BRPI0720183B1

BRPI0720183B1 - Produto para tratamento bucal, produto que compreende uma primeira composição e uso de uma primeira composição.

Info

Publication number: BRPI0720183B1
Application number: BRPI0720183-4A
Authority: BR
Inventors: Michael Francis Butler; Yan Deng; Mary Heppenstall-Butler; Andrew Joiner; Haiyan Li; Xiaoke Li
Original assignee: Unilever N.V.
Priority date: 2006-12-05
Filing date: 2007-11-23
Publication date: 2019-03-26
Also published as: BRPI0717906B1; EP2089039A1; US20100136067A1; ES2357991T3; BRPI0717922B8; WO2008068248A1; EP2089038A1; CN101600443A; MX2009006027A; US9149419B2; ATE539759T1; CN101600444B; ES2378282T3; CN101600442B; US20100150974A1; EP2089039B1; WO2008068247A1; BRPI0717922A2; BRPI0717906A2; DE602007012463D1

Abstract

produto para tratamento bucal, método de remineralização e/ou branqueamento dos dentes, produto que compreende uma primeira composição em combinação com uma segunda composição e uso de uma primeira composição trata-se de um produto para tratamento bucal que compreende uma primeira composição que compreende um sal de cálcio insolúvel que não é um sal de fosfato de cálcio, uma segunda composição independente que compreende uma fonte de íons de fosfato e um meio para entrega de cada uma das composições à superfície dos dentes.

Description

[001] A presente invenção refere-se a um produto destinado ao cuidado bucal adequado para manter e/ou aperfeiçoar a qualidade dos dentes. O produto compreende composições que reagem juntamente a fim de formar, finalmente, hidroxiapatita na superfície dos dentes, um material que pode resultar na remineralização e/ou no branqueamento dos dentes.

[002] Devido aos estilos de vida atuais com um consumo crescente de bebidas e comidas acídicas, a erosão do dente tem se tornado mais predominante e comum. O esmalte, o revestimento duro e protetor do dente, é suscetível a ataque por ácido, resultando no amaciamento do esmalte, e, finalmente, por exposição da dentina sensível abaixo do esmalte. Há a necessidade de reduzir e reagir à erosão do esmalte dos dentes das pessoas a fim de manter uma boa saúde oral.

[003] Muitos produtos de cuidado bucal procuram reagir à erosão do esmalte através da “remineralização” com o uso de íons de fluoreto, de acordo com o esquema de reação seguinte:

Cas (PO₄) 3OH Cas (PO₄) 3F [004] O íon de hidroxila é substituído pelo íon de fluoreto e a composição de fluorapatita resultante é mais rígida do que a composição de hidroxiapatita e mais resistente ao ataque acídico. Infelizmente, entretanto, tal substituição de íon através do tratamento de fluoreto não pode alcançar uma restauração completar dos minerais perdidos. O método é um tratamento preventivo e não recupera ativamente os dentes desmineralizados para seus estados químico e mecânico originais.

[005] A camada de esmalte do dente possui naturalmente uma cor branca opaca ou levemente esbranquiçada; entretanto, essa camada de esmalte pode se tornar manchada ou descolorida. A camada de esmalte do

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2/27 dente é composta por cristais minerais de hidroxiapatita que criam uma superfície um tanto porosa. Acredita-se que essa natureza porosa da camada de esmalte é o que permite que os agentes provocadores de manchas e as substâncias descolorantes permeiem o esmalte e provoquem a descoloração do dente.

[006] Muitas substâncias podem manchar ou reduzir a brancura dos dentes de uma pessoa, em particular, determinados alimentos, produtos de tabaco e fluidos, como chá e café. Essas manchas e substâncias descolorantes são capazes, com freqüência, de permear a camada de esmalte. Esse problema ocorre gradualmente ao longo dos anos, porém confere uma descoloração considerável do esmalte dos dentes de uma pessoa.

[007] Uma diversidade de produto é atualmente usada para o branqueamento dos dentes. Tais produtos compreendem, com freqüência, um composto de peróxido (sozinho ou uma combinação com enzimas). Tais produtos podem ser usados na forma de tiras. Esses produtos devem ser removidos, em geral, após um período de tempo bem definido, pois o peróxido causa danos aos dentes e/ou gengivas se mantido em contato por muito tempo. Um problema particular com o peróxido (e pastas dentais que compreendem limpadores abrasivos) é o mesmo pode tornar a superfície dos dentes áspera. A patente n^e U.S. 5,605,675 (Enamelon, 1997) apresenta um processo para a remineralização do esmalte dentário através da aplicação de uma composição de duas fases; uma fase que contém um composto de cálcio solúvel em água e uma fase que contém um composto de fosfato inorgânico solúvel em água e de flúor solúvel em água.

[008] A patente n^e U.S. 4,083,955 (P&G, 1978) apresenta um processo para a remineralização do esmalte dentário através da aplicação seqüencial de duas composições, sendo que a primeira compreende íons de cálcio e a segunda compreende íons de fosfato, ou vice versa.

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3/27 [009] A patente WO 04/017929 (Septodont ou Specialites Sepodont S.A., 2004) apresenta uma preparação que contém: uma parte líquida aquosa, uma parte sólida que compreende, ao menos, um silicato selecionado a partir de silicato de tricálcio e silicato de dicálcio, cloreto de cálcio e um agente redutor de água que serão usados para restaurar uma substância mineralizada, em particular, no campo dental.

[010] Um objetivo da presente invenção é fornecer um produto que remineralize os dentes corroídos e/ou branqueie os dentes sem a necessidade de substâncias químicas alvejantes.

[011] A presente invenção envolve a distribuição de um sal de cálcio insolúvel à superfície dos dentes e a conversão desse sal em hidroxiapatita in situ através da aplicação simultânea e sequencial de uma fonte de íons de fosfato. O sal de cálcio insolúvel e os íons de fosfato são entregues a partir de composições independentes e sua habilidade de interagir prematuramente é, desse modo, minimizada. A geração in situ de resultados de hidroxiapatita na remineralização dos dentes, reduzindo potencialmente a probabilidade de cáries dentárias e melhorando a aparência dos dentes, em particular, sua brancura. Os dentes também podem parecer mais lisos e brilhosos como resultado. Posto que os tratamentos de “branqueamento” resultam em uma rugosidade da superfície do dente, a habilidade de branquear e, ainda, reduzir a rugosidade da superfície é um benefício particular da presente invenção.

[012] A geração in situ de hidroxiapatita tem como alvo, principalmente, o esmalte; entretanto, é esperado, ainda, que qualquer dentina exposta também possa ser afetada, de modo benéfico, de uma maneira similar.

[013] Em um primeiro aspecto da presente invenção, é fornecido um produto para cuidado bucal que compreende uma primeira composição que compreende um sal de cálcio insolúvel que não é um sal de fosfato de cálcio,

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4/27 uma segunda composição independente que compreende uma fonte de íons de fosfato e um meio para entregar cada composição à superfície dos dentes.

[014] Em um segundo aspecto da presente invenção, é fornecido um método para remineralização e/ou branqueamento dos dentes que compreende as etapas de tratamento dos dentes com uma primeira composição que compreende um sal de cálcio insolúvel que não é um sal de fosfato de cálcio e uma segunda composição independente que compreende uma fonte de íons de fosfato.

[015] Em um terceiro aspecto da presente invenção, é fornecido um produto que compreende uma primeira composição que compreende um sal de cálcio insolúvel que não é um sal de fosfato de cálcio com uma segunda composição independente que compreende uma fonte de íons de fosfato para uso como um medicamento.

[016] Em um quarto aspecto da presente invenção, é fornecido o uso de uma primeira composição que compreende um sal de cálcio insolúvel que não é um sal de fosfato de cálcio em combinação com uma segunda composição independente que compreende uma fonte de íons de fosfato para a fabricação de um produto para cuidado bucal. Tais produtos podem ser usados para aperfeiçoar a brancura do dente, reduzir as cáries dentárias e/ou reduzir a sensibilidade.

[017] Acredita-se que o uso de uma fonte insolúvel de íons de cálcio permita que o cálcio seja depositado sobre os dentes antes que a interação prematura do fosfato com a saliva da cavidade oral possa ocorrer. Após a deposição sobre o esmalte e/ou dentina do dente, a reação lenta com o fosfato presente na saliva, a qual, de modo importante, é adicionada com a segunda composição, resulta na produção de hidroxiapatita exatamente no momento exigido.

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5/27 [018] O sal de cálcio insolúvel usado na primeira composição pode ser de qualquer sal capaz de ser distribuído na superfície dos dentes quando a composição é aplicada, ao invés de um fosfato de cálcio. Portanto, os sais de cálcio, como hidroxiapatita e fluorapatita, não estão incluídos como sais adequados.

[019] De preferência, o sal de cálcio insolúvel é silicato de cálcio, presente como óxido-sílica de cálcio de material compósito: CaO - S1O2. O uso desse sal de cálcio insolúvel é preferencial devido a sua excelente conversão para hidroxiapatita na superfície do dente. Sem ater-se à teoria, acredita-se que o silicato de cálcio reaja com os íons de fosfato de modo a formar um cimento de fosfato-silicato de cálcio (CSPC) e que esse material é fortemente aglutinado aos dentes e, em seguida, se transforma, de maneira gradual, em hidroxiapatita sobre a superfície do dente. Acredita-se que a alta afinidade do CSPC com a superfície do dente reforce os benefícios superiores de remineralização e branqueamento obtidos.

[020] Quando o silicato de cálcio é empregado, sua razão entre cálcio e silício (Ca:Si) pode ser de 1:10 a 3:1. A razão de Ca:Si é, de preferência, de 5 a 2:1, mais preferencial mente de 1:3 a 1:1 e ainda mais preferencialmente a cerca de 1:2. O silicato de cálcio pode compreender o silicato monocálcico, o silicato bicálcico ou o silicato tricálcico. As razões maiores entre cálcio e silicato são preferenciais, pois acredita-se que tais razões aperfeiçoam uma aglutinação ativa à superfície do dente e uma transformação subsequente em hidroxiapatita; entretanto, razões menores são preferenciais para facilitar a obtenção do pH desejado (veja abaixo).

[021] No decorrer desse relatório descritivo, as razões entre cálcio e silício (Ca:Si) devem ser compreendidas como razões de átomo.

[022] De preferência, o sal de cálcio insolúvel é um “biomaterial”, através do qual se refere a um material capaz de aglutinação com tecidos

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6/27 humanos e/ou animais. É especialmente preferível que o biomaterial seja capaz de aglutinação ao esmalte dental e/ou à dentina dental. Deve-se compreender que os termos “insolúvel” e “solúvel”, conforme usados nesse relatório descritivo, se referem à insolubilidade ou solubilidade do material na água a temperaturas tipicamente encontradas na cavidade oral. Os sais de cálcio insolúvel possuem uma solubilidade inferior a 0,01 mol/L.

[023] O teor do sal de cálcio insolúvel na primeira composição é tipicamente de 0,1 a 50%, particularmente de 1 a 30% e especialmente de 5 a 20% em peso.

[024] O sal de cálcio insolúvel pode estar em um estado cristalino ou amorfo, de preferência está em um estado amorfo e mais preferencialmente em um estado mesoporoso, isto é, um material dotado de poros com diâmetros de 1 a 50 mícrons. O silicato de cálcio mesoporoso é particularmente preferencial e é abreviado como MCS nesse relatório descritivo.

[025] Em um aspecto da invenção, há um MCS presente dotado de um tamanho médio de poro (diâmetro) preferencialmente de 0,4 a 4 nm, mais preferencialmente de 0,4 a 3,5 nm e ainda mais preferencialmente de 0,4 a 3 nm.

[026] Em outro aspecto da invenção, há um MCS presente dotado de um tamanho médio de poro (diâmetro) preferencial mente de 2 a 4 nm, mais preferencialmente de 2 a 3,5 nm e ainda mais preferencialmente de 2 a 3 nm.

[027] Ainda em outro aspecto da invenção, há um MCS presente dotado de um tamanho médio de poro (diâmetro) preferencialmente de 1 a 2,7 nm e mais preferencialmente de 1,35 a 2,45 nm. O tamanho de poro pode ser medido com o uso de qualquer método ou meio adequado. Por exemplo, o tamanho de poro pode ser medido com o uso de técnicas de absorção de

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7/27 nitrogênio BET ou de porosimetria de mercúrio (particularmente técnicas de absorção de nitrogênio BET).

[028] De preferência, a primeira composição é substancialmente isenta de íons fosfato. Através do termo “substancialmente isento”, quer-se dizer que, em relação ao peso dos íons de cálcio, a quantidade de íons de fosfato é inferior a 2,5%, particularmente inferior a 1%, mais particularmente inferior a 0,1% e especialmente inferior a 0,01% em peso. É possível preparar um óxido de cálcio-sílica que contém menos de 0,005% em peso de íons de fosfato através do uso de materiais de partida de alta pureza, por exemplo, com o uso de nitreto de cálcio, fornecido pela empresa China National Pharmaceutical Group Corporation (SINOPHARM), em Beijing, o qual possui uma pureza superior a 99%.

[029] De preferência, a primeira composição é substancialmente isenta de íons fluoreto. Através do termo “substancialmente isento”, quer-se dizer que, em relação ao peso do cálcio no sal de cálcio insolúvel, a quantidade de íons de fluoreto é inferior a 2,5%, particularmente inferior a 1%, mais particularmente inferior a 0,1% e especialmente inferior a 0,01% em peso. Na primeira composição como um todo, o teor dos íons de fluoreto é preferencialmente inferior a 0,1%, mais preferencialmente inferior a 0,01% e ainda mais preferencialmente inferior 0,001% em peso.

[030] O silicato de cálcio adequado para uso na presente invenção pode ser preparado através dos métodos descritos no pedido de patente co-pendente PCT/EP2007/057556. O pH da primeira composição é, de preferência, de 7 a 11, mais preferencialmente de 8 a 10,5 e ainda mais preferencial mente de 9 a 10.

[031] Um componente adicional preferido na primeira composição é um tampão ácido, como ácido cítrico. Tais agentes capacitam a composição para ser formulada no pH desejado e são particularmente

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8/27 desejáveis em razões maiores de Ca:Si, por exemplo, 1:1 e superior e, especialmente, 2:1 e superior.

[032] Com fins de esclarecimento, a segunda composição é adicionada à cavidade oral junto com a primeira composição. Embora a saliva naturalmente presente na cavidade oral forneça uma fonte de íons de fosfato, essa não deveria ser considerada uma segunda composição, de acordo com a presente invenção. Através da adição da segunda composição juntamente com a primeira composição, simultânea ou seqüencialmente, obtém-se como resultado a remineralização e/ou branqueamento superiores.

[033] A fonte de íons de fosfato usada na primeira composição pode ser qualquer fonte capaz de entregar íons de fosfato quando a composição é aplicada aos dentes. De preferência, a fonte será um sal solúvel em água. Os sais solúveis em água adequados incluem fosfato trissódico, hidrogênio fosfato dissódico e di-hidrogênio fosfato sódico.

[034] Um componente adicional preferido na segunda composição é uma fonte de íons de fluoreto. A fonte pode ser, por exemplo, fluoreto de sódio, fluoreto estanhoso ou monofluorfosfato de sódio. O nível de íons de fluoreto presentes na segunda composição é tipicamente de 10 mM a 100 mM, preferencialmente de 25 mM a 75 mM e ainda mais preferencialmente de 40 mM a 60 mM. Os íons de fluoreto, particularmente nas concentrações preferidas, podem auxiliar a reação entre o sal de cálcio insolúvel e os íons de fosfato adicionados a partir da segunda composição e presentes na saliva.

[035] Os meios para entregar cada uma das composições da superfície dos dentes podem ser quaisquer meios que permitem que tanto o sal de cálcio insolúvel na primeira composição como o fosfato na segunda composição sejam entregues sobre os dentes. A distribuição das composições pode ser sequencial ou simultânea. Em determinadas modalidades, por

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9/27 exemplo, pastas dentais de duas fases, as composições são entregues, de preferência, simultaneamente.

[036] Os meios de entrega podem envolver um tubo duplo dotado de um primeiro compartimento para a primeira composição e um segundo compartimento independente para a segunda composição. Tal tubo duplo tipicamente possui um dos compartimentos que circunda o outro. Tipicamente, o tubo duplo permite uma coextrusão das duas composições.

[037] Os meios de entrega podem envolver um único tubo dotado da primeira composição e da segunda composição presentes como composições independentes no interior do mesmo tubo. Em tais modalidades, as composições ou fases são extrudadas do tubo como um todo, sendo que tal extrusão é denominada “extrusão de contato”. Em tais modalidades, uma das composições pode estar presente como uma tira no interior de outra composição. Nas modalidades preferidas, uma das composições está presente como uma capa ao redor da outra composição no núcleo. Em modalidades particularmente preferidas, a primeira composição está presente como uma composição núcleo e a segunda composição circunda a mesma como uma composição capa.

[038] Quando a primeira composição e a segunda composição estão presentes como composições independentes no interior do mesmo tubo, a quantidade de água no interior de cada composição é, de preferência, inferior a 35%, mais preferencial mente inferior a 30% e ainda mais preferencialmente inferior a 25% em peso. Em uma modalidade especialmente preferida desse tipo, a primeira composição possui menos de 20% em peso de água e a segunda composição possui menos de 25% em peso de água. Revelou-se que minimizar as quantidades de água reduz a interação prematura entre o sal de cálcio e a fonte de íons de fosfato.

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10/27 [039] As composições podem ser aplicadas aos dentes como uma pasta dental de duas fases, sendo que tal aplicação envolve a mistura das composições (fases) e envolve, tipicamente, a aplicação com o uso de uma escova dental.

[040] Uma ou, de preferência, ambas as composições podem ser aplicadas nos dentes como uma composição de gel, sendo que o tratamento envolve a mistura das composições na aplicação e envolve, tipicamente, as composições misturadas deixadas nos dentes após a aplicação. Após tal aplicação, as composições misturadas são tipicamente deixadas nos dentes de 10 minutos a 10 horas e, mais tipicamente, de 30 minutos a 8 horas. A aplicação pode ser executada diariamente. As composições podem ser aplicadas a partir de compartimentos independentes de um tubo de compartimento duplo ou a partir de fases independentes de um produto contido no interior de um único recipiente, o qual é tipicamente um tubo.

[041] Em determinadas modalidades, em particular as que envolvem uma composição de gel, os meios de entrega podem envolver uma fita, em particular uma fita adesiva, sobre a qual uma ou, de preferência, ambas as composições são aplicadas, antes do posicionamento da tira em contato com os dentes. Com o uso desse meio de entrega, as composições podem ser mantidas em contato direto com a superfície dental, facilitando uma alta concentração de sal de cálcio e/ou da fonte de ions de fosfato próxima à superfície dental. Muito pouco da(s) composição(ções) é(são) perdida(s) na saliva com o uso desses meios de entrega.

[042] As composições de gel envolvem o uso de um gel. Em uma modalidade preferida, a primeira composição compreende um gel. O gel compreende, de modo típico, uma matriz polimérica e é, mais tipicamente, um hidrogel (consulte abaixo). Ao excluir toda a água presente, a matriz polimérica

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11/27 está tipicamente presente a 1 a 25% em peso da(s) composição(coes) da qual a mesma é uma parte.

[043] No contexto da invenção, um “gel” é um sistema coloidal no qual uma rede porosa de nanoparticulas interconectadas expandem o volume de um meio líquido. Em geral, os géis são aparentemente materiais sólidos, gelatinosos. Tanto em peso quanto em volume, os géis são, em sua maioria, líquidos em composição e, desse modo, exibem densidades similares às dos líquidos; entretanto, possuem uma coerência estrutural de um sólido. O material da matriz polimérica pode ser um hidrogel que, no contexto desta invenção, é uma rede polimérica insolúvel que contém uma fase aquosa absorvida. Tipicamente, a rede polimérica é reticulada. Tipicamente, o teor de outros componentes líquidos na(s) composição(ções) que compreendem o hidrogel não é superior a 10% em peso. Tipicamente, o teor de água na(s) composição(ções) que compreendem um hidrogel é de 80 a 99%.

[044] Os monômeros usados para preparar os hidrogéis podem ser selecionados a partir de álcool vinílico e acrilato, em particular, acrilato de sódio. Outros monômeros que compreendem uma abundância de grupos hidrofílicos também podem ser usados.

[045] Os hidrogéis preferidos compreendem um polissacarídeo, uma poliacrilamida ou um ácido poliacrílico.

[046] Os polissacarídeos adequados podem ser polissacarídeos de armazenamento, como amido ou glicogênio, ou polissacarídeos estruturais, como celulose ou quitina.

[047] Os polissacarídeos adequados podem incluir unidades de sacarídeos selecionados a partir de um ou mais dentre os seguintes: Isomaltose, glicose, frutose, galactose, xilose, manose, sorbose, arabinose, ramnose, fucose, maltose, sacarose, lactose, maltulose, ribose, lixose, alose, altrose, gulose, idose, talose, trealose, nigerose, kojibiose e lactulose.

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12/27 [048] Os hidrogéis preferidos compreendem um ou mais polissacarídeos selecionados a partir do grupo que consiste em: goma de tamarindo, goma guar, goma de alfarroba, Tara, Feno-grego, Aloe, Chia, Semente de linhaça, semente de Psílio, semente de marmelo, xantana, gelana, welana, ramsana, dextrana, curdlana, pululuna, escleroglucana, esquizofilana, quitina, celulose de hidroxialquila, arabinana, arabinoxilana, arabinana não ramificada, arabinoxilana, galactana, galactana péctica, galactomanana, glicomanana, liquenana, paquimana, ramnogalacturonana, goma de acácia, ágar, alginatos, carrageninas, quitosanos, clavan, ácido hialurônico, heparina, inulina, celodextrinas, celulose e derivados de celulose.

[049] Os hidrogéis particularmente preferidos compreendem polissacarídeos selecionados a partir do grupo que consiste em: alginato de sódio, alginato de hidroxipropila, carragenina de goma, goma arábica, goma guar, goma de caraia, quitosano, pectina e amido.

[050] Outros componentes preferidos formadores de hidrogel são o polímero Carbopol, os quais estão comercialmente disponíveis junto à empresa Noveon.

[051] Uma ou ambas as composições usadas, de acordo com a invenção, podem compreender, ainda, ingredientes adicionais que são comuns na técnica, como:

- agentes antimicrobiais, por exemplo, Triclosano, clorexidina, sais de cobre, zinco e estanhoso, como citrato de zinco, sulfato de zinco, glicinato de zinco, citrato de zinco sódico e pirofosfato estanhoso, como extrato de sanguinarina, compostos de amônio quaternário, como cloreto de cetilpiridínio; bisguanidas, como digluconato de clorexidina, hexetidina, octenidina, alexidina; e compostos bisfenólicos halogenados, como 2,2' metilenebis - (4- cloro-6bromofenol); agentes antiinflamatórios, como ibuprefeno, flurbiprofeno, aspirina, indometacina e etc.;

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- Agentes anticáries, como trimetafosfato de sódio e caseína

- tampões de placa, como uréia, lactato de cálcio, glicerofosfato de cálcio e poliacrilatos de estrôncio.

- Vitaminas, como vitaminas A, C e E;

- extratos de plantas;

- agentes dessensibilizante, por exemplo, citrato de potássio, cloreto de potássio, tartrato de potássio, bicarbonato de potássio, oxalato de potássio, nitrato de potássio e sais de estrôncio;

- agente anticálculo, por exemplo, pirofosfatos de metal alcalino, polímeros que contém hipofosfato, fosfonatos orgânicos e fosfocitratos, etc.;

- biomoléculas, por exemplo, bacteriocinas, anticorpos, enzimas, etc.;

- sabores, por exemplo, óleos de hortelã-pimenta e de pimenta;

- materiais proteináceos, como colágeno;

- Conservantes;

- agentes opacificantes;

- agentes colorantes;

- agentes de ajuste de pH;

- agentes adoçantes;

- Veículos farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, sistemas de amido, sacarose, água ou água/álcool, etc.

- tensoativos, como, tensoativos aniônicos, não iônicos, catiônicos e zwitteriônico ou anfotéricos;

- materiais abrasivos em partículas, como sílicas, aluminas, carbonatos de cálcio, fosfatos de dicálcio, pirofosfatos de cálcio, hidroxiapatitas, trimetafosfatos, hexametafosfatos insolúveis e assim por diante, inclusive materiais abrasivos em partículas aglomerados, usualmente em quantidades entre 3 e 60% em peso da composição para cuidado bucal.

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- Umectantes, como glicerol, sorbitol, propilenoglicol, xilitol, lactilol, etc.; aglutinardes e espessantes, como carbonato de sódio- celulose, goma de xantana, goma arábica, etc., bem como polímeros sintéticos, como poliacrilatos e polímeros de carbóxi vinila, como Carbopol ®, compostos poliméricos, os quais podem melhorar a entrega de ingredientes ativos, como agente antimicrobiais, também podem ser incluídos. Os exemplos de tais polímeros são copolímeros de polivinila-metila-éter com anidrido maléico e outros polímeros similares que aperfeiçoam a entrega, por exemplo, aqueles descritos em DE-A-3, 942, 643 (Colgate); tampões e sais para tamponar o pH e a resistência iônica da composição para cuidado bucal; e

- Outros ingredientes opcionais que podem ser incluídos são, por exemplo, agentes alvejantes, como compostos peróxi, por exemplo, peróxidifosfato de potássio, sistemas efervescentes, como sistemas de ácido cítrico/bicarbonato de sódio, sistemas de alteração de cor e assim por diante.

Breve Descrição Das Figuras [052] A Figura 1 mostra uma imagem de microscopia eletrônica de varredura (SEM) da morfologia da superfície do esmalte do dente humano de (a) antes do tratamento e (b) após o tratamento de duas semanas com o gel MCS na saliva contendo fosfato em um tratamento cíclico de 8 horas/dia.

[053] A Figura 2 mostra uma imagem de SEM da vista em seção transversal do dente tratado. Uma camada fina com 5 mícrons de espessura formou-se (área de brilho direita) sobre o esmalte do dente original (área esquerda).

[054] A Figura 3 mostra uma análise elementar de Raios-X por Energia Dispersiva (EDX) de Ca e P varridos (da esquerda para a direita) por toda a linha escura indicada na imagem transversal SEM da Figura 2. As distâncias indicadas são distâncias em mícrons.

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15/27 [055] A Figura 4 mostra um espectro Raman da superfície do dente antes e depois do tratamento com gel MCS na presença de uma composição contendo fosfato.

[056] A Figura 5a mostra uma imagem SEM de uma superfície do dente antes da cauterização com ácido fosfórico.

[057] A Figura 5b mostra uma imagem SEM de uma superfície do dente após a cauterização com ácido fosfórico.

[058] A Figura 6a mostra um espectro Raman da superfície do dente cauterizada com ácido fosfórico.

[059] A Figura 6b mostra um espectro Raman da superfície do dente cauterizada com ácido fosfórico seguindo o tratamento com composição de gel MCS e composição contendo fosfato por uma semana.

[060] Os seguintes exemplos servem para ilustrar a invenção sem que a limite a eles. Salvo se determinado de modo contrário, as porcentagens e porções são em peso. Os Exemplos de acordo com a invenção são designados por números e os Exemplos Comparativos são designados por letras.

Exemplos

Etapa I - Composições para Preparação de Gel que compreendem MCS [061] As suspensões homogêneas de MCS em pó fino (Ca:Si = 1:2) em água destilada foram formadas em uma faixa de concentrações de aproximadamente 0,5% a 5%, conforme indicado na Tabela 1, usando ultrassonificação. As partículas de gel de alginato de sódio foram, então, adicionadas com agitação vigorosa. Após cerca de 5 a 15 minutos, foram obtidas como resultado suspensões de gel brancas uniformes. O pH das suspensões de gel foi medido e também é indicado na Tabela 1.

Tabela 1: Primeiras Composições

	1	2	3	4
Pó de MSC	0,5	1,5	3	5

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16/27

(g)
Água (g)	100	100	100	100
Alginato de Sódio (g)	5	5	5	5
PH	9,32	9,72	9,76	10,03

[062] As composições adicionais foram preparadas conforme descrito acima com o alginato de sódio presente a 1 g, 1,5g e 3g. Descobriu-se que a viscosidade da composição resultante é uma função do nível de alginato, sendo mais alta em níveis de alginato mais altos.

Etapa II - Aplicação das composições de gel que compreendem MCS [063] Os dentes humanos extraídos foram limpos com o uso de álcool a 75% e escovados usando pasta de dente para remover os detritos e bactérias da superfície. A composição designada como 4 na Tabela 1 foi uniformemente pintada sobre os dentes em um nível de 1,0 g por seis dentes. Os dentes foram, então, imergidos em saliva humana a 37° C. Após oito horas, o gel foi lavado com água de torneira e os dentes re-imergidos na saliva a 37° C pelo resto do dia. Este tratamento continuou por duas semanas.

[064] A saliva humana usada foi coletada de muitos indivíduos. Sua concentração de cálcio variou de 23 a 60 ppm e sua concentração de fósforo (presente como íons de fosfato) variou de 124 a 154 ppm.

[065] A morfologia da superfície dos dentes foi investigada através do uso de SEM antes e após o tratamento. A Figura 1 (a) representa aparência antes do tratamento e a Figura 1 (b) representa a aparência após o tratamento. Pode-se observar que antes do tratamento, a superfície é lisa e, após o tratamento, certas estruturas cristalinas novas se desenvolveram a partir da superfície lisa original. Em uma ampliação de 10.000, as estruturas cristalinas muito pequenas podem ser claramente vistas, com medidas em torno de 100 nm.

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17/27 [066] Para quantificar o teor de hidroxiapatita recentemente formado, as amostras de dente antes e depois do tratamento foram seccionadas e polidas antes de serem examinadas pela SEM. O resultado é mostrado na Figura 2. Pode-se observar claramente que uma camada de revestimento fina se formou no topo do esmalte original. A espessura da camada varia de 2 a 10 mícrons, mas aparenta ter uma relação positiva com o desbaste da superfície do dente. Dessa forma, parece que o tratamento foca naqueles dentes que mais precisam de restauração.

[067] A natureza química do novo material cristalino produzido pelo tratamento foi investigada através da análise elementar de EDX (vide Figura 3) e espectroscopia Raman (vide Figura 4).

[068] A Figura 3 mostra que o conteúdo de cálcio e fósforo na hidroxiapatita formada recentemente é muito similar aquele no esmalte do dente original abaixo. A Figura 4 indica que a natureza química do fosfato presente na hidroxiapatita formada recentemente é essencialmente a mesma que a dos dentes não tratados, sugerindo solidamente que somente a hidroxiapatita natural fora adicionada aos dentes.

Teste de Dureza usando nanoindentação [069] Neste experimento, as propriedades mecânicas da camada de esmalte regenerada foram investigadas. A robustez mecânica tem importância crucial para a estabilidade de longo prazo do esmalte e é essencial para a manutenção dos dentes durante a mordida e o ato de comer alimento. È desejado que o esmalte tenha um alto nível de dureza mecânica.

[070] Através do uso dos mesmos procedimentos conforme descrito na Etapa II (vide supra), as amostras de dente humano foram primeiro limpas e depois tratadas com a composição 5 e a saliva contendo fosfato em uma base diária por duas semanas. Nesta ocasião, entretanto, um etapa adicional foi introduzida: seguinte à imersão de oito horas de dentes

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18/27 pintados em saliva, os dentes foram escovados por um minuto com uma pasta de dente contendo giz. Então, eles foram re-imersos em saliva como no procedimento da Etapa II descrito acima.

[071] A instrumentação de nanoindentação atual foi usada para medir a dureza da película fina de película de hidroxiapatita depositada recentemente sobre a superfície dos dentes. Três amostras de dente tratado foram medidas e em cada amostra, nove indentações foram feitas. Conforme mostrado na Tabela 3, a dureza da camada remineralizada está na faixa de 5,4 e 5,7 GPa. Isto é muito próximo à dureza da superfície de esmalte original, também mostrada na Tabela 3. Um outro parâmetro mecânico importante consiste no módulo de Young, um valor básico para uma elasticidade do material. Quanto mais alto o valor, mais rígido o material é. É desejável que a camada de remineralização seja similar ao esmalte natural. A partir dos resultados indicados na Tabela 3, fica claro que a película remineralizada tem propriedades mecânicas similares as do esmalte original.

Tabela 3: Propriedades Mecânicas dos Dentes Antes e Depois do TRATAMENTO

	Dureza (Gpa)	Módulo de Young (Gpa)
Antes do tratamento (valores da literatura)	5,0-6,0	95-120
Após formação de nova camada de esmalte	5,4-5,7	111 - 121

Regeneração de Dentes Danificados [072] Para imitar a desmineralização de dentes por muitos tipos de fruta ácida, os dentes humanos foram cauterizados usando 37% em peso de ácido fosfórico por um minuto. As imagens dos dentes originais e dos dentes cauterizados com ácido fosfórico foram tomadas por SEM. A Figura 5a representa a superfície do dente antes da cauterização e a Figura 5b representa uma superfície do dente após

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19/27 a cauterização. Através do tratamento com a Composição 5 (descrita abaixo) e saliva contendo fosfato na maneira descrita acima, revelou-se possível curar a cauterização causada pelo ácido fosfórico dentro de uma semana.

[073] Composição 5: pó de MCS (0,5 g) adicionado à água (10 g) e disperso conforme descrito acima, depois alginato de sódio (0.3 g) adicionado com agitação vigorosa. Um gel uniforme foi formado após cerca de dez minutos de agitação.

[074] As amostras tratadas revelaram o crescimento de uma espessura significativa de uma nova camada. A camada recentemente formada foi caracterizada pela espectroscopia Raman. A Figura 6a é o espectro Raman de uma superfície do dente antes do tratamento e a Figura 6b é o espectro Raman de uma superfície do dente após o tratamento. A Tabela 2 indica a posição dos picos principais antes e depois do tratamento. Existe um pico a 961,42 cm'¹ que corresponde à banda de fosfato principal. A amostra após o tratamento proporcionou um espectro Raman essencialmente idêntico à amostra antes do tratamento, incluindo o local da banda de fosfato a 961,42 cm'¹. Isto implica no fato de que o material adicionado é idêntico aquele presente originalmente e é um resultado um tanto surpreendente.

Tabela 2: Posições dos picos Raman do esmalte do dente humano antes e DEPOIS DO TRATAMENTO

Banda	Posição antes do tratamento	Posição depois do tratamento
0 O < 1	961	961
V₂ PO4³	445	444
V3 PO4³	1072	1069

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20/27

V₄ PO4³

579

[075] As bandas Raman Vi, V2, V3 e V4 são características da cristalinidade/finalização da rede de cristais de apatita.

Exemplo 6: Produto de gel de fase dupla [076] Um produto foi preparado compreendendo duas composições de gel: Gel I e Gel II. Os detalhes são dados na Tabela 4. Um pó de MSC conforme descrito acima na Etapa I foi incorporado ao Gel I pelo método apresentado na Etapa I. O gel II foi preparado através da adição de alginato de sódio a uma solução de tampão de fosfato e fluoreto de sódio.

Tabela 4: Produto de gel de fase dupla

	Pós de MCS (% em peso)	Pós de alginato (% em peso)	Fosfato (mM)	Fluoreto (mM)
Gel 1	5	3	0	0
Gel II	0	3	25	25

[077] O produto foi aplicado através da mistura de pesos iguais de Gel I e Gel II e da pintura da mistura (peso total de 2g) sobre seis dentes usando um cotonete. Os dentes tratados foram imersos em saliva humana (15 ml) por uma hora, a 37° C, com agitação branda. Após este tempo, os dentes foram enxaguados limpos usando um cotonete para remover qualquer gel restante. Eles, então, foram colocados em saliva fresca por duas horas adicionais. Este processo foi executado duas vezes por dia por duas semanas, gerando um total de 28 tratamentos.

[078] Em um experimento adicional, o Exemplo 6 conforme descrito acima (isto é, uma mistura de 1:1 em peso de Gel I e Gel II) foi aplicado a uma fita plástica adesiva. Então, a fita foi envolvida em tomo de cada dente e os dentes

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21/27 envolvidos imersos em saliva por oito horas. A dosagem aplicada foi de 2g da mistura de Gel I e Gel II por 6 dentes. Após este tempo, os dentes foram enxaguados com água e, então, colocados em saliva fresca. Este procedimento foi repetido por duas semanas, incluindo uma escovação dentária cada dia para simular o uso da vida real. Os efeitos dos tratamentos acima com o Exemplo 6, em relação ao branqueamento do dente, foram investigados juntos com um tratamento de controle que envolve a escovação dentária (uma vez por dia) e o tratamento somente com saliva.

[079] O efeito de branqueamento foi medido com o uso de um colorímetro Minolta Chromameter CR-321 (3mm de abertura, 45/0) para medir quantitativamente os valores L* e b* de cada dente antes e depois do tratamento. L* representa a intensidade de luz total que é refletida a partir da superfície testada e b* representa a contribuição de luz do amarelo-azul. O branqueamento dentário é indicado por um aumento na intensidade de luz refletida (L*) e uma diminuição no tom amarelado (b*). Os resultados são mostrados na Tabela 5. As alterações de cor médias após duas semanas tratamento são expressas como AL* e Ab*. Os bons efeitos de branqueamento foram observados com ambos os tratamentos de acordo com a invenção.

Tabela 5: Efeito de branqueamento após tratamento com o Exemplo 6

	Aplicação	AL*	Ab*
T ratamentos	Com pintura	1,88	-1,08
Tira	4,99	-2,24
Controle	Somente saliva	0,57	-0,91

Exemplos de 7 a 9: produtos de pasta de dente de fase dupla

Tabela 6: Detalhes da composição

Componente

Primeira composição

Segunda composição

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22/27

	7	8	9	A
Silicato de cálcio	30	20	10	-	-
Giz natural finamente triturado	10	20	30	40	-
NaH₂PO₄	-	-	-	-	6,4
Na3PO₄	-	-	-	-	7,6
Sorbitol (70% aquoso)	20	20	20	20	64
PEG 1500	-	-	-	-	2
Sílica abrasiva	-	-	-	-	9
Sílica espessante	-	-	-	-	4,8
Lauril sulfato de sódio	13,5	13,5	13,5	13,5	-
Carboximetilcelulose de sódio	0,2	0,2	0,2	0,2	0,5
Sabor	1	1	1	1	1
Sacarina	0,3	0,3	0,3	0,3	0,3
Água e porções menores*	25	25	25	25	4,4

* 0,25% de nitrato de potássio, 0,05% de formaldeído e 0,15% de triclosan em cada Primeira Composição.

[080] Com referência à Tabela 6:

Exemplo 7: 1:1 em peso da mistura da Primeira Composição 7 e da Segunda Composição;

Exemplo 8: 1:1 em peso da mistura da Primeira Composição 8 e da Segunda Composição;

Exemplo 9: 1:1 em peso da mistura da Primeira Composição 9

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23/27 e da Segunda Composição;

Exemplo A: 1:1 em peso da mistura da Primeira Composição A e da Segunda Composição.

[081] Estes exemplos foram usados para tratar os blocos de esmalte dentário polidos. O tratamento envolveu a escovação com uma pasta aquosa da pasta de dente de fase dupla em água (1 parte de pasta de dente para 2 partes de água) por 3 minutos, seguida pela incubação dos blocos em saliva por 2 horas a 37° C. Este procedimento foi executado duas vezes por dia por um período de quatro semanas. Uma pasta de dente de branqueamento convencional foi usada como um controle, assim como a água.

[082] A cor dos blocos de esmalte dentário foi monitorada usando um Colorímetro, conforme descrito acima. Os resultados finais são indicados na Tabela 7, AL* e AW* representam as alterações em presença de luz e tom esbranquiçado entre antes e depois do tratamento. “W” é uma “medição de tom esbranquiçado” calculada como:

W = 100 - V{(100 - L*)² + a*² + b*²}

Tabela 7: Resultados do branqueamento seguido do uso de produtos de PASTA DE DENTE DE FASE DUPLA

Exemplo usado	AL*	AW*
7	2,32	1,91
A	1,21	1,09
Controle de pasta de dente	0,73	0,36
Controle de água	0,56	0,21

[083] Estes resultados indicaram que o Exemplo 7 proporciona “presença de luz” e branqueamento em comparação com os controles.

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24/27 [084] Revelou-se que o valor L* em uso do Exemplo 7 aumentou ao longo do tempo. Este resultado é ilustrado pelas Figuras na Tabela 8.

Tabela 8: Efeito de duração do tratamento

T ratamento (semanas)	0	1	2	3	4
L*	63,52	64,82	65,37	65,85	65,84

[085] O efeito dos tratamentos sobre a dureza dos blocos de esmalte dentário polidos também foi investigada. Isto foi feito através da medição da dureza de Knoop usando uma máquina de teste de dureza HM-122 (disponível junto à Mitutoyo, Japão). 10 amostras foram medidas para cada tratamento e 5 indentações feitas para cada amostra. Os resultados mostrados na Tabela 9 ilustram que os Exemplos 8 e 9 conduzem a um aumento significativo (p < 0,05) na dureza do esmalte.

Tabela 9: Resultados de dureza seguidos do uso de produtos de pasta de DENTE DE FASE DUPLA

Exemplo usado	Dureza (GPa)
	Antes	Depois
8	266	318
9	276	333
A	281	271
Controle de pasta de dente	274	287
Controle de água	296	283

[086] O efeito dos tratamentos sobre a rugosidade dos blocos de esmalte dentário polidos também foi investigado. Isto foi feito usando um perfilômetro de superfície (SV2000 disponível junto à Mitutoyo, Japão). 10 amostras foram medidas para cada tratamento. Os resultados mostrados na

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25/27

Tabela 10 ilustram que os Exemplos 8 e 9 conduzem a uma diminuição significativa em rugosidade do esmalte, isto é, um aumento significativo em lisura e brilho.

Tabela 10: Efeito dos tratamentos sobre a rugosidade do esmalte

Exemplo usado	Alteração de rugosidade (%)

8	-10,9
9	-10,2
A	+5,2
Controle de pasta de dente	+20
Controle de água	-2,2

[087] Em um estudo independente, o efeito dos tratamentos sobre o tom esbranquiçado dos dentes como um todo foi examinado. O procedimento experimental foi essencialmente o mesmo que aquele descrito em relação aos blocos de esmalte dentário polidos (descrito acima), a única referência foi o uso de todos os dentes. Os resultados indicados na Tabela 11 ilustram a eficácia superior do Exemplo 7 em comparação com uma pasta de dente de branqueamento convencional.

Tabela 11: Resultados de branqueamento nos dentes como um todo

Exemplo usado	AL*	Ab*	AW*
7	1,76	-0,77	1,88
Controle de pasta de dente	0,20	-0,28	0,26

Exemplo 10: Produto de pasta de dente de fase dupla [088] As duas composições detalhadas na Tabela 12 são destinadas para uso em uma proporção de 1:1 em peso. Estas composições

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26/27 são adequadas para extrusão como fases/composições independentes de dentro do mesmo compartimento do mesmo tubo, por exemplo, com a primeira composição formando um núcleo e a segunda composição formando um forro circundante. A quantidade de água nas composições deste Exemplo é particularmente baixa.

Tabela 12: Pasta de dente de fase dupla para a extrusão de contato

Componente	Primeira composição	Segunda composição
Silicato de cálcio	20	-
Na₂HPO4	-	10
Sorbitol (70% aquoso)	48	61
PEG1500	2	2
Silica abrasiva	9	9
Silica espessante	8,5	7,5
Lauril sulfato de sódio	6,6	6,6
Carboximetilcelulose de sódio	0,6	0,6
Sabor	1,3	1,3
Sacarina	0,2	0,2
Água e partes menores*	3,8	1,8

* 2 ppm de pigmento azul na Primeira Composição.

Exemplo 11: Produto de pasta de fase dupla [089] As duas composições (Primeira e Segunda) detalhadas na Tabela 13 são destinadas para uso em uma proporção de 1:1 em peso.

Tabela 13

Componente	Primeira composição	Segunda composição
Silicato de cálcio	20	-
Na₂HPO4	-	10

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27/27

Sorbitol (70% aquoso)	60	60
PEG1500	2	2
Sílica abrasiva	2	8
Sílica espessante	8	6
Lauril sulfato de sódio	3	3
Carboximetilcelulose de sódio	0,4	0,8
Sabor	1	-
Sacarina	0,1	0,1
Dióxido de titânio	-	5
Água	3,5	5,1

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Claims

Reivindicações

1. PRODUTO PARA TRATAMENTO BUCAL, caracterizado por compreender uma primeira composição que compreende um sal de cálcio insolúvel selecionado de um silicato de cálcio, uma segunda composição independente que compreende uma fonte de íons de fosfato e um meio para distribuir cada uma das composições na superfície dos dentes, em que o referido silicato de cálcio está presente na primeira composição em uma proporção de 10 a 30% em peso; em que referida fonte de íons fosfato presente na segunda composição pode ser fosfato trissódico ou di-hidrogênio fosfato sódico, presente em uma concentração de 6,4% a 10% em peso da segunda composição;

em que o meio para distribuir cada uma das composições na superfície dos dentes é na forma de um gel de fase dupla.
2. PRODUTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo silicato de cálcio ter uma proporção de Ca:Si de 1:3 a 3:1.

3. PRODUTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, caracterizado pelo sal de ι cálcio insolúvel ser um biomaterial. 4. PRODUTO, de acordo com qualquer uma das

reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo sal de cálcio insolúvel ser mesoporoso.

5. PRODUTO, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo sal de cálcio mesoporoso ter um tamanho de poro médio (diâmetro) preferencialmente de 0,4 a 4 nm.

6. PRODUTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pela primeira composição compreender menos de 0,1% em peso de íons de fosfato.

7. PRODUTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pela primeira composição ter um pH de 8,5

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2/3 a 10.

8. PRODUTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pela fonte de íons de fosfato ser um sal solúvel em água. 9. PRODUTO, de acordo com qualquer uma das

reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo meio de distribuição envolver um tubo duplo que tem um primeiro compartimento para a primeira composição e um segundo compartimento independente para a segunda composição.

10. PRODUTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo meio de distribuição envolver uma fita, em particular uma fita adesiva, sobre a qual uma ou, preferencialmente, ambas as composições são aplicadas, antes da tira ser colocada em contato com os dentes.

11. PRODUTO, de acordo com qualquer reivindicação de 1 a 8, caracterizado pelo meio de distribuição envolver um tubo único que tem a primeira composição e a segunda composição presentes como composições independentes dentro do mesmo tubo.

12. PRODUTO, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pela quantidade de água dentro de cada uma das composições ser menor que 30% em peso.

13. PRODUTO, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pela primeira composição ter menos que 20% em peso de água e a segunda composição ter menos que 25% em peso de água.

14. PRODUTO QUE COMPREENDE UMA PRIMEIRA COMPOSIÇÃO, que compreende um sal de cálcio insolúvel diferente de um sal de fosfato de cálcio em combinação com uma segunda composição independente, caracterizado por ser uma fonte de íons de fosfato para uso como um medicamento.

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3/3

15. USO DE UMA PRIMEIRA COMPOSIÇÃO, que compreende um sal de cálcio insolúvel diferente de um sal de fosfato de cálcio em combinação com uma segunda composição independente que compreende uma fonte de íons de fosfato caracterizado por ser para a fabricação de um produto para tratamento bucal.

16. USO, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por ser para branquear os dentes.

17. USO, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por ser para tratar a erosão dentária.

18. USO, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por ser para tratar a cárie dentária.

19. USO, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por ser para tratar os dentes sensíveis.

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