CN110545784B

CN110545784B - 口腔护理组合物

Info

Publication number: CN110545784B
Application number: CN201880027953.3A
Authority: CN
Inventors: 李小科; 王进防; 邢怀勇
Original assignee: Unilever IP Holdings BV
Current assignee: Unilever IP Holdings BV
Priority date: 2017-04-27
Filing date: 2018-03-29
Publication date: 2022-10-25
Anticipated expiration: 2038-03-29
Also published as: EP3614993B1; CN110545784A; WO2018197148A1; BR112019021738A2; PH12019502342A1; BR112019021738B1; EP3614993A1; CL2019003011A1

Abstract

公开了一种包含氧化锌和磷酸二氢钙的口腔护理组合物，其中氧化锌和磷酸二氢钙的重量比为10:1至1:5。

Description

口腔护理组合物

技术领域

本发明涉及口腔护理组合物，如牙膏、粉末、口香糖、漱口水等。具体而言，本发明涉及包含氧化锌、磷酸二氢钙的口腔护理组合物。本发明还涉及这种组合物用于治疗牙齿超敏性和/或有益于个人牙齿的用途。

背景技术

牙齿超敏性是一种暂时性的疼痛感，可影响多达20％的成年人。牙齿超敏的人可能对温度、压力或化学作用敏感。

牙齿的牙本质通常包含被称为小管的通道，其在牙齿的内牙髓区域和牙根外表面之间提供渗透流。牙齿超敏性可能与因牙周病、牙刷磨损或牙本质-牙釉质交界附近的薄牙釉质的周期性加载疲劳所导致的牙齿根部表面裸露部分的一般性增加有关。当牙根表面被暴露时，牙本质小管也会暴露。

当前公认的牙齿超敏性理论是流体动力学理论，其基于开放的裸露牙本质小管允许流体流过小管的理念。这种流动会刺激牙髓中的神经末梢。在SEM(扫描电子显微镜)中观察到的敏感牙齿的临床复制品显示出不同数量的开放或部分阻塞的牙本质小管。

有不同的治疗牙齿超敏症的方法。一种方法是通过使用包含锶离子、钾盐如硝酸钾、碳酸氢钾、氯化钾等的“神经去极化剂”来减少敏感牙齿中神经的兴奋性。这些神经去极化剂的作用在于通过干扰疼痛刺激的神经传导来使神经不那么敏感。

另一种方法是使用完全或部分阻塞小管的“小管阻塞剂”，如聚苯乙烯珠、磷灰石、聚丙烯酸、矿物锂蒙脱石粘土等。这些小管阻塞剂的作用在于通过物理阻断牙本质小管的暴露端，从而减少牙本质流体的移动并减少与流体力学理论描述的与剪切应力相关的刺激。

存在以更有效的方法来治疗牙齿超敏症的持续的需要。本发明的发明人现在出乎意料地发现，包含氧化锌、磷酸二氢钙的口腔护理组合物提供优异的小管阻塞功效，从而降低牙齿敏感性。另外，氧化锌在牙齿表面上的沉积可将抗菌金属锌释放到唾液和/或口腔区域中，并提供持久的原位抗菌益处。此外，还出乎意料地发现，这样的组合物可以增强有益剂在牙齿表面上的递送和沉积，从而提高那些有益剂的递送效率以提供增强的牙齿益处。

其他信息

GB 1,049,036(Biorex Laboratories Ltd)公开了一种牙科胶合剂，其包含氧化锌、氢化松香和/或其邻乙氧基-苯甲酸的酯。

US 3,751,391(National Research Development Corp)公开了一种通过将手术级金属氧化物粉末与丙烯酸的水溶性聚合物和水混合以产生快速硬化的塑料块而制备手术用胶合剂的方法。

WO 2011/123121 A1(Colgate)公开了包含口腔可接受的载体、平均粒径不大于牙本质小管的金属氧化物颗粒和用于将所述金属氧化物颗粒粘着在所述牙本质小管中的聚合物粘着材料的口腔护理组合物。

WO 2017/005431 A1(Unilever)公开了一种包含硅酸钙、选自硫酸钙半水合物、磷酸二氢钙或其混合物的沉积助剂以及生理学上可接受的载体的口腔护理组合物，其中硅酸钙与沉积助剂的重量比为20:1至1:5。

上述额外的信息没有描述包含氧化锌和磷酸二氢钙的口腔护理组合物，其中氧化锌和磷酸二氢钙的重量比为10:1至1:5，特别是这种口腔护理组合物可以治疗牙齿超敏性和/或增强有益剂在牙齿表面上的沉积。

测试和定义

洁齿剂

就本发明的目的而言，“洁齿剂”是指用于清洁牙齿或口腔中其他表面的糊剂、粉末、液体、口香糖或其他制剂。

牙膏

就本发明的目的而言，“牙膏”是指与牙刷一起使用的膏状或凝胶洁齿剂。特别优选的是适合通过刷牙约两分钟来清洁牙齿的牙膏。

漱口水

就本发明的目的而言，“漱口水”是指用于润洗口腔的液体洁齿剂。特别优选的是适合在咳痰之前通过漱嗖和/或漱洗约半分钟来润洗口腔的漱口水。

粒度

就本发明的目的而言，除非另有说明，“粒度”是指颗粒直径。如果未生成定义明确的球体，则直径是指颗粒上最大可测量的距离。粒度例如可以通过动态光散射(DLS)测量。

复合颗粒

就本发明的目的而言，“复合颗粒”是指包含第一组分核和第二组分涂层的颗粒，其中所述核和涂层由不同的材料组成。

折射率

折射率是在25℃的温度和波长589nm下的折射率。

pH值

pH值是在大气压和25℃的温度下的pH值。当提及口腔护理组合物的pH时，这是指在25℃下将5重量份的组合物均匀地分散和/或溶解在20重量份的纯水中时测得的pH。具体而言，可以通过将5克口腔护理组合物与20mL水手动混合30s，然后立即用指示剂或pH计测试pH来测量所述pH值。

基本上不含有

就本发明的目的而言，“基本上不含”是指，基于口腔护理组合物的总重量，小于1.5％，优选为小于1.0％，更优选为小于0.75％，甚至更优选为小于0.5％，甚至更优选为小于0.1％和最优选为0.0至0.01重量％，包括其中所包含的所有子范围。

粘度

牙膏的粘度是在室温(25℃)下使用Brookfield粘度计(4号转子)在5rpm的转速下测得的值。除非另有说明，数值以厘泊(cP＝mPa.s)表示。

再矿化

就本发明的目的而言，“再矿化”是指在牙齿上(包括牙齿上的10nm至20微米、优选75nm至10微米、最优选150nm至5微米厚的层，包括其中包含的所有子范围)原位(即在口腔内)生成磷酸钙，以通过产生这种新的磷酸钙来降低牙齿敏感性、蛀牙的可能性、再生牙釉质和/或通过增白来改善牙齿外观。

其他

除了在实施例中或另外明确指出的地方，本说明书中所有给出材料的量或反应条件，材料的物理性质和/或用途的数字均可以任选地理解为由单词“约”修饰。

除非另有说明，所有量均以最终口腔护理组合物的重量计。

应该注意的是，在指定值的任何范围时，任何特定的上限值均可以与任何特定的下限值相关联。

为了避免疑问，“包含”一词旨在表示“包括”，但不一定是“由……组成”或“由……构成”。换言之，所列出的步骤或选项不必穷举。

在此发现的本发明的公开内容应被认为覆盖了权利要求中的所有实施例，它们相互之间是相互依赖的，而与权利要求没有多重依赖性或冗余的事实无关。

在关于本发明的特定方面(例如，本发明的组成)公开特征的情况下，这种公开也应被视为适用于本发明的任何其他方面(例如本发明的方法)已作必要的修正。

发明内容

在第一方面，本发明涉及口腔护理组合物，其包含：

a)氧化锌；及

b)磷酸二氢钙；

其中氧化锌和磷酸二氢钙的重量比为10:1至1:5。

在第二方面，本发明涉及包含本发明第一方面的口腔护理组合物的包装的口腔护理产品。

在第三方面，本发明涉及使个人的牙齿受益的方法，其包括将第一方面的任何实施方案的口腔护理组合物施用于个人的牙齿的至少一个表面上的步骤。特别是，本发明涉及降低个人牙齿的敏感性和/或使其矿化和/或增白的方法。

通过考虑下面的详细描述和实施例，本发明的所有其他方面将变得更加显而易见。

具体实施方式

现在已经发现，包含氧化锌和磷酸二氢钙的口腔护理组合物提供优异的小管阻塞功效以降低牙齿敏感性。另外，在牙齿表面上沉积氧化锌可将抗菌金属锌释放到唾液和/或口腔区域中，并提供持久的原位抗菌益处。此外，还出乎意料地发现，这样的组合物可以增强有益剂在牙齿表面上的递送和沉积，从而提高那些有益剂的递送效率以提供增强的牙齿益处。如本文所用，递送效率是指将有益剂递送和沉积到个人牙齿表面的能力。

氧化锌是一种化学式为ZnO的无机化合物。优选，根据本发明的氧化锌是可以具有不同尺寸和形状的颗粒。所述颗粒可以是球形、片状或不规则形状。除非另有说明，本文所用的粒度是指颗粒直径。如果未生成定义明确的球体，则直径是指颗粒上最大可测量的距离。粒度例如可以通过动态光散射(DLS)测量。所述氧化锌颗粒的直径通常为10nm至小于50微米，优选为50nm至小于10微米，更优选为75nm至5微米，最优选为100nm至1微米，包括其中包含的所有子范围。合适的氧化锌颗粒可从诸如Aladdin的供应商处商购获得。

替代性地或额外地，根据本发明的口腔护理组合物可以包含其他金属盐或氧化物。可用于本发明的金属盐或氧化物的类型的说明性但非限制性实例例如包括氟化钙、镁、铋、钙、铜、锶、钡和银的氧化物、其混合物等。

通常，基于口腔护理组合物的总重量，本发明的口腔护理组合物包含0.1至35重量％、更优选0.5至20重量％、最优选1至10重量％的氧化锌，包括其中包含的所有子范围。

磷酸二氢钙也称为无水磷酸一钙。出乎意料地发现，在本发明中用作小管阻塞增强剂的磷酸二氢钙是生物相容的，并在水中快速反应并完全再吸收到牙齿的牙本质和/或牙釉质上。氧化锌和磷酸二氢钙之间的相互作用有助于它们沉积在牙本质上和/或牙本质小管中，以诱导磷酸锌钙的原位生成，其会堵塞牙本质小管和/或其裸露的开口端。当有益剂存在于所述口腔护理组合物中时，在有益剂周围产生磷酸锌钙可通过增强它们对剪切力的耐受力进一步帮助那些有益剂保留在牙齿表面上。合适的磷酸二氢钙可从诸如连云港市德邦精细化工有限公司的供应商处商购获得。

替代性地或额外地，根据本发明的口腔护理组合物可以包含其他小管阻塞增强剂。可用于本发明的小管阻塞增强剂的类型的说明性但非限制性实例例如包括硫酸钙半水合物、铝酸钙、其混合物等。

基于口腔护理组合物的总重量，所述口腔护理组合物通常包含0.01至20重量％的磷酸二氢钙，更优选为0.05至10重量％，更优选为0.1至8重量％，最优选为0.5至5重量％，包括其中所包含的所有子范围。

所述口腔护理组合物包含的氧化锌和磷酸二氢钙的重量比为10:1至1:5，优选为5:1至1:3，更优选为3:1至1:2。

本发明的组合物是一种口腔护理组合物，通常包含生理可接受的载体。所述载体优选至少包含表面活性剂、增稠剂、湿润剂或其组合。

优选，所述口腔护理组合物包含表面活性剂。优选，所述组合物包含所述组合物的至少0.01重量％的表面活性剂，更优选为至少0.1重量％，最优选为0.5至7重量％。合适的表面活性剂包括阴离子表面活性剂，例如C₈至C₁₈烷基硫酸的钠盐、镁盐、铵盐或乙醇胺盐(例如月桂基硫酸钠)、C₈至C₁₈烷基磺基琥珀酸的钠盐、镁盐、铵盐或乙醇胺盐(例如二辛基磺基琥珀酸钠)、C₈至C₁₈烷基磺基乙酸的钠盐、镁盐、铵盐或乙醇胺盐(例如月桂基磺基乙酸钠)、C₈至C₁₈烷基肌氨酸的钠盐、镁盐、铵盐或乙醇胺盐(例如月桂基肌氨酸钠)、C₈至C₁₈烷基磷酸的钠盐、镁盐、铵盐或乙醇胺盐(可任选包含至多10个环氧乙烷和/或环氧丙烷单元)和硫酸盐化的甘油单酯。其他合适的表面活性剂包括非离子表面活性剂，例如任选聚乙氧基化的脂肪酸脱水山梨糖醇酯、乙氧基化的脂肪酸、聚乙二醇的酯、脂肪酸单甘油酯和二甘油酯的乙氧基化物，以及环氧乙烷/环氧丙烷嵌段聚合物。其他合适的表面活性剂包括两性表面活性剂，例如甜菜碱或磺基甜菜碱。也可以使用任何上述材料的混合物。更优选，所述表面活性剂包括或为阴离子表面活性剂。优选的阴离子表面活性剂是月桂基硫酸钠和/或十二烷基苯磺酸钠。最优选，所述表面活性剂是月桂基硫酸钠、椰油硫酸钠、椰油酰胺基丙基甜菜碱、甲基椰油基牛磺酸钠或其混合物。

增稠剂也可用于本发明中，唯一限制条件为其可添加到适用于口腔中的组合物。可用于本发明的增稠剂的类型的示例性实例包括羧甲基纤维素钠(SCMC)、羟乙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、黄蓍胶、阿拉伯胶、卡拉牙胶、海藻酸钠、角叉菜胶、瓜尔胶、黄原胶、爱尔兰苔藓、淀粉、改性淀粉，包括二氧化硅气凝胶的二氧化硅基增稠剂、硅酸镁铝(例如Veegum)、卡波姆(交联的丙烯酸酯)及其混合物。

通常，优选黄原胶和/或羧甲基纤维素钠和/或卡波姆。当使用卡波姆时，需要重均分子量为至少700,000，分子量优选为至少1,200,000，分子量最优选为至少约2,500,000。在这里也可以使用卡波姆的混合物。

在一个特别优选的实施方案中，所述卡波姆是Synthalen PNC、Synthalen KP或其混合物。其被描述为高分子量并且交联的聚丙烯酸，CAS编号为9063-87-0。这些类型的材料可从诸如Sigma的供应商处商购获得。

在另一个特别优选的实施方案中，所使用的羧甲基纤维素钠(SCMC)是SCMC 9H。其已经被描述为具有与吡喃葡萄糖主链单体的羟基结合的羧甲基基团的纤维素衍生物的钠盐，CAS编号为9004-32-4。可以从诸如Alfa Chem的供应商处获得。

在另一个特别优选的实施方案中，所述增稠剂是黄原胶。

基于组合物的总重量，增稠剂通常占所述口腔护理组合物的0.01至约10重量％，更优选为0.1至9重量％，最优选为0.1至5重量％，包括其中包含的所有子范围。

当本发明的口腔护理组合物是牙膏或凝胶时，其粘度通常为约30,000至180,000厘泊，优选为60,000至170,000厘泊，最优选为65,000至165,000厘泊。

合适的保湿剂优选用于本发明的口腔护理组合物中，其例如包括甘油、山梨糖醇、丙二醇、二丙二醇、双甘油、三醋精、矿物油、聚乙二醇(优选为PEG-400)、链烷二醇如丁二醇和己二醇、乙醇、戊二醇或它们的混合物。甘油、聚乙二醇、山梨糖醇或其混合物是优选的保湿剂。

所述保湿剂的存在范围可以为所述口腔护理组合物的10至90重量％。更优选，基于组合物的总重量，所述载体保湿剂占组合物的25至80重量％，最优选为30至60重量％，包括其中包括的所有子范围。

所述口腔护理组合物可以进一步包含有益剂，其通常被递送至人的牙齿和/或包括牙龈的口腔以增强或改善那些牙齿组织的特性。关于可用于本发明的有益剂的唯一限制是其需适用于口腔。除了包含在所述组合物中的氧化锌和磷酸二氢钙之外，有益剂也存在于口腔护理组合物中。

通常，所述有益剂选自光学剂、生物矿化剂、抗菌剂、牙龈保健剂、脱敏剂、抗结石剂、清新剂或其混合物。优选，所述有益剂选自光学剂、生物矿化剂、抗菌剂、牙龈保健剂、清新剂或其混合物。

例如，光学剂例如是着色剂如增白剂和颜料。优选，所述颜料在使用时是在CIELAB体系中色相角h为220至320度的紫色或蓝色。这些颜料可以选自国际染料索引(ColourIndex International)中列为颜料蓝1至颜料蓝83以及颜料紫1至颜料紫56中的一种或多种。在另一个优选的实施方案中，所述光学剂可以选自云母、干涉云母、氮化硼、聚甲基丙烯酸甲酯薄片、复合微球、二氧化钛涂覆的玻璃薄片、反蛋白石、胆甾型液晶、光子球、中空球和氧化锌中的一种或多种。用于牙釉质再矿化的生物矿化剂可以选自以下中的一种或多种：氟化物源、生物分子、蛋白质材料、无定形磷酸钙、α–磷酸三钙、β–磷酸三钙；碳酸钙、缺钙的羟基磷灰石(Ca_10-X(HPO₄)_X(PO₄)_6-X(OH)_2-X,0≤x<1)、磷酸二钙(CaHPO₄)、磷酸二钙二水合物(CaHPO₄·2H₂O)、羟基磷灰石(Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂)、磷酸一钙一水合物(Ca(H₂PO₄)₂·H₂O)、磷酸八钙(Ca₈H₂(PO₄)₆·5H₂O)和磷酸四钙(Ca₄(PO₄)₂O)。抗菌剂可以选自以下中的一种或多种：金属盐(其中金属选自锌、铜、银或其混合物)、三氯生、三氯生单磷酸盐、三氯卡班、姜黄素、季铵化合物、双双胍和长链叔胺，优选为锌盐，包括氧化锌、氯化锌、乙酸锌、抗坏血酸锌、硫酸锌、硝酸锌、柠檬酸锌、乳酸锌、过氧化锌、氟化锌、硫酸锌铵、溴化锌、碘化锌、葡萄糖酸锌、酒石酸锌、琥珀酸锌、甲酸锌、酚磺酸锌、水杨酸锌、甘油磷酸锌或它们的混合物。牙龈保健剂可以选自以下中的一种或多种：抗炎剂、菌斑缓冲剂、生物分子、蛋白质材料、维生素、植物提取物和姜黄素。清新剂可以是选自薄荷、留兰香、薄荷醇、植物油、丁香油和柑橘油中的一种或多种的香料。

所述有益剂优选是颗粒状的，因为这允许以最大表面积与牙齿组织接触。

在一个优选的实施方案中，所述有益剂是用于牙齿增白的颗粒状增白剂。

通常，颗粒状增白剂包括适用于以物理方式并立即改善牙齿特性特别是增白牙齿的材料。为了提供优异的增白效果，该材料优选具有至少1.9、更优选至少2.0、甚至更优选至少2.2、甚至更优选至少2.4和最优选至少2.5的高折射率。该材料的最大折射率没有特别限制，但是优选最高为4.0。优选，该材料的折射率为1.9至4.0。

特别合适的材料是金属化合物，优选其中金属选自锌(Zn)、钛(Ti)、锆(Zr)或其组合的化合物。优选，所述金属化合物是(或至少包括)金属氧化物，如二氧化钛(TiO₂)、氧化锌(ZnO)、二氧化锆(ZrO₂)或其组合。另外，所述颗粒状增白剂还可包含非金属氧化物，例如钛酸锶和硫化锌。

在一个优选的实施方案中，所述颗粒状增白剂包括金属氧化物、非金属氧化物或它们的组合，其量为增白剂的至少50重量％，更优选为至少70重量％，更优选为80至100重量％，最优选为85至95重量％。在一个特别优选的实施方案中，基于增白剂的总重量，所述颗粒状增白剂为至少50重量％的二氧化钛，最优选为60至100重量％的二氧化钛，包括其中包含的所有子范围。在另一个特别优选的实施方案中，所述颗粒状增白剂微溶于水或不溶于水，但最优选不溶于水。

在一个优选的实施方案中，所述颗粒状增白剂是复合颗粒。可以使用有效介质理论基于成分的折射率和体积分数来计算包含多于一种材料的复合颗粒的折射率，例如在WO2009/023353中所述。

所述复合颗粒包括第一组分芯和第二组分涂层。通常，所述复合颗粒的芯包含适用于以物理方式并立即改善牙齿特性特别是增白牙齿的材料。为了提供优异的增白效果，该材料优选具有至少1.9、更优选至少2.0、甚至更优选至少2.2、甚至更优选至少2.4和最优选至少2.5的高折射率。该材料的最大折射率没有特别限制，但是优选最高为4.0。优选，该材料的折射率为1.9至4.0。

特别合适的材料是金属化合物，优选其中金属选自锌(Zn)、钛(Ti)、锆(Zr)或其组合的化合物。优选，所述金属化合物是(或至少包含)金属氧化物，如二氧化钛(TiO₂)、氧化锌(ZnO)、二氧化锆(ZrO₂)或其组合。另外，所述复合颗粒的芯还可包含非金属氧化物，例如钛酸锶和硫化锌。

基于复合颗粒的总重量，所述复合颗粒的芯通常占复合颗粒的3至98重量％，优选为6至65重量％，最优选为10至55重量％，包括所有包含在其中的范围。在一个优选的实施方案中，所述芯包含金属氧化物、非金属氧化物或它们的组合，其量占所述芯的至少50重量％，更优选为至少70重量％，更优选为80至100重量％，最优选为85至95重量％。在一个特别优选的实施方案中，基于第一组分芯的总重量，所述芯为至少50重量％的二氧化钛，最优选为60至100重量％的二氧化钛。

所述第二组分涂层包含适用于粘附至牙釉质、牙本质或两者的材料。通常，所述涂层材料包含元素钙以及任选存在的其他金属，如钾、钠、铝、镁以及其混合物，其中这些任选存在的金属以例如硫酸盐、乳酸盐、氧化物、碳酸盐或硅酸盐的形式提供。任选地，所述涂层材料可以是氧化铝或二氧化硅。在一个优选的实施方案中，所述涂层材料适用于长期为牙齿提供生物学或化学改善(例如导致羟基磷灰石形成)。优选，基于所述涂层中金属的总重量，所使用的涂层包含至少50重量％的元素钙，最优选至少65重量％的元素钙。在一个特别优选的实施方案中，基于第二组分涂层中金属的总重量，涂层中的金属为80至100重量％的元素钙，包括其中包含的所有子范围。在另一个特别优选的实施方案中，所述芯和涂层微溶于水或不溶于水，但最优选不溶于水。

在一个特别期望的实施方案中，所述第二组分涂层可包含例如磷酸钙、葡萄糖酸钙、氧化钙、乳酸钙、碳酸钙、氢氧化钙、硫酸钙、羧甲基纤维素钙、藻酸钙、柠檬酸钙盐、硅酸钙、其混合物等。在另一个期望的实施方案中，所述涂层中的钙源包括硅酸钙。

在另一个优选的实施方案中，所述涂层可以包含源自不溶性硅酸钙的元素钙，其作为复合材料氧化钙-二氧化硅(CaO-SiO₂)存在，如在国际专利申请WO 2008/015117和WO2008/068248中所述。

当使用硅酸钙复合材料作为涂层时，钙与硅的比例(Ca:Si)可以为1:10至3:1。Ca:Si的比例优选为1:5至3:1，更优选为1:3至3:1，最优选为约1:2至3:1。所述硅酸钙可包括硅酸单钙、硅酸二钙或硅酸三钙，其中钙与硅的比例(Ca:Si)应理解为原子比。

通常，所述第一组分芯的外表面的至少30％被所述第二组分涂层涂覆，优选芯的至少50％被涂层涂覆，最优选所述第一组分芯的外表面的70至100％被所述第二组分涂层涂覆。

在一个特别优选的实施方案中，所述颗粒状增白剂是涂覆有硅酸钙的二氧化钛。

根据本发明的颗粒状增白剂可以具有不同的尺寸和形状。所述颗粒可以是球形、片状或不规则形状。颗粒状增白剂的直径通常为10nm至小于50微米，优选为75nm至小于10微米。在一个特别优选的实施方案中，颗粒的直径为100nm至5微米，包括其中包含的所有子范围。对于复合颗粒，在一个优选的实施方案中，所述复合颗粒的直径的至少40％、优选至少60％、最优选75至99.5％是所述芯，包括其中包含的所有子范围。

在另一个优选的实施方案中，所述有益剂是用于牙釉质再矿化的生物矿化剂，其选自以下中的一种或多种：氟化物源、生物分子、蛋白质材料、无定形磷酸钙、α–磷酸三钙、β–磷酸三钙；碳酸钙、缺钙的羟基磷灰石(Ca_10-X(HPO₄)_X(PO₄)_6-X(OH)_2-X,0≤x<1)、磷酸二钙(CaHPO₄)、磷酸二钙二水合物(CaHPO₄·2H₂O)、羟基磷灰石(Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂)、磷酸一钙一水合物(Ca(H₂PO₄)₂·H₂O)、磷酸八钙(Ca₈H₂(PO₄)₆·5H₂O)和磷酸四钙(Ca₄(PO₄)₂O)。优选，所述生物矿化剂是羟基磷灰石。

在一个特别优选的实施方案中，所述有益剂包含或为生物矿化剂与光学剂的组合。优选，所述生物矿化剂是羟基磷灰石，而所述光学剂是颗粒状增白剂。不希望受到理论的束缚，本发明的发明人相信，生物矿化剂的存在有助于光学剂在牙齿表面上的沉积和保持，从而提供增强的益处，如牙齿增白。

本发明的口腔护理组合物可包含单一有益剂或者两种或更多种有益剂的混合物。通常，基于所述口腔护理组合物的总重量，所述有益剂的量为0.25至60重量％，更优选为0.5至40重量％，最优选为1至30重量％，包括其中包含的所有子范围。

当将所述有益剂掺入所述口腔护理组合物中时，氧化锌与有益剂的重量比可以为1:30至20:1，优选为1:20至10:1，最优选为1:15至5:1。

本发明的口腔护理组合物可以包含多种其他本领域常用的成分，以增强物理性质和性能。这些成分包括防腐剂、pH调节剂、甜味剂、颗粒状磨料、聚合物化合物、缓冲剂和盐以缓冲组合物的pH和离子强度，以及它们的混合物。这些成分通常且共计占所述组合物的少于20重量％，优选占所述组合物的0.0至15重量％，最优选为0.01至12重量％，包括其中所包含的所有子范围。

本发明的口腔护理组合物可以在使个人的牙齿受益的方法中使用，其包括将所述组合物施用于个人的牙齿的至少一个表面上，所述益处包括敏感性降低、再矿化、增白及其组合。本发明的口腔护理组合物可以额外地或替代性地用作药物和/或用于制造药物，以提供如本文所述的口腔护理益处，例如用于个人的牙齿的敏感性降低和/或再矿化和/或美白。替代性地并且优选，所述使用是非治疗性的。

优选，所述口腔护理组合物基本上不含水，以防止氧化锌和磷酸二氢钙之间过早的反应。在一个优选的实施方案中，所述口腔护理组合物是单相无水组合物。

在另一个优选的实施方案中，所述口腔护理组合物是包含第一相和第二相的双相组合物，其中氧化锌存在于第一相中，而磷酸二氢钙存在于第二相中。当将有益剂掺入所述口腔护理组合物中时，所述有益剂可以存在于两相中的任一相中。可以同时或依次地向牙齿递送这两个独立的相。在一个优选的实施方案中，同时递送所述相。

通常，所述双相组合物通过双管递送，所述双管具有用于第一相的第一隔室和用于第二相的第二隔室，其允许将两相共挤出。

在一个优选的实施方案中，这种双管的隔室之一围绕着另一个隔室。在这样的实施方案中，一相作为皮层存在，围绕着所述芯中的另一相。在一个特别优选的实施方案中，所述芯是第一相，而所述皮层是第二相。

在另一个优选的实施方案中，这种双管在同一管内并排地具有两个隔室。在这样的实施方案中，同时从管中挤出这两相，该挤出被称为“接触挤出”。可以在这种双管中使用泵头，以从所述管中同时挤压这两相。

所述双相口腔护理组合物可以是包含两个独立的凝胶相的凝胶组合物，一个是第一相，另一个是第二相。输送装置可包括棉棒或托盘，在放置托盘接触牙齿之前，在其上施加所述第一相和第二相。通常包装所述组合物。所述组合物可以牙膏或凝胶的形式包装在常规的塑料层压板、金属管或单室分配器中。可以通过任何物理手段，如牙刷、指尖，或通过施用器将所述组合物直接施加到牙齿表面的敏感区域。

即使用于个人的日常口腔清洁，该组合物也可以是有效的。例如可以将所述组合物刷到牙齿上。该组合物例如可以与牙齿接触1秒至20小时的时间。更优选为1秒至10小时，更优选为10秒至1小时，最优选为30秒至5分钟。该组合物可以每天使用，例如由个人每天使用一次、两次或三次。当所述口腔护理组合物是双相组合物时，在施用期间将所述组合物的两相混合。混合的相通常在牙齿上保留3分钟至10小时，更优选为3分钟至8小时。所述施用可以每天进行。

提供下述实施例以促进对本发明的理解。这些实施例不限制权利要求的范围。

实施例

实施例1

本实施例证明通过结合使用氧化锌和磷酸二氢钙改善了牙本质小管的阻塞。所有成分均以总制剂的重量百分比表示，以活性成分的含量表示。

表1

方法

样品制备

为了评估牙本质小管的阻塞效果，将测试样品与水以4克对8mL水的比例混合以制成浆料。

将人类牙本质牙盘用37％磷酸侵蚀1分钟，然后按照相同的方法通过刷洗将它们用不同的浆料处理。将六个人类牙本质牙盘分成三组(n＝2)。在配备牙刷的刷牙机上用所述浆料刷洗所述牙本质牙盘。刷牙的负荷为170克+/–5克，自动刷洗的速度为150rpm。在刷洗1分钟后，将牙本质牙盘在所述牙膏浆料中浸泡1分钟。然后用蒸馏水冲洗牙本质牙盘，并在37℃和60.0rpm的振荡水浴条件下将其置于模拟的口腔液(SOF)中。浸泡约3至4个小时后，使用与第一步相同的步骤，通过机器用所述浆料刷洗牙本质牙盘。每一天重复刷洗3次，然后将牙本质牙盘在37℃的振荡水浴中于SOF中放置过夜(>12小时)以模仿口腔环境。将所述牙本质样品刷洗14次。

通过结合表2中的成分制备模拟的口腔液：

表2

成分	量/克
		NaCl	16.07
NaHCO<sub>3</sub>	0.7
		KCl	0.448
K<sub>2</sub>HPO<sub>4</sub>·3H<sub>2</sub>O	3.27
		MgCl<sub>2</sub>·6H<sub>2</sub>O	0.0622
1M HCl	40mL
		CaCl<sub>2</sub>	0.1998
Na<sub>2</sub>SO<sub>4</sub>	0.1434
		缓冲液	调节pH至7.0
水	调节至2L

小管阻塞评价标准

不论牙本质牙盘的原始形状如何，都选择正方形(大小为4mm×4mm)，并在50倍放大倍率下拍摄图像。在这个正方形内，选择五个点(每个点的大小为150μm×150μm，中间一个，每个角一个)，并在1000倍放大倍率下观察。按照表3中所述的标准检查小管的阻塞情况。对每个测试组的两个牙本质牙盘进行测量。

表3

评分	小管堵塞
		0	所有的牙本质小管都是开放的
1	<20％的牙本质小管被完全阻塞
		2	20％至50％的牙本质小管被完全阻塞
3	50％至80％的牙本质小管被完全阻塞
		4	80至100％的牙本质小管被完全阻塞
5	所有牙本质小管被完全阻塞

结果

在刷洗14次后，拍摄牙本质牙盘的SEM(扫描电子显微镜)图像。对这些图像进行分析和评分。结果汇总于表4中(误差代表重复测量的标准偏差)。

表4

a.具有不同字母的值显著不同(p<0.01)

结果表明，在刷洗14次后，与分别仅包含氧化锌或磷酸二氢钙的样品1和2相比，包含氧化锌和磷酸二氢钙的组合的样品3显示出明显更优的小管阻塞效果。SEM图像清楚地表明，在用样品3处理后，所有的牙本质小管被大范围阻塞，而对于样品1或2，许多小管仍是开放的。

实施例2

本实施例证明通过结合使用氧化锌和磷酸二氢钙改善了增白颗粒在牙齿表面上的沉积。所有成分均以总制剂的重量百分比表示，以活性成分的含量表示。

表5

b.从KOBO Products Inc.商购获得的涂覆有硅酸钙的二氧化钛

方法

为了评估样品的牙齿增白功效，进行下述体外测试。使用KonicaMinolta-2600D比色计测量白度变化。所述WIO指数是已经被专门针对评价牙齿白度优化的指标(如Journalof Dentistry，第36卷，增补1，2008年，第2至7页所述)。

使用涡流振荡器对测试样品进行预混合，然后将其添加到牙釉质表面上，在刷洗开始时添加水。以4克对8ml水的比例添加测试样品。

按照相同的方法，通过刷洗用不同的样品处理牛牙釉质块。在装配有牙刷的刷牙机上用所述样品刷洗所述牙釉质块。刷牙的负荷为170克+/–5克，自动刷洗的速度为150rpm。在刷洗1分钟后，将所述牙釉质块用蒸馏水清洗并在37℃和60.0rpm的振荡水浴条件下浸泡在SOF中。在浸泡3至4个小时后，使用与第一步相同的程序，通过机器用所述样品刷洗所述牙釉质块。每一天重复刷洗三次，然后将牙釉质块在37℃的振荡水浴中于SOF中放置过夜(>12小时)以模仿口腔环境。在SOF中过夜孵育后，使用与用样品刷洗相同的步骤，通过机器用水刷洗所述牙釉质块。这些步骤被视为一个完整的处理周期。对牙釉质块处理一个周期和三个周期。计算和统计分析WIO值相对于基线的变化(ΔWIO)。

结果

在一个和三个周期后的牙齿增白结果汇总于表6中(误差表示重复测试的标准偏差)。

表6

c.具有不同字母的值显著不同(p<0.05)

样品4是仅包含颗粒的比较实施例。在一个周期和三个周期的处理之后，除所述颗粒外还分别包含氧化锌或磷酸二氢钙的样品5和6显示出与样品4可比较的牙齿增白功效。包含氧化锌和磷酸二氢钙的组合的样品7显示出比其他样品明显更好的牙齿增白功效。

实施例3

本实施例证明通过结合使用氧化锌和磷酸二氢钙改善了羟基磷灰石颗粒在牙齿表面上的沉积。所有成分均以整个制剂的重量百分比表示，以活性成分的含量表示。

表7

方法

按照相同的方法，通过刷洗用不同的样品处理牛牙釉质块。在装配有牙刷的刷牙机上用所述样品刷洗所述牙釉质块。刷牙的负荷为170克+/–5克，自动刷洗的速度为150rpm。在刷洗1分钟后，将牙釉质块用蒸馏水清洗并在37℃和60.0rpm的振荡水浴条件下浸泡在SOF中。在浸泡3至4个小时后，使用与第一步相同的程序，通过机器用所述样品刷洗所述牙釉质块。每一天重复刷洗三次，然后将牙釉质块在37℃的振荡水浴中于SOF中放置过夜(>12小时)以模仿口腔环境。在SOF中过夜孵育后，使用与用样品刷洗相同的步骤，通过机器用水刷洗所述牙釉质块。这些步骤被视为一个完整的处理周期。

结果

对于样品8和9，将所述牙釉质块处理三个周期，然后拍摄牙釉质块的SEM图像。从相应的横截面的SEM图像来看，在用样品9处理之后，在牙釉质块的表面上形成了新的层，而样品8处理的牙釉质块在其表面上没有形成层。

对于样品10和11，对牙釉质块处理1、3、5和7个周期。如实施例2中所述测量白度的变化。处理后牙齿增白的结果汇总于表8中(误差代表重复测量的标准偏差)。

表8

d.具有不同字母的值显著不同(p<0.01)

e.具有不同字母的值显著不同(p<0.01)

在五个周期和七个周期的处理之后，与样品10相比，额外包含羟基磷灰石颗粒的样品11显示出明显更优的牙齿增白效果，这表明增白颗粒在牙齿表面上的沉积效果更好。在三个周期的处理之后，对样品10和11都拍摄SEM图像，其表明在所述牙釉质块的表面上形成了一个新层，并且TiO₂颗粒均匀地嵌在该新形成的层中。使用能量色散X射线光谱法(EDX)进行的分析鉴别出新层中的Ti、Ca、Zn和P元素，表明TiO₂颗粒在牙齿表面上的沉积。

Claims

1.口腔护理组合物，其包含：

a)氧化锌；及

b)磷酸二氢钙；

其中氧化锌和磷酸二氢钙的重量比为10:1至1:5。

2.根据权利要求1所述的口腔护理组合物，其中氧化锌的存在量为所述组合物的0.1至35重量％。

3.根据权利要求1所述的口腔护理组合物，其中氧化锌的存在量为所述组合物的0.5至20重量％。

4.根据权利要求1或2所述的口腔护理组合物，其中磷酸二氢钙的存在量为所述组合物的0.01至20重量％。

5.根据权利要求1或2所述的口腔护理组合物，其中磷酸二氢钙的存在量为所述组合物的0.05至10重量％。

6.根据权利要求1或2所述的口腔护理组合物，其中氧化锌和磷酸二氢钙的重量比为5:1至1:3。

7.根据权利要求1或2所述的口腔护理组合物，其中氧化锌和磷酸二氢钙的重量比为3:1至1:2。

8.根据权利要求1或2所述的口腔护理组合物，其中所述组合物还包含有益剂，所述有益剂选自：光学剂、生物矿化剂、抗菌剂、牙龈保健剂、脱敏剂、抗结石剂、清新剂或其混合物。

9.根据权利要求8所述的口腔护理组合物，其中所述有益剂是选自以下的一种或多种的生物矿化剂：氟化物源、生物分子、蛋白质材料、无定形磷酸钙、α–磷酸三钙、β–磷酸三钙；碳酸钙、缺钙的羟基磷灰石(Ca_10-X(HPO₄)_X(PO₄)_6-X(OH)_2-X,0<x<1)、磷酸二钙(CaHPO₄)、磷酸二钙二水合物(CaHPO₄·2H₂O)、羟基磷灰石(Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂)、磷酸一钙一水合物(Ca(H₂PO₄)₂·H₂O)、磷酸八钙五水合物(Ca₈H₂(PO₄)₆·5H₂O)和磷酸四钙(Ca₄(PO₄)₂O)。

10.根据权利要求8所述的口腔护理组合物，其中所述有益剂是羟基磷灰石。

11.根据权利要求8所述的口腔护理组合物，其中所述有益剂是光学剂。

12.根据权利要求8所述的口腔护理组合物，其中所述有益剂是颗粒状增白剂。

13.根据权利要求12所述的口腔护理组合物，其中所述颗粒状增白剂是复合颗粒。

14.根据权利要求13所述的口腔护理组合物，其中所述复合颗粒是涂覆有硅酸钙的二氧化钛。

15.根据权利要求8所述的口腔护理组合物，其中所述有益剂包括生物矿化剂和光学剂的组合。

16.根据权利要求15所述的口腔护理组合物，其中所述生物矿化剂是羟基磷灰石并且所述光学剂是颗粒状增白剂。

17.根据权利要求8所述的口腔护理组合物，其中所述有益剂的存在量为所述组合物的0.25至60重量％。

18.根据权利要求8所述的口腔护理组合物，其中所述有益剂的存在量为所述组合物的0.5至40重量％。

19.根据权利要求8所述的口腔护理组合物，其中所述氧化锌与所述有益剂的重量比为1:30至20:1。

20.根据权利要求8所述的口腔护理组合物，其中所述氧化锌与所述有益剂的重量比为1:20至10:1。

21.根据权利要求1或2所述的口腔护理组合物，其中所述口腔护理组合物是单相无水组合物。

22.根据权利要求1或2所述的口腔护理组合物，其中所述组合物是包含第一相和第二相的双相组合物，其中所述氧化锌存在于第一相中，并且所述磷酸二氢钙存在于第二相中。

23.根据前述权利要求之一所述的组合物在用于制备降低个人牙齿的敏感性的产品中的用途，所述用途包括将所述组合物施用于个人牙齿的至少一个表面上。

24.根据权利要求10或16所述的组合物在用于制备使个人牙齿矿化的产品中的用途，所述用途包括将所述组合物施用于个人牙齿的至少一个表面上。

25.根据权利要求11-16任一项所述的组合物在用于制备使个人牙齿增白的产品中的用途，所述用途包括将所述组合物施用于个人牙齿的至少一个表面上。