CN1266101C - 生产具有优异处理性质的还原型辅酶q10晶体的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供适合于商业规模生产的生产还原型辅酶Q10晶体的方法。按照本发明生产还原型辅酶Q10晶体的方法，可以得到浆液性质和结晶性质优异的还原型辅酶Q10晶体，该方法包含还原型辅酶Q10在醇和/或酮溶液中的结晶。而且，可以缩短和简化包括晶体分离的分离过程或包括该分离过程的全部过程。因而，可以以较高收率得到高纯度还原型辅酶Q10。

Description

生产具有优异处理性质的还原型 辅酶Q10晶体的方法
技术领域
本发明涉及生产还原型辅酶Q10晶体的方法。与氧化型辅酶Q10相比，还原型辅酶Q10显示高水平的口服可吸收性，是可用作食品、功能性营养食品、特定保健食品、营养添加剂、营养剂、饮料、饲料、动物药、化妆品、药品、治疗药、预防药等成分的化合物。
背景技术
氧化型辅酶Q10是一种广泛分布在生物界中的苯醌衍生物，由于它的维生素样功能，也被称为维生素Q，是在恢复已被削弱的细胞活性至其健康条件中，以及在使机体复原中充当营养剂的一种成分。另一方面，还原型辅酶Q10是从氧化型辅酶Q10减少两个电子衍生而来，是白色晶体，而氧化型辅酶Q10是橙色晶体。还原型辅酶Q10和氧化型辅酶Q10已知位于线粒体、溶酶体、高尔基体、微粒体、过氧化物酶体和细胞膜等部位，作为电子传递系统的组分，参与ATP的产生与活化、体内抗氧化活性和膜的稳定化；它们因而是维持机体功能所不可缺少的物质。
已知还原型辅酶Q10可以借助按照常规方式生产辅酶Q10加以制备，例如合成，发酵，或者从天然产物中提取，浓缩来自色谱法的含有还原型辅酶Q10的洗脱部分(JP-平-10-109933-A)。在这种场合下，正如上面引用的出版物所述，可以在利用还原剂、例如硼氢化钠或连二亚硫酸钠(sodium dithionite)还原包含在还原型辅酶Q10中的氧化型辅酶Q10之后进行色谱浓缩，或者可以使上述还原剂与现有的高纯级辅酶Q10(氧化形式)反应，来制备还原型辅酶Q10。
不过，如此得到的还原型辅酶Q10不能总是顺利地结晶而没有什么麻烦，而是趋于以低纯度结晶性、半固体或油性产物存在，含有氧化型辅酶Q10等杂质。而且，即使多少实现了结晶，由于它的浆液性质差等，也会存在一些麻烦。例如，浆液流动性差导致搅拌上的麻烦或者从结晶容器上刷去的难度，可滤性差需要长时间的晶体分离。此外，还原型辅酶Q10在各种有机溶剂中的溶解度趋于较高，于是存在结晶收率并不总是高问题。
另外，还原型辅酶Q10具有容易被分子氧氧化为氧化型辅酶Q10的特征。在商业生产规模上，完全地消除氧是非常难以实现的，此外，个别操作需要相当长的时间阶段，不象实验室规模的生产，因此残留的氧发挥较大的不利影响。长时间的分离过程增加了上述氧化作用的危险，并且直接与收率和质量问题有关，因为生成了几乎不可消除的氧化型辅酶Q10，并且有氧化型辅酶Q10混入产物中。
在这样的环境下，迫切需要确立一种结晶方法，提高浆液性质和结晶性质，由此以较高收率生产具有充分可滤性的还原型辅酶Q10，以及确立一种生产方法，其中缩短和简化了用于生产高纯度还原型辅酶Q10的、包括晶体分离的分离过程或者包括所述分离过程的全部过程。
发明概述
鉴于上述，本发明的另一目的是提供杰出的获得晶体形式的还原型辅酶Q10的方法，适合在商业规模上生产还原型辅酶Q10。
作为使还原型辅酶Q10晶体生长良好的广泛研究的结果，本发明人发现，通过使还原型辅酶Q10从醇和/或酮的溶液中结晶，可以以高收率得到具有优异浆液性质和结晶性质的还原型辅酶Q10晶体，从而完成了本发明。
因而，本发明涉及生产还原型辅酶Q10晶体的方法，
该方法包含使还原型辅酶Q10在醇和/或酮的溶液中结晶。
此外，本发明涉及上述方法，
其中使还原型辅酶Q10从含有可通过在醇和/或酮溶液中使氧化型辅酶Q10还原为还原型辅酶Q10而得到的还原型辅酶Q10的醇和/或酮溶液中结晶。
按照本发明的方法，有可能缩短和简化包括晶体分离的分离过程或者包括所述分离过程的全部过程，从而能够以较高收率得到高纯度还原型辅酶Q10。
发明详述
下面详细描述本发明。
首先，解释生产还原型辅酶Q10晶体的方法，也就是使还原型辅酶Q10结晶的方法。
本发明用于生产还原型辅酶Q10晶体的方法是使还原型辅酶Q10从醇和/或酮溶液中结晶。优选地，使用一种醇。
用于结晶的还原型辅酶Q10可以是借助常规方法得到的，例如合成、发酵或从天然产物中提取。优选地，它是这样得到的，还原包含在还原型辅酶Q10中的氧化型辅酶Q10，或者使氧化型辅酶Q10还原，更优选地，它是这样得到的，利用本发明的还原反应，如下所述。
尽管本发明的结晶方法也适用于含有相当高比例氧化型辅酶Q10的来源，不过该方法对借助下述还原方法制备的高纯度还原型辅酶Q10是尤其有效的。在本发明的实施中，非常有效的是纯化还原型辅酶Q10和使其结晶，同时除去包含在按照常规方式所得或者借助上述还原方法等所得反应混合物或提取物中的杂质。在这种场合下，杂质应当优选地被消除在母液中。这使除去共存的杂质成为可能，特别是具有相似结构且一般总是不容易除去的类似化合物(具体而言，还原型辅酶Q9、还原型辅酶Q8、还原型辅酶Q7等)。醇和/或酮是特别有效除去上述具有相似结构的化合物的溶剂。毋庸赘述，利用该方法作为使还原型辅酶Q10晶体重结晶的方法也是非常有效的。
根据本发明所述的方法，其中还原型辅酶Q10是在醇和/或酮溶液中结晶的，该溶液含有通过在醇和/或酮溶液中将氧化型辅酶Q10还原为还原型辅酶Q10而得到的还原型辅酶Q10。
根据本发明所述的方法，其中还原型辅酶Q10是在醇溶液中结晶的，该溶液含有通过在醇溶液中使氧化型辅酶Q10还原为还原型辅酶Q10而得到的还原型辅酶Q10。
根据本发明所述的方法，其中该醇是含有1至20个碳原子的一元醇。
根据本发明所述的方法，其中该醇是含有1至5个碳原子的一元醇。
根据本发明所述的方法，其中含有1至5个碳原子的一元醇是乙醇。
根据本发明所述的方法，其中还原型辅酶Q10是在酮溶液中结晶的，该溶液含有通过在酮溶液中使氧化型辅酶Q10还原为还原型辅酶Q10而得到的还原型辅酶Q10。
根据本发明所述的方法，其中该酮是含有3至6个碳原子的酮。
根据本发明所述的方法，其中含有3至6个碳原子的酮是丙酮。
根据本发明所述的方法，其中使用抗坏血酸或其有关化合物作为还原剂。
根据本发明所述的方法，其中还原是在碱性物质或亚硫酸氢盐的存在下进行的。
本发明最优选的方式是直接分离法(一罐法)，该方法包含使还原型辅酶Q10从在醇和/或酮(优选醇)溶液中将氧化型辅酶Q10还原为还原型辅酶Q10而得的溶液中结晶(优选纯化并结晶)。利用该方法，可以得到具有良好性质的高质量晶体，收率高，方式简单高效。
用于本发明的醇是没有特别限制的，但是可以是环状的或无环的，或者饱和的或不饱和的。不过，饱和者是优选的。例如，关于一元醇，例如提到含有1至20个碳原子者，优选1至12个碳原子，更优选1至6个碳原子，进而更优选1至5个碳原子，最优选1至3个碳原子。最优选的是含有2或3个碳原子的一元醇。而且，也可以优选地使用含有2至5个碳原子(优选含有2至3个碳原子)的二元醇，和含有3个碳原子的三元醇等。其中，含有1至5个碳原子的一元醇具有较高水混溶性，当与水一起作为混合溶剂时，优选地使用之。
关于一元醇，例如可以提到甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、异丁醇、叔丁醇、1-戊醇、2-戊醇、3-戊醇、2-甲基-1-丁醇、异戊醇、叔戊醇、3-甲基-2-丁醇、新戊醇、1-己醇、2-甲基-1-戊醇、4-甲基-2-戊醇、2-乙基-1-丁醇、1-庚醇、2-庚醇、3-庚醇、1-辛醇、2-辛醇、2-乙基-1-己醇、1-壬醇、1-癸醇、1-十一碳醇、1-十二碳醇、烯丙醇、炔丙醇、苯甲醇、环己醇、1-甲基环己醇、2-甲基环己醇、3-甲基环己醇、4-甲基环己醇等。
优选的是甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、异丁醇、叔丁醇、1-戊醇、2-戊醇、3-戊醇、2-甲基-1-丁醇、异戊醇、叔戊醇、3-甲基-2-丁醇、新戊醇、1-己醇、2-甲基-1-戊醇、4-甲基-2-戊醇、2-乙基-1-丁醇和环己醇。更优选的是甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、异丁醇、叔丁醇、1-戊醇、2-戊醇、3-戊醇、2-甲基-1-丁醇、异戊醇、叔戊醇、3-甲基-2-丁醇和新戊醇。进而更优选的是甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、异丁醇、2-甲基-1-丁醇和异戊醇。进一步优选的是甲醇、乙醇、1-丙醇和2-丙醇，特别优选的是乙醇、1-丙醇和2-丙醇，最优选的是乙醇。
关于二元醇，例如可以提到1，2-乙二醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、1，2-丁二醇、1，3-丁二醇、1，4-丁二醇、2，3-丁二醇、1，5-戊二醇等。优选的是1，2-乙二醇、1，2-丙二醇和1，3-丙二醇，最优选的是1，2-乙二醇。
关于三元醇，例如可以优选地使用甘油等。
酮是没有特别限制的，具有3至6个碳原子者是优选使用的。关于特定实例，例如可以提到丙酮、甲乙酮、甲基丁基酮、甲基异丁基酮等。优选的是丙酮和甲乙酮，最优选的是丙酮。
结晶的方法是没有特别限制的，结晶是这样进行的，利用冷却结晶、浓缩结晶、溶剂置换结晶和其他方法中的至少一种。还原型辅酶Q10在醇和/或酮中的溶解度显示非常可取的温度依赖性，这适宜有助于有利地减少还原性辅酶Q10在溶液中的量，和以较高收率转化为结晶状态。为了在最大程度上表现这种特征，特别优选的是采用冷却结晶法，或者冷却结晶法与某一其他结晶方法的组合。
结晶浓度是重要的因素，关于在结晶完成时的浓度，当以在结晶完成时基于结晶溶剂的重量而言还原型辅酶Q10的重量表示时，优选地不高于约15w/w％，更优选不高于约13w/w％，进而更优选不高于10w/w％。通过保持上述这样一种浓度，有可能便于按照适合于在工业规模上操作的方式进行结晶。从生产率的观点来看，结晶浓度的下限一般不低于约1w/w％，优选不低于约2w/w％。
上述结晶优选地是在强迫流动下进行的。为了防止过饱和状态的出现，并由此允许成核作用和晶体生长顺利进行，以及从得到高质量产物的观点来看，流动一般需要每单位体积的搅拌力不弱于约0.01kW/m3，优选不弱于约0.1kW/m3，更优选不弱于约0.3kW/m3。强迫流动一般是由搅拌叶片的旋转所提供的。不过，搅拌叶片的使用不总是必要的，如果以其他方式也能获得上述流动的话。例如，有可能利用基于液体循环的方法。
在进行结晶时，优选地加入晶种，以便可以防止过饱和状态的出现，并且可以允许成核作用和晶体生长顺利进行。
结晶温度(结晶步骤中的冷却温度)是没有特别限制的，但是从收率观点来看，优选不高于25℃，更优选不高于20℃，进而更优选不高于15℃，特别优选不高于10℃。下限是该系统的固化温度。因而，在优选约0℃至25℃的冷却温度下，一般能够有利于结晶的进行。
在结晶的过程中，优选的是通过控制每单位时间结晶出来的晶体的量，控制过饱和的形成。优选的每单位时间结晶的速率例如不高于每单位时间导致所要得到的晶体总量的约50％结晶的结晶速率(也就是至多50％/小时)，优选地不高于每单位时间导致所要得到的晶体总量的约25％结晶的结晶速率(也就是至多25％/小时)。冷却结晶中的冷却速率一般不高于约40℃/小时，优选不高于约20℃/小时。
在本发明的结晶方法中，鉴于可借助结晶获得的浆液性质和结晶性质，一般优选的是使用上述溶剂，但是也可以共同存在或者加入除了上述醇和/或酮以外的其他溶剂。
其他溶剂是没有特别限制的，但是例如可以提到烃、脂肪酸酯、醚、脂肪酸、含氮化合物(包括腈和酰胺)、含硫化合物、水等。
关于烃、脂肪酸酯、醚和腈，可以优选地使用下述溶剂作为还原反应溶剂。
关于脂肪酸，例如可以提到甲酸、乙酸、丙酸等。优选的是甲酸和乙酸，最优选的是乙酸。
关于含氮化合物，例如可以提到硝基甲烷、三乙胺、吡啶、甲酰胺、N-甲基甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等。
关于含硫化合物，例如可以提到二甲基亚砜、环丁砜等。
有效的是根据这些溶剂的特征，按照优选的比例使用这些其他溶剂与上述醇和/或酮溶液，目的是改善决定结晶条件的条件，例如还原型辅酶Q10的溶解度、结晶浓度、收率、浆液性质和结晶性质。
在上述其他溶剂中，从通过适当降低还原型辅酶Q10的溶解度而获得高收率以及从提高浆液性质的方面来看，水是特别优选使用的，特别要注意的是显著提高固-液可溶性(可滤性)。
这些其他溶剂与上述醇和/或酮的比例依赖于溶剂的种类，因此不能绝对地指定，并且是没有特别限制的，只要它是基本上包含上述醇和/或酮作为主要组分的溶剂即可。优选地，上述醇和/或酮在溶剂中的比例为约80w/w％或以上，为醇与酮的总和，更优选约90w/w％或以上，进而更优选约93w/w％或以上。
确切而言，当鉴于提高上述固-液可溶性而使用水作为辅助溶剂时，上述醇和/或酮在溶剂中的比例下限为约90w/w％或以上，优选约91w/w％或以上，更优选约92w/w％或以上，进而更优选约93w/w％或以上。上限为约99.5w/w％或以下，优选约99w/w％或以下，更优选约98w/w％或以下，进而更优选约97w/w％或以下。一般而言，在约90w/w％与约99.5w/w％之间的范围是优选的，在约93w/w％与约97w/w％之间的范围是最优选的。
优选地，如此得到的还原型辅酶Q10晶体可以回收到湿产物，例如借助一种固-液分离技术，例如离心、压力过滤或真空过滤，如果必要的话再用本发明所述溶剂洗涤滤饼，包括上述醇或酮。也能回收到干燥产物，进一步将湿产物装入内部用惰性气体净化的减压干燥器(真空干燥器)，在减压下干燥之。干燥形式的回收是优选的。
鉴于防氧化作用，有效的是在脱氧气氛中进行本发明的生产方法。脱氧气氛可以这样达到，用惰性气体置换，减压，沸腾，或它们的组合。优选的是至少用惰性气体置换，也就是使用惰性气体气氛。关于惰性气体，例如可以提到氮气、氦气、氩气、氢气和二氧化碳气。不过，氮气是优选的。
下面，描述适用于本发明的合成还原型辅酶Q10的方法，也就是使氧化型辅酶Q10还原为还原型辅酶Q10的反应。
如上所述，上述还原反应优选地是在如上结晶方法所述醇和/或酮溶液中进行的，并且进行直接分离法(一罐法)。由此，可以简化和缩短操作，以最小化分子氧的氧化作用。在这种情况下，下述抗坏血酸和其有关化合物是特别优选的还原剂。
而且，还优选的是使用防氧化效果高的溶剂进行上述还原反应和/或萃取与水洗操作，目的是当延长操作时间时，保护还原型辅酶Q10免受分子氧的氧化作用。
关于这类防氧化效果高的溶剂，优选的是使用选自烃、脂肪酸酯、醚和腈的至少一种，最优选烃。
烃是没有特别限制的，但是例如可以提到脂族烃、芳族烃、卤代烃等。优选的是脂族烃和芳族烃，更优选的是脂族烃。
脂族烃是没有特别限制的，可以是环状的或无环的，或者饱和的或不饱和的。不过，一般而言它们含有3至20个碳原子，优选5至12个碳原子。
关于特定实例，例如可以提到丙烷、丁烷、异丁烷、戊烷、2-甲基丁烷、环戊烷、2-戊烯、己烷、2-甲基戊烷、2，2-二甲基丁烷、2，3-二甲基丁烷、甲基环戊烷、环己烷、1-己烯、环己烯、庚烷、2-甲基己烷、3-甲基己烷、2，3-二甲基戊烷、2，4-二甲基戊烷、甲基环己烷、1-庚烯、辛烷、2，2，3-三甲基戊烷、异辛烷、乙基环己烷、1-辛烯、壬烷、2，2，5-三甲基己烷、1-壬烯、癸烷、1-癸烯、p-薄荷烷、十一烷、十二烷等。
其中，具有5至8个碳原子的饱和脂族烃是更优选的，优选使用的是戊烷、2-甲基丁烷和环戊烷，它们具有5个碳原子(称之为“戊烷类”)；己烷、2-甲基戊烷、2，2-二甲基丁烷、2，3-二甲基丁烷、甲基环戊烷、环己烷，它们具有6个碳原子(称之为“己烷类”)；庚烷、2-甲基己烷、3-甲基己烷、2，3-二甲基戊烷、2，4-二甲基戊烷、甲基环己烷，它们具有7个碳原子(称之为“庚烷类”)；辛烷、2，2，3-三甲基戊烷、异辛烷、乙基环己烷，它们具有8个碳原子(称之为“辛烷类”)；和它们的混合物。确切而言，上述庚烷类是特别优选的，因为它们具有显示非常高的防氧化效果的趋势，庚烷是最优选的。
芳族烃是没有特别限制的，但是一般而言它们含有6至20个碳原子，优选6至12个碳原子，更优选7至10个碳原子。作为特定实例，例如可以提到苯、甲苯、二甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、乙基苯、枯烯(cumene)、(mesitylene)、四氢化萘(tetralin)、丁基苯、对繖花烃(p-cymene)、环己基苯、二乙基苯、戊基苯、二戊基苯、十二基苯、苯乙烯等。优选甲苯、二甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、乙基苯、枯烯、、四氢化萘、丁基苯、对繖花烃、环己基苯、二乙基苯和戊基苯。更优选甲苯、二甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、枯烯和四氢化萘，最优选枯烯。
卤代烃是没有特别限制的，可以是环状的或无环的，或者饱和的或不饱和的。不过，无环卤代烃是优选使用的。更优选的是氯代烃和氟代烃，氯代烃是进而更优选的。另外，使用含有1至6个碳原子者，优选1至4个碳原子，更优选1至2个碳原子。
关于特定实例，例如可以提到二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷、1，1，1，2-四氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷、五氯乙烷、六氯乙烷、1，1-二氯乙烯、1，2-二氯乙烯、三氯乙烯、四氯乙烯、1，2-二氯丙烷、1，2，3-三氯丙烷、氯苯、1，1，1，2-四氟乙烷等。
优选的是二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷、1，1-二氯乙烯、1，2-二氯乙烯、三氯乙烯、氯苯和1，1，1，2-四氟乙烷。更优选的是二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烯、三氯乙烯、氯苯和1，1，1，2-四氟乙烷。进而更优选的是二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烯和三氯乙烯。
脂肪酸酯是没有特别限制的，但是例如可以提到丙酸酯、乙酸酯、甲酸酯等。优选的是乙酸酯和甲酸酯，更优选的是乙酸酯。其酯官能团是没有特别限制的，但是可以提到具有1至8个碳原子的烷基酯、具有1至8个碳原子的芳烷基酯等。优选的是具有1至6个碳原子的烷基酯，更优选的是具有1至4个碳原子的烷基酯。
关于丙酸酯，例如可以提到丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丁酯、丙酸异戊酯等。优选的是丙酸乙酯。
关于乙酸酯，例如可以提到乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸戊酯、乙酸异戊酯、乙酸仲己酯、乙酸环己酯、乙酸苄酯等。优选的是乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸戊酯、乙酸异戊酯、乙酸仲己酯和乙酸环己酯。更优选的是乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯和乙酸异丁酯。最优选的是乙酸乙酯。
关于甲酸酯，例如可以提到甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸异丙酯、甲酸丁酯、甲酸异丁酯、甲酸仲丁酯、甲酸戊酯等。优选的是甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、甲酸异丁酯和甲酸戊酯。最优选的是甲酸乙酯。
醚是没有特别限制的，可以是环状的或无环的，或者饱和的或不饱和的。但是饱和者是优选使用的。一般而言，使用含有3至20个碳原子者，优选4至12个碳原子，更优选4至8个碳原子。
关于特定实例，例如可以提到二乙醚、甲基叔丁基醚、二丙醚、二异丙醚、二丁醚、二己醚、乙基乙烯基醚、丁基乙烯基醚、茴香醚、苯乙醚、丁基苯基醚、甲氧基甲苯、二噁烷、呋喃、2-甲基呋喃、四氢呋喃、四氢吡喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙二醇二丁醚、乙二醇一甲醚、乙二醇一乙醚、乙二醇一丁醚等。
优选的是二乙醚、甲基叔丁基醚、二丙醚、二异丙醚、二丁醚、二己醚、茴香醚、苯乙醚、丁基苯基醚、甲氧基甲苯、二噁烷、2-甲基呋喃、四氢呋喃、四氢吡喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙二醇二丁醚、乙二醇一甲醚和乙二醇一乙醚。更优选的是二乙醚、甲基叔丁基醚、茴香醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇一甲醚和乙二醇一乙醚。进而更优选的是二乙醚、甲基叔丁基醚、茴香醚等。最优选的是甲基叔丁基醚。
腈是没有特别限制的，可以是环状的或无环的，或者饱和的或不饱和的。不过，饱和者是优选使用的。一般而言，使用含有2至20个碳原子者，优选2至12个碳原子，更优选2至8个碳原子。
关于特定实例，例如可以提到乙腈、丙腈、丙二腈、丁腈、异丁腈、琥珀腈、戊腈、戊二腈、己腈、庚基氰、辛基氰、十一碳腈、十二碳腈、十三碳腈、十五碳腈、硬脂腈、氯乙腈、溴乙腈、氯丙腈、溴丙腈、甲氧基乙腈、氰基乙酸甲酯、氰基乙酸乙酯、甲苯腈、苄腈、氯苄腈、溴苄腈、氰基苯甲酸、硝基苄腈、茴香腈、邻苯二甲腈、溴甲苯腈、氰基苯甲酸甲酯、甲氧基苄腈、乙酰基苄腈、萘腈、联苯甲腈、苯丙腈、苯丁腈、甲基苯乙腈、二苯乙腈、萘乙腈、硝基苯乙腈、氯苄基氰、环丙烷甲腈、环己烷甲腈、环庚烷甲腈、苯基环己烷甲腈、甲苯基环己烷甲腈等。
优选的是乙腈、丙腈、丁腈、异丁腈、琥珀腈、戊腈、氯丙腈、氰基乙酸甲酯、氰基乙酸乙酯、甲苯腈和苄腈。更优选的是乙腈、丙腈、丁腈和异丁腈。最优选的是乙腈。
在从上述溶剂中选择所用溶剂时，优选地考虑沸点和粘度等性质；例如，溶剂应当具有下述沸点、熔点以及具有较低粘度(在20℃下不高于约10cp)，所述沸点允许为增加溶解度而适当加热，有利于干燥除去湿材中的溶剂和从结晶滤液中回收溶剂(约30至150℃，1atm)，所述熔点允许在室温下处理时以及冷却至室温或以下后(不高于约20℃，优选不高于约10℃，进而更优选不高于约0℃)几乎不发生固化。从工业操作观点来看，在常温下几乎不挥发的溶剂是优选的；例如，沸点不低于约80℃者是优选的，沸点不低于约90℃者是更优选的。
还原型辅酶Q10当处于溶解状态时，随着浓度增加，趋于变得更加耐受氧化作用。还原型辅酶Q10高度可溶于上述溶剂，在这方面，上述溶剂也适合于防氧化作用。从防氧化作用的观点来看，优选的还原型辅酶Q10浓度尤其可以因溶剂种类而异，因此不能绝对地指定。不过一般而言，还原型辅酶Q10在上述溶剂中的浓度一般不低于1w/w％，优选不低于2w/w％。上限是没有特别限制的，但是从实际操作的观点来看，浓度为400w/w％或以下，优选200w/w％或以下，更优选100w/w％或以下，进而更优选50w/w％或以下。
因此，在还原反应的全过程中使用上述溶剂可以最小化不可取的氧的副反应。
还原反应可以这样进行，例如使用金属氢化物、铁(金属铁或铁盐形式)、锌(金属锌)、连二亚硫酸或其盐或者抗坏血酸或其有关化合物作为还原剂。
而且，优选地在上述防氧化效果高的溶剂中使用金属氢化物、铁(金属铁或铁盐形式)、锌(金属锌)或连二亚硫酸或其盐进行还原。此外，可以使用各种溶剂、例如醇和/或酮以及上述防氧化效果高的溶剂进行抗坏血酸或其有关化合物的还原，但是优选地使用醇(尤其优选的是水混溶性高的醇)、水混溶性高的醚、水混溶性高的腈和水混溶性高的酮。
金属氢化物是没有特别限制的，但是尤其包括硼氢化钠和氢化铝锂。金属氢化物的用量可以因其种类而异，因此不能绝对地指定。不过一般而言，使用1至3倍于理论氢当量，有利于还原的进行。
用铁或锌进行的还原一般是用一种酸进行的。酸是没有特别限制的，但是尤其包括脂肪酸如乙酸，磺酸如甲磺酸，和无机酸如盐酸和硫酸。无机酸是优选的，硫酸是更优选的。
铁的用量是没有特别限制的，但是例如基于氧化型辅酶Q10的加载重量而言约1/5重量或更大适合于进行反应。上限是没有特别限制的，但是从经济上的观点来看，约为上述加载重量的两倍或更低。铁不仅可以使用金属铁形式，而且可以使用盐形式，例如硫酸亚铁(II)等。
锌的用量是没有特别限制的，但是例如基于氧化型辅酶Q10的加载重量而言约1/10重量或更大适合于进行反应。上限是没有特别限制的，但是从经济上的观点来看，约为上述加载重量的两倍或更低。
连二亚硫酸或其盐是没有特别限制的，但是一般使用连二亚硫酸的盐形式。连二亚硫酸的盐是没有特别限制的，但是关于优选的种类，包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐等。碱金属盐是更优选的，例如锂盐、钠盐和钾盐，钠盐是最优选的。连二亚硫酸或盐的用量是没有特别限制的，但是基于氧化型辅酶Q10的加载重量而言一般不小于约1/5重量，优选不小于约2/5重量，更优选不小于约3/5重量。可以使用更大的量，而不会导致任何特别的麻烦。不过从经济上的观点来看，用量不大于上述加载重量的约两倍，优选不大于加载重量。因而，用量在上述加载重量的约2/5至约等于加载重量的重量的范围内，能够更有利于反应的进行。
抗坏血酸或其有关化合物是没有特别限制的，例如不仅包括抗坏血酸，而且包括鼠李糖型抗坏血酸、阿拉伯糖型抗坏血酸、葡萄糖型抗坏血酸、岩藻糖型抗坏血酸、葡庚糖型抗坏血酸、木糖型抗坏血酸、半乳糖型抗坏血酸、古洛糖型抗坏血酸、阿洛糖型抗坏血酸、赤藓糖型抗坏血酸、6-脱氧抗坏血酸等抗坏血酸衍生物，并且可以是它们的酯或盐形式。此外，它们可以是L-型、D-型或外消旋型。更具体而言，例如可以提到L-抗坏血酸、L-抗坏血酰棕榈酸酯、L-抗坏血酰硬脂酸酯、D-阿拉伯糖型抗坏血酸等。在生产还原型辅酶Q10时，可以适宜地使用任意上述抗坏血酸和其有关化合物。不过，鉴于与所生成的还原型辅酶Q10的可分离性，在上述抗坏血酸或其有关化合物中特别适宜使用水溶性者。鉴于易用性、价格等，最优选的是游离形式的L-抗坏血酸、D-阿拉伯糖型抗坏血酸等。
上述抗坏血酸或其有关化合物的用量是没有特别限制的，但是可以是在转化氧化型辅酶Q10为还原型辅酶Q10中有效的量。一般就每摩尔氧化型辅酶Q10而言，用量不小于1摩尔，优选不小于1.2摩尔。上限是没有特别限制的，但是从经济上的观点来看，就每摩尔氧化型辅酶Q10而言，用量一般不高于10摩尔，优选不高于5摩尔，更优选不高于3摩尔。
在上述还原剂种类中，从还原能力、收率和/或质量的观点来看，锌、连二亚硫酸及其盐，以及抗坏血酸和其有关化合物尤其是优选的，特别是连二亚硫酸(具体为连二亚硫酸盐)和抗坏血酸或其有关化合物是优选的。
在进行还原反应时，醇和/或水适宜单独或联合使用，如上所述。水是优选的，特别是当使用铁、锌或者连二亚硫酸或其盐作为还原剂时。当使用金属氢化物或者抗坏血酸或其有关化合物作为还原剂时，可以联合使用醇。水与醇的联合使用表现出水和醇的特征，尤其有助于提高反应速率和收率。
下面，详细描述优选的还原方法。
用连二亚硫酸或其盐进行的还原优选联合使用水来进行，也就是在由至少一种选自上述烃、脂肪酸酯、醚和腈的有机溶剂和水组成的混合溶剂系统中进行。在这种场合下，从收率等观点来看，反应时pH一般不高于7，优选pH 3至7，更优选pH 3至6。可以使用酸(例如无机酸，例如盐酸或硫酸)或碱(例如碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠)调节pH。
在用连二亚硫酸或其盐进行的还原中，水量是没有特别限制的，但是水量可以是使适量还原剂、即连二亚硫酸或其盐能够溶解在其中的量。因而例如，建议一般将连二亚硫酸或盐的量调节为不多于30w/w％，优选不多于20w/w％，相对水的重量而言。尤其从生产率观点来看，建议一般将用量调节为不少于1w/w％，优选不少于5w/w％，更优选不少于10w/w％。
上述抗坏血酸或其有关化合物还原优选地是这样进行的，使用水混溶性尤其高的溶剂，选自上述烃、脂肪酸酯、醚和腈，特别是选自醚和腈的至少一种，它们的水混溶性高，更具体为四氢呋喃、二噁烷、乙腈等。还可以使用醇作为另一种溶剂。此外，从在还原型辅酶Q10的生产中促进反应(例如降低反应温度或缩短反应时间)的观点来看，还有可能在具有反应促进效果的添加剂的存在下进行还原，所述添加剂例如碱性物质或亚硫酸氢盐。
碱性化合物是没有特别限制的，但是可以是无机化合物或有机化合物。无机化合物是没有特别限制的，但是尤其包括金属(优选碱金属、碱土金属等)的氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐，以及氨。关于其典型实例，可以提到碱金属氢氧化物如氢氧化钠，碱金属碳酸盐如碳酸钠，碱金属碳酸氢盐如碳酸氢钠，和碱土金属碳酸盐如碳酸镁。有机化合物是没有特别限制的，但是尤其包括胺，例如三乙胺。在上面具体提到的碱性物质中，优选地使用弱碱性物质(弱碱(base)或弱碱(alkalis))，例如金属(优选碱金属、碱土金属等)的碳酸盐与碳酸氢盐、氨等无机化合物；胺，例如三乙胺等有机化合物。更优选上述弱碱性无机化合物。
关于亚硫酸氢盐，优选的例如是碱金属亚硫酸氢盐，例如亚硫酸氢钠。
上述添加剂的量是没有特别限制的，但是可以是这样的，使添加剂的反应促进效果能够产生至所需程度(有效量)。不过从经济上的观点来看，用量一般不多于20摩尔，优选不多于10摩尔，更优选不多于5摩尔，进而更优选不多于2摩尔，这是就每摩尔抗坏血酸或其有关化合物而言。下限是没有特别限制的，但是一般不少于0.01摩尔，优选不少于0.05摩尔，更优选不少于0.1摩尔，进而更优选不少于0.2摩尔，是就每摩尔抗坏血酸或其有关化合物而言。
本发明所述还原反应优选地是在强迫流动下进行的。搅拌导致这类流动所需的力每单位体积一般不小于约0.01kW/m3，优选不小于约0.1kW/m3，更优选不小于约0.3kW/m3。上述强迫流动一般是由搅拌叶片的旋转所导致的。搅拌叶片的使用不总是必要的，如果以其他方式也能获得上述流动的话。例如，可以利用基于液体循环的方法。
还原温度可以因还原剂种类和/或用量而异，因此不能绝对地指定。例如在用连二亚硫酸或其盐进行的还原中，还原一般是在100℃或以下的温度中进行的，优选80℃或以下，更优选60℃或以下。下限是该系统的固化温度。因而，在约0至100℃、优选约0至80℃、更优选约0至60℃的温度中，一般有利于还原的进行。在用抗坏血酸或其有关化合物进行的还原中，还原一般是在30℃或更高的温度中进行的，优选40℃或更高，更优选50℃或更高。上限是该系统的沸点。因而，在约30至150℃、优选约40至120℃、更优选约50至100℃的温度中，一般有利于还原的进行。
反应浓度是没有特别限制的，但是氧化型辅酶Q10重量相对于溶剂重量而言一般不小于约1w/w％，优选不小于3w/w％，更优选不小于10w/w％，进而更优选不小于15w/w％。上限是没有特别限制的，但是一般不高于约60w/w％，优选不高于50w/w％，更优选不高于40w/w％，进而更优选不高于30w/w％。因而，在约1至60w/w％、优选约3至50w/w％、更优选约10至40w/w％的反应浓度下，有利于反应的进行。
还原反应时间可以因还原剂种类和/或其量而异，因此不能绝对地指定。不过一般而言，反应可以在48小时内进行完全，优选在24小时内，更优选在10小时内，进而更优选在5小时内。
极为优选的是在脱氧气氛中进行还原反应。惊人地发现，特别是在用连二亚硫酸或其盐进行的还原反应中，这类气氛大大有助于提高还原反应收率和减少还原剂的用量。脱氧气氛可以这样达到，用惰性气体置换，减压，沸腾，或它们的组合。优选的是至少用惰性气体置换，也就是使用惰性气体气氛。关于惰性气体，例如可以提到氮气、氦气、氩气、氢气和二氧化碳气。不过，氮气是优选的。
从所得还原反应混合物中回收含有产物还原型辅酶Q10的有机相，如果必要的话(优选地)，将有机相进一步用水、盐水等反复洗涤，以完全消除污染物，然后用醇和/或酮置换溶剂，得到用于上述结晶的溶液。
鉴于防氧化效果，优选的是进行溶液的溶剂置换，溶液是这样制备的，将还原型辅酶Q10溶于至少一种选自烃、脂肪酸酯、醚和腈的溶剂与醇和/或酮。
特别是当使用上述连二亚硫酸或其盐、例如连二亚硫酸钠作为还原剂时，需要用水反复洗涤，以便可以完全除去从连二亚硫酸或其盐衍生的污染物和/或可以使含水相的pH稳定。
而且，如上所述，当使用上述用在本发明结晶方法中的醇和/或酮(优选水混溶性高的醇和/或酮(具体而言，关于醇，为一元醇或二元醇(优选一元醇)，含有1至5个碳原子，优选含有1至4个碳原子，更优选含有1至3个碳原子，关于酮，为丙酮、甲乙酮等))进行抗坏血酸或其有关化合物的还原时，相当方便和有效的工艺是按照上述结晶方法使还原型辅酶Q10直接从还原反应混合物中结晶(直接分离法(一罐法))。在这种情况下，优选的是在上述方法中，在进行还原反应之后借助冷却、浓缩或不良溶剂的加入(优选水的加入)使还原型辅酶Q10结晶，更优选借助冷却或浓缩，进而更优选借助冷却。另外，用在还原反应中的溶剂在这种情况下是没有特别限制的，但是优选包含上述醇和/或酮作为主要组分的溶剂。
一般而言，鉴于反应速率和反应收率，上述醇和/或酮在溶剂中的比例为约50w/w％或以上，优选约60w/w％或以上，更优选约70w/w％或以上。但是在考虑随后结晶的应用时，进而更优选约80w/w％或以上，特别优选约90w/w％或以上，最优选约93w/w％或以上。
当在反应时联合使用水时，上述醇和/或酮在溶剂中的比例的下限为约90w/w％或以上，优选约91w/w％或以上，更优选约92w/w％或以上，进而更优选约93w/w％或以上。上限为约99.5w/w％或以下，优选约99w/w％或以下，更优选约98w/w％或以下，进而更优选约97w/w％或以下。在93w/w％与97w/w％之间的范围是最优选的。
按照本发明，可以得到高质量还原型辅酶Q10晶体，可使用性和经济效率都是优异的。根据本发明所得到的还原型辅酶Q10晶体预期还原型辅酶Q10/氧化型辅酶Q10重量比能够不低于96/4，优选不低于98/2，更优选不低于99/1。
实施发明的最佳方式
下列实施例进一步详细阐述本发明。不过，这些实施例决不限制本发明的范围。实施例中，还原型辅酶Q10的纯度和还原型辅酶Q10/氧化型辅酶Q10重量比是借助下述HPLC分析法测定的。不过，所测定的还原型辅酶Q10纯度值决不表明按照本发明所能达到的有限纯度值。同样，所得还原型辅酶Q10/氧化型辅酶Q10重量比值决不表明该比例的上限。
HPLC条件
柱：SYMMETRY C18(Waters)，250mm长，4.6mm内径；
流动相：C2H5OH∶CH3OH＝4∶3(v/v)；
检测波长：210nm；
流速：1ml/min；
还原型辅酶Q10的滞留时间：9.1min；
氧化型辅酶Q10的滞留时间：13.3min。
实施例1
在25℃下，将氧化型辅酶Q10(100g；含有0.40％氧化型辅酶Q9，纯度99.4％)溶于1000g庚烷。在搅拌的同时(搅拌所需的力：0.3kW/m3)，逐渐加入将100g连二亚硫酸钠(纯度：至少75％)——作为还原剂——溶于1000ml水所制备的水溶液，在25℃和pH 4-6下进行还原反应。经过2小时后，从反应混合物中除去含水相，将庚烷相用1000g脱气饱和盐水洗涤6次。所有上述操作都是在氮气氛中进行的。在50℃减压下对该庚烷相进行溶剂置换，以制备还原型辅酶Q10的7％(w/w)乙醇溶液(含有100g还原型辅酶Q10(含有0.40％还原型辅酶Q9))。而且，将溶液按10℃/小时的速率冷却至2℃，同时在氮气氛中搅拌(搅拌所需的力：0.3kW/m3)，以沉淀出晶体。浆液显示良好的流动性，容易从结晶容器上刷去。在减压下过滤所得浆液，将湿晶体按顺序用冷乙醇、冷水和冷乙醇洗涤(用于洗涤的冷溶剂温度为2℃)。进一步在减压下干燥湿晶体(20-40℃，1-30mmHg)，得到95g白色干燥晶体(含有0.19％还原型辅酶Q9，消除百分比：53％)(所分离产物的收率：95mol％)。所得晶体的还原型辅酶Q10/氧化型辅酶Q10重量比为99.3/0.7，还原型辅酶Q10的纯度为99.0％。利用直径20cm的Nutsche漏斗过滤浆液，漏斗上铺有滤纸，借助抽吸器减压。过滤所需时间为12分钟。
实施例2
在与实施例1相同的条件下进行从还原反应到用水洗涤的一系列操作，得到还原型辅酶Q10的庚烷溶液(含有100g还原型辅酶Q10(含有0.40％还原型辅酶Q9))。在50℃减压下对该庚烷溶液进行溶剂置换，以制备还原型辅酶Q10的7％(w/w)2-丙醇溶液。将该溶液按10℃/小时的速率冷却至2℃，同时在氮气氛中搅拌，以沉淀出晶体。浆液显示良好的流动性，容易从结晶容器上刷去。在减压下过滤所得浆液(可滤性与实施例1一样好)，将湿晶体按顺序用冷2-丙醇、冷水和冷2-丙醇洗涤(用于洗涤的冷溶剂温度为2℃)。此外，在减压下干燥湿晶体(20-40℃，1-30mmHg)，得到94g白色干燥晶体(含有0.20％还原型辅酶Q9，消除百分比：50％)(所分离产物的收率：94mol％)。所得晶体的还原型辅酶Q10/氧化型辅酶Q10重量比为99.3/0.7，还原型辅酶Q10的纯度为99.0％。
实施例3
在25℃下，将氧化型辅酶Q10(100g；含有0.40％氧化型辅酶Q9，纯度99.4％)溶于1000g己烷。在搅拌的同时(搅拌所需的力：0.3kW/m3)，逐渐加入将100g连二亚硫酸钠(纯度：至少75％)——作为还原剂——溶于1000ml水所制备的水溶液，在25℃和pH 4-6下进行还原反应。经过2小时后，从反应混合物中除去含水相，将己烷相进一步用1000g脱气饱和盐水洗涤6次。在50℃减压下对该己烷相进行溶剂置换，以制备还原型辅酶Q10的7％(w/w)丙酮溶液(含有100g还原型辅酶Q10(含有0.40％还原型辅酶Q9))。将溶液按10℃/小时的速率冷却至2℃，同时在氮气氛中搅拌(搅拌所需的力：0.3kW/m3)，以沉淀出晶体。浆液显示良好的流动性，容易从结晶容器上刷去。在减压下过滤所得浆液(可滤性与实施例1一样好)，将湿晶体按顺序用冷丙酮、冷水和冷丙酮洗涤(用于洗涤的冷溶剂温度为2℃)。此外，在减压下干燥湿晶体(20-40℃，1-30mmHg)，得到93g白色干燥晶体(含有0.21％还原型辅酶Q9，消除百分比：48％)(所分离产物的收率：93mol％)。所得晶体的还原型辅酶Q10/氧化型辅酶Q10重量比为99.2/0.8，还原型辅酶Q10的纯度为98.9％。
实施例4
在与实施例1相同的条件下进行还原反应，进一步在50℃下进行溶剂置换，制备7％(w/w)乙醇溶液(含有100g还原型辅酶Q10(含有0.40％还原型辅酶Q9))。向该乙醇溶液加入50g水，按10℃/小时的速率冷却至2℃，同时在氮气氛中搅拌，以沉淀出晶体。浆液显示良好的流动性，容易从结晶容器上刷去。所有上述操作都是在氮气氛中进行的。在减压下过滤所得浆液(可滤性优于实施例1)，将湿晶体按顺序用冷乙醇、冷水和冷乙醇洗涤(用于洗涤的冷溶剂温度为2℃)。此外，在减压下干燥湿晶体(20-40℃，1-30mmHg)，得到97g白色干燥晶体(含有0.21％还原型辅酶Q9，消除百分比：48％)(所分离产物的收率：97mol％)。所得晶体的还原型辅酶Q10/氧化型辅酶Q10重量比为99.2/0.8，还原型辅酶Q10的纯度为98.9％。
实施例5
在25℃下，将氧化型辅酶Q10(100g；纯度99.4％)溶于1000g乙酸乙酯。在搅拌的同时(搅拌所需的力：0.3kW/m3)，逐渐加入将100g连二亚硫酸钠(纯度：至少75％)——作为还原剂——溶于1000ml水所制备的水溶液，在25℃和pH 4-6下进行还原反应。经过2小时后，从反应混合物中除去含水相，将乙酸乙酯相用1000g脱气饱和盐水洗涤6次。在48℃减压下将该乙酸乙酯相从1100g浓缩至300g，加入1100g乙醇和50g水，同时在氮气氛中保持该温度。之后，将混合物按10℃/小时的速率冷却至2℃，同时搅拌(搅拌所需的力：0.3kW/m3)，以沉淀出晶体。浆液显示良好的流动性，容易从结晶容器上刷去。在减压下过滤所得浆液(可滤性优于实施例1)，将湿晶体按顺序用冷乙醇、冷水和冷乙醇洗涤(用于洗涤的冷溶剂温度为2℃)。此外，在减压下干燥湿晶体(20-40℃，1-30mmHg)，得到91g白色干燥晶体(所分离产物的收率：91mol％)。所得晶体的还原型辅酶Q10/氧化型辅酶Q10重量比为99.1/0.9，还原型辅酶Q10的纯度为98.8％。
实施例6
在25℃下，将氧化型辅酶Q10(100g；纯度99.4％)溶于1000g庚烷。向该混合物加入1100g 2.9N硫酸和15g锌粉，在25℃下进行还原反应达6小时，同时搅拌(搅拌所需的力：0.3kW/m3)。加入1000g浓盐酸后，从反应混合物中除去含水相，将庚烷相用1000g脱气饱和盐水洗涤6次。所有上述操作都是在氮气氛中进行的。在50℃减压下对该庚烷相进行溶剂置换，以制备还原型辅酶Q10的7％(w/w)乙醇溶液。而且，将溶液按10℃/小时的速率冷却至2℃，同时在氮气氛中搅拌(搅拌所需的力：0.3kW/m3)，以沉淀出晶体。浆液显示良好的流动性，容易从结晶容器上刷去。在减压下过滤所得浆液(可滤性与实施例1一样好)，将湿晶体按顺序用冷乙醇、冷水和冷乙醇洗涤(用于洗涤的冷溶剂温度为2℃)。此外，在减压下干燥湿晶体(20-40℃，1-30mmHg)，得到95g白色干燥晶体(所分离产物的收率：95mol％)。所得晶体的还原型辅酶Q10/氧化型辅酶Q10重量比为99.3/0.7，还原型辅酶Q10的纯度为99.0％。
对比例1
按照与实施例1相同的方式得到庚烷相(含有0.40％还原型辅酶Q9，纯度99.4％)，含有100g还原型辅酶Q10，用饱和盐水洗涤。将该庚烷相按10℃/小时的速率从50℃冷却至2℃，同时搅拌(搅拌所需的力：0.3kW/m3)，以沉淀出晶体。所得浆液与实施例1相比，流动性差，难以从结晶容器上刷去。所有上述操作都是在氮气氛中进行的。在减压下过滤所得浆液，将湿晶体按顺序用冷庚烷、冷乙醇、冷水、冷乙醇和冷庚烷洗涤(用于洗涤的冷溶剂温度为2℃)。此外，在减压下干燥湿晶体(20-40℃，1-30mmHg)，得到93g白色干燥晶体(含有0.29％还原型辅酶Q9，消除百分比28％)(所分离产物的收率：93mol％)。所得晶体的还原型辅酶Q10/氧化型辅酶Q10重量比为99.6/0.4，还原型辅酶Q10的纯度为99.2％。利用直径20cm的Nutsche漏斗过滤浆液，漏斗上铺有滤纸，借助抽吸器减压。过滤所需时间为37分钟。而且，利用光学显微镜观察所得晶体以及实施例1至6所得晶体，它们是针晶，明显小于实施例1至6的晶体。
实施例7
在25℃下，将氧化型辅酶Q10(100g；纯度99.4％)溶于1000g己烷。在搅拌的同时(搅拌所需的力：0.3kW/m3)，逐渐加入将40g连二亚硫酸钠(纯度：至少75％)——作为还原剂——溶于1000ml水所制备的水溶液，在25℃和pH 4-6下进行还原反应。经过2小时后，从反应混合物中除去含水相，将己烷相用1000g脱气饱和盐水洗涤6次。所有上述操作都是在氮气氛中进行的。在50℃减压下对该己烷相进行溶剂置换，以制备还原型辅酶Q10的7％(w/w)乙醇溶液。而且，将溶液按10℃/小时的速率冷却至2℃，同时在氮气氛中搅拌(搅拌所需的力：0.3kW/m3)，以沉淀出晶体。浆液显示良好的流动性，容易从结晶容器上刷去。在减压下过滤所得浆液，将湿晶体按顺序用冷乙醇、冷水和冷乙醇洗涤(用于洗涤的冷溶剂温度为2℃)。此外，在减压下干燥湿晶体(20-40℃，1-30mmHg)，得到95g白色干燥晶体(所分离产物的收率：95mol％)。所得晶体的还原型辅酶Q10/氧化型辅酶Q10重量比为99.2/0.8，还原型辅酶Q10的纯度为98.9％。
实施例8
按照与实施例1相同的方式在50℃下制备还原型辅酶Q10的7％(w/w)乙醇溶液(含有1.00％还原型辅酶Q9、0.30％还原型辅酶Q8和0.04％还原型辅酶Q7)，不同仅在于所用氧化型辅酶Q8的纯度为98.4％(含有1.0％氧化型辅酶Q9、0.30％氧化型辅酶Q8和0.04％氧化型辅酶Q7)。向该乙醇溶液加入50g水，按3℃/小时的速率冷却至2℃，同时搅拌(搅拌所需的力：0.3kW/m3)，以沉淀出晶体。浆液显示相当好的流动性，容易从结晶容器上刷去。所有上述操作都是在氮气氛中进行的。在减压下过滤所得浆液(可滤性优于实施例1)，将湿晶体按顺序用冷乙醇、冷水和冷乙醇洗涤(用于洗涤的冷溶剂温度为2℃)。此外，在减压下干燥湿晶体(20-40℃，1-30mmHg)，得到95g白色干燥晶体(含有0.52％还原型辅酶Q9，清除率48％；还原型辅酶Q8和还原型辅酶Q7未检测到)(收率：97mol％)。所得晶体的还原型辅酶Q10/氧化型辅酶Q10重量比为99.3/0.7，还原型辅酶Q10的纯度为98.7％。
实施例9
向1000g乙醇加入氧化型辅酶Q10(100g；纯度99.4％)和60g L-抗坏血酸，将混合物溶液在78℃下搅拌，进行还原反应。经过30小时后，将溶液冷却至50℃，加入400g乙醇，同时保持该温度。在搅拌的同时(搅拌所需的力：0.3kW/m3)，将该乙醇溶液按10℃/小时的速率冷却至2℃，得到白色浆液。浆液显示良好的流动性，容易从结晶容器上刷去。在减压下过滤所得浆液(可滤性与实施例1一样好)，将湿晶体按顺序用冷乙醇、冷水和冷乙醇洗涤(用于洗涤的冷溶剂温度为2℃)。此外，在减压下干燥湿晶体(20-40℃，1-30mmHg)，得到95g白色干燥晶体(所分离产物的收率：95mol％)。所有上述操作都是在氮气氛中进行的。所得晶体的还原型辅酶Q10/氧化型辅酶Q10重量比为99.5/0.5，还原型辅酶Q10的纯度为99.2％。
实施例10
向1000g乙醇加入氧化型辅酶Q10(100g；纯度99.4％)和60g L-抗坏血酸，将混合物溶液在78℃下搅拌，进行还原反应。经过30小时后，将溶液冷却至50℃，加入330g乙醇和70g水，同时保持该温度。将该乙醇溶液按10℃/小时的速率冷却至2℃，同时搅拌(搅拌所需的力：0.3kW/m3)，得到白色浆液。浆液显示良好的流动性，容易从结晶容器上刷去。在减压下过滤所得浆液(可滤性与实施例1相比很优秀)，将湿晶体按顺序用冷乙醇、冷水和冷乙醇洗涤(用于洗涤的冷溶剂温度为2℃)。此外，在减压下干燥湿晶体(20-40℃，1-30mmHg)，得到97g白色干燥晶体(所分离产物的收率：97mol％)。所有上述操作都是在氮气氛中进行的。所得晶体的还原型辅酶Q10/氧化型辅酶Q10重量比为99.5/0.5，还原型辅酶Q10的纯度为99.2％。
实施例11
向1000g丙酮加入氧化型辅酶Q10(100g；纯度99.4％)、60g L-抗坏血酸和30g碳酸氢钠，将混合物溶液在50℃下搅拌，进行还原反应。经过45小时后，加入400g丙酮，同时保持该温度。在搅拌的同时(搅拌所需的力：0.3kW/m3)，将该丙酮溶液按10℃/小时的速率冷却至2℃，得到白色浆液。浆液显示良好的流动性，容易从结晶容器上刷去。在减压下过滤所得浆液(可滤性与实施例1一样好)，将湿晶体按顺序用冷丙酮、冷水和冷丙酮洗涤(用于洗涤的冷溶剂温度为2℃)。此外，在减压下干燥湿晶体(20-40℃，1-30mmHg)，得到93g白色干燥晶体(所分离产物的收率：93mol％)。所有上述操作都是在氮气氛中进行的。所得晶体的还原型辅酶Q10/氧化型辅酶Q10重量比为99.5/0.5，还原型辅酶Q10的纯度为99.2％。
参照例1
在25℃下，将还原型辅酶Q10(1g；还原型辅酶Q10/氧化型辅酶Q10重量比为99.6/0.4)溶于20g表1所示不同溶剂中。在大气中，在25℃下搅拌24小时后测量还原型辅酶Q10/氧化型辅酶Q10重量比。结果如表1所示。
           表1
  溶剂   R
  庚烷己烷甲苯氯仿乙酸乙酯甲基叔丁基醚四氢呋喃   99.1/0.998.7/1.398.8/1.298.9/1.198.9/1.198.6/1.498.5/1.5
R：还原型辅酶Q10/氧化型辅酶Q10重量比
参照例2
在35℃下，将还原型辅酶Q10(1g；还原型辅酶Q10/氧化型辅酶Q10重量比为99.6/0.4)溶于100g表2所示不同溶剂中。在大气中，在35℃下搅拌24小时后测量还原型辅酶Q10/氧化型辅酶Q10重量比。结果如表2所示。
         表2
  溶剂   R
  庚烷乙酸乙酯乙腈   96.7/3.396.4/3.696.0/4.0
R：还原型辅酶Q10/氧化型辅酶Q10重量比
工业实用性
具有上述构造的本发明使借助可使用性和经济效率都优异的方法以方便有效的方式得到高质量还原型辅酶Q10晶体成为可能。

Claims (35)

1、生产还原型辅酶Q10晶体的方法，该方法包含使还原型辅酶Q10在醇和/或酮的溶液中结晶，其中醇和/或酮在溶剂中的比例为至少80w/w％。
2、根据权利要求1的方法，其中还原型辅酶Q10是在醇溶液中结晶的。
3、根据权利要求1或2的方法，其中该醇是含有1至20个碳原子的一元醇。
4、根据权利要求1或2的方法，其中该醇是含有1至5个碳原子的一元醇。
5、根据权利要求4的方法，其中含有1至5个碳原子的一元醇是乙醇。
6、根据权利要求1的方法，其中还原型辅酶Q10是在酮溶液中结晶的。
7、根据权利要求1或6的方法，其中该酮是含有3至6个碳原子的酮。
8、根据权利要求7的方法，其中含有3至6个碳原子的酮是丙酮。
9、根据权利要求1至8任意一项的方法，其中使用水作为辅助溶剂。
10、根据权利要求9的方法，其中醇和/或酮在溶剂中的比例为90至99.5w/w％。
11、根据权利要求1至10任意一项的方法，其中结晶是按照冷却结晶的方式或者冷却结晶与另一种结晶方法的组合方式进行的。
12、根据权利要求11的方法，其中在结晶步骤中的冷却温度为25℃或以下。
13、根据权利要求11或12的方法，其中冷却速率为40℃/小时或更低。
14、根据权利要求1至13任意一项的方法，其中结晶浓度以在结晶完成时基于结晶溶剂的重量而言还原型辅酶Q10的重量表示，不高于15w/w％。
15、根据权利要求1至14任意一项的方法，其中结晶是在由搅拌所需的力所导致的强迫流动下进行的，该力每单位体积不弱于0.01kW/m3。
16、根据权利要求1至15任意一项的方法，其中在进行结晶时加入晶种。
17、根据权利要求1至16任意一项的方法，其中结晶是在脱氧气氛中进行的。
18、根据权利要求1至17任意一项的方法，其中杂质被消除在母液中。
19、根据权利要求18的方法，其中所要消除的杂质是选自还原型辅酶Q9、还原型辅酶Q8和还原型辅酶Q7的至少一种。
20、根据权利要求1的方法，其中还原型辅酶Q10在醇和/或酮中的溶液通过将还原型辅酶Q10溶于选自烃、脂肪酸酯、醚和腈的至少一种所得的溶液用醇和/或酮进行溶剂置换而得到。
21、根据权利要求20的方法，其中通过将还原型辅酶Q10溶于至少一种选自烃、脂肪酸酯、醚和腈所制备的溶液，通过使用选自金属氢化物、铁、锌、连二亚硫酸或其盐和抗坏血酸或其有关化合物的至少一种作为还原剂，以及使用选自烃、脂肪酸酯、醚和腈的至少一种作为溶剂，使氧化型辅酶Q10还原而得到，
然后回收含有所生成的还原型辅酶Q10的有机相，
可选地进一步用水洗涤有机相。
22、根据权利要求21的方法，其中使用连二亚硫酸或其盐作为还原剂。
23、根据权利要求22的方法，其中还原是在pH3至7进行的。
24、根据权利要求21的方法，其中使用抗坏血酸或其衍生物作为还原剂。
25、根据权利要求21至24任意一项的方法，其中还原是在脱氧气氛中进行的。
26、根据权利要求1至19任意一项的方法，其中还原型辅酶Q10是在醇和/或酮溶液中结晶的，该溶液含有通过在醇和/或酮溶液中将氧化型辅酶Q10还原为还原型辅酶Q10而得到的还原型辅酶Q10。
27、根据权利要求26的方法，其中还原型辅酶Q10是在醇溶液中结晶的，该溶液含有通过在醇溶液中使氧化型辅酶Q10还原为还原型辅酶Q10而得到的还原型辅酶Q10
28、根据权利要求26或27的方法，其中该醇是含有1至20个碳原子的一元醇。
29、根据权利要求26或27的方法，其中该醇是含有1至5个碳原子的一元醇。
30、根据权利要求29的方法，其中含有1至5个碳原子的一元醇是乙醇。
31、根据权利要求26的方法，其中还原型辅酶Q10是在酮溶液中结晶的，该溶液含有通过在酮溶液中使氧化型辅酶Q10还原为还原型辅酶Q10而得到的还原型辅酶Q10。
32、根据权利要求26或31的方法，其中该酮是含有3至6个碳原子的酮。
33、根据权利要求32的方法，其中含有3至6个碳原子的酮是丙酮。
34、根据权利要求26或33任意一项的方法，其中使用抗坏血酸或其衍生物作为还原剂。
35、根据权利要求34的方法，其中还原是在碱性物质或亚硫酸氢盐的存在下进行的。
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