CN111093604B - 口腔护理组合物 - Google Patents

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Abstract

公开了一种口腔护理组合物，其包含生物活性玻璃、选自磷酸二氢钙、半水合硫酸钙或它们的混合物的小管封闭增强剂、磷酸盐源和生理学上可接受的载体，其中生物活性玻璃和小管封闭增强剂以1∶3至30∶1的重量比存在，并且其中磷酸盐源是磷酸三钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸铵、磷酸氢二铵、磷酸二氢铵、磷酸三钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾或它们的混合物。

Description

口腔护理组合物
技术领域
本发明涉及口腔护理组合物，诸如牙膏、牙粉、牙胶、漱口剂等。特别地，本发明涉及包含导致牙齿敏感性降低和/或导致牙齿再矿化的生物活性玻璃的口腔护理组合物。本发明还涉及这种组合物用于治疗个人的牙齿过敏症和/或再矿化和/或增白个体的牙齿的用途。
背景技术
牙齿过敏症是暂时诱导的疼痛感觉，其影响到多达20％的成年人群。过敏的牙齿可能对温度、压力或化学作用敏感。
牙齿的牙本质通常包含称为小管的通道，其在牙齿的内牙髓区域和外牙根表面之间提供渗透流。牙齿过敏症可能与由于牙周病、牙刷磨损或牙本质-牙釉质连接处附近的薄牙釉质的周期性负载疲劳而导致的暴露的牙齿根表面的普遍增加有关。当牙根表面暴露时，牙本质小管也被暴露。
目前接受的牙齿过敏症理论是流体动力学理论，其基于这样的信念：开放暴露的牙本质小管允许流体流过小管。这种流动激发牙髓中的神经末梢。在SEM(扫描电子显微镜)中观察到的敏感牙齿的临床复制品显示不同数目的开放或部分封闭的牙本质小管。
有不同的途径来治疗牙齿过敏症。一条途径是通过使用包含锶离子、钾盐诸如硝酸钾、碳酸氢钾、氯化钾等的“神经去极化剂”来降低敏感牙齿中神经的兴奋性。这些神经去极化剂通过干扰疼痛刺激的神经传导起作用，使神经较不敏感。
另一条途径是使用完全或部分封闭小管的“小管封闭剂”，诸如聚苯乙烯珠粒、磷灰石、聚丙烯酸类、矿物锂蒙脱石粘土等。这些小管封闭剂通过物理地封闭封闭牙本质小管的暴露端而起作用，从而减少牙本质流体运动，并减少与流体动力学理论描述的剪切应力相关的刺激。
已经开发了生物活性和生物相容性玻璃作为骨替代材料。研究表明这些玻璃可以在生理系统中诱导或帮助成骨。已知单独或掺入口腔护理组合物中的生物活性玻璃可再矿化牙齿。掺入到这些口腔护理组合物中的生物活性玻璃将再矿化离子释放到牙齿表面上，并帮助封闭开放的小管、降低牙齿敏感性和重建牙釉质层。
本发明人现已出乎意料地发现，包含生物活性玻璃、小管封闭增强剂和磷酸盐源的口腔护理组合物对于治疗牙齿过敏症更有效。所述口腔护理组合物表现出优异的小管封闭功效以降低牙齿敏感性。此外，这样的组合物还增强牙齿再矿化功效和/或有益剂在牙齿表面上的沉积，以进一步有益于个人的牙齿。
其他信息
US6,338,751B1公开了一种新型的二氧化硅系生物活性玻璃组合物，其可以与递送剂如牙膏、凝胶唾液等结合使用，该递送剂具有<90μm的粒度范围，其可以由于钙和磷从芯核二氧化硅颗粒的立即和长期离子释放而与体液形成快速和连续的反应，从而产生沉积在牙本质小管上和牙本质小管中的稳定结晶碳酸羟基磷灰石层，用于立即和长期降低牙本质过敏症。
US6,365,132公开了增白牙齿的方法，包括用有效量的颗粒状生物活性玻璃接触牙齿。
US6,190,643公开了通过用生物活性玻璃进行处理来降低有害口腔微生物存活性和增白牙齿的方法。
WO2010/041073公开了包含生物活性玻璃和水溶性聚合物的膜和将这种膜用于牙齿再矿化的方法。
上述其他信息没有描述包含生物活性玻璃、小管封闭增强剂和磷酸盐源的口腔护理组合物，其中生物活性玻璃和小管封闭增强剂以1∶3至30∶1的重量比存在，并且其中磷酸盐源是磷酸三钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸铵、磷酸氢二铵、磷酸二氢铵、磷酸三钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾或它们的混合物。特别地，这种口腔护理组合物具有优异的小管封闭功效，并且对于治疗牙齿过敏症更有效。
测试和定义
洁齿剂
出于本发明目的，“洁齿剂”是指用于清洁口腔中牙齿或其他表面的糊剂、粉剂、液体、胶或其他配制物。
牙膏
出于本发明目的，“牙膏”是指与牙刷一起使用的糊剂或凝胶洁齿剂。特别优选的是适于通过刷涂约2分钟来清洁牙齿的牙膏。
粒度
出于本发明目的，“粒度”是指D50粒度。颗粒材料的D50粒度是指50重量％的粒径更大且50％重量的粒径更小的粒径。
复合颗粒
出于本发明目的，“复合颗粒”是指包含第一组分芯核和第二组分涂层的颗粒，其中芯核和涂层由不同材料组成。
折射率
折射率是在25℃的温度和589nm的波长下被引用的折射率。
pH
pH是在大气压和25℃的温度下引用的pH。当提及口腔护理组合物的pH时，这意味着当5重量份的组合物在25℃下被均匀分散和/或溶解在20重量份纯水中时所测量的pH。特别地，可以通过将5g口腔护理组合物与20mL水手动混合30秒，然后立即使用指示器或pH计测试pH值。
溶解度
出于本发明目的，“可溶性的”和“不溶性的”是指源(例如，钙盐)在25℃和大气压下在水中的溶解度。“可溶性的”是指溶解在水中得到浓度至少为0.1摩尔/升的溶液的源。“不溶性的”是指溶解在水中得到浓度小于0.001摩尔/升的溶液的源。因此，“微溶性的”定义为指溶解在水中得到浓度大于0.001摩尔/升和小于0.1摩尔/升的溶液的源。
基本上不含
出于本发明目的，“基本上不含”是指基于口腔护理组合物的总重量小于3.0重量％，优选小于2.0重量％，更优选小于1.0重量％，最优选小于0.5重量％，包括其中包含的所有范围。
两相
出于本发明目的，“两相”是指具有物理上分离的两个独立相的组合物。
无水组合物
出于本发明目的，“无水组合物”是指组合物的含水量小于口腔护理组合物总重量的3.0％，优选小于2.0％，更优选小于1.0％，最优选小于0.5％。
粘度
牙膏的粘度是在室温(25℃)下用布式Brookfield粘度计、4号转轴和5rpm的速度下获得的值。除非另有说明，粘度数值以厘泊(cP＝mPa.s)引用。
再矿化
出于本发明目的，“再矿化”是指在牙齿上(包括牙齿上10纳米-20微米，优选75纳米-10微米，最优选150纳米-5微米厚的层，包括其中包含的所有范围)原位(即在口腔中)产生磷酸钙，以降低牙齿敏感性、龋齿的可能性，再生牙釉质和/或通过产生这种新磷酸钙而增白改善牙齿外观。
其他
除了在实施例中或在另外明确指明的情况下，本说明书中指明材料的量或反应条件、材料的物理性质和/或用途的所有数字可以任选地理解为用词语“约”修饰。
除非另有说明，所有量均以最终口腔护理组合物的重量计。
应当注意，在指定任何值的范围时，任何特定的上限值均可以与任何特定的下限值相关联。
为了避免疑问，词语“包含”旨在表示“包括”，但不一定是“由...构成”或“由...组成”。换句话说，所列出的步骤或选项不必是穷举的。
在本文发现的本发明的公开内容被认为覆盖了在权利要求中发现的彼此多重从属的所有实施方案，而不管可以在没有多重从属或冗余的情况下发现的权利要求的事实。
在公开了关于本发明的特定方面(例如本发明的组合物)的特征的情况下，这样的公开内容也被认为通过加以必要的变而适用于本发明的任何其它方面(例如本发明的方法)。
发明内容
在第一方面，本发明涉及口腔护理组合物，其包含：
a)生物活性玻璃；
b)小管封闭增强剂，选自磷酸二氢钙、半水合硫酸钙或它们的混合物；
c)磷酸盐源；以及
d)生理学上可接受的载体；
其中生物活性玻璃和小管封闭增强剂以1∶3至30∶1的重量比(a∶b)存在；以及
其中磷酸盐源是磷酸三钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸铵、磷酸氢二铵、磷酸二氢铵、磷酸三钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾或它们的混合物。
在第二方面，本发明涉及包含本发明第一方面的口腔护理组合物的经包装的口腔护理产品。
在第三方面，本发明涉及降低个人牙齿的敏感性和/或再矿化牙齿和/或增白牙齿的方法，该方法包含将第一方面的任何实施方案的口腔护理组合物施涂于个人牙齿的至少一个表面的步骤。
通过考虑下面的详细描述和实施例，本发明的所有其他方面将变得更加清楚明白。
发明详述
本发明人现已出乎意料地发现，包含生物活性玻璃、小管封闭增强剂和磷酸盐源的口腔护理组合物对于治疗牙齿过敏症更有效。所述口腔护理组合物表现出优异的小管封闭功效以降低牙齿敏感性。此外，这样的组合物还增强了牙齿再矿化功效和/或有益剂在牙齿表面上的沉积，以进一步有益于个人的牙齿。
生物活性玻璃是一组表面反应性玻璃-陶瓷生物材料，其包含SiO2、CaO、P2O5、Na2O和少量表现出生物活性的其他氧化物。这些玻璃的生物活性是在生理条件下在玻璃表面上发生复杂反应的结果，其导致在玻璃表面形成碳酸羟基磷灰石。生物活性玻璃通常具有基本分子式CaO-P2O5-Na2O-SiO2。所述生物活性玻璃可通过熔融法或溶胶-凝胶处理制备(参见例如Hench，J.Am.Ceram.Soc.,81,7,1705-28(1998)和Hench，Biomaterials，19(1998)，1419-1423)。
适用于本发明的生物活性玻璃仅限于其可在口中使用的程度。合适的生物活性玻璃例如被在描述以下之中：WO 2010/041073(BIOFILM LTD)、WO 2009158564(NOVAMINTECHNOLOGY INC)、WO 99/13852(UNIVMARYLAND)、WO 2005/063185(NOVAMIN TECHNOLOGYINC)、WO 96/10985(BIOXID OY)、WO 97/27148(UNIVMARYLAND)、US9168272B2(QUEEN MARYAND WESTFIELDCOLLEGE)和/或US 2016/0051457(QUEEN MARY AND WESTFIELD COLLEGE)，所有这些国际申请全部通过引用结合在此。
通常，生物活性玻璃包含40-96重量％的二氧化硅(SiO2)、0-35重量％的氧化钠(Na2O)、4-46重量％的氧化钙(CaO)和1-15重量％的氧化磷(P2O5)。更优选地，生物活性玻璃包含40-60重量％的二氧化硅(SiO2)、5-30重量％的氧化钠(Na2O)、10-35重量％的氧化钙(CaO)和1-12重量％的氧化磷(P2O5)。生物活性玻璃还可以包含一种或多种选自以下的元素：K、Ca、Mg、B、Sr、Ti、Al、N、Ag或F。
生物活性玻璃还可包含抗微生物金属离子，包括但不限于银、铜和锌离子。优选地，这些盐的含量为0-15重量％。
最优选的生物活性玻璃是FDA批准并称为活性玻璃的原始生物活性玻璃，其也称为45S5。/>45S5包含45重量％的二氧化硅、24.5重量％的氧化钠、24.5重量％的氧化钙和6重量％的氧化磷。适用于本发明的/>45S5是例如可以从KunshanChinese Technology New Materials Co.,LTD.商购得到的。
生物活性玻璃可以是颗粒状物，因为这允许与牙齿组织有最大表面积的接触。因此，优选该组合物包含含有硅酸钙的颗粒。优选10-100重量％，特别是25-100重量％，最特别是70-100重量％的用于本发明的包含生物活性玻璃的颗粒的粒度为100纳米-50微米，优选500纳米-30微米，更优选700纳米-20微米，最优选1微米-15微米。
通常，本发明的口腔护理组合物包含基于口腔护理组合物的总重量的0.1-80重量％，更优选0.2-50％，最优选1-30％的生物活性玻璃，并且包括其中包含的所有范围。
适用于本发明的小管封闭增强剂仅限于其可在口中使用的程度。在一个优选的实施方案中，小管封闭增强剂在口中提供大量的钙离子，并且便宜且丰富。在特别优选的实施方案中，除了包括在组合物中的生物活性玻璃之外，小管封闭增强剂是钙盐。
已经发现，在本发明中用作小管封闭增强剂的材料是生物相容的，并且在水中经历快速反应，并完全再吸收到牙齿的牙本质和/或牙釉质上。因此，它可用于帮助口腔护理活性物质如生物活性玻璃沉积到牙本质上和/或牙本质小管中，以诱导原位产生封闭牙本质小管和/或它们暴露的开口端的磷酸钙。
可用于本发明的小管封闭增强剂类型的说明性但非限制性的实例包括例如硫酸钙半水合物、磷酸二氢钙、磷酸氢钙、它们的混合物等。在特别优选的实施方案中，小管封闭增强剂是半水合硫酸钙、磷酸二氢钙或它们的混合物。最优选地，小管封闭增强剂是磷酸二氢钙。
通常，本发明的口腔护理组合物包含基于口腔护理组合物总重量的0.01-20重量％，更优选0.1-15重量％，还更优选0.1-10重量％，最优选0.2-5重量％的小管封闭增强剂，并且包括其中包含的所有范围。
口腔护理组合物包含重量比为1∶3至30∶1，优选1∶3至20∶1，更优选1∶1.5至15∶1，最优选1∶1至10∶1的生物活性玻璃和小管封闭增强剂。
可用于本发明的磷酸盐源仅限于其可用于适合在口中使用的组合物中的程度。除了包括在组合物中的小管封闭增强剂之外，磷酸盐源还存在于口腔护理组合物中。所述磷酸盐源能够提供磷酸盐离子，以与生物活性玻璃和/或小管封闭增强剂反应，以产生磷酸钙原位反应产物，该产物是用于羟基磷灰石形成的前体。
适用于本发明的磷酸盐源包括磷酸三钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸铵、磷酸氢二铵、磷酸二氢铵、磷酸三钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、它们的混合物等。所述磷酸盐源优选是水溶性的。
当使用时，基于口腔护理组合物的总重量，磷酸盐源通常占口腔护理组合物的0.1-40重量％，更优选0.5-30重量％，最优选1-20重量％，并且包括其中包含的所有范围。在优选的实施方案中，所用的磷酸盐源是磷酸三钠和磷酸二氢钠，磷酸三钠与磷酸二氢钠的重量比为1∶4至4∶1，优选1∶3至3∶1，最优选1∶2至2∶1，包括其中包含的所有比例。在另一个优选的实施方案中，所用的磷酸盐源是或至少包含磷酸二氢钠。在另一个优选的实施方案中，磷酸盐源是磷酸二氢钾、磷酸氢二钾或它们的混合物。
优选地，磷酸盐源导致口腔组合物的pH为4.0-10.0，更优选5.0-8.0，最优选5.5-7.5。
口腔护理组合物优选包含重量比为1∶10至30∶1，更优选1∶5至20∶1，最优选1∶3至15∶1的生物活性玻璃和磷酸盐源。
本发明的组合物是口腔护理组合物，并且通常包含生理学上可接受的载体。载体优选至少包含表面活性剂、增稠剂、湿润剂或其组合。
优选地，口腔护理组合物包含表面活性剂。优选地，该组合物包含按组合物的重量计至少0.01％，更优选至少0.1％，最优选0.5％至7％的表面活性剂。合适的表面活性剂包括阴离子表面活性剂，诸如以下的钠盐、镁盐、铵盐或乙醇胺盐：C8至C18烷基硫酸盐(例如月桂基硫酸钠)、C8至C18烷基磺基琥珀酸盐(例如二辛基磺基琥珀酸钠)、C8至C18烷基磺基乙酸盐(例如月桂基磺基乙酸钠)、C8至C18烷基肌氨酸盐(例如月桂基肌氨酸钠)、C8至C18烷基磷酸盐(其可以任选包含高达10个环氧乙烷和/或环氧丙烷单元)以及硫酸化甘油单酯。其它适合的表面活性剂包括非离子型表面活性剂，诸如任选地聚乙氧基化的脂肪酸脱水山梨糖醇酯，乙氧基化的脂肪酸，聚乙二醇的酯，脂肪酸甘油单酯和甘油二酯的乙氧基化物，以及环氧乙烷/环氧丙烷嵌段聚合物。其它合适的表面活性剂包括两性表面活性剂，诸如甜菜碱或磺基甜菜碱。也可以使用任何上述材料的混合物。更优选地，表面活性剂包括或者是阴离子表面活性剂。优选的阴离子表面活性剂是月桂基硫酸钠和/或十二烷基苯磺酸钠。最优选地，表面活性剂是月桂基硫酸钠、椰油硫酸钠、椰油酰氨基丙基甜菜碱、甲基椰油酰基牛磺酸钠或它们的混合物。
增稠剂也可用于本发明中，并且仅限于可将增稠剂加入到适合在口中使用的组合物中的程度。可用于本发明的增稠剂类型的说明性实例包括羧甲基纤维素钠(SCMC)、羟乙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、黄蓍胶、阿拉伯胶、刺梧桐树胶、藻酸钠、角叉菜胶、瓜尔胶、黄原胶、爱尔兰藓、淀粉、改性淀粉、包括二氧化硅气凝胶的二氧化硅基增稠剂、硅酸镁铝(例如Veegum)、卡波姆(交联的丙烯酸酯)及它们的混合物。
通常，黄原胶和/或羧甲基纤维素钠和/或卡波姆是优选的。当使用卡波姆时，需要重均分子量为至少700,000的那些，优选分子量为至少1,200,000的那些，最优选分子量为至少约2,500,000的那些。这里也可以使用卡波姆的混合物。
在特别优选的实施方案中，卡波姆是Synthalen PNC，Synthalen KP或它们的混合物。它被描述为高分子量和交联的聚丙烯酸，并通过CAS号9063-87-0标识。这些类型的材料可从供应商如Sigma商购购得。
在另一个特别优选的实施方案中，使用的羧甲基纤维素钠(SCMC)是SCMC 9H。它被描述为纤维素衍生物的钠盐，其中羧甲基结合到吡喃葡萄糖骨架单体的羟基上，并通过CAS号9004-32-4标识。其可从供应商如Alfa Chem商购购得。
在另一个特别优选的实施方案中，增稠剂是黄原胶。
基于组合物的总重量，增稠剂通常占口腔护理组合物的0.01-约10重量％，更优选0.1-9重量％，最优选0.1-5重量％，并且包括其中包含的所有范围。
当本发明的口腔护理组合物是牙膏或凝胶时，其粘度通常为约30,000-180,000厘泊，优选60,000-170,000厘泊，最优选65,000-165,000厘泊。
合适的湿润剂优选用于本发明的口腔护理组合物中，它们包括例如甘油、山梨醇、丙二醇、双丙甘醇、双甘油、三醋精、矿物油、聚乙二醇(优选PEG-400)、链烷二醇如丁二醇和己二醇、乙醇、戊二醇或它们的混合物。甘油、聚乙二醇、山梨醇或它们的混合物是优选的湿润剂。
湿润剂可以以口腔护理组合物的10-90重量％存在。更优选地，基于组合物总重量，载体湿润剂占组合物的25-80重量％，最优选30-60重量％，包括其中包含的所有范围。
口腔护理组合物可进一步包含有益剂，该有益剂通常被递送至人牙齿和/或口腔，包括牙龈，以增强或改善那些牙组织的特性。关于可用于本发明的有益剂的唯一限制是其适合在口中使用。除了包括在组合物中的生物活性玻璃和小管封闭增强剂之外，有益剂还存在于口腔护理组合物中。
通常，有益剂选自光学剂、生物矿化剂、抗菌剂、牙龈健康剂、脱敏剂、抗结石剂、鲜味剂或它们的混合物。优选地，有益剂选自光学剂、生物矿化剂、抗菌剂、牙龈健康剂、鲜味剂或它们的混合物。
例如，诸如着色剂如增白剂和颜料的光学剂。优选地，当使用时，颜料是在CIELAB系统中具有220至320度的色彩角h的紫色或蓝色。这些颜料可选自在国际色别索引中列出的那些中的一种或多种，其被列出为颜料蓝1直到颜料蓝83，以及颜料紫1直到颜料紫56。在另一个优选的实施方案中，光学剂可选自以下中的一种或多种：云母、干涉云母、氮化硼、聚(甲基丙烯酸甲酯)片、复合微球、二氧化钛涂覆的玻璃片、反蛋白石、胆甾醇型液晶、光子球、空心球和氧化锌。牙齿釉质再矿化的生物矿化剂可以选自以下中的一种或多种：氟化物源、生物分子、蛋白质材料、无定形磷酸钙、α-磷酸三钙、β-磷酸三钙、缺钙羟基磷灰石Ca10-X(HPO4)X(PO4)6-X(OH)2-X(0≤x＜1)、磷酸二钙(CaHPO4)、磷酸二钙二水合物(CaHPO4·2H2O)、羟基磷灰石(Ca10(PO4)6(OH)2)、磷酸一钙一水合物(Ca(H2PO4)2·H2O)、磷酸八钙(Ca8H2(PO4)6·5H2O)和磷酸四钙(Ca4(PO4)2O)。抗菌剂可以选自以下中的一种或多种：金属盐(其中金属选自锌、铜、银或它们的混合物)、三氯生、三氯生单磷酸盐、三氯卡班、姜黄素、季铵化合物、双胍类化合物和长链叔胺，优选锌盐，包括氧化锌、氯化锌、乙酸锌、抗坏血酸锌、硫酸锌、硝酸锌、柠檬酸锌、乳酸锌、过氧化锌、氟化锌、硫酸锌铵、溴化锌、碘化锌、葡萄糖酸锌、酒石酸锌、琥珀酸锌、甲酸锌、苯酚磺酸锌、水杨酸锌、甘油磷酸锌或它们的混合物。牙龈健康剂可以选自抗炎剂、噬菌斑缓冲剂、生物分子、蛋白质材料、维生素、植物提取物和姜黄素中。鲜味剂可以是选自薄荷、留兰香、薄荷醇、植物油、丁香油和柑橘油中的一种或多种风味剂。
有益剂优选是颗粒状的，因为这允许与牙齿组织的接触有最大表面积。
在优选的实施方案中，有益剂是用于牙齿增白的颗粒状增白剂。
通常，颗粒状增白剂包含适于物理地和立即改善牙齿特性，特别是增白牙齿的材料。为了提供优异的增白效果，材料优选具有至少1.9，更优选至少2.0，甚至更优选至少2.2，甚至还更优选至少2.4和最优选至少2.5的高折射率。对材料的最大折射率没有特别限制，但优选至多4.0。优选地，该材料具有1.9至4.0的折射率。
特别合适的材料是金属化合物，优选其中金属选自锌(Zn)、钛(Ti)、锆(Zr)或其组合的化合物。优选地，金属化合物是(或至少包含)金属氧化物，诸如二氧化钛(TiO2)、氧化锌(ZnO)、二氧化锆(ZrO2)或其组合。此外，颗粒状增白剂还可包含非金属氧化物，诸如钛酸锶和硫化锌。
在优选的实施方案中，颗粒状增白剂包含金属氧化物、非金属氧化物或其组合，其量为增白剂的至少50重量％，更优选至少70重量％，还更优选80-100重量％，最优选85-95重量％。在特别优选的实施方案中，颗粒状增白剂是基于增白剂总重量的至少50重量％的二氧化钛，最优选60-100重量％，并且包括其中包含的所有范围。在另一个特别优选的实施方案中，颗粒状增白剂微溶于或不溶于水，但最优选不溶于水。
在优选的实施方案中，颗粒状增白剂是复合颗粒。可以使用有效介质理论、基于组分的折射率和体积分数来计算包含多于一种材料的复合颗粒的折射率，如例如WO2009/023353中所描述的。
复合颗粒包含第一组分芯核和第二组分涂层。通常，复合颗粒的芯核包含适于物理地和立即改善牙齿特性，特别是增白牙齿的材料。为了提供优异的增白效果，材料优选具有至少1.9，更优选至少2.0，甚至更优选至少2.2，甚至还更优选至少2.4和最优选至少2.5的高折射率。对材料的最大折射率没有特别限制，但优选至多4.0。优选地，该材料具有从1.9至4.0范围内的折射率。
特别合适的材料是金属化合物，优选其中金属选自锌(Zn)、钛(Ti)、锆(Zr)或其组合的化合物。优选地，金属化合物是(或至少包含)金属氧化物，诸如二氧化钛(TiO2)、氧化锌(ZnO)、二氧化锆(ZrO2)或其组合。此外，复合颗粒的芯核还可以包含非金属氧化物，诸如钛酸锶和硫化锌。
复合颗粒的芯核通常基于复合颗粒的总重量占复合颗粒的3-98重量％，优选6-65重量％，最优选10-55重量％，并且包括其中包含的所有范围。在优选的实施方案中，芯核包含金属氧化物、非金属氧化物或其组合，其量为所述芯核重量的至少50％，更优选至少70％，还更优选80-100％，最优选85-95％。在特别优选的实施方案中，芯核为基于第一组分芯核的总重量的至少50重量％的二氧化钛，最优选60-100重量％。
第二组分涂层包含适于粘附到牙釉质、牙本质或两者上的材料。在一个优选的实施方案中，第二组分涂层适合于与磷酸根离子相互作用，以产生很好地粘附到牙釉质、牙本质或两者上的钙和磷酸盐的原位反应产物。
通常，涂层材料包含元素钙和任选存在的其他金属，如钾、钠、铝、镁及它们的混合物，由此这些任选的金属以例如硫酸盐、乳酸盐、氧化物、碳酸盐或硅酸盐提供。任选地，涂层材料可以是氧化铝或二氧化硅。在优选的实施方案中，涂层材料适于为牙齿提供长期的生物或化学改善(例如，导致羟基磷灰石形成)。优选地，基于涂层中金属的总重量，所使用的涂层包含至少50重量％的元素钙，最优选至少65重量％的元素钙。在特别优选的实施方案中，基于第二组分涂层中金属的总重量，涂层中的金属是80-100重量％的元素钙，并且包括其中包含的所有范围。在另一个特别优选的实施方案中，芯核和涂层微溶于或不溶于水，但最优选不溶于水。
在特别希望的实施方案中，第二组分涂层可包含例如磷酸钙、氧化钙、碳酸钙、氢氧化钙、硫酸钙、羧甲基纤维素钙、藻酸钙、柠檬酸钙盐、硅酸钙、它们的混合物等。在另一个期望的实施方案中，涂层中的钙源包含硅酸钙。
在又另一个优选的实施方案中，涂层可以包含源自不溶性硅酸钙的元素钙，该硅酸钙作为复合材料氧化钙-二氧化硅(CaO-SiO2)存在，如在公开为WO 2008/015117和WO2008/068248的国际专利申请中所描述的。
当使用硅酸钙复合材料作为涂层时，钙与硅的比例(Ca∶Si)可以为1∶10至3∶1。Ca∶Si之比优选为1∶5至3∶1，更优选1∶3至3∶1，最优选约1∶2至3∶1。硅酸钙可包含硅酸一钙、硅酸二钙或硅酸三钙，其中钙与硅的比例(Ca∶Si)应理解为原子比。
通常，第一组分芯核的外表面积的至少30％涂覆有第二组分涂层，优选核的至少50％涂覆有所述涂层，最优选第一组分芯核的外表面积的70-100％涂覆有第二组分涂层。
在特别优选的实施方案中，颗粒状增白剂是用硅酸钙涂覆的二氧化钛。
根据本发明的颗粒状增白剂可以具有不同的尺寸和形状。颗粒可以是球形、片状或不规则形状的形式。颗粒状增白剂的直径通常为10纳米-小于50微米，优选75纳米-小于10微米。在特别优选的实施方案中，颗粒的直径为100纳米-5微米，包括其中包含的所有范围。粒度可以例如通过动态光散射(DLS)测量。对于复合颗粒，在优选的实施方案中，复合颗粒的至少40％，优选至少60％，最优选75-99.5％是芯核，包括其中包含的所有范围。
本发明的口腔护理组合物可包含单一的有益剂或两种或多种有益剂的混合物。通常，有益剂的存在量为口腔护理组合物总重量的0.25-60％，更优选0.5-40％，最优选1-30％，包括其中包含的所有范围。
当有益剂被掺入口腔护理组合物中时，生物活性玻璃与有益剂的相对重量比通常为1∶10至30∶1，更优选1∶5至10∶1，最优选1∶3至5∶1。
发现本发明的口腔护理组合物可有效封闭牙本质小管以降低牙齿敏感性。不希望受理论的束缚，本发明人相信这可能是因为生物活性玻璃与磷酸盐源反应形成磷酸钙，该磷酸钙可能对牙齿的牙本质和/或牙釉质具有亲合性。本发明的小管封闭增强剂可以进一步促进生物活性玻璃沉积到牙本质上和/或牙本质小管中，以诱导原位产生磷酸钙，该磷酸钙封闭牙本质小管和/或它们的开口端，这增强了小管封闭功效。当有益剂包括在口腔护理组合物中时，有益剂周围磷酸钙的再矿化通过增强它们对剪切力的耐受性而进一步帮助这些有益剂保留在牙齿表面上。
本发明的口腔护理组合物可以含有本领域中常用的各种其他成分以增强物理性质和性能。这些成分包括防腐剂、pH调节剂、甜味剂、颗粒状磨料、聚合化合物、缓冲剂和盐以缓冲组合物的pH和离子强度，及它们的混合物。这些成分通常并共同构成组合物的小于20重量％，优选0.0-15重量％，最优选0.01-12重量％，包括其中包含的所有范围。
本发明的口腔护理组合物可用于有益于个人牙齿的方法中，该方法包含将组合物施涂于个人牙齿的至少一个表面，所述益处包括降低的敏感性、再矿化、增白及其组合。本发明的口腔护理组合物可以另外地或替代地用作药物和/或用于制备用于提供如本文所述的口腔护理益处的药物，诸如用于降低个人牙齿的敏感性。或者且优选地，该用途是非治疗性的。
在优选的实施方案中，口腔护理组合物是单相无水组合物。该组合物基本上不含水，以防止生物活性玻璃和磷酸盐源之间的过早反应。
在另一个优选的实施方案中，口腔护理组合物是包含第一相和第二相的两相组合物，其中生物活性玻璃和小管封闭增强剂存在于第一相中，而磷酸盐源存在于第二相中。两相通过处于独立的相而在物理上彼此分离。向牙齿递送两个独立相可以是同时的或顺序的。在优选的实施方案中，同时递送各相。当需要两相口腔护理组合物时，水可以用作载体(与增稠剂和/或本文所述的其他载体一起)，并构成两相组合物中各相的余量。
当使用两相组合物时，第一相和第二相不应该彼此接触直到被分配使用。在使用中，优选在将两相施涂到牙齿上之前将两相混合以形成混合物。通常，该混合物中第一相和第二相的重量比为1∶3至10∶1，更优选1∶2至7∶1，最优选1∶1.5至5∶1。
通常，通过具有用于第一相的第一隔室和用于第二相的第二隔室的双管递送所述两相组合物，这允许两相的共挤出。
在优选实施方案中，这种双管的其中一个隔室围绕另一个隔室。在这样的实施方案中，一个相作为鞘存在，其包围芯核中的另一个相。在特别优选的实施方案中，芯核是第一相，而鞘是第二相。
在另一优选实施方案中，这种双管具有在同一管内并排的两个隔室。在这样的实施方案中，两相作为一个相从管中挤出，这样的挤出被称为“接触挤出”。在这种双管中可以用泵头，用于将来自管的两个相挤压为一个。
两相口腔护理组合物可以是包含两个独立凝胶相的凝胶组合物，第一个是第一相，而第二个是第二相。输送装置可以包括棉杆或托盘，在将托盘置于与牙齿接触之前，在棉杆或托盘上施涂第一相和第二相。
本发明的口腔护理组合物通过制备口腔护理组合物的常规方法制备。这些方法包括在中等剪切和大气压下混合这些成分。
通常组合物会被包装。在牙膏或凝胶形式中，组合物可以包装在常规塑料层压材料、金属管或单室分配器中。可以通过任何物理手段如牙刷、指尖或通过直接施涂到敏感区域的施涂器将组合物施涂到牙齿表面。在液体漱口剂形式中，组合物可以包装在瓶、小袋或其他方便的容器中。
即使当用于个人日常口腔卫生例程时，该组合物也可以是有效的。例如，可以将组合物刷涂到牙齿上。组合物可以例如与牙齿接触1秒至20小时的时段。更优选1秒至10小时，还更优选10秒至1小时，最优选30秒至5分钟。组合物可以每天使用，例如由个人每天使用一次、两次或三次。当口腔护理组合物是两相组合物时，在施涂期间混合组合物的两个相。混合相通常留在牙齿上3分钟至10小时，更优选3分钟至8小时。可以每月施涂一至五次。
提供下列实施例来便于理解本发明。提供这些实施例不是用于限制权利要求的范围。
具体实施方式
实施例
实施例1
该实施例证明通过使用生物活性玻璃与磷酸二氢钙的小管封闭增强剂的组合，改善了牙本质小管的封闭。所有成分均以总配方的量表示，并表示为活性成分的水平。
表1
a)从Kunshan Chinese Technology New Materials Co.,LTD可商购得到的生物活性玻璃(45s生物玻璃)
方法
为了评价牙本质小管的封闭功效，通过将粉末与水或磷酸二氢钠溶液混合20秒来制备新鲜浆液，并立即使用。
用37％的磷酸腐蚀人牙本质盘1分钟，然后按照相同的方案通过刷涂用不同的浆液处理人牙本质盘。将6个人类牙本质盘分成3组(n＝2)。在装备有牙刷的刷牙机器下，用浆液刷涂牙本质盘。刷牙的负荷为170g+/-5g，以150rpm的速度操作自动刷涂。刷涂1分钟后，将牙本质盘浸泡在牙膏浆液中1分钟。然后将牙本质盘置于50mL去离子水中，并在平板振荡器上以150rpm搅拌10个行程。然后在37℃和60.0rpm的振荡水浴条件下将盘浸泡在模拟口腔液(SOF)中超过3小时。之后，使用与第一步中相同的程序，通过机器用浆液刷涂牙本质盘。在一天内重复3次刷涂，然后将牙本质盘在37℃的振荡水浴中在SOF中保持过夜(>12小时)以模拟口腔环境。3次刷涂后，用扫描电子显微镜(SEM，Hitachi S-4800，日本)对牙本质样品进行表征。
模拟口腔液通过组合表2中的成分来制备∶
表2
成分 量/g
NaCl 16.07
NaHCO3 0.7
KCl 0.448
K2HPO4*3H2O 3.27
MgCl2*6H2O 0.0622
1M HCl 40mL
CaCl2 0.1998
Na2SO4 0.1434
缓冲剂 调节pH至7.0
水 余量至2L
小管封闭的评分标准
不管牙本质盘的原始形状如何，选择正方形(具有4mm×4mm的尺寸)并且在50x放大倍数下捕获一个图像。在该正方形内，选择5个点(每个具有150μm×150μm的尺寸，一个在中间，每个角落各一个)，并在1000x放大倍数下观察。小管的封闭性按照表3中描述的标准进行评价。对每个测试组的两个牙本质盘进行测量。
表3
评分 小管封闭
0 所有牙本质小管都是敞开的。
1 <20％的牙本质小管被完全封闭。
2 0至50％的牙本质小管被完全封闭。
3 50至80％的牙本质小管被完全封闭。
4 80-100％的牙本质小管被完全封闭。
5 所有的牙本质小管被完全封闭。
结果
3次刷涂后，拍摄牙本质盘的SEM图像。对图像进行分析和评分。结果总结于表4中(误差表示重复测量的标准误差)。
表4
与不包含小管封闭增强剂的样品1相比，用样品2处理的牙本质盘的牙本质小管的填充明显更好(p<0.05)。对于样品1，可以看出许多牙本质小管仍然是敞开的。与其他样品相比，包含额外的磷酸盐源的样品3显示出甚至更好的小管封闭功效(p<0.01)，小管被广泛地封闭。
实施例2
该实施例证明通过使用生物活性玻璃与半水合硫酸钙的小管封闭增强剂的组合，改善了牙本质小管的封闭。所有成分均以总配方的量表示，并表示为活性成分的水平。
表5
方法
使用与实施例1所述相同的方案评价牙本质小管的封闭功效。将牙本质样品刷涂3次。
结果
3次刷涂后，拍摄牙本质盘的SEM图像。对图像进行分析和评分。结果总结于表6中(误差表示重复测量的标准偏差)。
表6
b.具有不同字母的值显著不同(p<0.01)。
结果表明，在3次刷涂之后，与仅包含生物活性玻璃的样品4相比，包含生物活性玻璃和小管封闭增强剂的组合的样品5显示出明显更好的小管封闭功效。包含额外磷酸盐源的样品8在所有样品中显示出最好的小管封闭功效。SEM图像清楚地显示所有牙本质小管在用样品8处理后被封闭。
实施例3
该实施例证明通过使用不同的磷酸钙盐的牙本质小管的封闭。所有成分均以总配方的量表示，并表示为活性成分的水平。
表7
方法
使用与实施例1所述相同的方案评价牙本质小管的封闭功效。将牙本质样品刷涂3次。
结果
3次刷涂后，拍摄牙本质盘的SEM图像。对图像进行分析和评分。结果总结于表8中(误差表示重复测量的标准偏差)。
表8
c.具有不同字母的值显著不同(p<0.01)。
与其他样品相比，其包含磷酸二氢钙的样品9显示出明显更好的小管封闭功效(p<0.01)。SEM图像清楚地显示所有牙本质小管在用样品9处理后被广泛地封闭。

Claims (20)

1.一种口腔护理组合物，其包含：
a)生物活性玻璃；
b)小管封闭增强剂，所述小管封闭增强剂是磷酸二氢钙；
c)磷酸盐源；和
d)生理学上可接受的载体；
其中所述生物活性玻璃和所述小管封闭增强剂以1∶3至30∶1的重量比(a∶b)存在；并且
其中所述磷酸盐源是磷酸三钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸铵、磷酸氢二铵、磷酸二氢铵、磷酸三钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾或它们的混合物，
其中所述生物活性玻璃包含40-60重量％的二氧化硅、5-30重量％的氧化钠、10-35重量％的氧化钙和1-12重量％的氧化磷。
2.如权利要求1所述的口腔护理组合物，其中所述生物活性玻璃包含45重量％的二氧化硅、24.5重量％的氧化钠、24.5重量％的氧化钙和6重量％的氧化磷。
3.如权利要求1或2所述的口腔护理组合物，其中所述生物活性玻璃还包含一种或多种选自以下的元素：K、Mg、B、Sr、Ti、Al、N、Ag或F。
4.如权利要求1或2所述的口腔护理组合物，其中所述生物活性玻璃的粒度为100纳米至50微米。
5.如权利要求1或2所述的口腔护理组合物，其中所述生物活性玻璃的粒度为500纳米至30微米。
6.如权利要求1或2所述的口腔护理组合物，其中所述生物活性玻璃以所述组合物0.1-80重量％的量存在。
7.如权利要求1或2所述的口腔护理组合物，其中所述生物活性玻璃以所述组合物0.2-50重量％的量存在。
8.如权利要求1或2所述的口腔护理组合物，其中所述生物活性玻璃和所述小管封闭增强剂以1∶3至20∶1的重量比存在。
9.如权利要求1或2所述的口腔护理组合物，其中所述生物活性玻璃和所述小管封闭增强剂以1∶1.5至15∶1的重量比存在。
10.如权利要求1或2所述的口腔护理组合物，其中所述磷酸盐源是磷酸三钠、磷酸二氢钠或它们的混合物。
11.如权利要求1或2所述的口腔护理组合物，其中所述组合物具有4.0至10.0的pH。
12.如权利要求1或2所述的口腔护理组合物，其中所述组合物具有5.0至8.0的pH。
13.如权利要求1或2所述的口腔护理组合物，其中所述组合物还包含有益剂。
14.如权利要求13所述的口腔护理组合物，其中所述有益剂是颗粒状增白剂。
15.如权利要求14所述的口腔护理组合物，其中所述颗粒状增白剂是复合颗粒。
16.如权利要求15所述的口腔护理组合物，其中所述复合颗粒是涂覆硅酸钙的二氧化钛。
17.如权利要求1或2所述的口腔护理组合物，其中所述口腔护理组合物是单相无水组合物。
18.如权利要求1或2所述的口腔护理组合物，其中所述组合物是包含第一相和第二相的两相组合物，其中所述生物活性玻璃和所述小管封闭增强剂存在于所述第一相中，而所述磷酸盐源存在于所述第二相中。
19.前述权利要求中任一项所述的组合物用于制备有益于个人的牙齿的口腔护理产品的用途，其包括将所述组合物施涂到所述个人的牙齿的至少一个表面上的步骤。
20.如权利要求19所述的用途，其中有益于个人的牙齿包括用于降低个人的牙齿的敏感性和/或再矿化和/或增白个人的牙齿。
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