. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 1의 화합물이 tert-부틸 2-{(4R,6S)-2,2-디메틸-6-[(메틸-카르보닐옥시)메틸]-1,3-디옥산-4-일}아세테이트이고, 화학식 2의 화합물이 tert-부틸 2-[(4R,6S)-6-(클로로메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일]아세테이트인 것을 특징으로 하는 방법.
15. 제3항에 있어서, 화학식 1의 화합물이 tert-부틸 2-{(4R,6S)-2,2-디메틸-6-[(메틸-카르보닐옥시)메틸]-1,3-디옥산-4-일}아세테이트이고, 화학식 2의 화합물이 tert-부틸 2-[(4R,6S)-6-(클로로메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일]아세테이트인 것을 특징으로 하는 방법.
16. 제4항에 있어서, 화학식 1의 화합물이 tert-부틸 2-{(4R,6S)-2,2-디메틸-6-[(메틸-카르보닐옥시)메틸]-1,3-디옥산-4-일}아세테이트이고, 화학식 2의 화합물이 tert-부틸 2-[(4R,6S)-6-(클로로메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일]아세테이트인 것을 특징으로 하는 방법.
17. 제5항에 있어서, 화학식 1의 화합물이 tert-부틸 2-{(4R,6S)-2,2-디메틸-6-[(메틸-카르보닐옥시)메틸]-1,3-디옥산-4-일}아세테이트이고, 화학식 2의 화합물이 tert-부틸 2-[(4R,6S)-6-(클로로메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일]아세테이트인 것을 특징으로 하는 방법.
18. 제6항에 있어서, 화학식 1의 화합물이 tert-부틸 2-{(4R,6S)-2,2-디메틸-6-[(메틸-카르보닐옥시)메틸]-1,3-디옥산-4-일}아세테이트이고, 화학식 2의 화합물이 tert-부틸 2-[(4R,6S)-6-(클로로메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일]아세테이트인 것을 특징으로 하는 방법.
19. 제7항에 있어서, 화학식 1의 화합물이 tert-부틸 2-{(4R,6S)-2,2-디메틸-6-[(메틸-카르보닐옥시)메틸]-1,3-디옥산-4-일}아세테이트이고, 화학식 2의 화합물이 tert-부틸 2-[(4R,6S)-6-(클로로메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일]아세테이트인 것을 특징으로 하는 방법.
20. 제8항에 있어서, 화학식 1의 화합물이 tert-부틸 2-{(4R,6S)-2,2-디메틸-6-[(메틸-카르보닐옥시)메틸]-1,3-디옥산-4-일}아세테이트이고, 화학식 2의 화합물이 tert-부틸 2-[(4R,6S)-6-(클로로메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일]아세테이트인 것을 특징으로 하는 방법.
21. 제9항에 있어서, 화학식 1의 화합물이 tert-부틸 2-{(4R,6S)-2,2-디메틸-6-[(메틸-카르보닐옥시)메틸]-1,3-디옥산-4-일}아세테이트이고, 화학식 2의 화합물이 tert-부틸 2-[(4R,6S)-6-(클로로메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일]아세테이트인 것을 특징으로 하는 방법.
22. 제10항에 있어서, 화학식 1의 화합물이 tert-부틸 2-{(4R,6S)-2,2-디메틸-6-[(메틸-카르보닐옥시)메틸]-1,3-디옥산-4-일}아세테이트이고, 화학식 2의 화합물이 tert-부틸 2-[(4R,6S)-6-(클로로메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일]아세테이트인 것을 특징으로 하는 방법.
23. 제11항에 있어서, 화학식 1의 화합물이 tert-부틸 2-{(4R,6S)-2,2-디메틸-6-[(메틸-카르보닐옥시)메틸]-1,3-디옥산-4-일}아세테이트이고, 화학식 2의 화합물이 tert-부틸 2-[(4R,6S)-6-(클로로메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일]아세테이트인 것을 특징으로 하는 방법.
24. 제12항에 있어서, 화학식 1의 화합물이 tert-부틸 2-{(4R,6S)-2,2-디메틸-6-[(메틸-카르보닐옥시)메틸]-1,3-디옥산-4-일}아세테이트이고, 화학식 2의 화합물이 tert-부틸 2-[(4R,6S)-6-(클로로메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일]아세테이트인 것을 특징으로 하는 방법.
25. 제13항에 있어서, 화학식 1의 화합물이 tert-부틸 2-{(4R,6S)-2,2-디메틸-6-[(메틸-카르보닐옥시)메틸]-1,3-디옥산-4-일}아세테이트이고, 화학식 2의 화합물이 tert-부틸 2-[(4R,6S)-6-(클로로메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일]아세테이트인 것을 특징으로 하는 방법.