JPS5915894B2 - ホコウソｑノセイゾウホウホウ - Google Patents
ホコウソｑノセイゾウホウホウInfo
- Publication number
- JPS5915894B2 JPS5915894B2 JP50148477A JP14847775A JPS5915894B2 JP S5915894 B2 JPS5915894 B2 JP S5915894B2 JP 50148477 A JP50148477 A JP 50148477A JP 14847775 A JP14847775 A JP 14847775A JP S5915894 B2 JPS5915894 B2 JP S5915894B2
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- coenzyme
- reaction
- water
- dimethoxy
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は補酵素Ｑの製造法に係り、さらに詳しくは還元
型の補酵素Ｑを副反応がなく且つきわめて速やかに酸化
する方法に関する。
型の補酵素Ｑを副反応がなく且つきわめて速やかに酸化
する方法に関する。
補酵素Ｑとりわけ補酵素Ｑｌｏは心不全の治療等の医薬
として有用な化合物である。
として有用な化合物である。
補酵素Ｑを合成により製造する場合には先ず２・３−ジ
メトキシー ５−メチルハイドロキノンとプレニルアル
コールまたはそれらの反応性誘導体とを縮合せしめて還
元型の補酵素Ｑすなわち、２・３−ジメトキ；−シー５
−メチルー６−プレニルハイドロキノンとなし、これを
酸化剤で酸化して補酵素Ｑにするのが一般的である。し
かしながらこのような方法に於ては酸化する工程に於て
いずれも副反応が生起することに基： 因して収率がき
わめて低いばかりでなく副生成物を完全に除去すること
が困難であるためますます精製ロスを生じ、収率が低下
する原因となつている。
メトキシー ５−メチルハイドロキノンとプレニルアル
コールまたはそれらの反応性誘導体とを縮合せしめて還
元型の補酵素Ｑすなわち、２・３−ジメトキ；−シー５
−メチルー６−プレニルハイドロキノンとなし、これを
酸化剤で酸化して補酵素Ｑにするのが一般的である。し
かしながらこのような方法に於ては酸化する工程に於て
いずれも副反応が生起することに基： 因して収率がき
わめて低いばかりでなく副生成物を完全に除去すること
が困難であるためますます精製ロスを生じ、収率が低下
する原因となつている。
従来、その還元型補酵素Ｑの酸化に用いられる′ 酸化
剤としては酸化銀、塩化第二鉄、空気等が知られている
（特公昭３９−１７５１４号公報参照）。
剤としては酸化銀、塩化第二鉄、空気等が知られている
（特公昭３９−１７５１４号公報参照）。
しかしながら補酵素Ｑ合成の中間体である還元型補酵素
Ｑの酸化剤として酸化銀、塩化第二鉄あるいは過酸化ニ
ッケル、過酸化鉛などの金属酸化物ヌ を用いることは
酸化剤の比重が大きいため酸化反応時における撹拌に問
題があるばかりでなく、反応後液がエマルジョンとなり
酸化剤の濾別、除去がきわめて困難となる。また使用し
た酸化剤の後処理も公害対策上必要になる。特に酸化銀
を使用した場合は微量の水によつてもコロイド状物質に
なり、また塩化第二鉄は補酵素Ｑの二重結合部分に付加
し易いことからいずれも補酵素Ｑに混入する場合が多く
、商業的に実施するには問題がある。同様な理由により
過酸化ニツケル、酸化鉛などの金属酸化物も酸化剤とし
て使用することは商業的に不利である。これに対して空
気は金属酸化剤の欠点を殆んど有しない酸化剤であるが
、反面反応速度がきわめて遅くそのために副反応物が生
成して純度が低下し、商業的酸化方法とはなり得ない。
Ｑの酸化剤として酸化銀、塩化第二鉄あるいは過酸化ニ
ッケル、過酸化鉛などの金属酸化物ヌ を用いることは
酸化剤の比重が大きいため酸化反応時における撹拌に問
題があるばかりでなく、反応後液がエマルジョンとなり
酸化剤の濾別、除去がきわめて困難となる。また使用し
た酸化剤の後処理も公害対策上必要になる。特に酸化銀
を使用した場合は微量の水によつてもコロイド状物質に
なり、また塩化第二鉄は補酵素Ｑの二重結合部分に付加
し易いことからいずれも補酵素Ｑに混入する場合が多く
、商業的に実施するには問題がある。同様な理由により
過酸化ニツケル、酸化鉛などの金属酸化物も酸化剤とし
て使用することは商業的に不利である。これに対して空
気は金属酸化剤の欠点を殆んど有しない酸化剤であるが
、反面反応速度がきわめて遅くそのために副反応物が生
成して純度が低下し、商業的酸化方法とはなり得ない。
このような事情に鑑み本発明者等はこの酸化工程につい
て種々検討をした結果、副反応物をほとんど伴わず、し
かもきわめて速やかに反応が進行する方法を見出した。
て種々検討をした結果、副反応物をほとんど伴わず、し
かもきわめて速やかに反応が進行する方法を見出した。
本発明の方法は有機溶媒に還元型補酵素Ｑを溶解してお
き、さらに苛性アルカリ水溶液を存在せしめて酸素によ
り酸化して補酵素Ｑを得るものである。
き、さらに苛性アルカリ水溶液を存在せしめて酸素によ
り酸化して補酵素Ｑを得るものである。
本発明における還元型補酵素Ｑとは一般式（式中ｎは正
の整数を示す）で表わされる２・３一ジメトキシ一５−
メチル−６−プレニルハイドロキノンであり、一般的に
はｎが４〜１２に相当するＱ４乃至Ｑｌ２の化合物が挙
げられ、このうち代表的な化合物としてはＱ４、Ｑ７、
Ｑ，およびＱｌＯが挙げられる。
の整数を示す）で表わされる２・３一ジメトキシ一５−
メチル−６−プレニルハイドロキノンであり、一般的に
はｎが４〜１２に相当するＱ４乃至Ｑｌ２の化合物が挙
げられ、このうち代表的な化合物としてはＱ４、Ｑ７、
Ｑ，およびＱｌＯが挙げられる。
本発明方法に用いる有機溶媒としては還元型の補酵素Ｑ
を溶解するものであればよく例えばジメチルエーテル、
イソプロピルエーテル等のエーテル系化合物、ｎ−ヘキ
サン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系化合物のよう
な油溶性の有機溶媒を用いることが好ましい。苛性アル
カリ水溶液は苛性ソーダ、苛性カリ等を水に溶解し少な
くとも０．５％の溶液とすればよが、濃度は高いほど好
ましい。通常３〜６％程度の濃度で十分である。また反
応系全体に対する苛性アルカリ水溶液の最も多いほどよ
いが一般に５％以上好ましくは２０〜３０％あれば支障
なく本反応を遂行し得る。さらに苛性アルカリ水溶液の
調製の際必要によりメタノールを使用してもさしつかえ
ない。この場合メタノール：水＝１０：１の比率より水
の量を多くする必要がある。本発明において前記苛性ア
ルカリ水溶液の代りにアンモニアを用いて反応液をアン
モニアアルカリ性にして反応を行つても本発明の目的は
達成されない。本発明者らはこれらの知見に基ずき本発
明の作用機構を次の如く推定した。すなわち補酵素Ｑハ
イドロキノンは先ず苛性アルカリによりフェノラードに
なり、つぎに酸素が作用してフェノラードの電子が酸素
に供与されその結果補酵素Ｑ（キノン）と過酸化水素が
生成すると考えられる。この酸化反応は十分な水の存在
下において補酵素Ｑを生成するが、無水または水の量が
不十分な条件下ではフェノラードと酸素が錯化合物を形
成し、反応液が緑色となり、つぎに副反応が生起して構
造不明の非キノン性物質になる。従つて本発明者らは前
記のように錯化合物の生成によつて反応液が緑色となら
ず速やかに補酵素Ｑに酸化される条件として前記の如く
一定量以上の水を存在せしむる方法を見出したものであ
る。
を溶解するものであればよく例えばジメチルエーテル、
イソプロピルエーテル等のエーテル系化合物、ｎ−ヘキ
サン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系化合物のよう
な油溶性の有機溶媒を用いることが好ましい。苛性アル
カリ水溶液は苛性ソーダ、苛性カリ等を水に溶解し少な
くとも０．５％の溶液とすればよが、濃度は高いほど好
ましい。通常３〜６％程度の濃度で十分である。また反
応系全体に対する苛性アルカリ水溶液の最も多いほどよ
いが一般に５％以上好ましくは２０〜３０％あれば支障
なく本反応を遂行し得る。さらに苛性アルカリ水溶液の
調製の際必要によりメタノールを使用してもさしつかえ
ない。この場合メタノール：水＝１０：１の比率より水
の量を多くする必要がある。本発明において前記苛性ア
ルカリ水溶液の代りにアンモニアを用いて反応液をアン
モニアアルカリ性にして反応を行つても本発明の目的は
達成されない。本発明者らはこれらの知見に基ずき本発
明の作用機構を次の如く推定した。すなわち補酵素Ｑハ
イドロキノンは先ず苛性アルカリによりフェノラードに
なり、つぎに酸素が作用してフェノラードの電子が酸素
に供与されその結果補酵素Ｑ（キノン）と過酸化水素が
生成すると考えられる。この酸化反応は十分な水の存在
下において補酵素Ｑを生成するが、無水または水の量が
不十分な条件下ではフェノラードと酸素が錯化合物を形
成し、反応液が緑色となり、つぎに副反応が生起して構
造不明の非キノン性物質になる。従つて本発明者らは前
記のように錯化合物の生成によつて反応液が緑色となら
ず速やかに補酵素Ｑに酸化される条件として前記の如く
一定量以上の水を存在せしむる方法を見出したものであ
る。
本発明でいう酸素としては、分子状酸素活性酸素あるい
は補酵素Ｑおよびその還元型に対して変化を与えない他
の物質との混合物例えば空気等の酸素含有ガスが挙げら
れる。本発明の反応方法としては例えば酸素を存在せし
めて攪拌するかまたはバブリング等の方法によつて実施
されるが要は酸素がアルカリの反応系に溶解しやすくし
還元型補酵素Ｑとよく接触するような方法であればいず
れの方法でもよく特に制限されるものではない。本反応
を行う場合、温度は特に限定しないが２０℃以下の比較
的低温で行うことが望ましく、通常の条件下では−５〜
２０℃で行うのが最も好ましＸ．）すなわち、４０℃程
度以上の場合は酸素の溶解度が下るためにむしろ反応速
度は遅くなる傾向がみられ、常温以上において後の工程
で液々抽出を行う際にエマルジヨンが生成し操作が困難
となる。本発明はさらに少量の二酸化マンガン等の金属
酸化物を使用すると好都合に実施することができる。こ
の方法は苛性アルカリ量を比較的少量で実施する場合特
に有効である。金属酸化物の添加量は補酵素Ｑの還元型
に対して１／４ｍ０１当量をなるべく微粉砕して加えれ
ば十分である。また本発明方法に使用される還元型補酵
素Ｑは以下のようにして製造することができる。
は補酵素Ｑおよびその還元型に対して変化を与えない他
の物質との混合物例えば空気等の酸素含有ガスが挙げら
れる。本発明の反応方法としては例えば酸素を存在せし
めて攪拌するかまたはバブリング等の方法によつて実施
されるが要は酸素がアルカリの反応系に溶解しやすくし
還元型補酵素Ｑとよく接触するような方法であればいず
れの方法でもよく特に制限されるものではない。本反応
を行う場合、温度は特に限定しないが２０℃以下の比較
的低温で行うことが望ましく、通常の条件下では−５〜
２０℃で行うのが最も好ましＸ．）すなわち、４０℃程
度以上の場合は酸素の溶解度が下るためにむしろ反応速
度は遅くなる傾向がみられ、常温以上において後の工程
で液々抽出を行う際にエマルジヨンが生成し操作が困難
となる。本発明はさらに少量の二酸化マンガン等の金属
酸化物を使用すると好都合に実施することができる。こ
の方法は苛性アルカリ量を比較的少量で実施する場合特
に有効である。金属酸化物の添加量は補酵素Ｑの還元型
に対して１／４ｍ０１当量をなるべく微粉砕して加えれ
ば十分である。また本発明方法に使用される還元型補酵
素Ｑは以下のようにして製造することができる。
すなわち一般式
で表わされる２・３−ジメトキシ−５−メチルハイドロ
キノン−（１・４）と一般式（式中ｎは０または正の整
数を示す）で表わされるプレニルアルコール類またはそ
の異性体もしくはその反応性誘導体とを、反応溶媒とし
てイソプロピルエーテル、触媒として三弗化ほう素、工
ーテル錯体の存在下に反応温度３０〜６０℃において反
応せしめることによつて一般式（式中ｎは正の整数を示
す）で表わされる２・３−ジメトキシ−５−メチル−６
−プレニルハイドロキノンを得ることができる。
キノン−（１・４）と一般式（式中ｎは０または正の整
数を示す）で表わされるプレニルアルコール類またはそ
の異性体もしくはその反応性誘導体とを、反応溶媒とし
てイソプロピルエーテル、触媒として三弗化ほう素、工
ーテル錯体の存在下に反応温度３０〜６０℃において反
応せしめることによつて一般式（式中ｎは正の整数を示
す）で表わされる２・３−ジメトキシ−５−メチル−６
−プレニルハイドロキノンを得ることができる。
さらに当業者には明らかなように、本発明の還元型補酵
素Ｑば前記一般式で表わされるハイドロキノン型の還元
型補酵素Ｑｆ）０Ｈ基にアルカリ金属を導入したフェノ
ラード型の化合物であつても当然そのまま本発明方法に
付することができる。次に前記縮合反応をさらに具体的
に説明すると例えば２・３−ジメトキシ−５−メチル−
ハイドロキノン−（１・４）とデカプレノールもしくは
イソデカプレノールとを両者共にイソプロピルエーテル
に溶解させ、攪拌下に三弗化ホウ素・工ーテル錯体のイ
ソプロピルエーテル溶液を滴下することによつて行われ
る。
素Ｑば前記一般式で表わされるハイドロキノン型の還元
型補酵素Ｑｆ）０Ｈ基にアルカリ金属を導入したフェノ
ラード型の化合物であつても当然そのまま本発明方法に
付することができる。次に前記縮合反応をさらに具体的
に説明すると例えば２・３−ジメトキシ−５−メチル−
ハイドロキノン−（１・４）とデカプレノールもしくは
イソデカプレノールとを両者共にイソプロピルエーテル
に溶解させ、攪拌下に三弗化ホウ素・工ーテル錯体のイ
ソプロピルエーテル溶液を滴下することによつて行われ
る。
最適反応温度はイソプロピルエーテルの溶媒量に依存す
るが、３０℃以下では反応はほとんど進行せずまた６０
℃以上では、生成物の分解が起り好ましくない。前記の
方法による縮合生成物はイソプロピルエーテルに溶解し
、未反応の２・３−ジメトキシ−５−メチル−ハイドロ
キノン−１・４を５％アルカリ水溶液により抽出回収す
る。
るが、３０℃以下では反応はほとんど進行せずまた６０
℃以上では、生成物の分解が起り好ましくない。前記の
方法による縮合生成物はイソプロピルエーテルに溶解し
、未反応の２・３−ジメトキシ−５−メチル−ハイドロ
キノン−１・４を５％アルカリ水溶液により抽出回収す
る。
次にイソプロピルエーテル溶液を濃縮して溶媒を回収す
ると２・３−ジメトキシ−５−メチル−６−デカプレニ
ルハイドロキノン一（１・４）を含有する残留物が得ら
れる。次に得られた残留物を酸化あるいはケン化後もし
くはケン化と同時に酸化すると粗２・３−ジメトキシ−
５−メチル−６−デカプレニルベンゾキノン一（１・４
）が得られる。本発明の方法によつて得られた粗２・３
−ジメトキシ−５ーメチル−６−デカプレニルベンゾキ
ノン一（１・４）は、シリカゲル、活性アルミナなどに
よる吸着クロマトグラフおよびアセトンなどの溶媒によ
る結晶化を次に行い、融点４６〜４９℃を示す黄色結晶
が得られる。得られた黄色結晶は酸化還元型差スペクト
ルによる定量分析による純度は９８％以上を示した。収
率は補酵素ＱｌＯの場合原料デカプレノールまたはイソ
デカプレノールに対し、３５〜５５％である。本発明方
法は前記のように２・３−ジメトキシ−５−メチル−ハ
イドロキノンとプレニルアルコールとを出発原料として
反応を行う場合得られる２・３−ジメトキシ−５−メチ
ル−６−プレニルハイドロキノン一（１・４）を一旦単
離した後改めて酸化してもよいし、また前記反応に引き
続き反応（酸化）を続行してもよい。
ると２・３−ジメトキシ−５−メチル−６−デカプレニ
ルハイドロキノン一（１・４）を含有する残留物が得ら
れる。次に得られた残留物を酸化あるいはケン化後もし
くはケン化と同時に酸化すると粗２・３−ジメトキシ−
５−メチル−６−デカプレニルベンゾキノン一（１・４
）が得られる。本発明の方法によつて得られた粗２・３
−ジメトキシ−５ーメチル−６−デカプレニルベンゾキ
ノン一（１・４）は、シリカゲル、活性アルミナなどに
よる吸着クロマトグラフおよびアセトンなどの溶媒によ
る結晶化を次に行い、融点４６〜４９℃を示す黄色結晶
が得られる。得られた黄色結晶は酸化還元型差スペクト
ルによる定量分析による純度は９８％以上を示した。収
率は補酵素ＱｌＯの場合原料デカプレノールまたはイソ
デカプレノールに対し、３５〜５５％である。本発明方
法は前記のように２・３−ジメトキシ−５−メチル−ハ
イドロキノンとプレニルアルコールとを出発原料として
反応を行う場合得られる２・３−ジメトキシ−５−メチ
ル−６−プレニルハイドロキノン一（１・４）を一旦単
離した後改めて酸化してもよいし、また前記反応に引き
続き反応（酸化）を続行してもよい。
本発明の方法は従来法と比較し次のごとく優れた特徴を
有する。
有する。
すなわち縮合生成物の収率が従来法と比較して高率で、
かつ得られた製品の品質が優れている。また縮合反応温
度が３０〜６０℃の範囲であることから工業的に見た場
合、温度制御が容易に行なえる。イソプロピルエーテル
は反応溶媒としても優れているが、抽出溶媒としても反
応層と水層との分離がよく、抽出が容易で、かつ回収も
容易であること、前記縮合反応は均一反応で、工業的規
模で量産する際、再現性に優れている等の利点を有する
。次に本発明の効果について具体的な例をあげて述べる
。
かつ得られた製品の品質が優れている。また縮合反応温
度が３０〜６０℃の範囲であることから工業的に見た場
合、温度制御が容易に行なえる。イソプロピルエーテル
は反応溶媒としても優れているが、抽出溶媒としても反
応層と水層との分離がよく、抽出が容易で、かつ回収も
容易であること、前記縮合反応は均一反応で、工業的規
模で量産する際、再現性に優れている等の利点を有する
。次に本発明の効果について具体的な例をあげて述べる
。
還元型補酵素ＱｌＯＯ．４ｍｍＯｌをイソプロピルエー
テル２０ｍ１に溶解し、次に示す酸化条件により得られ
る結果を第１図に示す。
テル２０ｍ１に溶解し、次に示す酸化条件により得られ
る結果を第１図に示す。
（１）苛性ソーダ０．８ｍｍ０Ｉをメタノール：水（２
：１）１．５ｍ１に溶解し、空気を４５ｍ１／分のスピ
ードで吹込む方法。
：１）１．５ｍ１に溶解し、空気を４５ｍ１／分のスピ
ードで吹込む方法。
（２）苛性ソーダ４ｍｍ０１を水３．２．ｅに溶解し、
空気を４５ｍ１／分のスピードで吹込む方法。
空気を４５ｍ１／分のスピードで吹込む方法。
（３）酸化銀２ｍｍ０１を加えてマグネチツクスターラ
一で激しく攪拌する方法。（４）二酸化鉛４ｍｍ０１を
マグネチツクスターラ一で激しく攪拌する方法。
一で激しく攪拌する方法。（４）二酸化鉛４ｍｍ０１を
マグネチツクスターラ一で激しく攪拌する方法。
（５）空気を４５ｍ１／分の割合で吹き込みながら激し
く攪拌する方法。
く攪拌する方法。
また同じく還元型補酵素ＱｌＯＯ．４ＯｍｍＯｌをイソ
プロピルエーテル２０ｍ１に溶解し苛性カリを各々、２
．０１５．０１１０．０ｍｍ０１加えて空気を４５ｍ１
／分の割合で吹き込みながら激しく撹拌して反応を行つ
た結果を第２図に示す。
プロピルエーテル２０ｍ１に溶解し苛性カリを各々、２
．０１５．０１１０．０ｍｍ０１加えて空気を４５ｍ１
／分の割合で吹き込みながら激しく撹拌して反応を行つ
た結果を第２図に示す。
さらに上記と同じ補酵素液に苛性カリ０．１ｍｍ０１を
メタノール：水（８５：１５）１．２ｍ１に溶解したも
のおよび苛性カリＯ、１０ｍｍ０１と二酸化マンガン０
．１０ｍｍ０１をメタノール：水（８５：１５）１．２
ｍ１に溶解し、空気を４５ｍ１／分の割合で吹き込みな
がら激しく攪拌して反応させた結果を第３図に示す。
メタノール：水（８５：１５）１．２ｍ１に溶解したも
のおよび苛性カリＯ、１０ｍｍ０１と二酸化マンガン０
．１０ｍｍ０１をメタノール：水（８５：１５）１．２
ｍ１に溶解し、空気を４５ｍ１／分の割合で吹き込みな
がら激しく攪拌して反応させた結果を第３図に示す。
実施例 １
（試料の調整）
補酵素ＱｌＯ結晶（純度９９．９％、融点４９．０℃）
２．１１７をエーテルに溶解し１．２倍モルの水素化ホ
ウ素ナトリウムで還元し、更に中和、水洗、溶媒留去を
行なつて薄層クロマトグラフイ一で単一の淡黄色の塊２
．０８ｙを得た。
２．１１７をエーテルに溶解し１．２倍モルの水素化ホ
ウ素ナトリウムで還元し、更に中和、水洗、溶媒留去を
行なつて薄層クロマトグラフイ一で単一の淡黄色の塊２
．０８ｙを得た。
このものは紫外部吸収スペクトルから補酵素ＱｌＯハイ
ドロキノンであることを確認した。（補酵素ＱｌＯの製
造法） つぎに補酵素ＱｌＯハイドロキノン２．００７をエーテ
ル１００ｍ１に溶解し、これに５％苛性ソーダ水溶液１
１ａを加え、４℃に冷却しマグネチツクスターラ一で攪
拌しながら、反応液に空気８００ｍ１を２分間にわたつ
て通した。
ドロキノンであることを確認した。（補酵素ＱｌＯの製
造法） つぎに補酵素ＱｌＯハイドロキノン２．００７をエーテ
ル１００ｍ１に溶解し、これに５％苛性ソーダ水溶液１
１ａを加え、４℃に冷却しマグネチツクスターラ一で攪
拌しながら、反応液に空気８００ｍ１を２分間にわたつ
て通した。
反応液は酢酸で中和し水洗ののちエーテルを留去したと
ころ橙赤色の塊（融点４９．０℃）１．９８７が得られ
た。このものは核磁気共鳴スペクトル、紫外部吸収スペ
クトル、薄層クロマトグラフイ一などから補酵素ＱｌＯ
であることが確認された。純度９９．７％。実施例 ２
イソデカプレノール７．００ｙおよび２・３−ジメトキ
シ−５−メチルハイドロキノン７．００７を塩化亜鉛、
酢酸触媒の存在下で縮合させ、次いでｎ−ヘキサンとメ
タノール・水（１：２）混合液に溶解し、さらにｎ−ヘ
キサン層を新たに調製したメタノール・水（１：２）で
３回洗浄した。
ころ橙赤色の塊（融点４９．０℃）１．９８７が得られ
た。このものは核磁気共鳴スペクトル、紫外部吸収スペ
クトル、薄層クロマトグラフイ一などから補酵素ＱｌＯ
であることが確認された。純度９９．７％。実施例 ２
イソデカプレノール７．００ｙおよび２・３−ジメトキ
シ−５−メチルハイドロキノン７．００７を塩化亜鉛、
酢酸触媒の存在下で縮合させ、次いでｎ−ヘキサンとメ
タノール・水（１：２）混合液に溶解し、さらにｎ−ヘ
キサン層を新たに調製したメタノール・水（１：２）で
３回洗浄した。
ｎ一ヘキサン層を減圧で濃縮したところ黄色の油状物７
．８４ｙが得られた。高速液体クロマトグラフイ一で縮
合物を定量した結果、補酵素Ｑ，Ｏハイドロキノン３０
．３％（２．３８７）を含むことがわかつた。縮合物７
．２１ｙ（補酵素ＱｌＯハイドロキノン２．１８ｙ）を
イソプロピルエーテル１００ｍ１に溶解し、メタノール
・水（２：１）８ｍ１に苛性アルカリ０．２８７を溶解
した液を加え、２０℃に於て空気１５００ｍ１を３分間
にわたつて通した。反応後酢酸水で中和し、水洗を行な
いつぎに減圧でイソプロピルエーテルを留去したところ
橙赤色の油状物７．１５７が得られた。このものを高速
液体クロマトグラフイ一で濃縮物を定量した結果、補酵
素ＱｌＯ３Ｏ．３％（２．１７ｙ）を含むことがわかつ
た。このものをシリカゲルのカラムクロマトグラフイ一
で精製しさらに結晶化を行なつて補酵素ＱｌＯ（融点４
８．０℃、純度９８．１％）を得た。実施例 ３ソラネ
ソール６３０７および２・３−ジメトキシ−５−メチル
ハイドロキノン７．００ｙを塩化亜鉛、酢酸触媒の存在
下で縮合させ次いで反応物をｎ−ヘキサンとメタノール
・水（１：２）混合液に溶解した。
．８４ｙが得られた。高速液体クロマトグラフイ一で縮
合物を定量した結果、補酵素Ｑ，Ｏハイドロキノン３０
．３％（２．３８７）を含むことがわかつた。縮合物７
．２１ｙ（補酵素ＱｌＯハイドロキノン２．１８ｙ）を
イソプロピルエーテル１００ｍ１に溶解し、メタノール
・水（２：１）８ｍ１に苛性アルカリ０．２８７を溶解
した液を加え、２０℃に於て空気１５００ｍ１を３分間
にわたつて通した。反応後酢酸水で中和し、水洗を行な
いつぎに減圧でイソプロピルエーテルを留去したところ
橙赤色の油状物７．１５７が得られた。このものを高速
液体クロマトグラフイ一で濃縮物を定量した結果、補酵
素ＱｌＯ３Ｏ．３％（２．１７ｙ）を含むことがわかつ
た。このものをシリカゲルのカラムクロマトグラフイ一
で精製しさらに結晶化を行なつて補酵素ＱｌＯ（融点４
８．０℃、純度９８．１％）を得た。実施例 ３ソラネ
ソール６３０７および２・３−ジメトキシ−５−メチル
ハイドロキノン７．００ｙを塩化亜鉛、酢酸触媒の存在
下で縮合させ次いで反応物をｎ−ヘキサンとメタノール
・水（１：２）混合液に溶解した。
ｎ−ヘキサン層を分離し更に新たに調製したメタノール
・水（１：２）で３回ｎ−ヘキサン層を洗浄しつぎにｎ
−ヘキサン層を減圧で濃縮し黄色の油状物６．９１７を
得た。得られた油状物を高速液体クロマトグラフイ一で
定量した結果、補酵素Ｑ９ハイドロキノン３２．８％（
２．２７７）を含むことがわかつた。縮合物６．５４ｆ
７（補酵素Ｑ，・・イドロキノン２．１５ｙ）をエーテ
ル１２０ｍ１に溶解し、これに５％苛性ソーダ水溶液１
１ｍ１を加え４℃に冷却し容器の底から空気１０００ｍ
１を２分間にわたつて通した。
・水（１：２）で３回ｎ−ヘキサン層を洗浄しつぎにｎ
−ヘキサン層を減圧で濃縮し黄色の油状物６．９１７を
得た。得られた油状物を高速液体クロマトグラフイ一で
定量した結果、補酵素Ｑ９ハイドロキノン３２．８％（
２．２７７）を含むことがわかつた。縮合物６．５４ｆ
７（補酵素Ｑ，・・イドロキノン２．１５ｙ）をエーテ
ル１２０ｍ１に溶解し、これに５％苛性ソーダ水溶液１
１ｍ１を加え４℃に冷却し容器の底から空気１０００ｍ
１を２分間にわたつて通した。
次いで反応液を酢酸で中和し水洗ののちエーテルを留去
したところ橙黄色の油６．５３ｆ７が得られた。この油
状物を高速液体クロマトグラフイ一で定量した結果補酵
素Ｑ９３２．６％（２．１３ｆ）を含むことがわかつた
。
したところ橙黄色の油６．５３ｆ７が得られた。この油
状物を高速液体クロマトグラフイ一で定量した結果補酵
素Ｑ９３２．６％（２．１３ｆ）を含むことがわかつた
。
このものをシリカゲルのカラムクロマトグラフィ一で精
製し、さらに結晶化を行い補酵素Ｑ９（融点４４．８℃
、純度９９．６％）を得た。
製し、さらに結晶化を行い補酵素Ｑ９（融点４４．８℃
、純度９９．６％）を得た。
参考例 １２・３−ジメトキシ−５−メチルハイドロキ
ノン−１４１０．５ｔおよびイソデカプレノール７．０
７をイソプロピルエーテル３５ｍ１に溶解した液を撹拌
しつつ窒素気流中４０〜４５℃に保ちながら、三弗化ホ
ウ素エーテル錯体１．３５ｍ１をイソプロピルエーテル
４ｍ１に溶解した液を約３０分間で滴加し、さらに同温
度において２０分間反応を続ける。
ノン−１４１０．５ｔおよびイソデカプレノール７．０
７をイソプロピルエーテル３５ｍ１に溶解した液を撹拌
しつつ窒素気流中４０〜４５℃に保ちながら、三弗化ホ
ウ素エーテル錯体１．３５ｍ１をイソプロピルエーテル
４ｍ１に溶解した液を約３０分間で滴加し、さらに同温
度において２０分間反応を続ける。
反応後氷水にあけ、イソプロピルエーテル１２０ｍ１で
抽出し、水および５％水酸化ナトリウム水溶液にて洗滌
して、未反応物を除去した後、再度数回水および食塩水
にて洗滌したイソプロピルエーテル溶液に無水硫酸マグ
ネシウム２７および二酸化鉛１２７を添加する。この混
合物を約４時間常温にて攪拌後、沢過し、この沢液を減
圧下に濃縮１％すると赤色の油状残渣７．９ｙＣＥ（２
７３゛ １（Ｖ７！ｍμ、エタノール）−１
０５〕を得る。
抽出し、水および５％水酸化ナトリウム水溶液にて洗滌
して、未反応物を除去した後、再度数回水および食塩水
にて洗滌したイソプロピルエーテル溶液に無水硫酸マグ
ネシウム２７および二酸化鉛１２７を添加する。この混
合物を約４時間常温にて攪拌後、沢過し、この沢液を減
圧下に濃縮１％すると赤色の油状残渣７．９ｙＣＥ（２
７３゛ １（Ｖ７！ｍμ、エタノール）−１
０５〕を得る。
これをシリカゲル１０５７によりカラムクロマトグラフ
を行い３〜５％エーテル含有ヘキサンにより、橙黄色帯
を溶出分離し、シリカゲル薄層クロマトグラフイ一（シ
リカゲル板、ベンゼン／クロロホルム（２：１）にて展
開）において単一のスポツトを与える部分を減圧濃縮す
ると常温で固化する赤橙色ワツクス４．６７を得る。
を行い３〜５％エーテル含有ヘキサンにより、橙黄色帯
を溶出分離し、シリカゲル薄層クロマトグラフイ一（シ
リカゲル板、ベンゼン／クロロホルム（２：１）にて展
開）において単一のスポツトを与える部分を減圧濃縮す
ると常温で固化する赤橙色ワツクス４．６７を得る。
次に得られた残渣質量の８倍体積のアセトンにより結晶
化すると２・３−ジメトキシ−５−メチル−６−デカプ
レニルベンゾキノンの橙色結晶３．４７が得られる。酸
化還元スペクトルによる定量分析の結果は９８％であつ
た。参考例 ２ ２・３−ジメトキシ−５−メチルハイドロキノン−４−
アセテート１０．５ｙおよびイソデカプレノール７．０
ｙをイソプロピルエーテル３０ｍ１に溶解した液を攪拌
しつつ窒素気流中４０〜４５℃に保ちながら、三弗化ホ
ウ素エーテル錯体１．３５ｍ１をイソプロピルエーテル
４ｍ１に溶解した液を約３０分間で滴加し、さらに同温
度において２０分間反応を続ける。
化すると２・３−ジメトキシ−５−メチル−６−デカプ
レニルベンゾキノンの橙色結晶３．４７が得られる。酸
化還元スペクトルによる定量分析の結果は９８％であつ
た。参考例 ２ ２・３−ジメトキシ−５−メチルハイドロキノン−４−
アセテート１０．５ｙおよびイソデカプレノール７．０
ｙをイソプロピルエーテル３０ｍ１に溶解した液を攪拌
しつつ窒素気流中４０〜４５℃に保ちながら、三弗化ホ
ウ素エーテル錯体１．３５ｍ１をイソプロピルエーテル
４ｍ１に溶解した液を約３０分間で滴加し、さらに同温
度において２０分間反応を続ける。
反応後氷水にあけエーテル抽出し水および５％水酸化ナ
トリウム水溶液にて洗滌し、未反応物を除去した後３０
％水酸化カリウムメタノール溶液（クライゼンアルカリ
）３１ｍ１、およびクロラニル１．５ｙを加え２〜３分
よく振盪乳化し、ただちに５倍容程度の水を加え、エー
テルも追加して分離し数回水および食塩水にて洗滌し、
乾燥後エーテルを減圧濃縮し油状残渣７．８ｙを得る。
以下参考例１と同様の方法にて精製を行ない、２・３−
ジメトキシ−５−メチル−６−デカプレニルベンゾキノ
ン結晶３，０７が得られる〜 参考例 ３ ２・３−ジメトキシ−５−メチルハイドロキノン−１・
４１０．５７およびデカプレノール７，０７をイソプロ
ピルエーテル３５ｍ１に溶解した液を攪拌しつつ窒素気
流中、４５〜５０℃に保ちながら三弗化ホウ素エーテル
錯体１．３５１１１をイソプロピルエーテル４ｍ１に溶
解した液を約３０分間で滴加し、さらに同温度において
２０分間反応を続ける。
トリウム水溶液にて洗滌し、未反応物を除去した後３０
％水酸化カリウムメタノール溶液（クライゼンアルカリ
）３１ｍ１、およびクロラニル１．５ｙを加え２〜３分
よく振盪乳化し、ただちに５倍容程度の水を加え、エー
テルも追加して分離し数回水および食塩水にて洗滌し、
乾燥後エーテルを減圧濃縮し油状残渣７．８ｙを得る。
以下参考例１と同様の方法にて精製を行ない、２・３−
ジメトキシ−５−メチル−６−デカプレニルベンゾキノ
ン結晶３，０７が得られる〜 参考例 ３ ２・３−ジメトキシ−５−メチルハイドロキノン−１・
４１０．５７およびデカプレノール７，０７をイソプロ
ピルエーテル３５ｍ１に溶解した液を攪拌しつつ窒素気
流中、４５〜５０℃に保ちながら三弗化ホウ素エーテル
錯体１．３５１１１をイソプロピルエーテル４ｍ１に溶
解した液を約３０分間で滴加し、さらに同温度において
２０分間反応を続ける。
以下参考例１と同様な方法により処理し、精製を行なう
と２・３−ジメトキシ−５−メチル−６−デカプレニル
ベンゾキノンの結晶３．８ｙが得られる。参考例 ４ ２・３−ジメトキシ−５−メチルハイドロキノン−１・
４９．０ｙおよびイソデカプレノール７．０７をイソプ
ロピルエーテル３０ｍ１に溶解した液を攪拌しつつ窒素
気流中３３〜３８℃に保ちながら、三弗化ホウ素エーテ
ル錯体１．３５ｍ１をイソプロピルエーテル４ｍ１に溶
解した液を約３０分間で滴加し、さらに同温度において
２０分間反応を続ける。
と２・３−ジメトキシ−５−メチル−６−デカプレニル
ベンゾキノンの結晶３．８ｙが得られる。参考例 ４ ２・３−ジメトキシ−５−メチルハイドロキノン−１・
４９．０ｙおよびイソデカプレノール７．０７をイソプ
ロピルエーテル３０ｍ１に溶解した液を攪拌しつつ窒素
気流中３３〜３８℃に保ちながら、三弗化ホウ素エーテ
ル錯体１．３５ｍ１をイソプロピルエーテル４ｍ１に溶
解した液を約３０分間で滴加し、さらに同温度において
２０分間反応を続ける。
以下参考例１と同様な方法により処理し、精製を行なう
と２・３−ジメトキシ−５−メチル−６−デカプレニル
ベンゾキノンの結晶３．１７が得られる。
と２・３−ジメトキシ−５−メチル−６−デカプレニル
ベンゾキノンの結晶３．１７が得られる。
第１〜３図は補酵素Ｑ生成率を示す図である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、式中ｎは正の整数を示す） で表わされる還元型補酵素Ｑを有機溶媒中苛性ア ルカ
リ水溶液の存在下に酸素により酸化することを特徴とす
る、一般式▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、式中ｎは前記と同じである） の補酵素Ｑの製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP50148477A JPS5915894B2 (ja) | 1975-12-15 | 1975-12-15 | ホコウソｑノセイゾウホウホウ |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP50148477A JPS5915894B2 (ja) | 1975-12-15 | 1975-12-15 | ホコウソｑノセイゾウホウホウ |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP245080A Division JPS55141424A (en) | 1980-01-10 | 1980-01-10 | Production of reduction type coenzyme q |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5272884A JPS5272884A (en) | 1977-06-17 |
| JPS5915894B2 true JPS5915894B2 (ja) | 1984-04-12 |
Family
ID=15453618
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP50148477A Expired JPS5915894B2 (ja) | 1975-12-15 | 1975-12-15 | ホコウソｑノセイゾウホウホウ |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5915894B2 (ja) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI237018B (en) * | 2001-07-13 | 2005-08-01 | Kaneka Corp | Method of producing reduced coenzyme Q10 crystals |
| TW200604159A (en) | 2001-07-13 | 2006-02-01 | Kaneka Corp | Method of producing reduced coenzyme Q10 as oily product |
| WO2003006411A1 (en) * | 2001-07-13 | 2003-01-23 | Kaneka Corporation | Method of crystallizing reduced coenzyme q10 from aqueous solution |
| TWI310029B (ja) * | 2001-07-13 | 2009-05-21 | Kaneka Corp | |
| TWI235146B (en) * | 2001-07-16 | 2005-07-01 | Kaneka Corp | Method of stabilizing reduced coenzyme q10 and method of acidic crystallization |
| US7439402B2 (en) | 2005-09-15 | 2008-10-21 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Method for producing quinone compound |
| JP5060299B2 (ja) * | 2005-09-15 | 2012-10-31 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | キノン化合物の製造方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4928503A (ja) * | 1972-06-29 | 1974-03-14 |
-
1975
- 1975-12-15 JP JP50148477A patent/JPS5915894B2/ja not_active Expired
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4928503A (ja) * | 1972-06-29 | 1974-03-14 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5272884A (en) | 1977-06-17 |
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