CN1213355A - 生物活性玻璃组合物以及使用生物活性玻璃的治疗方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种新型的含二氧化硅的生物活性玻璃组合物,该组合物可与传递剂如牙膏、凝胶等结合使用,组合物中含有粒径< 90μm的颗粒,该颗粒可与体液发生迅速、持续的反应,这是因为可迅速且长期地从核心二氧化硅颗粒中释放Ca和P离子,产生沉积在牙质小管之上和之内的稳定的结晶状羟基碳酸盐磷灰石层,从而可以迅速且长期地降低牙质过敏并向牙表面补充矿质。

Description

生物活性玻璃组合物以及使用 生物活性玻璃的治疗方法
本申请是1996年2月7日递交的未决美国专利申请系列号08/597936(其公开的内容引入本文作为参考)的部分接续申请。本申请还是1996年1月29日递交的未决美国临时专利申请系列号60/010795(其公开的内容引入本文作为参考)的部分接续申请。
                         发明领域
本发明涉及生物活性玻璃组合物。更具体地讲，本发明涉及改进的生物活性玻璃组合物，该组合物中所含颗粒的粒径显著低于以前的组合物。本发明还涉及使用所述生物活性玻璃组合物的各种治疗方法。
                          发明背景
人牙齿釉质经历自然的失矿质过程。釉质与唾液和食物的接触使矿物质从牙齿中缓慢流失并最终导致牙齿易被腐蚀。该失矿质过程导致龋的初发，该龋通常是牙釉质表面上非常小的缺损，从而很少有人对其进行治疗。龋蚀性牙质失矿质还可能出现在牙质有暴露区域的患者中，所述牙质暴露是由于牙骨质牙釉质连接处下的腐蚀所引起的。因此，有许多工作涉及减缓该自然的失矿质过程，包括使用氟化物和其它局部治疗。
例如，美国专利5427768公开了用磷酸钙固体和二氧化碳过饱和磷酸钙溶液。该溶液可在牙齿损伤处如龋、暴露的牙根或牙质上沉积含或不含氟化物的磷酸钙化合物。美国专利5268167和5037639公开了使用无定型钙化合物如无定型磷酸钙、无定型氟磷酸钙和无定型磷酸碳酸钙对牙齿补充矿质。当施用于牙组织时，这些无定型化合物可以防止和/或修复牙齿损伤。这些方法的缺点包括，(1)施用时需要低pH，可造成刺激；(2)反应迅速，导致有效时间非常短；(3)由于这些方法使用溶液，所以很难在不同患者之间控制确切的反应；(4)由于反应迅速并且持续时间短，必须重复该过程以维持效果。此外，这些方法均需要在混合释放前向至少一种溶液中压入CO2，从而导致该方法难以在医院外(over-the-counter)使用。
失矿质最终导致牙釉质层上形成洞，从而使下层的牙齿结构暴露出来。通常，这种类型的腐蚀可通过钻出腐蚀区域并插入半永久性的填充材料进行治疗。但是，需要一种侵害性较小的控制和修复腐蚀的方法。
预防性的洞和裂缝封闭剂已被广泛用于在特别容易发生腐蚀的区域预防腐蚀。这些封闭剂包括聚合物或其它粘固粉，它们需要干法使用并需要使用固定剂。这些封闭剂是暂时性的，并且不能提供最佳的封闭效果。
衬垫和基质是用于处理新暴露的牙表面(例如钻后所暴露出的表面)的物质。做好腔后，在用填充材料填充腔之前通常先施用衬垫或基质。衬垫是薄的材料涂层，基质是较厚的涂层。衬垫和基质的材料应能降低牙齿材料界面上的牙质的通透性，并能防止在填充材料周围的微量渗漏并封闭牙质小管。早期的衬垫或“腔护漆”包括溶于有机溶剂的有机“胶”等材料。有机溶剂蒸发后留下胶。关于有机胶的缺点已被明确证实，包括界面渗漏、缺乏粘着力和对酸不稳定等。另一种形成衬垫的方法记载于美国专利4538990，该专利记载了向污迹层施用1-30％(w/v)的中性草酸盐溶液如草酸二钾溶液，然后向该层施用0.5-3％(w/v)的酸性草酸盐溶液如草酸氢钾溶液。研究表明，该方法对小管的封闭作用很差。
美国专利5296026公开了玻璃磷酸盐粘固剂组合物及其用作外科植入材料填充骨空洞和牙小管的方法。该粘固剂组合物含有P2O5、CaO、SrO和Na2O以及含或不含治疗剂的含水液体。将粉末与液体混合导致硬化反应。将粘固剂植入硬的组织时，它起到填料/移植材料的作用，并释放有助于愈合和保持骨健康的可渗透组分。
已开发了多种用作骨替代材料的生物活性和生物相容性玻璃。研究表明，这些玻璃可在生理系统中诱导或帮助骨形成。Hench等，J.Biomed.Mater.Res.(生物医学材料研究杂志)5:117-141(1971)。已证实在骨和玻璃之间形成的骨非常强壮且稳定。Piotrowski等，J.Biomed.Mater.Res.9:47-61(1975)。在大量体外及体内模型中对玻璃的毒性评估表明对骨或软组织没有毒性。Wilson等，J.Biomed.Mater.Res.805-817(1981)。据报道，玻璃是制菌的或杀菌的，这很可能是由于从玻璃表面溶出离子而改变了pH并且细菌对玻璃表面缺乏粘着力。Stoor等，Bioceramics(生物陶瓷)，第8卷，253-258页，Wilson等(1995)。
玻璃与骨的结合是从将玻璃与含水溶液接触开始的。玻璃中的Na+与来自体液的H+交换导致pH增加。Ca和P从玻璃中的迁移形成了Ca-P富集的表面。在该Ca-P富集层下是由于流失了Na、Ca和P离子而二氧化硅富集的层(美国专利4851046)。
Stanley等(Joumal of Prostetic Dentistry，58卷，607-613页(1987)）报道了生物活性玻璃作为固体植入物在牙科应用中的效果。制造复制的牙齿并将其植入到成年狒狒的拔出的门牙槽中。在第6个月的组织学实验表明了植入物与周围骨的成功连接。目前该技术的临床应用已可用于人。Endosseous Ridge MaintenanceImplant ERMT。颗粒状生物活性玻璃已用于牙周骨缺损的修复(美国专利4851046)，该方法使用的粒径是90-710μm，组成范围如下表所示。
           组分     重量百分比
           SiO2     40-55
           CaO       10-30
           Na2O     10-35
           P2O5     2-8
           CaF2      0-25
           B2O3     0-10
以前记载的数据表明60％的二氧化硅超出了熔融得到的生物活性玻璃的范围。Okasuki等，Nippon Seramikbusu Kyokai Gakijustu Konbuski,99卷，1-6页(1991)。
对于牙周应用而言，当直接与骨接触时，90-710μm的粒径是最有效的。但是，小于90μm粒径由于其反应速率高并且在骨部位被迅速吸收而无效。此外，已发现小于90μm粒径在软组织部位也无效，这是由于小的颗粒可能被巨噬细胞除去了(参见美国专利4851046)。已发现小于200μm粒径由于其反应速率高而对某些骨缺损是无效的(参见美国专利5204106)。
美国专利4239113(“’113专利”)还记载了骨粘固剂的用途。’113专利仅公开了粒度为10-200微米的生物活性玻璃粘固剂粉末。此外，’113专利还需要使用甲基丙烯酸甲酯(共)聚物和玻璃矿物纤维。
上述方法或组合物中，没有一种同时具有易于使用和同牙结构粘着、包括渗透到非常小的牙结构缺损处以及能够在使用后继续与牙结构产生发生化学和物理反应的优点。
因此，本发明的目的之一是提供一种能够与牙结构发生化学和物理反应的、易于使用并且易于同牙结构粘着的组合物。
本发明的另一个目的是提供使用所述生物活性玻璃组合物治疗各种牙病和其它疾病的方法。
                         发明概述
本发明涉及例如一种生物活性玻璃组合物，该组合物含有具有如下重量百分比的颗粒状生物活性和生物相容性玻璃：
               SiO2      40-60
               CaO        10-30
               Na2O      10-35
               P2O5      2-8
               CaF2       0-25
               B2O3      0-10
               K2O        0-8
               MgO         0-5
该颗粒状生物活性和生物相容性玻璃含有小于90μm的颗粒和补充矿质有效量的小于约10μm的颗粒。本发明还涉及各种处理牙齿的方法，包括补充矿质、封闭裂缝和/或洞、为牙结构上衬垫、治疗腐蚀、盖髓、处理敏感的术后牙结构、封闭牙质小管以及为组织再生提供表面。
                        附图概述
图1是用37％磷酸处理30秒以除去切割和打磨后的所有污迹层并达到临床敏感度的牙质对照表面。该表面未用本发明的生物活性玻璃处理(放大2000倍)。
图2是用37％磷酸处理30秒以除去切割和打磨后的所有污迹层并达到临床敏感度的牙质对照表面。该表面未用本发明的生物活性玻璃处理(放大3000倍)。
图3是用酸腐蚀并用本发明的生物活性玻璃组合物在水和甘油中处理2分钟的牙质表面(粒度范围亚微细粒至90μm，放大1000倍)。
图4是用酸腐蚀并随后用本发明的生物活性玻璃组合物在水和甘油中处理2分钟的牙质表面。随后对该表面进行振荡并用水冲洗2分钟(粒度范围亚微细粒至20μm，放大2000倍）。
图5是用酸腐蚀并随后用本发明的生物活性玻璃组合物处理并在水中放置3天的牙质表面。随后未进行振荡，但将表面用水冲洗2分钟(粒度范围亚微细粒至90μm，放大2000倍）。
图6是用酸腐蚀并随后在振荡下用本发明的生物活性玻璃组合物在水和牙膏中处理2分钟，随后用水冲洗2分钟的牙质表面(粒度范围亚微细粒至3μm，放大3000倍）。
图7是用酸腐蚀并在振荡下用本发明的生物活性玻璃组合物在水和牙膏中处理2分钟并用水冲洗2分钟的牙质表面(粒度范围亚微细粒至3μm，放大3500倍)。
图8和图9均包括用磷酸腐蚀，用本发明的生物活性玻璃组合物处理2分钟并在磷酸盐缓冲盐水中浸泡5天的牙质表面(粒度范围亚微细粒)。
图10说明用酸腐蚀并随后使用一次本发明的生物活性玻璃组合物处理的牙质表面。
图11说明用酸腐蚀并随后单独使用三次本发明的生物活性玻璃组合物的牙质表面。
图12是用最佳粒径和形状的颗粒状生物活性玻璃处理的样品进行的傅里叶变换光谱(FTIR)。
                             发明详述
本发明提供生物活性玻璃组合物，该组合物可用于例如对釉质补充矿质、对初期龋补充矿质、对龋蚀性牙质补充矿质、预防龋齿、控制腐蚀、修复腐蚀、抗龋齿、用作洞和裂缝的封闭剂、预防性膏、氟化物处理、牙质封闭剂等。该组合物还可包含在牙膏、衬垫、基质、凝胶和修复材料如填塞物、间接盖髓剂等之中。本发明的组合物还可用于处理牙周手术后的表面以降低牙质敏感度并增强组织接合。该组合物对于治疗与各种牙质和其它疾病有关的各种缺损有效，并能与牙齿进行化学和物理结合，由此向牙结构补充矿质。
本文所指的补充矿质是形成羟磷灰石。羟磷灰石的形成从生物活性玻璃组合物与含水溶液接触开始。据信生物活性玻璃中的钠离子(Na+)与体液中的H+交换导致pH增加。然后钙和磷从生物活性玻璃中迁移，形成了钙-磷富集的表面。由于生物活性玻璃中的钠离子继续与溶液中的氢离子交换，使下层的二氧化硅富集区域缓慢增加。然后，钙-磷富集层结晶化形成羟磷灰石。胶原蛋白与磷灰石附聚物有机地结合在一起。下文所指的补充矿质有效量是任何能够形成羟磷灰石的量。
本文所用术语“牙结构”是指牙齿的所有部分，包括但不限于釉质、牙本质、髓质、牙根结构、牙骨质、根质、冠质、所有牙制造品等。
本发明的生物活性玻璃是一种玻璃组合物，当置于模仿体液中时，该组合物可在体外形成羟基碳酸盐磷灰石层。例如，具有如下重量百分比的组合物可形成生物活性玻璃：
       SiO2       40-60
       CaO         10-30
       Na2O       10-35
       P2O5       2-8
       CaF2        0-25
       B2O3       0-10
       K2O         0-8
       MgO           0-5
具有这些特性的生物活性玻璃可形成更有效的物质与牙结构相互作用。本发明的生物相容性玻璃不会激发过度的不利免疫反应。
根据本发明，已发现特定粒度的生物活性玻璃特别适用于治疗上述疾病。具体地讲，当将小和非常小的颗粒组合时，本发明得到了出人意料的结果。例如，当组合物含有能够与牙结构结合的小颗粒(例如小于约90μm)以及更小的颗粒(例如小于约10μm)时，这些颗粒中较大的颗粒粘着在牙结构上并起离子库的作用，而较小的颗粒能够进入并固定在各种牙结构表面不规则处的内部。这些颗粒中较大的颗粒提供附加的钙和磷的储库，从而由小颗粒开始的矿化作用(或磷酸钙层的沉积)能够继续。附加的钙和磷能够渗透到所有的牙结构以及已附着在牙结构表面不规则处如牙质小管的内部和孔的颗粒中。于是使整个反应能够继续并使已固定在所述表面不规则处内部或孔上的这些颗粒中的较小颗粒能够继续生长，从而能够对表面不规则处进行有效地涂层或填充。钙和磷离子的过量浓度是颗粒中的较小颗粒继续反应所必需的，因为较小的颗粒由于其相对较高的表面积而使其离子很快被消耗掉。这些颗粒中的较大颗粒反应及释放其离子要慢得多，从而具有长期效果。此外，这些颗粒中的较大颗粒可以机械磨损牙表面的洞以及各种表面不规则处，从而使较小颗粒可以进入并与表面不规则处反应。
在各种应用中，这种效果是非常有益的。例如，在预防龋齿或腐蚀时，本发明的组合物可以贯穿进入到最小的表面不规则处的深处并从较大的邻近颗粒中得到连续的离子供给，从而可以在消耗掉其所储存的离子供应后继续生长。这对于封闭洞及裂缝也是非常有用的，可以得到更有效和更持久的封闭效果。
在本发明的一些实施方案中，使用了极小的颗粒。例如，2μm至亚微细粒的颗粒适于进入直径约1-2μm的牙质小管内部。这些小管的封闭导致例如牙周手术后敏感度的显著降低。优选使用直径小于2μm和大于45μm的颗粒的混合物。已发现这种组合可以得到特别有效的组合物。
本发明的组合物通常无需时间来凝固。以前的组合物很容易被刷牙时的机械摩擦以及与食物、唾液或通常与牙齿接触的其它液体中的弱酸接触而洗掉。然而，本发明的一些组合物通常能够经受得住剧烈振荡、用水冲洗和在模拟唾液中长期浸泡达5天。此外，本发明的许多小颗粒无需凝固时间，因为它们与牙结构表面以及口腔中正常液体接触后便立刻开始化学反应并附着在牙结构上。尽管本发明的组合物使用一次即有效，当多次使用会更有效。
出人意料的是，本发明的相对小的生物活性颗粒状玻璃并不产生明显的免疫反应。此外，它们通常不会被巨噬细胞吞噬以致于在应用中失活。
本发明的组合物能够提供可以形成新的结构层的生物活性层，所述结构层可以对牙结构持续补充矿质。这已通过用傅里叶变换图谱(FTIR)对本发明的组合物处理牙质表面上羟基碳酸盐磷灰石层的再形成而得到证实。
在本发明的一个实施方案中，颗粒的粒度约为20微米，其中约30％的颗粒小于10微米。在本发明的另一个实施方案中，颗粒的平均粒度为10微米，其中至少约25％的颗粒小于2微米。
可将本发明的组合物配制成牙膏。事实上，可用所述颗粒代替目前在牙膏中使用的二氧化硅。在玻璃组合物中加入氟化物可使牙结构更加坚固。除将所述生物活性玻璃直接应用于牙齿外，还可将本发明的生物活性玻璃组合物在盐水或蒸馏水介质中使用。
可将本发明的组合物配制成漱口药、凝胶，或由牙医以糊剂使用。
                            实施例
以下使用的实施例是非限定性的：
体外实验用标准化的来自拔出牙的人牙本质薄片进行。这些薄片用Isomet金刚石锯(Buchler Ltd.)从拔出的牙切下。片厚1.0mm，大小与牙齿相同。用一系列320-600粗砂的湿碳化硅纸打磨咬合面。由此使试验表面标准化。将所述表面用37％磷酸处理60秒，以除去打磨过程中产生的污迹层并打开和扩大所有牙质小管(参见图1和2)。将该表面用蒸馏水冲洗20秒并用不含油的空气流干燥。将每一薄片分成两半，按照实施例所述将实验材料放置在样品的其中一半上。带有开放和扩大的小管的未处理薄片如图1和2所示。
将每组的薄片用扫描电子显微镜观察。用薄片糊(sliver paste)将薄片安装在扫描电子显微镜的接头(stub)上。将所有样品真空干燥，喷镀涂层并在JEOL-T200扫描电子显微镜中检测。
                         实施例1
原料为包含下述成分的混合物(wt％)
            SiO2     45
            CaO      24.5
            Na2O    24.5
            P2O5    6
在1350℃下，将上述混合物在带盖的铂坩锅中熔融2小时使其均化。然后，将混合物在0℃的去离子水中骤冷。将烧结的玻璃原料置于适宜的研磨设备如球磨或冲击磨中。将玻璃研磨2小时，分成适宜的粒径。
使用该方法得到了粒径小于90μm的颗粒并通过扫描电子显微镜和激光衍射技术(Coulter LS 100)加以证实。将这些混合物放置在前述的牙质薄片上。
与牙质的接触时间可从摩擦下的2分钟至无振荡搅拌下的3天。小管的封闭如图3-7所示。从图3-7可以看到在存在多种小(1-5μm)颗粒粒径的情况下牙质小管的全部和部分封闭。此外，可见的较大颗粒可以为化学成分起到储库的作用。FTIR证实了很容易在牙质表面形成羟磷灰石晶体。
                          实施例2
图8和9示出了使用根据实施例1所制备的亚微细粒得到的结果。图8和9的样品是用磷酸进行酸腐蚀，用生物活性玻璃处理2分钟并在磷酸盐缓冲盐水中浸泡5天的牙质表面。由于缺乏具有储库作用的大颗粒，FTIR证实了再生作用不很完全。
                         实施例3
实施例3用来说明多次使用本发明组合物所带来的益处。首先，将酸腐蚀的牙质表面用生物活性颗粒状玻璃一次处理2分钟，结果见图10。图11示出了将酸腐蚀的牙质表面处理3次，每次2分钟。
图10表明明显渗入和封闭了小管并在牙质表面粘合。图10中的可见大颗粒不是很多。在图11中，更明显地渗入和封闭了小管，并且存在大量颗粒。这表明多次使用所带来的益处，包括对小管的益处以及更大的Ca和P离子储库的增加。还表明了大颗粒和小颗粒之间的粒子间连接已经与表面结合了。
                          实施例4
实施例4进一步说明将粒径小于2微米的颗粒和粒径大于45微米的颗粒结合使用的益处。图12列出了如下样品的FTIR谱用来说明补充矿质作用：
样品号1    对照(未处理的牙质表面)
样品号2    酸腐蚀的牙质表面
样品号3    用粒度小于2微米的生物活性玻璃颗粒处理2分钟
样品号4    用生物活性玻璃颗粒处理，所述玻璃颗粒中40％小于2微米，
           15％在8-2微米之间，15％在8-20微米之间，15％在20-38微米
           之间，15％在38-90微米之间。
如图12所示，对照样品提供了代表性的羟基碳酸盐磷灰石(NCA)图谱。波数1150和500之间峰的形状是HCA的特征形状。在样品2中，用酸腐蚀剂处理后峰被破坏，尤其是1150至900之间的峰。这表明了牙结构中无机成分，钙和磷的流失。样品3表明了牙结构上Ca和P的部分矿质补充作用。样品4是用最佳粒径和形状的生物活性玻璃混合物处理的，显示出几乎完全补充了矿质。样品4的照片见图11。
                           实施例5
比较实施例5说明了与单独使用小于2微米或53-90μ的颗粒相比，将小于10微米的颗粒和粒径大于45微米的颗粒组合使用的益处。除下述处理的表面外，还使用未处理的牙质表面对照样品。
使用次数     样品组成   得分     观察结果
一次 53-90μ对照     20 约50％封闭的小管，有大颗粒存在无颗粒存在
一次 ＜2μ对照     20 50％以上封闭，未见大颗粒开放的小管
一次 50％53-90μ50％＜2μ对照     +30 75％以上小管被封闭开放的小管
多次 53-90μ对照     20 小管部分封闭，有大颗粒存在可见到极少封闭
多次 ＜2μ对照     20 小管部分封闭，有小颗粒存在可见到极少封闭
多次 50％53-90μ50％＜2μ对照     +30 最佳结果-小管封闲；难以见到开放的小管可见到极少封闭
上表中的所有样品均在潮湿环境中放置24小时，然后干燥48小时。
如上所示，将小于2微米和53-90μ的颗粒组合可以得到最佳结果。据信同时存在两种粒径可以使已固定在小管中的较小颗粒在消耗掉其自身的Ca和P离子后能够继续生长，并能使用作为Ca和P离子储库的其它邻近较大颗粒中的Ca和P离子。
                           其它实施例
用于如下实施例的原料产品的组成与实施例1相同，所不同的是SiO2的含量为45％、55％和60％。此外，制备方法也不同。在1350℃下，将混合物在带盖的铂坩锅中熔融2小时使其均化。将混合物倒在板上，冷却至室温并用锤子压碎。然后用标准筛过筛将压碎的玻璃成分分离。将各部分分离并保留。
使用该方法得到粒径小于90μm的颗粒并通过扫描电子显微镜和激光衍射技术(Coulter LS 100)加以证实。将这些混合物放置在前述的牙质薄片上。
制备时使用含45％、55％和60％SiO2的样品并得到了与实施例1相同的结果。同样，这些数据的关键在于颗粒的粒径。在这些例子中存在的是高达60％的二氧化硅，粒径为亚微细粒至90微米，在牙质表面上表现出与实施例1相似的反应。
尽管在一个或多个实施方案中对本发明进行了描述，但这些说明并不是想以任何方式限制权利要求的范围。

Claims (44)

1、含有颗粒状生物活性和生物相容性玻璃的生物活性玻璃组合物，以重量百分比计，其中含有：
    SiO2               40-60
    CaO                 10-30
    Na2O               10-35
    P2O5               2-8
    CaF2                0-25
    B2O3               0-10
    K2O                 0-8
    MgO                  0-5,
所述颗粒状生物活性和生物相容性玻璃含有小于90μm的颗粒和补充矿质有效量的小于约10μm的颗粒。
2、防止牙齿腐蚀的方法，包括将牙结构与权利要求1的组合物接触。
3、治疗牙齿腐蚀的方法，包括将牙结构与权利要求1的组合物接触。
4、防止初期龋齿的方法，包括将牙结构与权利要求1的组合物接触。
5、对牙釉质补充矿质的方法，包括将牙结构与权利要求1的组合物接触。
6、对初期龋齿补充矿质的方法，包括将牙结构与权利要求1的组合物接触。
7、封闭牙结构上裂缝的方法，包括将牙结构与权利要求1的组合物接触。
8、封闭牙结构上的洞的方法，包括将牙结构与权利要求1的组合物接触。
9、对牙结构上衬垫的方法，包括将牙结构与权利要求1的组合物接触。
10、遮盖牙髓的方法，包括将牙结构与权利要求1的组合物接触。
11、治疗牙齿过敏的方法，包括将牙结构与权利要求1的组合物接触。
12、处理牙周手术后的牙结构的方法，包括将牙结构与权利要求1的组合物接触。
13、用于治疗牙齿的组合物，该组合物含有权利要求1的组合物和牙膏、衬垫、基质、凝胶、修复材料、甘油凝胶、漱口药、预防性糊剂或间接盖髓剂或其混合物。
14、含有颗粒状生物活性和生物相容性玻璃的生物活性玻璃组合物，以重量百分比计，其中含有：
    SiO2          40-60
    CaO            10-30
    Na2O          10-35
    P2O5          2-8
    CaF2           0-25
    B2O3          0-10
    K2O            0-8
    MgO             0-5,
所述颗粒状生物活性和生物相容性玻璃含有45μ-90μm的颗粒和补充矿质有效量的小于约10μm的颗粒。
15、防止牙齿腐蚀的方法，包括将牙结构与权利要求14的组合物接触。
16、治疗牙齿腐蚀的方法，包括将牙结构与权利要求14的组合物接触。
17、防止初期龋齿的方法，包括将牙结构与权利要求14的组合物接触。
18、对牙釉质补充矿质的方法，包括将牙结构与权利要求14的组合物接触。
19、对初期龋齿补充矿质的方法，包括将牙结构与权利要求14的组合物接触。
20、封闭牙结构上裂缝的方法，包括将牙结构与权利要求14的组合物接触。
21、封闭牙结构上的洞的方法，包括将牙结构与权利要求14的组合物接触。
22、对牙结构上衬垫的方法，包括将牙结构与权利要求14的组合物接触。
23、遮盖牙髓的方法，包括将牙结构与权利要求14的组合物接触。
24、治疗牙齿过敏的方法，包括将牙结构与权利要求14的组合物接触。
25、处理牙周手术后的牙结构的方法，包括将牙结构与权利要求14的组合物接触。
26、用于治疗牙齿的组合物，该组合物含有权利要求14的组合物和牙膏、衬垫、基质、凝胶、修复材料、甘油凝胶、漱口药、预防性糊剂或间接盖髓剂或其混合物。
27、含有颗粒状生物活性和生物相容性玻璃的生物活性玻璃组合物，其中含有小于90μm的颗粒和补充矿质有效量的小于约10μm的颗粒。
28、含有颗粒状生物活性和生物相容性玻璃的生物活性玻璃组合物，其中含有小于90μm的颗粒和补充矿质有效量的小于约5μm的颗粒。
29、含有颗粒状生物活性和生物相容性玻璃的生物活性玻璃组合物，其中含有小于90μm的颗粒和补充矿质有效量的小于约2μm的颗粒。
30、防止牙齿腐蚀的方法，包括将牙结构与权利要求27的组合物接触。
31、治疗牙齿腐蚀的方法，包括将牙结构与权利要求27的组合物接触。
32、防止初期龋齿的方法，包括将牙结构与权利要求27的组合物接触。
33、对牙釉质补充矿质的方法，包括将牙结构与权利要求27的组合物接触。
34、对初期龋齿补充矿质的方法，包括将牙结构与权利要求27的组合物接触。
35、封闭牙结构上裂缝的方法，包括将牙结构与权利要求27的组合物接触。
36、封闭牙结构上的洞的方法，包括将牙结构与权利要求27的组合物接触。
37、对牙结构上衬垫的方法，包括将牙结构与权利要求27的组合物接触。
38、遮盖牙髓的方法，包括将牙结构与权利要求27的组合物接触。
39、治疗牙齿过敏的方法，包括将牙结构与权利要求27的组合物接触。
40、处理牙周手术后的牙结构的方法，包括将牙结构与权利要求27的组合物接触。
41、用于治疗牙齿的组合物，该组合物含有权利要求27的组合物和牙膏、衬垫、基质、凝胶、修复材料、甘油凝胶、漱口药、预防性糊剂或间接盖髓剂或其混合物。
42、含有颗粒状生物活性和生物相容性玻璃的生物活性玻璃组合物，其中含有小于90μm的颗粒和小于约2μm的颗粒。
43、对牙结构补充矿质的方法，包括将需要补充矿质的牙结构与生物活性玻璃组合物接触，所述生物活性玻璃组合物含有补充矿质有效量的小于90μm的颗粒。
44、含有颗粒状生物活性和生物相容性玻璃的生物活性玻璃组合物，以重量百分比计，其中含有：
    SiO2    40-60
    CaO      10-30
    Na2O    10-35
    P2O5    2-8
    CaF2     0-25
    B2O3    0-10
    K2O      0-8
    MgO       0-5,
所述颗粒状生物活性和生物相容性玻璃含有53μ-90μm的颗粒和补充矿质有效量的小于约2μm的颗粒。
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