JP3856884B2

JP3856884B2 - ビタミンｋ１の製造法

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Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ジヒドロビタミンＫ₁ アルカリ金属塩の酸化による、ビタミンＫ₁ の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
これに関連する技術は、Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Vol. VII/13a, 1977, 39ページ以下に記載されているように、ヒドロキノン、アルキル置換ヒドロキノン、１，４−ジヒドロキシナフタレンおよびアルキル置換ナフタレンは、多少とも使用できる公知のほとんど全ての酸化剤を用いて、対応する１，４−キノンへと非常に容易に酸化される。概して、酸化剤は、製造しようとするキノンの安定性によって選択され、穏やかな乾燥剤、例えば硫酸ナトリウムの存在下での、ジエチルエーテルまたはベンゼン中の酸化銀（Ｉ）が、特に感受性に富むキノンの製造のための選択すべき試薬である。その他の頻用される酸化剤は、例えば、水またはエタノール水中の塩化鉄（III)、希硫酸中の塩素酸ナトリウムまたは臭素酸カリウム、硫酸または酢酸中の酸化クロム（VI）、希硫酸中の酸化マンガン（IV）、ニトロソ二スルホン酸カリウム、およびトリフルオロ酢酸タリウム（III)である。これらの酸化方法のうちいくつかは、ビタミンＫ₁ の製造にも用いられ、したがって実用上多大な意義があり、これまでは、例えば、ジヒドロビタミンＫ₁ モノアセタートを鹸化し、次いで、酸化銀または酸化鉄を用いて、ビタミンＫ₁ 自体へと酸化することにおいて実施されてきた。
【０００３】
エステル化されていないジヒドロビタミンＫ₁ を、酸化銀によりビタミンＫ₁ へ転換することは、特に、L.F. Fieser(ら）の、J.A.C.S.、61（1939) 、2,559 頁以降、3,467 および3,471 頁、同62（1940）、430 頁以降、およびJ. Biol. Chem.、133 (1940)、 391頁以降；Isler らの、Helv. Chim. Acta、37（1954）、225 および230 頁; Karrerらの、Helv. Chim. Acta、27（1944）、317 以降；Woods らの、Can. J. Chem. 、35（1957）、941 頁以降；Mayer らの、Helv. Chim. Acta、47（1964）、221 および226 頁; ならびにJackman らの、Helv. Chim. Acta、48（1965）、1,332 および1,346 頁の論文に記載されている。Jacob らの、J. Org. Chem. 、41（1976）、3,627 頁以降、およびより最近の報告、例えば、Helv. Chim. Acta、73（1990）、1,276 〜1,299 頁（1,280 、1,283 および1,297 頁参照）、およびChimia、40（1986）、No. 9 、290 〜306 頁（300 〜302 参照）によれば、溶媒としてはたらくベンゼンまたは酢酸、アセトニトリルおよび水の混合物中で、ジアンモニウムセリウム（IV）ヘキサナイトレートを触媒として用いて、ジヒドロビタミンＫ₁ のジメチルエーテルの酸化的脱メチル化によっても、ビタミンＫ₁ が製造できる。ビタミンＫ₁ のもう一つの製造法は、ジヒドロビタミンＫ₁ −モノアセタートまたは−モノベンゾアートをアルカリ金属水酸化物で鹸化し、次いで空気酸化する方法である〔Jackman ら、Helv. Chim. Acta、48（1965）、1,332 頁；スイス国特許第３２０，５８２号明細書；およびIsler ら、Helv. Chim. Acta、37（1954）、225 頁〕。ジエステル、特にジアセタートも、モノエステルの代わりに出発材料として用いることができ、このことは、特開昭５７−２１２，１４２号公報に簡単に言及されている。空気による酸化は、多くのビタミンＫ₁ の大規模製造法の最終段階として、そのような方法は、とりわけ、ビタミンＫ₁ エポキシドという厄介な副生物も少なからぬ量で生じるという重大な短所があるけれども、今なお用いられている。
【０００４】
ジヒドロビタミンＫ₁ のビタミンＫ₁ への酸化のためのその他の方法、およびそれらの欠点は、特開昭４８−７６，８５４号公報に簡潔に論及されている。すなわち、酸化銀、酸化鉛、二酸化マンガン、過酸化ニッケルおよびジメチルスルホキシドによる、非効率的で、環境に対して穏やかでなく、高価な酸化である。この特許明細書の対象である発明は、酸化剤として過酸化水素を（水溶液中で）用い、場合により有機溶媒、例えばヘキサン、ヘプタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、石油エーテル、石油ベンゼン、リグロイン、イソプロパノール、ジオキサン、ベンゼン、トルエン等々の中で、ジヒドロビタミンＫ₁ をビタミンＫ₁ へと転換することからなる。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、従来用いられていたジヒドロビタミンＫ₁ モノアセタートモノベンゾアート（以後は「ジヒドロビタミンＫ₁ アセタートベンゾアート」と記する）または類似のジエステル（モノアルカノイラートモノアロイラート）から出発して前述の技術の短所を（特に、溶媒を搬送する排気空気を減らし、ビタミンＫ₁ エポキシドの含量を減らすことによって）回避し、かつできるだけ高い収率でビタミンＫ₁ を製造することである。この目的は、本発明によれば、ジヒドロビタミンＫ₁ ジエステルを、アルカリ金属水酸化物により対応するジヒドロビタミンＫ₁ アルカリ金属塩へと鹸化した後に、これを鉄（III)塩、特に硫酸鉄（III)または塩化鉄（III)の存在下、約１４のｐＨ域で、空気ではなく過酸化水素でビタミンＫ₁ へと酸化することによって達成される。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
したがって、本発明による方法は、ジヒドロビタミンＫ₁ のアルカリ金属塩を、鉄（III)塩の存在下、pH約１３．７〜約１４．３で、過酸化水素により酸化することを含む、ビタミンＫ₁ （Ｉ）の製造法（酸化法）である。この方法の各工程は、水−有機溶媒二相混合物中で実施される。本発明のもう一面は、一般式（II）：
【０００７】
【化２】

【０００８】
〔式中、Ａｒはアリール基を意味し、Ａｌｋは低級アルキル基を意味し、そしてＣ₂₀Ｈ₃₉は、３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−２−エニル基を意味する〕
で示されるジヒドロビタミンＫ₁ ジエステルを水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムにより鹸化することによって、本発明の酸化工程に用いられるジヒドロビタミンＫ₁ アルカリ金属塩、特にナトリウム塩またはカリウム塩を製造することを含む。
【０００９】
この定義では、用語「アリール基」（Ａｒ）は、一般にフェニルまたはナフチル基であって、特に低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロゲン原子から選択される任意の置換基により、それぞれ、任意に置換されるフェニルまたはナフチル基を意味する。好ましくは、Ａｒは非置換フェニルを意味する。用語「低級アルキル基」またはＡｌｋは、特に（Ｃ₁ 〜Ｃ₄)アルキル基を意味し、この意味は、「Ａｌｋ」で示される基だけでなく、置換基としての上記の低級アルキル基にも適用される。上記の低級アルコキシ基もまた、特に１〜４個の炭素原子を有する。「ハロゲン原子」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味している。好ましくは、Ａｌｋはメチルを意味する。したがって、前述の説明に基づいてより詳細に定義されるように、原則としては式（II）のその他のジエステル類を本発明の方法に用いることができるが、好ましくは、式（II）はジヒドロビタミンＫ₁ アセタートベンゾアートを表す。
【００１０】
好都合には、本発明による酸化工程は、鹸化生成物（ジヒドロビタミンＫ₁ のナトリウム塩またはカリウム塩）をまず単離しない、ジヒドロビタミンＫ₁ ジエステルの鹸化を行うことを含む。実際的根拠から、この二段階工程は下記のとおりに実施できる：
【００１１】
水−有機溶媒二相混合物中で、式（II）のジヒドロビタミンＫ₁ ジエステルを過剰量の水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムで鹸化する。この溶媒混合物は、好都合には、水−アルコール相と、それと著しくは混和しないかまたは著しくはその中に溶解しない有機相とからなり、各相を、場合により、清澄剤、例えばジチオン酸ナトリウムの水溶液で前処理する。室温、または実質的にあまり高くない温度で攪拌しつつ好都合に鹸化を実施した後、こうして生成されたジヒドロビタミンＫ₁ アルカリ金属塩は、大部分が水−アルコール相中に存在する。この相は、有機相から分離した後は、所望ならば、新しい有機溶媒（好都合には同じタイプの溶媒）で洗浄してもよい。この場合も、有機溶媒を清澄剤で前処理することができる。経済的理由から、有機相およびすすぎ液を廃棄する代りに、例えば蒸留によって溶媒を回収し、再利用させることができる。次いで、更に場合により前もって清澄化した有機溶媒を、アルカリ金属塩を含有する分離したアルコール水溶液に加え、得られる二相混合物を、任意の鉱酸または有機酸、例えば、それぞれ、塩酸もしくは硫酸、またはギ酸もしくは酢酸、好ましくは酢酸の充分量で処理して、水−アルコール相のｐＨが約１４（約１３．７〜約１４．３の範囲）に達するようにする。続いて、その回分を、鉄（III)塩の水溶液、次いで過酸化水素の水溶液で処理するが、いずれの場合も、適切には、攪拌しつつ、室温または実質的にあまり高くない温度、例えば約４０℃で実施する。このようにして、鉄（III)塩によって触媒される、過酸化水素によるジヒドロビタミンＫ₁ アルカリ金属塩のビタミンＫ₁ への酸化を実施する。生成物は、比較的短時間で有機相中に集まるが、それは、酸化が、通常、僅か数分を要するにすぎないからである。酸化の終了は、通常、大まかには褐色から黄色への色の変化によって、更には、反応混合物から酸素が連続的に発生するのを観察することによって、容易に認識できる。ビタミンＫ₁ を有機相から回収し、単離するために、ここで初めて有機相を分離する。次いで、場合により酢酸を加えた水で洗浄し、乾燥剤、例えば無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、必要ならば、脱色剤、例えば活性炭または酸化アルミニウムで処理し、その後濾過し、減圧下で濃縮する。次いで、得られたビタミンＫ₁ の沈澱を、好都合には濃縮物からの濾過によって単離し、必要ならば前もって水蒸気で脱臭しておく。このようにして製造かつ単離したビタミンＫ₁ は、副生物のビタミンＫ₁ エポキシドをほとんど含まず、通常、９８％を超える純度を有するため、非常に優れた品質を有している。加えて、出発材料のビタミンＫ₁ ジエステルに基づく収率は、概して約８５％を上回る。
【００１２】
本発明による酸化工程に関しては、最終生成物のビタミンＫ₁ の１重量部の製造のためには、好都合には、約０．００５〜約０．０１重量部の鉄（III)塩〔例えば、Ｆｅ₂(ＳＯ₄)₃ である。しかし、実用上はその入手しやすさを考慮して、この場合は、好ましくは硫酸鉄（III)五水和物が水溶液を製造するために用いられ、したがって、ビタミンＫ₁ を基準とするこの五水和物の好都合に用いられる量は、それに対応して、より多くなる〕を触媒として用いる。一方、前の段階（鹸化）で用いるジヒドロビタミンＫ₁ ジエステル（例えばアセタートベンゾアート）の量を基準にすると、好都合には、ジエステル１当量あたり約０．００２〜約０．０１当量の鉄（III)塩、好ましくは約０．００５〜約０．００７当量の鉄（III)塩〔アセタートベンゾアートと硫酸鉄（III)の場合、この範囲は、アセタートベンゾアート１重量部あたり、それぞれ約０．００１〜約０．０１重量部、または約０．００３〜約０．００４重量部の硫酸鉄（III)に相当する〕を用いる。好都合に用いられる過酸化水素水溶液は、約３０〜約４０重量％の濃度、好ましくは約３５重量％の濃度を有する。鹸化に用いるジヒドロビタミンＫ₁ ジエステルの量を基準として、好都合には、ジヒドロビタミンＫ₁ アセタートベンゾアートの場合、ジエステル１重量部あたり、過酸化水素水溶液、例えば３５％過酸化水素水溶液を約０．２〜約０．６重量部、好ましくは約０．３〜約０．３５重量部用いる。異なる見方からは、すなわち当量としては、ジエステル１当量あたり約１．５〜約２．５当量の過酸化水素それ自体（Ｈ₂ Ｏ₂)、好ましくは約１．８５〜約２．１３当量を用いるのが好都合である。最終的に製造されるビタミンＫ₁ の量を基準にすると、好都合には、この生成物１重量部あたり、約０．３〜約０．８重量部の過酸化水素水溶液（例としては３５％溶液）、好ましくは約０．４５〜約０．５３重量部を用いる。更に異なる見方からは、最終的に製造されるビタミンＫ₁ １当量あたり、約１．８〜約２．８当量、好ましくは約２．１〜約２．４当量の過酸化水素それ自体（Ｈ₂ Ｏ₂)を用いるのが好都合である。
【００１３】
前述のとおり、本発明による酸化工程は、一方の水−アルコール相と、もう一方の有機相とからなる、水−有機溶媒二相混合物中で実施するのが好都合である。一般に、（Ｃ₁ 〜Ｃ₃)アルカノール、すなわちメタノール、エタノール、ｎ−プロパノールまたはイソプロパノールが、アルコールとして適している。しかし、好ましくはメタノールを用いる。有機相は、適切には、脂肪族炭化水素、例えばヘキサン、ヘプタン、または炭化水素の混合物、例えば石油エーテル；ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン；芳香族炭化水素、例えばベンゼンもしくはトルエン；またはベンジンもしくはその分留物、例えばリグロインである。好ましくは石油エーテルが有機相として用いられる。
【００１４】
水−アルコール相におけるアルコール：水の体積比は、好都合には、約３：１〜約７：１である。好適なアルコールであるメタノールを用いるときは、この体積比は、一般に、約３：１〜約７：１、好ましくは約４：１〜約６：１である。二相溶媒混合物に関しては、水−アルコール相：有機相の体積比は、一般に約３：２〜約２：３、好ましくは約１０：８〜約１：１である。酸化しようとするジヒドロビタミンＫ₁ アルカリ金属塩（例えばカリウム塩）１ｇまたは１当量について、それぞれ、約０．０１〜約０．１リットルまたは約１０〜約２５リットル、好ましくは、それぞれ約０．００２〜約０．００６リットルまたは約１５〜約２０リットルの二相溶媒混合物を用いるのが好都合である。
【００１５】
酸化は、約１５〜約４０℃の温度範囲、好ましくは室温で実施するのが好都合である。
【００１６】
本発明の酸化工程に先行する鹸化に関しては、式（II）のジヒドロビタミンＫ₁ ジエステル１当量あたり、約２２〜３０当量の水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、好ましくは約２５〜約２７当量を用いるのが好都合である。好ましくは、水酸化カリウムがその塩基として用いられる。用いられる水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの水溶液の濃度は、好都合には約４０〜約６０重量％、好ましくは約５５〜約５８重量％である。前述のとおり、鹸化も、一方の水−アルコール相と、もう一方の有機相とからなる水−有機溶媒二相混合物中で実施するのが好都合である。酸化工程に関連して前記した、この溶媒混合物の性質および成分の相対体積比についてのそれぞれの詳細は、本質的には鹸化段階にもあてはまる。鹸化では、鹸化すべき式（II）のジヒドロビタミンＫ₁ ジエステル（例えばアセタートベンゾアート）の１ｇまたは１当量あたり、それぞれ約０．０１〜約０．０５リットルまたは約１０〜約２５リットル、好ましくは、それぞれ約０．０２〜約０．０４リットルまたは約１５〜約２０リットルの二相溶媒混合物を用いるのが好都合である。鹸化は、好都合には、約１５〜約３０℃の温度範囲、好ましくは室温で実施し、原則として、１〜３時間、特に約２時間を要する。
【００１７】
例えば、ジチオン酸ナトリウム水溶液を用いる清澄化は、場合により、鹸化の際だけでなく、その後の酸化の際にも用いられ、それぞれの反応の間に暗色化傾向のある反応混合物を、明度を増し、かつ清澄化して、それにより個々の反応を視覚的に追跡することを容易にするのに役立つ。その上、清澄剤を用いると、最終的に得られるビタミンＫ₁ が、より優れた品質を有することが判明している。
【００１８】
【実施例】
下記の実施例によって、本発明を例示する。
【００１９】
実施例１
温度計、冷却器、滴下漏斗および攪拌器を備えた１．５リットル容四つ口スルホン化用フラスコ中で、水酸化カリウム７５ｇ（０．２６１モル）を、窒素雰囲気下で水５５．５mlに溶解した。この溶液に、メタノール３２９．５mlを加えると、発熱反応が生じた。１０分以内に、この水−メタノール性溶液を１０℃に冷却した。次いで、水７．５ml中のジチオン酸ナトリウム０．５ｇの溶液を加え、混合物を水浴中で２０℃に加熱した。
【００２０】
次いで、高沸点石油エーテル５５０ml中の、前もって１０％ジチオン酸ナトリウム水溶液２０mlで処理したジヒドロビタミンＫ₁ アセタートベンゾアート３０ｇ（０．０５モル）溶液を、２０〜２５℃で上記混合物に、攪拌しつつ５分以内に滴下し、得られた混合物を２０〜２４℃で２時間激しく攪拌した。攪拌中に反応液が褐色になった場合は、充分な１０％ジチオン酸ナトリウム溶液で素早く清澄化した。次いで、混合物を、相が分離するのに充分な時間放置し、その後上方の石油エーテル相を、ガラス管および窒素を用いて加圧下で除去し、下方のメタノール相を、前もって１０％ジチオン酸ナトリウム水溶液で処理した高沸点石油エーテルの各１９５mlの分量で４回洗浄した。この洗浄操作の間、このメタノール性溶液は、黄色を維持することが必要であり、したがって、その後に溶液が暗色化した場合は、いかなる場合も直ちに充分な１０％ジチオン酸ナトリウム水溶液で清澄化した。石油エーテル抽出物は廃棄した。このようにして（鹸化）、ジヒドロビタミンＫ₁ カリウム塩の黄色のメタノール性溶液を得た。
【００２１】
前もって１０％ジチオン酸ナトリウム水溶液２０mlで処理した、高沸点石油エーテル５００mlを前段階の黄色溶液に加えた。激しく攪拌しつつ、氷酢酸約５０〜５２mlを滴下し、最後の５〜７mlは、特に緩やかに加えた。反応は発熱反応であるから、反応温度が３０℃を超えぬよう、氷浴を用いて１０℃で冷却しつつ、この滴下を実施した。更に、反応液が暗色化した場合は、１０％ジチオン酸ナトリウム水溶液の添加によって、それを清澄化した。溶液は、pH１４の緑色を帯びた黄色になり、そこで氷酢酸の添加を完了した。
【００２２】
硫酸鉄（III)五水和物１７５mgを水７．５mlに溶かし、この溶液を、攪拌しつつ、前段階の反応混合物に加えると、混合物は、薄緑色になった（この反応段階では、ジチオン酸ナトリウム溶液はもはや加えなくてよい）。次いで、過酸化水素水溶液７．９mlを５分以内に滴下したが、それによって反応液の温度が３０℃を超えないようにした。このためには、発熱反応を、氷浴で５〜１０℃に冷却することによって、制御下に保った（過酸化水素添加の開始時には、反応液の色は、薄緑色から暗褐色に変化し、この溶液から酸素が連続的に発生するのが観察された。酸化の途中では、この色は、再び暗褐色から褐色を経て黄色へと変化し、酸化の完了後は、黄金色がかった黄色になった）。
【００２３】
反応の完了後は、相分離が生じるのに充分な時間、溶液を放置した。次いで、黄色の石油エーテル相を分離し、酢酸相のｐＨが約６〜７になるまで、希酢酸（水２００ml中の氷酢酸５０mg）２００ml、各回２００mlの水で２回連続して洗浄した。石油エーテル相を、無水硫酸ナトリウム１９ｇ上で乾燥し、次いで濾過した。溶液に活性炭０．７５ｇを加え、混合物を３０分間攪拌し、その後、２％の水を含む、アルカリを含まぬ中性の酸化アルミニウム１０ｇ（酸化アルミニウム９．８ｇおよび水０．２ｇから、これらを室温で１時間攪拌することによって調製）を、更に３０分間攪拌しつつ加えた。窒素雰囲気下で濾過によって固体を除去した後、石油エーテル溶液を、この物質を光から保護するために褐色ガラスフラスコ中で、同様に窒素雰囲気下で６０℃／４０mbarで濃縮した。最後に、こうして生成された帯黄色の油状のビタミンＫ₁ を、加圧下で濾取した。
【００２４】
実施例２
水約１０リットル中のジチオン酸ナトリウム約１．４kgの溶液を、石油エーテル約５５０リットル中のジヒドロビタミンＫ₁ アセタートベンゾアート約３０kgの溶液に窒素雰囲気下、室温で加えた。黄色の溶液が得られ、これを、暗色化した場合には次段階の前に更にジチオン酸ナトリウムを加えることによって、清澄化した。次いで、水約５６kgおよびエタノール約２５３kg中の水酸化カリウム約７５kgの溶液をこの溶液に加え、混合物を約２時間攪拌した。
【００２５】
メタノール溶液を分離し、石油エーテルで数回洗浄した後、メタノール溶液を石油エーテル約２８０kgおよびメタノール約７４kgで希釈し、必要なときに、ジチオン酸ナトリウム水溶液の添加によって清澄化した。酢酸約５２〜６０kgを添加することによって、ｐＨを約１４に調整し、必要ならば、更にジチオン酸ナトリウム溶液を添加した。水約１５kg中の硫酸鉄（III)約０．１５kgの溶液を混合物に加え、次いで、約３５％過酸化水素水溶液７〜１０kgを加えた。分離したメタノール相を石油エーテルで抽出し、石油エーテル相を、初めに非常に希薄な酢酸水溶液で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、その後に分離した。活性炭約１kgおよび酸化アルミニウム約１０kgにより石油エーテル相を脱色後、脱色剤を濾過により分離し、石油エーテルで洗浄した。次いで、併せた石油エーテルの濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を水蒸気で脱臭し、ビタミンＫ₁ の沈澱を濾取した。このようにして、約８０〜９２％の収率でビタミンＫ₁ を得た。
【００２６】
実施例３
要約：ジヒドロビタミンＫ₁ アセタートベンゾアートを石油エーテルに溶かし、溶液をジチオン酸ナトリウム水溶液で脱色した。次いで、水酸化カリウムの水−メタノール溶液で２時間鹸化し、メタノール相を石油エーテルで抽出し、必要ならば再度脱色した。石油エーテル相を、更に石油エーテルおよびメタノールで希釈した後、氷酢酸を加えることによって、pH１４に調整した。次いで、触媒としての硫酸鉄（III)の存在下、３０℃未満で過酸化水素で酸化した。石油エーテル相を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、酸化アルミニウムと併せた活性炭で脱色した。濾液を減圧下で濃縮し、水蒸気蒸留によって精製した。最後に、こうして得られたビタミンＫ₁ を濾取した。
【００２７】
（１）鹸化
水酸化カリウム７５kgを、２０±１℃に冷却した水５６リットルおよびメタノール３２０リットル（２５３kg）の混合物に窒素雰囲気下で加え、温度を４０〜５０℃に上昇させた。この温度で、水酸化カリウムが完全に溶解するまで（４５〜６０分）混合物を攪拌し、次いで、この溶液「（ａ）」を１５〜２５℃に冷却した。
【００２８】
攪拌容器内で窒素雰囲気下で攪拌しつつ、ジヒドロビタミンＫ₁ アセタートベンゾアート粗生成物３０kgを高沸点石油エーテル５００リットル（３３５kg）に溶解した。次いで、容器の内容物および石油エーテル５０リットル（３５kg）のすすぎ液〔併せて「溶液（ｂ）」〕を、窒素とで、下方出口を経てもう一つの容器に導入し、その後、その中に溶液（ａ）も導入した。水１０リットル中のジチオン酸ナトリウム１．４kgの溶液を、溶液（ａ）と（ｂ）の混合物に清澄化の目的で加え、次いで、この鹸化液「（ｃ）」全体を２０〜２５℃で１２０〜１２５分間攪拌した。攪拌期間の間、鹸化液の色を持続的に制御した。すなわち、色が黄色から逸脱した場合は（暗色化）、更にジチオン酸ナトリウム水溶液（０．３kg／５リットル）の添加によって、溶液を清澄化しなければならない。鹸化の完了後は、溶液（ｃ）を２０分ないし最高３０分間放置した。
【００２９】
（２）酸化前の抽出
攪拌容器内で、高沸点石油エーテル６４０リットル（４２９kg）を、水５リットル中のジチオン酸ナトリウム０．３kgの溶液で処理した。水相の分離後、石油エーテル相「（ｄ）」が残留した。
【００３０】
攪拌容器内で、溶液（ｃ）の下方のメタノール相を、石油エーテル相（ｄ）１６０リットル（１０７kg）に抽出の目的で加え、石油エーテル相の分離後、下方のメタノール相を、石油エーテル相（ｄ）１６０リットル（１０７kg）で再度抽出した。メタノール相のこの二回の抽出を、もう一度繰り返した。石油エーテル相の分離後に、メタノール相「（ｅ）」が残留した。
【００３１】
攪拌容器内で、高沸点石油エーテル５６０リットル（４２９kg）を、水５リットル中のジチオン酸ナトリウム０．３kgの溶液で処理した。水相の分離後、石油エーテル相〔（ｆ）〕が残留した。
【００３２】
攪拌容器内で、メタノール相（ｅ）を石油エーテル相（ｆ）１００リットル（６７kg）に加えて抽出を繰り返し、石油エーテル相の分離後、ジヒドロビタミンＫ₁ カリウム塩のメタノール溶液からなるメタノール相「（ｇ）」が残留した。
【００３３】
（３）酸化の準備
ジチオン酸ナトリウム０．５kgを水１０リットルに攪拌しつつ加え、次いで、水３リットルを更に加え、混合物を５分間攪拌した〔溶液「（ｈ）」〕。
【００３４】
別の容器内で、硫酸鉄（III)水和物０．１５kgを攪拌しつつ水７リットルに加え、次いで、水３リットルを更に加え、混合物を５分間攪拌した（硫酸鉄溶液）。
【００３５】
高沸点石油エーテル２００リットル（１３４kg）を酸化容器に導入し、この石油エーテルにメタノール相（ｇ）を加えた。次いで、高沸点石油エーテル１７４kg（２６０リットル）とメタノール７４kg（９４リットル）の混合物を加えた。酸化容器の内容物が淡黄色にならない場合は、色が褐色から淡黄色に変わるまで、更に１〜５リットル（１．１〜５．４kg）のジチオン酸ナトリウム水溶液を攪拌しつつ加えた。
【００３６】
氷酢酸５３〜５７リットル（５２〜６０kg）を、３０℃未満で、ｐＨ値１４が達成されるまで徐々に酸化容器に添加した。溶液がもはや淡黄色でなくなった場合は、更に０．１〜５リットル（０．１〜５．４kg）のジチオン酸ナトリウム水溶液を徐々に加えた。
【００３７】
次いで、酸化容器内の溶液に、硫酸鉄溶液、次いですすぎ水５リットルを加えた。
【００３８】
（４）酸化
酸化容器内の混合物に、３５％過酸化水素水溶液７〜８．５リットル（７．７〜９．６kg）を、２７〜３０℃で４〜６分以内に添加した。その結果の酸化工程で、混合物の色は、初め薄緑色から暗褐色へと変わり、その後、清澄化して、短い時間更に暗色化し、次いで直ちに黄色へと変わった。混合物が黄色へと変色してすぐに、過酸化水素の添加を中止した。
【００３９】
（５）酸化後の抽出
酸化および相分離の後、下方のメタノール相を、石油エーテル１５０リットル（１００kg）を既に含有する攪拌容器に移した。抽出後、更にメタノール相を除去した。石油エーテル相「（ｉ）」が残留した。
【００４０】
酸化容器内になおも存在する石油エーテル相を、水２００リットルで洗浄し、氷酢酸０．５〜０．８リットル（０．５２〜０．８４kg）の添加後に、pH３．６〜４．０で抽出した。次いで、分離した石油エーテル相とすすぎ液とを併せて、高沸点石油エーテル１００リットル（６７kg）とともに洗浄容器に移し、その中で水２００リットルで洗浄した。下方の水相の分離後、これをもう一つの容器内で、高沸点石油エーテル１００リットル（６７kg）で抽出し、そのｐＨを測定した。６より高ければ、洗浄容器内の石油エーテル相を、水２００リットルで再度洗浄し、下方の水相を分離し、そのｐＨを測定した。測定した水相のｐＨが６未満になるまで、場合によっては４回、この操作を繰り返す。このようにして洗浄した石油エーテル相は、ほとんどビタミンＫ₁ および溶媒のみからなる。
【００４１】
（６）石油エーテル相の処理
洗浄容器内の石油エーテル溶液３０リットルを、もう一つの容器に移し、石油エーテル溶液の残余（大部分）を攪拌容器に移し、前記石油エーテル溶液３０リットルを洗浄容器に戻して、その中で、水１００リットルおよび氷酢酸５０ml（０．０５３kg）からなる酢酸溶液で抽出した。この抽出物の下方の水相を分離し、そのｐＨ値を測定した（名目値（nominal value)：４〜５）。次いで、洗浄容器内の石油エーテル溶液を、水１００リットルで抽出し、分離した下方の水相のｐＨを測定した（名目値：６〜７）。最後に、洗浄容器内に残留する石油エーテル溶液を、攪拌容器内の石油エーテル〔大部分、（ｉ）〕と併せた。
【００４２】
（７）乾燥および脱色
無水硫酸ナトリウム１０kgを、攪拌容器内の石油エーテル溶液に加えた。３０分間攪拌し、乾燥した後、濾過によって乾燥剤を分離し、濾過した石油エーテル溶液を、同様に濾過した攪拌容器の石油エーテルすすぎ液（５０リットル）と併せて攪拌容器に戻した。活性炭１．０kgを、窒素雰囲気下で石油エーテル溶液に加え、混合物を３０分間攪拌した。水２００mlで不活化させた、アルカリを含まぬ酸化アルミニウム１０kgの添加後、再び混合物を３０分間攪拌した。そうして、懸濁液、および２種の石油エーテルすすぎ液（それぞれ１００リットル）を濾過した。
【００４３】
活性炭および酸化アルミニウムによる脱色を反復し、濾液の試料を、色および蛍光について試験した。その結果に応じて、活性炭のみを用いる操作（脱色のため）か、または酸化アルミニウムのみを用いる（蛍光成分の除去のため）操作を、石油エーテル溶液が脱色されるまで繰り返した。
【００４４】
（８）ビタミンＫ₁ を含有する石油エーテル溶液の溶媒留去
脱色した石油エーテル溶液を、８５〜９０℃（蒸気出口）、２００mbarの圧力下、および１２０〜１３０リットル／時の処理速度で、攪拌しつつ連続的に溶媒留去した。次いで、濃縮されたビタミンＫ₁ 溶液を容器に移し、０．３bar の圧力下、窒素雰囲気下で貯蔵した。
【００４５】
溶媒留去、およびその後の濃縮ビタミンＫ₁ 溶液の（０．３bar の窒素圧力下）貯蔵を２回繰り返した（一回目：３０〜４０mbar、蒸気出口で７０〜８０℃、処理速度３０〜４０リットル／時；二回目：＜２５mbar、蒸気出口で５５〜６５℃、速度８０〜１１０リットル／時）。
【００４６】
（９）水蒸気による脱臭
最後の貯蔵容器の内容物を、２５mbar未満、および６８〜７４℃のマントル温度で水蒸気蒸留に付した。次いで、捕集したビタミンＫ₁ を０．３bar 圧の窒素雰囲気下で貯蔵した。
【００４７】
（１０）微細濾過および包装
歯車ポンプを用いて、ビタミンＫ₁ の３回の回分を、４バールの最高圧力で３枚のフィルター（２／１０／０．２μm)を通じて濾過し、捕集し、試験した。分析結果が不満足であった場合は、生成物を、同じようにして更に２回の回分で処理する。
【００４８】
３回の回分を混合した後、高品質を確認するために、この混合物を分析した。
【００４９】
窒素下で１時間攪拌した後、こうして得られた高品質（高純度）のビタミンＫ₁ を、缶に詰め、窒素で充填した。次いで、缶を密封し、ラベルを貼った。

Claims

ジヒドロビタミンＫ₁ のアルカリ金属塩を、鉄（III)塩の存在下、約１３．７〜約１４．３のｐＨで、過酸化水素により酸化するビタミンＫ₁ の製造法。
ジヒドロビタミンＫ₁ のアルカリ金属塩を、一般式（II）：

〔式中、Ａｒはアリール基を意味し、Ａｌｋは低級アルキル基を意味し、そしてＣ₂₀Ｈ₃₉は、３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−２−エニル基を意味する〕
で示されるジヒドロビタミンＫ₁ ジエステルを、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムで鹸化することにより製造する、請求項１記載のビタミンＫ₁ の製造法。