CN115052574A - 用于维护整个口腔健康的有机与无机成分协同作用的口服组合物及其获取方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明提出了一种口服组合物及其变体、用途和获取方法，其特征在于它是一种酸化的生物活性复合物，由盐、有机化合物、含硅和磷酸盐的成分组合而成，在口腔中被电化学吸引附着在牙齿上，由于它是一种酸化产物，导致牙齿结构中的钙离子化；当粘附到牙齿，复合物开始聚集分散在口腔环境里的颗粒，主要是钙的沉淀，形成一层含有富含羟基磷灰石的混合层；这种混合层使牙釉质的表面再矿化，起到牙齿的保护作用，抵抗日常生活中酸的侵蚀；当牙本质暴露时，这种混合层消除牙本质小管，缓解牙本质敏感引起的疼痛。这种混合层是自行产生的，也就是说，每次使用口服组合物，会在原有层上面形成新的三维层；矿物质在酸性环境里的形成与矿物质流失的环境完全相同，从而使得混合层能够形成，使得产品发挥促进全口腔健康的作用。

Description

用于维护整个口腔健康的有机与无机成分协同作用的口服组 合物及其获取方法和用途

简介

本专利申请涉及前所未有的“用于维护整个口腔健康的有机与无机成分协同作用的口服组合物及其获取方法和用途”，描述了一种组合物及其变体，由有机与无机成分的协同作用，通过具有小量的水(0.1与7％之间)、盐、酸、硅基化合物及其他含碳的物质的相互作用获得，pH值在2到5.5的范围内。这种组合物与口腔接触时表现出对牙齿组织很强的亲和力，在使用过程中能够酸化口腔环境，有利于维持酸化至微碱性的口腔pH值(口里的pH值5.00到7.5，在牙齿/反应界面可能更高)，加速矿物质的结合、形成与沉淀，准确的说，在牙齿的结构形成一层混合生物材质层(有机与无机)的微孔，其孔径可以小于2纳米。这层材质在口腔的温度不溶于水，它的形成与氟离子无关，牙齿结构(牙釉质、牙本质、粘固剂)上的沉积开始由产生的硅基复合物在容器中引发单阶段或多阶段的结合，构成所说的发明的组分，可以是或不是微粉状(纳米级)。通过使用该组合物形成的混合生物材质层对口腔健康进行完全的维护。对补牙而言，它加强粘合剂对牙齿的粘合，如补牙用的牙科用粘合剂。在牙科预防与美学方面，产生的混合层的牙齿保护、修复与美学方面带来积极的作用；这叫做再矿化，延迟释放活性物质防止蛀牙与微生物的产生；让牙齿美白，光学上由于颗粒粘附及化学机械方式的去除色素，防止侵蚀、防止腐蚀、酸类的侵蚀和通过消除牙本质小管来缓解牙齿的敏感。

技术领域

本发明属于人类需求部分，口腔卫生领域；更具体的是为牙科制剂，描述的是一种口服组合物，由于组分的协同结合效用，通过使用该组合物使牙科用的粘合剂有更好的粘附性，在保护与修复方面起到积极的功能性和美观性的作用。

公知

现代社会的行为，例如食用含糖加上酸的食物、疲劳、牙齿的压力及使用牙齿整形器，这些直接给口腔带来问题，最常见的有：龋齿、牙齿腐蚀与牙齿敏感。口腔护理的制剂需要适应社会的行为。面对挑战，需要不断地改进技术：预防、保护、修复龋齿和牙齿侵蚀及其他的口腔问题，同时寻求缓解与预防牙齿疼痛及敏感。患者对这领域的专业人士的牙科技术的美观性、功能性及耐用性的要求越来越高。

尽管各种技术的开发，最近研究表明生物活性牙膏对现代生活的挑战效率低。根据Joao Souza及团队(2017)的说法，在这种情况下，牙膏本身不能解决牙齿腐蚀或牙齿过敏的问题。Lonta与团队(2019)确认没有任何防腐蚀牙膏有防腐蚀的功能。关于牙齿组织的破坏过程(脱矿质)，包括龋齿和牙齿侵蚀，氟(f)已经成为解决问题的主要活性物。

根据一些研究，之前大量应用预防此类问题的产品，例如氟处于有限的有效水平。根据Schmidlin与团队(2016)的说法，由于氟的功能有限，生物活性剂添加在牙膏里需要促进再矿化。另一个值得强调的问题是儿童的HMI-臼齿和门牙矿化不足的患病率大幅增加，由于牙釉质畸形导致龋齿的发展，以及领近组织的暴露牙釉质及牙本质。这种暴露经过口腔环境的牙本质小管直接与牙髓连通，造成极端的疼痛。对于这个问题，所谓的脱敏牙膏不能或很少减轻儿童的疼痛，而需要上诊所进行昂贵的专业程序，使用密封剂或脱敏剂。有些情况需要采取更激进的方案，例如牙齿修复或拔牙。本发明提供一种完全满足口腔健康维护的配方。经过长期的研究，没有类似的特性与组件。根据最新的评论，摘自Leal和Takeshita等人，2019-小儿修复牙科(Leal&Takeshita e et al.,2019-PediatricRestorative Dentistry)，氟在牙釉质和牙本质的脱矿化和再矿化过程中的作用机制已经获得了证实，取决于氟在口腔里与钙离子、磷酸离子的作用。磷酸盐与钙基试剂已被单独研究与氟结合使用加强再矿化效果，带来更好的保护和预防病痛。主要是通过溶解度较低的羟基磷灰石替代纯羟基磷灰石。羟基磷灰石(Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂是一种原始的牙齿矿物质，经过转化变得更难溶解，让牙齿能够接受日常的挑战。根据Da Silva与团队(2012)的说法，表1列出了羟基磷灰石的更改：

表1–磷灰石的替代示例

牙科中广泛提倡的羟基磷灰石的主要改性在A位点添加F，将其转换为溶解性较低矿物的氟磷灰石或氟化磷灰石。羟基磷灰石是一种磷酸钙化合物，有助于牙齿再矿化，不容易溶解。一些化合物为钙和磷酸盐的来源，来增加羟基磷灰石相关的口腔环境的饱和度，这包括纳米羟基磷灰石、含磷酸硅酸钠和钙的生物活性玻璃

双室系统将钙盐与磷酸钠、氟化钠(Enamelon)、脱水磷酸二钙(DCPD)、无定形磷酸钙(ACP)(Recaldent)结合的酪蛋白磷酸钛(CPP)、功能化磷酸三钙与甘油磷酸钙以塑料隔室分离的系统。如此，理想的配方结合改善再矿化和减少矿物质的流失、侵蚀磨损和牙本质的敏感，摘自Leal和Takeshita等人,209儿童修复牙科(Leal&Takeshita et al.,209:Pediatric RestorationDentistry)。生物材料一直用于牙齿硬组织的更换、修复和再生。随着研究，牙科材质领域的重大发展，出现新的材料或现有的材料获得改善。随着生物惰性材料的发展，对硬组织的研究见证了生物活性材料的发展，主要的是生物活性玻璃的发展。1969年发现生物活性材料提供一种可靠的惰性植入材料替代品，能够与宿主组织形成稳定的结合，诱导随后的再矿化，尤其是牙齿硬组织的再矿化，摘自Khalid 2017-生物活性眼镜及其在牙科中的应用(Khalid 2017-Bioactive Glasses and their Applications in Dentistry)。文献中，一直使用硅基材料为前体材料或在表面直接涂层的材料。因此，硅酸盐、生物玻璃和其他硅原料被大量的研究和使用。根据Da Silva与团队(2012)的说法，文献数据表明HA-羟基磷灰石结构中加入Si可提高材料的生物活性。基于SiHA的陶瓷能够比纯HA更快的与生理液体接触的表面形成一层新的生物磷灰石阶层。涉及细胞培养的研究表明，骨细胞增殖和分化在SiHA表面上比在HA上更重要。由于硅组成的材料之一是二氧化硅，是一种无机聚合物，由内部的硅氧烷基团(Si-O-Si)和表面的硅烷醇基团(SiOH)组成。二氧化硅是最常用的无机物质，可支持不同应用领域的各种系统。研究性质主要与其表面有关，这引起对其分子或离子吸附性质研究的兴趣。Benvenutti等人(2009)说，新的创新材料与现有的材料的改进是科学发展挑战的一部分。有机与无机成分的结合产生有机-无机混合物的新材料。这些材料将固有的理化特性联系起来，结合起来，协同形成极具前景的材料，利用它们各有的优点。二氧化硅为无机成分的混合物，二氧化硅基混合物，是最重要的，技术上的研究带来多种应用，例如：催化剂、药物载体、保护涂层等。

二氧化硅颗粒中，无定形二氧化硅因具有非凡的优点而脱颖而出，包括易于表面改性、低成本与低毒性。通过这种方式，用于许多应用，包括化妆品、食品、医疗诊断。二氧化硅聚合和沉淀发生在广泛的环境和工业流程里：陶瓷和催化应用、热水器的尺寸、生物矿化、涂料应用以提高附着力和润湿性能等，使二氧化硅聚合成为研究的热点。由于其应用的性质，二氧化硅聚合和沉淀研究是指在微酸性至微碱性溶液中进行聚合，二氧化硅聚合从缩合成环状低聚物开始，然后长成三维聚合物颗粒(Gorrepati,2010),证明了二氧化硅在pH7(中性)下聚合，发现了二氧化硅聚合与速度之间的关系。聚合随着酸浓度的增加及盐的作用呈指数增加而加速聚合。这些发现与Crear等人(1981)一致，证实了添加盐后硅聚合物的生长率增加。牙科广泛的推荐使用氟化物，因为在预防龋齿方面与氟化钙和氟磷灰石的形成有关。

氟阴离子的另一个广泛使用的重要功能是作为催化剂反应，它可以在酸性或碱性介质中使用，已被证明是非常有效的催化剂用于基础于二氧化硅的混合物的凝胶化过程。虽然其作用机制尚不完全清楚，但人们一致认为，氟化物是一种很小的阴离子，易于在体系中扩散，通过对硅的亲核攻击，与硅发生配位，促进后续反应。氟化物通常以HF的形式使用，因为据观察以盐形式，如NaF，金属阳离子与醇盐基团发生静电相互作用，抑制缩聚过程(Benvenutti等人，2009)。本发明推荐正好相反，使用氟化钠(NaF)而发生缩聚，因为知道没有缩聚使得混合层的有机性降低、微孔性降低而更耐酸侵蚀。这种作用在Pavan等人(2003)的工作中很明显，当Na⁺的存在(使用NaF时)导致材料的最终有机含量降低。这种效应被解释为对有机硅烷缩聚的抑制，可能由于Na⁺与水解有机溶胶的SiO^-基团的相互作用，这也改变了形态，使其孔隙度降低。二氧化硅的溶解度在pH 2-9范围内是恒定的，二氧化硅的胶体沉淀的理想pH值是接近4.5(Gomes，2018)。二氧化硅的胶体和摩擦行为起着重要作用，对于具有光滑和化学惰性表面的材料而言比预期的要复杂得多(Donose等人，2005)。根据Donose及其团队(2005)的说法，水合阳离子的吸附也可能在表面之间的粘合相互作用中起重要作用。多位作者研究二氧化硅对牙齿结构的粘附性，证明与牙齿有很强的结合力，摘自Addy等人，1989年，Perdigao等人，1994年，Lee等人，2007年(Addy et al.1989,Perdigaoet al.1994,Lee et al.2007)。

在一项经典研究中，Lee等人(2007)通过含有n-CAP(微分解碳酸磷灰石)和二氧化硅的洁牙剂配方证明了牙本质小管的消除能力。在另一项经典研究中，Perdigao等人(1994)展示，用酸来准备牙齿结构的修复粘连，用二氧化硅对酸的增稠，让牙齿与二氧化硅牢固的粘连在一起，清洗后也无法去除。还有粘附在牙釉质和牙本质上的二氧化硅不影响粘合强度。相反，结合强度略有增加，表明二氧化硅与牙齿结构的结合牢固。在Giordano等人(2016)的工作中，表明硅醇盐的经典溶胶-凝胶沉积、水解或缩合分别发生在酸性或碱性条件下。由于所有物质在反应的初始阶段都被水解，它们可以缩合形成具有反应性SiOH基团的小低聚物质(基团)。在这些条件下，对末端硅原子的反应是有利的，产生聚合物凝胶；小团聚体彼此发生缩合反应，形成具有小孔的网状聚合物。他们的实验，作者使用了EADS-电辅助溶胶-凝胶沉积，该设备基于OH^-或H3O⁺的局部电化学来触发溶胶-凝胶的反应率；这意味着必须考虑其他参数，包括细胞几何、工作电位、离子电导率等。特别是，初始溶液的选择是电沉积方法的一个关键点，知道反应剂在沉积过程中扮演着不同的角色。当EADS通过适当酸性电解质的局部还原而被激活时，通过OH浓度的局部增加(碱催化)在电解质电极表面发生缩聚反应。OH^-离子是由H3O⁺和/或H₂O的电化学还原产生的，然而，H₃O⁺和H₂O不仅参与工作电极表面的还原反应，而且是溶胶-凝胶过程中的关键变量；事实上，水会加速硅胶的缩聚反应，而H₃O⁺可以加快醇盐基团的水解。因此，H₃O⁺的浓度必须保持在尽可能低的水平，因此需要使用电解质来减弱溶液中的电阻。在这方面，本发明中的少量水使复合物稳定，使其在与唾液、钙和蛋白质接触时易于沉淀和形成混合层。Fowler等人(2005)在他们的工作中描述了表面活性剂有延迟磷酸钙结晶、成核以及矿化生长过程的能力。研究的表面活性剂包括月桂基硫酸钠。总之，他们发现有机组装对磷酸钙材料的形成有显着影响。文献中也有关于聚磷酸盐具有成膜特性的报道。在Morsh等人(2018)的工作中，聚磷酸盐(包括焦磷酸盐)形成管状的保护性表面膜来抑制腐蚀作用。混合层的功能也可以通过使用聚乙二醇(PEG)来实现，它具有多种相关特性：在高温下不溶于水、与金属阳离子形成络合物、高流动性和强大的排除体积在水中的能力、蛋白质和核酸的沉淀剂。PEG经过现成的化学改变与其他分子和表面的结合，当附着到其他分子上时，PEG调节溶解度并增加附着分子的大小。

Benvenutti(2009)观察到PEG大分子单体在制备二氧化硅基混合材料时很容易功能化，虽然过程相似，涉及添加新成分增加了系统的复杂性，添加了有机成分的分子前体。本发明还有漂白的功能，在组合物中加入染料到含硅的基质中，在分子水平分布下，染料被困在二氧化硅矩阵的封闭孔内，保持其光学特性，包括增加发射的强度(Benvenutti等，2009)，起到荧光增白剂的作用，促进色谱中白光的发射。

如此，组合物能够完全满足口腔健康维护的要求，以创新的方式解决了现有技术存在关于促进整个口腔健康维护的问题。依据上述，可以发现本发明产品的开发与其有效性是经过广泛的研究的成果，协同结合了组分的性质的结合物具有再矿化功能，对龋齿、酸性微生物、和侵蚀起保护作用，还有美白与缓解牙齿敏感的作用。

背景技术

现有的技术关于改善牙齿敏感和再矿化的洁齿剂的组合物，没有发现以有机与无机化合物的协同结合来促进口腔健康的全面维护。这些化合物具有抗脱矿化/再生作用，同时促进已经脱矿区域的修复，还有脱敏和美白的作用。酸化牙粉的研究轨迹很长，四十多年来的研究展示了酸化牙粉的作用总是与氟化物一起，因为酸化时氟化物变得更具反应性，提高了它们的性能。发明描述酸化组合物呈现它们的主要活性剂总是随伴着氟。常规组合物的pH值的控制是由磷酸提供的，这被证明是最合适的，因为磷酸盐与酸化的pH值一起是脱矿化与再矿化过程必不可少的(Leal与Takeshita等人，2018)。

表2呈现有当今的技术，并且与本发明要求专利的组合物进行比较

表2：过去50年来与牙膏相关的研究。摘自及翻译于《儿科修复牙科–Lea和Takeshita等人.2018》(Pediatric Restorative Dentistry-Leal&Takeshita etal.2018.)

在先技术PI0705195-6，题目“低氟浓度的酸液牙膏的配方与用途”，也是本申请发明人开发的，指的是低氟化物浓度(550ppm F)和酸化pH的配方，用于调节pH值的是正磷酸量为0.25％。这浓度的合理性是，如果以更高的浓度添加酸，牙膏的pH值将低于理想值4.5。重要的是要注意产品中的存在的水量约为25％。在先技术BR102013006807-1，题目“超功能牙膏和氟化物试剂与蛋白酶抑制剂联合使用”，也是由本申请的开发人开发的。描述一种牙膏配方，含有比上述的更高的氟化物浓度与蛋白酶抑制剂，有较低的pH值，在4.3和6之间；为了提高产品控制龋齿的有效性、牙齿侵蚀和牙周病。同样在这情况下，水的含量为25％。在先技术PCTBR2018050485的申请题目“牙膏组合物多功能的氟化物二磷酸”，也是由本申请的开发人开发的，描述一种牙膏配方，含少量的水的协同作用，一种氟化剂和两种磷酸盐化合物，提供组合物的抗脱矿质/再生作用，与牙齿的矿物质接触，放置在脱矿过程中发生钙与磷酸盐的损失，同时促进修复早期已经脱矿的地方，就是牙釉质的水平。

该组合物开具有脱敏作用，因为能够沉淀CaF₂，而消除牙本质小管。本发明与前两项的差别，主要在氟、酸(本发明的pH值较低)和水的含量及产品作用发生的方式。关于第三个，尽管两者的酸含量更高，水含量更少，甚至氟含量相似，但成分却完全不同。本发明能够在以前未有的方式在非水环境(少量水)中获得通过在酸溶液或在高酸浓度中制备而获得的硅基络合物。本发明的氟具有一项额外功能，除了与之前产生氟化合物一样，是一种反应催化剂在嘴里形成一层含丰富硅的矿物层。

本发明不像之前发明那样的“依赖氟”，在本发明催化元素被其他的组分替代。之前的主要机制是产生氟化磷酸钙与氟磷灰石(富氟羟基磷灰石)。本发明的机制是形成混合矿物层(有机与无机)，形成的主要成分是富氟羟基磷灰石(氟磷灰石)，更耐酸，尤其当口腔的pH值降至4.5以下时，甚至氟磷灰石都可溶化。现有的技术还有修饰牙本质表面的技术。Yang等人(2014)将牙本质改性为“珐琅样”，它的结构类似牙釉质，来提高修复体和胶结的牙本质黏附的耐久性、脱敏性和自我修复的潜在能力。作者描述了牙本质复杂的组织，及牙齿与修复体/胶结物的粘合之间形成脆弱层，它与牙本质粘合的长久效用相反，同时传统胶粘修复手术后敏感性更容易发生。这方面，本发明提出了一种组合物及其获得的方法，以形成牙釉质样的牙本质，模拟牙釉质结构以获得令人满意的牙本质黏附耐久性及获得良好的预防术后敏感的性能。通过介孔硅的双向键作用让牙本质本身的羟基磷灰石和体外合成的羟基磷灰石纳米棒，通过沉积和离子调节，形成类似牙釉质的功能层。Yang等人(2014)所描述的“牙釉质”是使用MSNs(MCM-41)-纳米微粒介孔二氧化硅获得的，相同数量的MSNs分别位于氧化钙(CaO)和磷酸(H₃PO₄)混合用蒸馏水形成糊状物，在脱蛋白牙本质表面均匀揉搓3下。约10分钟凝固后，将残留在表面的粘合剂用喷水轻轻冲洗30秒，在脱蛋白牙本质表面留下一层薄薄的白色涂层。过程中，由于MSNs的高表面/体积比，Ca²⁺和HPO₄ ²⁺离子易于快速释放，导致形成CaHPO₄·2H₂O沉淀物，紧紧的堵塞小管，起到屏障作用，防止小管液入侵在结合面上。同时，当pH值增加时，CaP的成核要有助于MSNs与附近的脱蛋白牙本质之间的黏附。最后同样重要的是，MSNs通过产生硅稳定磷酸三钙(Si-TCP)的化学反应与脱蛋白牙本质的HAP紧密结合，从而形成富硅层。Chiang等人(2010)在他们的一项研究中描述，通过堵塞牙本质小管，磷酸钙沉淀作为牙本质过敏的潜在治疗方法。作者重点介绍了一种新型介孔二氧化硅生物材料(纳米CaO@介孔二氧化硅，NCMS)，其中含有与30％磷酸混合的纳米氧化钙颗粒，可有效的封闭牙本质小管并显着降低牙本质的渗透性。将过饱和的含有Ca²⁺和HPO₄ ²⁺离子的NCMs糊，刷在牙本质表面，离子向牙本质小管的深处扩散，形成深度为100的mCaHPO₄·2H₂O沉淀。牙本质渗透性测试结果表明，这新材料介孔显示明显的降低对牙本质的渗透(p<0.05)，与同一团队之前开发的其他材料相比，例如DP-生物玻璃，一种商业脱敏剂

重要的是，在此描述的介孔二氧化硅，正如作者自己报告那样，不具有沉淀和帮助消除小管的功能。这里所说的介孔二氧化硅只是一种钙载体。在先技术WO1994020064A1，题目“酸钙羟基磷灰石前体及其制备和使用方法(Calcium PhosfateHydroxyapatite precusor and methods for making and using the same)”，描述了磷酸钙的酸化组织，可以用作独特的粘固剂和骨科和牙科的再矿剂。所述的组合物包括含磷酸四钙，获得的方法与使用的试盒，由磷钙比小于2的混合物制备，在使用前制备或制备保存在基本无水的条件下。

组合物硬化转为羟基磷灰石，在植入时与活骨组织接触可被在吸收及被骨替代，有粘固强度高、硬化时间、可靠性和其他性能的明显优势。在先技术US5079298A，题目“梳状结构的含硅聚合物(Silicon-containing Polymer having comb-shape structure)”，描述一种具有梳状结构的含硅聚合物，包括作为主链的有机聚硅氧烷单元合作为侧链的乙烯基聚合物。该聚合物具有优异的迁移能力，可以作为提供拒水性、粘附性、表面活性的试剂。在先技术WO2013052181A2，题目“具有聚环氧烷侧链的官能化有机硅(Functionalizedsilicones with polyalkylene oxide side chains)”,描述了具有接枝的亲水性聚环氧烷侧链和选择反应性功能的末端基团的硅氧烷聚合物。这些特性使它们适用于化学、海洋、生物、医学和工业应用，尤其是那些涉及表面改性的应用。根据Lippert及其同事(2013)的说法，几乎所有含有磷酸钠(例如焦磷酸钠)成分的配方又具有碱性和非酸性特征。此类制剂通常具有高pH值，避免磷酸盐的水解，这是现有制剂技术所希望的条件。本发明与现有技术描述的产品不同，水解效果是准确的，因为酸化的pH对反应的发生是必不可少的，因此，磷酸盐与钠是可用的。二氧化硅的使用与活化，使具有生物活性并能够形成于健康领域的聚合物在现有技术中是众所周知的。然而，在酸性介质中使用NaF和缩合盐作为组分和所获得的产物，是具有有机和无机组分协同作用的组合物，在酸性介质中活化二氧化硅，允许在原位形成富含硅的微孔混合矿物层与羟基磷灰石，证实所提出发明的创新性和新颖性。在先技术WO2008068247A1,题目“口腔护理产品(Oral care product)”，一种用于口腔卫生的产品，包括分散在聚合物材料基质中的介孔硅酸钙(MCBS)的生物材料。该文描述，由于当前的生活方式随着酸性饮料和食物的消费增加，牙齿腐蚀变得越来越普遍，被认为21世纪对牙齿的最大威胁之一。酸性食物与饮料，如水果与果汁，会使牙釉质变得脆弱，因酸侵蚀而磨损。因此，如果不进行预防或有效治疗，牙齿侵蚀会导致牙齿敏感并剧痛，考虑牙釉质表面的磨损，内部牙本质会暴露出来。目前，再矿化一般是通过添加氟离子，反应流程是：Ca₅(PO₄)₃OH→Ca₅(PO₄)₃F。因此在本发明的上下文中，MCSB是不溶于氧化钙-二氧化硅的复合材料：CaO-SiO₂-。该材料的特点是处于介孔状态，孔径位0.4-50微米的孔隙材料。该材料可以是无定形状态或结晶状态。术语“不溶解”应理解为在口腔温度下不溶于水。通常“不溶性”材料在25℃的溶解度<0.01mol/L。在先技术WO201012078136A1,题目“含有硅酸钙的牙膏组合物(Dentifrice compositions containing calcium silicate)”，描述一种口腔卫生组合物，包括有效量的平均直径<5微米的硅酸钙颗粒，可以阻塞牙齿的牙本质小管。一种口腔卫生方法，将组合物施用于受试者的口腔，以减少或抑制牙齿的超敏反应来获得其他益处。在先技术US9717929B2，题目“洁齿剂，含有硅酸钙和碱性氨基酸的组合物(Dentifrice，compositions containing calcium silicate and a basic amino acid)”，是指含有硅酸钙和碱性氨基酸的牙膏组合物，以游离或盐水形式，包含有效量介质的直径<5微米的硅酸钙颗粒，来阻塞牙齿的牙本质小管。一种口腔卫生方法，将组合物施用于受试者的口腔，以减少或抑制牙齿的超敏反应来获得其他益处。在先技术WO2018033427A1,题目“口腔护理组合物(Oral care composition)”，一种口腔卫生组合物用于降低牙齿敏感、再矿化及牙齿美白的方法。所公布的口腔护理组合物含硅酸钙，1到20％重量的钾磷酸盐，一种小管的阻塞增强剂选自磷酸二氢钙、半水流酸钙或它们的混合物，是生理学上可接受的载体。硅酸钙与加磷酸盐以10:1到1:5的重量比存在。

在先技术WO2015167488A1,题目“含有二氧化硅和柠檬酸锌的口腔护理组合物(Oral care composition containing silicaand zinc citrate)”,一种含有特别制备的二氧化硅、生物粘合剂、锌和抗结石基-焦磷酸四钠的制剂。准确的说是二氧化硅对牙本质小管的堵塞。使用平均颗粒直径不大于牙本质小管的直径的二氧化硅颗粒，来堵塞牙本质小管，治疗牙本质过敏。这在先前专利申请US2009/0092562中已经预料公开该专利申请，该专利也用于本申请中。此外，聚乙烯甲基醚/马来酸酐(“PVM/MA”)是一种用于活性物质的生物粘合剂，例如锌作为抗菌剂及使用TSPP-焦磷酸四钠作为抗结石剂。尽管前述预期使用本发明的一些组分，但显然不使用酸来促进所要求的组合物的pH值在2-5.5之间的制备。前述没有水的减少到几乎接近于零，这可能产生极易反应的牙科凝胶，如本发明所述。在整个使用过程中保持低pH的需要也未提及。同样重要的是，强调氟不是发明操作的必要条件。在反应性术语，与口腔环境(水)接触的酸化pH值使得本申请中要求保护的组合物热衷于离子，当结合到牙齿结构时，能够形成无机元素的混合层(钙、钠、磷酸盐、硅等)和有机物(蛋白质、色素等)。与以前用于抗牙垢剂的TSPP-焦磷酸四钠有一重要区别，在本发明中，它有完全不同的功能，用于层缩合的钠源，又是磷酸盐用于再矿化和混合层的形成。在先技术WO2012010520A1,题目“羟基磷灰石结合纳米和微粒用于预防龋齿和减少牙齿过敏(Hydroxyapatite-binding nano and microparticles for caries prophylaxis andreduction of dental hypersensitivity)”，用羟基磷灰石结合寡肽(标记的纳米/微粒)，功能化的纳米/微粒，可用于密封蛀牙、裂缝和牙本质小管，防止龋齿的形成和减低牙齿的过敏。上述同一发明人先前的预防龋齿策略是通过应用酶(硅酸盐)在牙齿(窝沟封闭)上涂一层二氧化硅来预防龋齿，酶与牙齿表面结合，然后经过催化形成二氧化硅。

本发明的目的是使用二氧化硅作为预防口腔健康的方法，但不是二氧化硅寡肽，是组合物与硅形成的复合物，被激活通过直接与牙齿结合的酸化制备方法，不需要预先制备或与肽反应。在先技术WO2013052181A2，题目“具有聚亚烷基和氧化物侧链的官能化有机硅(Funcionalized silicones with polyalkyline and oxide side chains)”,描述具有接枝的亲水性聚环氧烷侧链和选择反应性功能末端基团的硅氧烷聚合物。

这些特征使它们适合用于化学、海洋、生物医学和工业的应用，特别是那些涉及表面改性的应用。以下是描述使用生物玻璃，以实现本发明要求保护的效果的一些优先事项，与NaF和缩合盐相关的酸性介质中采用硅源，较少活化和原位混合层的形成，此外，值得一提的是，并非所有现有技术都报道了本发明所提供的组合物的增白/漂白效果。在先技术WO2011161422A1,题目“生物活性玻璃成分(Bioactive glass composition)”,描述一种生物活性玻璃组合物，包含一种或多种SiO₂、P₂O₅和氟化物的玻璃，SiO₂含量小于40％摩尔、P₂O₅含量至少4％摩尔，氟化物含量大于1％摩尔。生物活性玻璃或玻璃陶瓷可用于多种医疗应用，包括牙膏等牙科应用。

在先技术WO2005063185A1,题目：“使用含有牙膏的生物活性玻璃预防或减少牙菌斑和/或牙龈炎的组合物和方法(Compositions and methods for preventing orreducing plaque and/or gingivitis using a bioactive glass containingdentifrice)”，描述用于预防和/或减少牙菌斑、牙菌斑积聚和/或牙龈炎的方法和组合物。为此，提供了通过在非水性制剂中使用约0.25到10％重量的低水平的生物活性玻璃小颗粒来预防或减少牙菌斑、牙菌斑形成和/或牙龈炎的生物活性玻璃组合物。所得的非水性组合物在牙膏产品中是有效的及稳定的,且通过了ISO(国际标准化组织)标准。这些含有非水性组合物的生物活性玻璃对口腔病原体表现出乎意料的高水平抗微生物活性。在先技术WO2019115601A1，题目“新型组合物(Novel composition)”，非水性洁齿剂组合物，包含钙离子源和磷酸根离子源，例如生物活性玻璃、保湿剂，例如甘油、羟乙基纤维素的聚合物和气相二氧化硅。钙源和磷酸盐源一起是口腔牙齿中原位形成脱敏/再矿化剂的前提。该组合物可用于在矿物牙齿和治疗牙本质过敏。在先技术WO2019034325，题目“口腔护理组合物(Oral care composition)”，一种口腔护理组合物，包含生物活性玻璃、选自磷酸二氢钙、半水硫酸钙或其混合物的小管阻断增强剂、磷酸盐源和生理学上可以接受的载体，其中所述生物活性玻璃和小管阻断增强剂以1:3到30:1的重量比存在，其中磷酸盐源为磷酸三钠、磷酸氢二钠、磷酸铵、磷酸氢二胺、磷酸三钾、磷酸氢二钾或它们的混合物。在先技术WO2014154874A2，题目“含氯硅酸盐玻璃和玻璃陶瓷(Chlorine containing silicateglasses and glass ceramics)”,一种含氯硅酸盐玻璃，包括SiO2至少0.5％摩尔的金属氯化物和至少10％摩尔的MgO、SrO、BaO、CaO组合。在先技术WO2018118911A1,题目“具有锌核壳二氧化硅颗粒的美白洁牙剂组合物(Whitening dentifrice compositions with zinccore shell silica particles)”,用于牙齿增白的组分，一种与锌结合的蓝色二氧化硅染料。因此，本发明涉及一种不含过氧化物增白剂的增白洁牙剂组合物，包括蓝色着色剂、锌芯二氧化硅(Zn-CSS)颗粒和口腔可接受的载体，包括非水性溶剂和水。蓝色着色剂包括蓝色颜料和蓝色染料中的至少一种，蓝色到兰紫色，CELAB系统色调角度为200至320度。Zn-CSS颗粒包括二氧化硅核和用金属硅酸盐蚀刻的二氧化硅核表面，金属硅酸盐是锌离子硅酸盐和选择一价的金属离子。在先技术EP0951441B1,题目“硅取代的磷灰石及其制备方法(Silicon-substituted apatites and pr℃ess for the preparation thereof)”，描述获得包含0.1％至5％重量的合成硅取代磷灰石或羟基磷灰石的方法。与本发明不同的是，现有技术在体外富集磷灰石或羟基磷灰石，而本发明是当与口腔环境接触时，要求保护的口服组合物开始聚集分散在口腔环境里的颗粒，主要来自钙，成分含有富含硅的羟基磷灰石的混合层。在先技术JP2012514573A,题目“硅酸盐取代的羟基磷灰石(Silicatesubstituted hydroxyapatite)”,描述一种被无机硅酸盐取代的羟基磷灰石，与本发明不同，优先是获得硅酸盐取代羟基磷灰石，而本发明，在口腔环境已经发生硅富集，当与口腔接触时开始聚集分散在口腔环境里的颗粒，主要由钙沉淀形成含有富含硅的羟基磷灰石的混合层。

尽管现有技术促进牙齿再矿化的牙膏组合物能够减轻疼痛，但没有带来完全满足维持口腔健康的制剂。

在下表3中，对本申请中描述的本发明与现有技术的洁齿剂进行了简要的比较，总结了主要区别：

表3–本发明与现有技术洁牙制剂之间的比较

发明目的

本发明旨在提供一种口服组合物，具有有机和无机成分的协同作用，有再矿化作用，防止龋齿、酸、微生物的侵蚀过程，美白和缓解牙齿敏感，能够促进全面维护口腔健康。

发明内容

本发明描述一种口服组合物及其变体、用途和获取方法。

该口服组合物的特征在无机与有机的协同作用，该协同作用发生在低浓度介质的盐、酸、聚合物和硅基组合之间的相互作用的过程中，少量的水于0.1到7％之间，酸化的pH值在2到5.5的范围内，被认为是非水的。当与口腔接触时，要求保护的组合物对牙齿组织有很强的亲和力，在使用过程中也会将其酸化，并保持口腔pH从酸到微碱(pH 5.0到7.5)，这有利于加速结合，形成矿物的沉积，在原位形成混合(有机与无机)和微孔(孔径小于2纳米)的生物材料层。形成的混合层在口腔温度不溶于水，其成形与氟离子无关，沉淀过程由牙齿结构(牙釉质、牙本质、牙骨质)中的硅基复合物的结合引发。组合物与牙齿结构的元素因相互作用而产生混合层的存在，能够完全维护口腔健康。就修复牙齿而言，促进了牙齿粘合及用于修复牙齿的牙齿粘固剂提供更好的黏附。在预防和牙齿美学方面，形成的混合层在保护功能及美学修复方面具有积极作用。这些作用以再矿化、防止龋齿和微生物过程(通过物理和活性物质屏障和活性物质的延迟释放)，牙齿美白(光学-通过颗粒层的黏附和化学机械的去除色素)、防止侵蚀，通过消除牙本质小管来处理和缓解牙齿敏感。

本发明的优点

本发明有以下的主要优点：

提供再矿化作用，防止龋齿和微生物侵犯(活性物质的延迟释放)，牙齿美白(光学-通过颗粒层的黏附和化学机械去除色素)，通过牙本质小管的堵塞防止腐蚀和缓解牙齿的组合物的敏感性。

提供低pH的活性组合物，这是因为没有水和金属阳离子的存在而发生的。在介质中存在水的情况下，形成活性的聚合硅与阳离子(钙)作用，排斥力降低，与牙齿的吸引力加强。

提供一种在酸性介质中含有活性胶体二氧化硅的组合物，这与现有具有碱性pH值的胶体二氧化硅产品不同。

提供活性与氟无关的组合物，当存在时，不仅有改善活性物质作用的功能，还有促进作用，这不是必须的，氟可以被其他促进剂替代，例如，焦磷酸钠，他也可以起到防腐剂的作用。

提供一种组合物，pH值可以进一步酸化(相对于原始产品，酸度增加0.01至30％)，在不影响其他功能的情况下，通过单独的试管添加更高浓度的酸，例如37％。

提供一种获得口服组合物的方法，能够纠正技术领域常见的问题，即混合物硬化在反应器内和在产品管里。

提供一种不依靠氟化物的产品，可以进行牙釉质再矿化过程，因为这作用是由存在的硅所提供的，这样，当氟存在时，它还充当酸化生物活性复合物的聚合反应的催化剂给口服组合物。

提供一种产品与已知技术

NR5等不同，其成分不一定需要钙元素，因为与这些元素的反应发生在口腔环境里，自然的存在。然而钙补充剂能够改善反应，尽管它不是促进牙齿上混合层形成的必要条件。

附图说明

本发明将在一个优选实施例中进行描述，为了更好地了解，将参考附图：

图1：A.本发明的组合物EDS的结果，注意标准络合物形成；B.真实图像的放大部分，其中：亮紫色-钠；紫色-氟；绿色-氧；蓝色-硅；红色-碳；黄色-磷；

图2：使用本发明的组合物EDS的结果；A.实物图；B.放大图像；注意标准矿物图案的形成-磷酸盐(粉红色)、磷酸钙(蓝色)、富含硅(黄色)；

图3：演示混合层原位形成的图像；

图4：牙齿内部发生的过程图像-牙本质小管内部，说明小管的闭合；

图5：未应用本发明的牙釉质表面(左)和刷过要求保护的组合物一周的牙釉质表面：

图6：使用口服组合物和

技术减轻疼痛的说明图；

图7：视觉疼痛模拟评分(VAS)的示意图；

图8：与使用相关的pH变化说明；

图9：分别显示本发明的未刷区域和本发明的已刷区域的牙釉质横截面；

图10：牙齿样品的表面图像：健全的牙本质的未阻塞小管模拟牙本质敏感的疼痛和接受本发明治疗的牙本质；

图11：牙膏再矿化百分比(％SMHR)组间比较(不同字母表示组间统计学意义的差异，ANOVA,P<0.01)；

图12：伤害深度从健康到龋齿和治疗到康复的绝对值与标准差(不同字母表示组间统计学意义的差异，ANOVA,P<0.01)；

图13：牙齿样品的表面图像：分别为健全的牙釉质、经MCBS处理的牙釉质、经本发明处理的牙釉质；

图14：牙齿样品的表面图像：分别为健全的牙釉质、用再生剂处理的牙釉质、用本发明处理的牙釉质；

图15：实验室合成的二氧化硅基混合物的扫描电子显微镜图像，放大倍数未60.000倍；A.在酸性介质中合成；B.在碱性介质中合成；

图16：牙齿样本深度的图像，重点是形成的层；注意，刻度为1微米，被分成10份(每份100纳米)，不发现任何孔隙，只有切割过程中材料位移引起的孔；

图17：显示牙本质与牙釉质层形成的图像(B)。刷牙期后，观察到淡蓝色调(A)；图18：显示牙齿样本深度的横截面图，重点是形成的层。注意4到8微米层的变化，在2个阶段中仅施用4次，每次5分钟的要求保护的组合物，一个阶段使用原始配方，另一个添加钙补充剂-6％甘油磷酸钙；

图19：本发明在2个阶段处理的牙釉质表面的图像，一个是原始配方，另一个添加2个纳米颗粒钙补充剂源(磷酸三钙和碳酸钙5％+F。填充细节通过层的形成来消除凹槽。这种凸出有利于粘合修复体/粘固剂粘附；从四次施用产生结果；

图20：用本发明所述得组合物处理一周后的牙釉质表面的图像。样品的一半没有刷组合物可以看到凹槽，(左侧)；经过刷组合物的地方，可依法向凹槽被矿物层填充，显示出本发明的再生效果；

图21：用本发明的组合物两个阶段处理的牙本质的横截面图，一个用原始配方和另一个添加两个补充的纳米钙颗粒源(磷酸三钙和碳酸钙5％)；通过坚固的层形成(最大10微米)填充小管的细节，在没有钙的情况，层达到3微米；所获得的结果是四次5分钟使用组合物；

图22：用本发明处理的牙本质表面的图像，不含氟；填充小管的细节；

图23：使用一周后新珐琅样层构造图像。上图为未使用技术的磨损牙齿，下图为牙刷和矿物质流失的重建，使用一周，恢复了约40％的矿物质。

具体实施方式

本发明涉及一种组合物的三种变体，可在单独阶段或由物理屏障隔开的多阶段获得，这些组合在单个容器中或被封装，或在单独的容器中，其组分以小尺寸存在，或纳米尺度。呈现形式可以是：牙膏(乳膏、凝胶、泡沫、液体或粉末)，漱口水，片剂和口香糖，但不限于这些。下面描述三个提议的变体，应用示例以及它们的获取过程。

变体1：专业用途的变体，包括阶段1，2和3，即0.01至30％阶段3+0.5至40％阶段2+30至60％的阶段1；

变体2：用于家庭和专业用途的变体，由阶段1和2阶段组成，0.5％至70％阶段2+30％至99.5％阶段1；

变体3：家庭与日常使用的变体，仅包含阶段1，为100％阶段1。

变体1的应用，拥有三个阶段，牙科专业人士以第三阶段开始直接在牙齿上涂抹使用，通过带有涂抹器的注射器，等待10至20秒，用水清洗牙齿牙面20到60秒。然后使用之前在诊所混合好的第二阶段和第一阶段，比例可以是1/2、1/1、2/1不等，不限于这些比例，用摸刀或其它工具，将它们直接涂抹在牙齿上。应用变体2，患者打开含有第二阶段的容器将其涂抹在牙刷上，用量大约为豌豆大小的量。然后用盛有第一阶段的容器，以同样的方式涂抹在牙刷上，然后直接用牙刷刷牙1到3分钟，把多余的泡沫吐出来，不需要漱口。应用变体3，患者打开容器，将一颗豌豆大小的变体抹到牙刷上。马上刷牙1到3分钟，把多余的泡沫吐掉，不需要漱口。在一种实施例中，有机和无机组分协同作用的口服组合物由三个阶段组成，通过层或封装的物理分离或在不同的包装中，使组分不会提前在口腔里相互作用，成分不会相互中和，变得不活跃。

第一阶段：主要基础成分，含或不含氟，含酸化的生物活性复合物，含或不含颜料、染料、硅源，有或没有美白效果；

第二阶段：混合有机和/或无机的加速剂，如钙(微米或纳米颗粒)；和/或其他试剂，例如：抗微生物剂、再矿化剂(精氨酸)、漂白剂；通过添加酸和/或磷酸盐或其他pH调节剂达到酸化至微碱性的阶段；

第三阶段：用酸酸化并用二氧化硅增稠的凝胶，pH值为2至4。

考虑组合物变体3存在于单独容器中，必须由惰性层物理隔开，例如甘油或单一组合物有或没有活性氟；或者，第一第二阶段的封装，将它们分散在有或没有活性氟的惰性基质中。

为了获得组合物，组分的大小可以或不在纳米级的，开始时所有的组分经过分离及按照表4称重量：

表4–用于获得口服组合物的成分

以下是配方的实例和构成所要求保护组合物的三种变体的各阶段的获得方法。

下面表5，描述组合物第一阶段的配制实例及获得过程。

表5–配方的成分

组合物的第一阶段的配方。预制混合物，甘油+CMC，使用有：

羟甲基纤维素，占配方的0.7到1.0％m/m。

甘油，占配方的45到55％m/m。

将羟甲基纤维素添加到甘油中，缓缓搅拌，10到30分钟，在25℃及转速45.000到200.000rpm之间，不允许结块，获得甘油+CMC。然后将组合物总体积的0.1-7％的去离子水添加到反应器里，同时启动涡轮机、锚和轮叶，将盐添加到反应器中，氟化钠的比例为0到1％m/m；糖精钠的比例为0.5到5％m/m；苯甲酸钠的比例为0.5到5％m/m；焦磷酸四钠的比例为0.5到40％m/m，搅拌5到20分钟，直到均匀。

然后添加保湿剂，山梨糖，比例为40到70％m/m,PEG600比例40到70％m/m及预制的甘油+CMC比例50到55％。在上述的条件施加600mmHg的真空，随后均质化5到20分钟，然后打开真空，在15分钟的时间内缓慢加入增稠的二氧化硅，比例为配方的7-15％m/m。然后以相同的方式加入磨料二氧化硅，比例为配方的7-15％m/m，在真空的情况下进行均质化1到3个小时。

然后在真空的情况下添加月桂基硫酸钠，比例为制剂的5到15％m/m，均质化5到20分钟，然后添加三氯生，比例为制剂的0.1到1％m/m，预先溶解在薄荷醇中，比例为制剂的1到5％m/m，然后均质化5到20分钟。最后加入正磷酸，比例为配方的0.8到1.5％，打开真空，然后均质化3到5个小时，第一阶段完成。单独作为组合物的变体3。

表6–组合物的第二阶段配方实例，包含钙。描述获得过程。

表6–第二阶段配方的成分

获得第二阶段，首先预制混合物，甘油+CMC，如此：

羟甲基纤维占配方比例0.7到1.0％m/m；

甘油占配方比例45到55％m/m。

将羟甲基纤维添加到甘油里，缓慢搅拌10到15分钟，在25℃以下，45.000到200.000rpm的转速，不行成块状，获得甘油+CMC。然后离子水的总量(配方的0.1到7％m/m)添加反应器内启动涡轮机、锚、叶轮，然后将糖精钠添加入反应器，比例为配方的0.5到5％m/m；苯甲酸钠比例0.1到1％m/m；木糖醇比例0.5到5％m/m；柠檬酸比例2到5％m/m，在上述条件下均质化5到20分钟。然后添加保湿剂山梨糖醇比例40到70％m/m；PEG 600比例40到70％m/m及预备好的甘油+CMC，重量为配方的50到55％m/m，在上述条件下施加真空600mmHg，然后均质化5到20分钟。打开真空，10到15分钟内缓慢添加7到15％m/m的增稠二氧化硅、碳酸钙混合物70到80％和磷酸三钙微溶20到30％微溶比例为0.1到5％m/m。在真空仍然开着的情况下均质化1到3个小时。然后加入月桂基硫酸钠，比例5到15％m/m，均质化5到20分钟。然后添加三氯生，比例0.1到1％m/m，它预先溶解在薄荷醇中以0.5到3％m/m的比例存在，然后均质化5到20分钟。最后加入pH校正剂，可以是一元磷酸盐、二元磷酸盐或柠檬酸，根据需要为配方的2-5％m/m左右，真空继续，将pH调节到4.5到5.5，然后均质化0.5到1小时。第二阶段完成。可与第一阶段联合应用，作为组合物的变体2，或第一阶段与第三阶段联合应用作为变体1。

表7，描述组合物第三阶段配方的实例，包含钙，然后描述获得的过程。

表7–第三阶段的成分

为了获得磷酸凝胶为特征的第三阶段，预制混合物由甘油+CMC，使用有：

羟甲基纤维素占配方的0.7到1.0％m/m；

甘油占配方的45％到55％m/m。

将羟甲基纤维素添加到甘油里，慢慢的持续搅拌，10到30分钟，在25℃及45.000到200.000rpm的转速，不能结块，获得甘油+CMC。然后反应器加入离子水的重量配方的0.1到7％m/m，同时启动涡轮机、锚和叶轮，均质化后，打开真空，在10到15分钟之内缓慢的加入增稠二氧化硅，比例为配方的5到40％m/m。蓝色染料的比例为配方的1到0.3％m/m，在真空的情况下，均质化1到2小时。最后加入柠檬酸，比例为配方的5到40％m/m。同样在打开真空的情况下将pH调节到2左右，然后均质化0.5到1小时，完成第三阶段。可以供专业人士使用。与第一阶段和第二阶段一起使用，作为组合物的变体1。

表8–显示具有所有要求保护的口服组合物在其三种变体中任何一种中的特征的汇总表

表8–获得的口服组合物的任何变体特征

本说明书，除非另有说明，许多名词使用的是单数，它的意义也包括复数名词。例如：“钠离子源”的意思括一个或多个钠离子源。其中提到的“非水”是指在制剂配方中使用少量或不使用水，这解释是有必要的，因为来区分口腔环境的水，是所述产品进行作用的环境。配方里描述例子的每个阶段的说明，是为了说明，但不是限制性的，这些配方的最终版可以有其他组分，例如可以有氟。所说明的三种变体，任何一种都可以替代补充钙盐，使用的比例为组合物的0.001至10％m/m，优选的为甘油磷酸钙、碳酸钙与磷酸三钙。描述的口服组合物在酸性介质中，在几乎没有水的情况下获得硅基聚合物的结构过程。可以使用任何含硅化合物，任何形式的二氧化硅，这里选择的是无定形二氧化硅，因为成本低。该工艺被认为是低成本的。因为在现有技术使用的是更昂贵的工艺与硅化合物，例如：生物玻璃、硅酸盐、介孔二氧化硅、功能二氧化硅、专门开发的二氧化硅等。这些口服组合物、硅基复合物，是在制备过程中添加金属或非金属盐及作为制剂一部分的有机化合物而获得的。通过EDS的映射分析-能量色散光谱(图1)，可以注意到硅基复合物的形成，在变异体与口腔(水性介质)的接触，立即开始作用。更详细的说，反应发生在牙齿结构的内部，其中通过本发明，引起环境和牙齿的酸化，引起酸侵蚀，释放牙齿成分，更具体地讲是钙与磷酸钙。硅基复合物通过电化学方式吸附到牙齿表面，黏附在牙齿表面，促进聚合物链的增加，捕获负离子与正离子，有机与无机分子。主要是钙的捕获过程将界面的pH值提高到碱水平，有利磷酸钙的成熟，促进矿物质的凝聚和形成。磷酸钙的成熟而形成羟基磷灰石，通过EDS的原子序数约为1.64的Ca/P比例得到证实，非常将近理想值1.67。然而形成的羟基磷灰石不是纯的，如果是的话，将在酸化中溶解，pH值约为5.5。因此，在本发明中会形成富含硅并可能含氟的不溶性复合物(图2)。本发明的持续使用会促进牙齿结构在原位的产生，层的形成越来越坚固、结实、活性、少孔的保护层来阻止对牙齿的伤害(图3)。这能够发生是因为新的层继续形成由于不断地摩擦之前沉淀的层。这反应是因为组合物与原有结构的摩擦。使用的组合物被酸化变成高反应性，加上牙刷的帮助或别的方式。牙齿与形成的层之间的碱性较高，介质是酸性，使形成的层的沉淀增多。这可能是因为牙齿与唾液里存在游离钙，除了在界面增高pH值外，还加速形成层的聚合/缩合。

由于该层的凝结取决于介质中可用的钙与磷酸盐，因此口腔环境中这些组分的主要来源是牙釉质。这组织发现了凝结层(大约6到20微米)。在使用要求保护的组合物之前，在牙本质发现了高达3微米的矿化层。通过补钙和磷酸盐来克服牙本质层形成的不足。在第二阶段的制备过程将钙盐和磷酸盐添加到组合物中，让混合物在应用前不发生反应。结果是层厚度增加到6至10微米(图5)。当使用该组合物时，形成能够结合有机/无机化合物的混合层。这些化合物只在需要时才被释放。这些成分包括抗微生物剂、增效剂、再矿化剂和脱敏剂。层的有机部分由黏附的含碳化合物供应，其结合效果由配方成分(包括PEG)提供，还可以与负责提供弹性和稳定性的表面活剂连接(例如：十二烷基硫酸钠)。

下面呈现用上述和本申请所述的口服组合物(C)进行一些研究。

临床研究

一项双盲随机临床试验评估了具有牙本质敏感性和需要牙周治疗的患者的疼痛减轻能力。其中T1：牙周治疗前的疼痛；T2：牙周治疗后；T3：口服组合物(c)使用1周后；T4：使用2周后；T5：使用3周；T6：使用4周；初步结论为表明各组之间存在统计学上的显着差异，但是，使用本发明患者的疼痛水平开始较高，最终与使用

产品的患者相同。因此可以确认本发明能够比市售产品更能减低疼痛(图6)。一名患有臼齿和门牙矿化不足的12岁儿童，因为牙本质敏感引起大量的疼痛，使用Elmex

产品30天，疼痛量表的疼痛平均从10降到7(0到10)。这儿童使用本发明30天后，他的平均疼痛从8降到1，如图7所示。用于口服组合物，用具有相同酸化的另一种组合物在使用中进行pH分析，这项研究，患者使用凝胶并在刷牙时注意pH值的变化。获得的结果如图8所示，其中蓝色表示上述BR102013006807-1中描述的凝胶，酸化pH值为4.5，酸性不会长时间保持，会被唾液迅速中和。橙色条显示使用本发明描述的口服组合物(C)，pH逐渐升高，1分钟后仍然呈微酸性，仍低于基线数据。考虑到聚合物沉淀反应与随后缩合和混合层的形成是在酸化的水性介质中进行，因此获得的结果是非常的理想。

实验室研究

制备牛牙釉质块使其脱矿。随后，将其一半涂上牙釉质，并用本发明所述的口服组合物刷洗暴露区域。用电子显微镜-SEM和能量色散光谱-EDS分析(图8)验证了由所述口服组合物形成的混合层的沉淀和组成。表8和表9显示了口服组合物应用前后牙釉质的组成。对牛牙釉质进行了相同的研究(图9)，证明了相同的效果。

元素	％重量	％原子序数
			C	18.17	26.77
O	53.58	59.26
			Na	0.60	0.46
Mg	0.22	0.16
			P	9.61	5.49
Ca	17.82	7.87
			总数	100.00	100.00

表8：EDS-牙釉质脱矿

表9-EDS-具有口服组合物(C)的刷牙釉质混合层组合物

另一项研究为每组(舒适达修复Regenerate,Sensodyne Repair in ProtectColgate Repair Diary和口服组合物(C)，在本发明的描述)预先制备和脱矿质的10块牛牙釉质进行了模拟口腔环境1周。

实验过程中，脱矿前(基线)测量块的表面硬度，被脱矿后进行新的硬度测量。第二次测量后，用每种牙膏刷牙一周。然后在刷过块进行第三次硬度测量。如图10所示，本发明描述的口服组合物仅在一周内的再矿化水平就远远优于其他牙膏。第二次测量是用QLF装置进行的，是通过光来量矿化物质。结果表明，所用的口服组合物的牙组织脱矿的再矿化效果明显的优于其他牙膏，仅使用一周就恢复50％的矿物质(图12)。另一项研究，评估保护牙釉质的能力，该研究在现有技术中取得前所未有的成果。介孔硅酸钙生物材料(Regenerate牙科凝胶)的牙膏与本发明的所述的口服组合物使用一周。一周后，两种产品都形成了保护层(图13)。处理后将样品浸入50％的柠檬酸中2分钟，模拟牙齿侵蚀的过程。这柠檬酸侵蚀与柠檬、橙子等中发现的酸相同。明显的显示类似侵蚀的磨损。这流程被验证健全的牙釉质，用Regenerate乳膏处理过的牙釉质对牙釉质结构的保护作用有限，图14可以证实这一点，显然它无法承受挑战。

用本发明所述的口服组合物(c)刷牙的牙釉质不同，牙釉层的结构实际上没有变化，下面牙釉质保持完整(图14)。本发明形成的混合层(图15A)是较厚的，高度较大，抗性更强，在酸性介质中形成微孔，不易渗透。与用Regenerate处理的牙釉质不同，它形成孔层(图15B)较薄、较小及孔直径较大，这可能允许酸的渗透，让孔层及牙釉质降低对酸的保护。因此，酸性介质的凝胶化导致链结合形成聚合物凝胶(图16)，干燥后形成具有低孔体积，其直径尺寸通常小于2nm的致密基质，称为微孔(Benvenutti，2009)。另一项研究，用本发明植入的牙釉质和牛牙本质块并刷牙1周，用蓝色二氧化硅替代白色二氧化硅。

在牙本质与牙釉质上形成的层，在刷牙期之后证实了淡蓝色调和变亮(图17A)。通过分光光度计，可以验证对牙齿造成的美白效果，确认为阳性效果。因此，基于结果确认形成能够提供光学增白效果的层(图17B)。在图18至22中，可以注意用口服组合物形成混合层的细节。在图23，可以观察使用口服组合物一周后的新牙釉质层的结构。

本发明是从盐、有机化合物、含硅组分和磷酸盐的作用获得的酸化生物活性复合物。当用于口腔时，由于是一种酸性成分，它会将口腔的pH值降低到5.5左右。本发明对牙齿的结构进行酸调节，主要是向口腔环境释放钙离子和磷酸根离子，同时生物活性复合物被牙齿电化学吸引，结合并聚集颗粒和分散的离子，沉淀它们，转变成含有附含硅的羟基磷灰石的混合层。

要强调的是混合层可以由任何类型的离子和磷酸钙的化合物形成，特别是磷灰石。混合层使牙釉质表面再矿化，起到保护牙齿的作用，模仿原始牙釉质，它是一种类似的牙釉质，当牙本质暴露时，它可以抵抗日常生活酸性的攻击。该层消除了牙本质小管，减轻牙本质敏感引起的疼痛。即使在pH值低于4.5的情况，该组合物仍然是防止龋齿和消灭微生物及暴露在酸性环境中的保护剂。该混合层的一层是以自蚀刻方式完成的，每次使用组合物时，就会在混合层上再生一层新层。

本申请的创造性是在酸性介质中形成矿物质，这与矿物质损失处于相同的环境。例如，羟基磷灰石的溶化发生于pH值5.5或更低，在这环境中形成混合层，让产品能够对口腔健康作全面的维护。

从上述可以看出，有机与无机化合物的协同作用的口服组合物，它的获取方法和用途都值得享有发明的专利与特权。

Claims (25)

1.一种有机与无机成分协同作用的口服组合物，其特征在于，包括三个阶段(阶段1、阶段2与阶段3)，可以组合成三种变体(变体1、变体2和变体3)，成分包括：

保湿剂：占口服组合物的40至70％m/m；选自PEG600、PEG400、甘油、山梨糖醇，单独或组合使用；

增稠剂：占口服组合物的5至30％m/m；选自羟甲基纤维素、黄原胶、二氧化硅增稠剂，单独或组合使用；

去离子水：占口服组合物的0.1至7％m/m；

氟化物：占口服组合物的0至1％m/m；选自氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟硅酸钠、氟硅酸铵、氟化铵(例如N’-十八烷基三亚甲基二胺-N，N，N’-三(2-乙醇)-二氢氟化物)、氟化铵、氟化钛、六氟硫酸盐及其组合物；

甜味剂：占口服组合物的0.5至5％m/m；选自糖精和木糖醇；

防腐剂：占口服组合物的0.1至1％m/m；选自苯甲酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸酯；优选苯甲酸钠；

再矿化盐、脱敏盐和催化剂盐：占口服组合物的0.2至10％m/m；选自钠、钙、钾、铁、锌、锡、镁、铝或铜离子；

磨料：占口服组合物的3至18％m/m；选自碳酸钙、钠、二氧化硅；

表面活性剂：占口服组合物的5至15％m/m；选自月桂基硫酸钠、烷基硫酸钠、月桂酰肌氨酸钠、椰油酰胺丙基甜菜碱和聚山梨醇酯及组合；优选月桂基硫酸钠；

消毒剂：占口服组合物的0.1至1％m/m，选自卤代二苯醚、三氯生、草本提取物、精油、迷迭香提取物、茶提取物、木兰提取物、百里酚、薄荷醇、桉树脑、香叶醇、香芹酚、柠檬酸、桧醇、兒茶酚、水杨酸甲酯、表没食子儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素、没食子酸、米斯瓦克提取物、沙棘提取物、双胍防腐剂、洗必泰、阿来昔定或奥替尼啶、季铵化合物、氯化十六烷基吡啶(CPC)、苯扎氯铵、氯化十四烷基吡啶(TPC)、N-氯化物-十四烷基-4-乙基吡啶醇、N-十四烷基-4-氯化乙基吡啶、奥替尼啶、血根碱、聚维酮碘、地莫皮诺、氟化物、锡盐、铜盐、铁盐、血根碱、蜂胶和氧合剂、过氧化氢、过氧硼酸盐缓冲钠或过氧碳酸盐、邻苯二甲酸及其盐、单高草酸及其盐和酯、抗坏血酸硬脂酸酯、油酰肌氨酸、烷基硫酸盐、硫酸盐、磺基琥珀酸二辛酯、水杨酰苯胺、多米芬溴化物、地莫皮诺、八萜醇和其他呱啶子衍生物、尼克素制剂、亚氯酸盐或任何前述物质的混合物；优选三氯生；

香料：占口服组合物的1至5％m/m，选自精油(薄荷、柠檬草、鼠尾草、草莓、葡萄、桉树、马郁兰、肉桂、柠檬、迷迭香、胡椒、橙)以及醛、酯、醇和类似的调味材料；

颜料/染料：占口服组合物的0.1至10％m/m；可以是有机或无机的，选自过氧化物、超氧化物、氧形成剂和荧光增白成分，例如所有的染料和颜料，有机的和无机的，它们在蓝光到紫光的光谱中起作用，反射白光，例如云母和含硅化合物；

pH校正剂：占口服组合物的0.5至40％m/m；选自碱性(磷酸钠-单和二)和酸(磷酸、柠檬酸、马来酸)；

钙源：占口服组合物的0.001至10％m/m；选自：甘油磷酸钙、碳酸钙和磷酸三钙，它们可以是或不是有机来源；

氨基酸：占口服组合物的0至10％m/m；选自精氨酸、赖氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、西汀、组氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸、它们的盐和/或组合，或任何具有羧基和氨基的可溶于水的氨基酸在水溶液中可得pH约7或更低；优选精氨酸；

正磷酸：占口服组合物的0至40％m/m；

焦磷酸四钠：占口服组合物的0.5至40％m/m。

2.根据权利要求1所述的有机与无机成分协同作用的口服组合物，其特征在于，所述阶段1包括：

羟甲基纤维素，占配方的0.7至1.0％m/m；

甘油：占配方的45至55％m/m；

氟化钠：占配方的0至1％m/m；

糖精钠：占配方的0.5至5％m/m；

苯甲酸钠：占配方的0.1至1％m/m；

木糖醇：占配方的0.5至5％m/m；

焦磷酸四钠：占配方的0.5至40％m/m；

山梨糖醇：占配方的40至70％m/m；

PEG 600：占配方的40至70％m/m；

二氧化硅增稠剂：占配方的7至15％m/m；

磨料二氧化硅：占配方的7至15％m/m；

月桂基硫酸钠：占配方的5至15％m/m；

三氯生：占配方的0.1至1％m/m；

薄荷醇：占配方的1至5％m/m。

3.根据权利要求1所述的有机与无机成分协同作用的口服组合物，其特征在于，所述阶段2包括：

羟甲基纤维素：占配方的0.7至1.0％m/m；

甘油：占配方的45至55％m/m；

糖精钠：占配方的0.5至5％m/m；

苯甲酸钠：占配方的0.1至1％m/m；

木糖醇：占配方的0.1至5％m/m；

柠檬酸：占配方的2至5％m/m；

山梨糖醇：占配方的40至70％m/m；

PEG600：占配方的40至70％m/m；

二氧化硅增稠剂：占配方的7至15％m/m；

碳酸钙70至80％和微分解磷酸三钙20至30％的混合物，比例为配方的0.5至5％m/m；

月桂基硫酸钠，占配方的5至15％m/m；

三氯生：占配方的0.1至1％m/m；

薄荷醇：占配方的0.5至3％m/m；

pH校正剂，可以是磷酸二氢盐、磷酸氢二盐或柠檬酸，根据需要其比例为配方的2至5％m/m。

4.根据权利要求1所述的有机与无机成分协同作用的口服组合物，其特征在于，所述阶段3包括：

羟甲基纤维素：占配方的0.7至1.0％m/m；

甘油：占配方的45至55％m/m；

二氧化硅增稠剂：占配方的5至25％m/m；

蓝色染料：占配方的0.1至0.3％m/m；

磷酸：占配方的5至40％m/m。

5.根据权利要求1、2、3或4中任何一项所述的有机与无机成分协同作用的口服组合物，其特征在于，所述三种变体包括：

变体1：专业用途的变体，由阶段1、2和3组成，即：阶段3的0.021至30％+阶段2的0.5至40％+阶段1的30至60％；

变体2：家庭和专业用途的变体，由阶段1和2组成，即：阶段2的0.5至70％+阶段1的30至99.5％；

变体3：家庭和日常使用的变体，仅包含阶段1，即100％阶段1。

6.根据权利要求5所述的有机与无机成分协同作用的口服组合物，其特征在于，所述三种变体呈现pH 2至5.5。

7.根据权利要求1或5中任何一项所述的有机与无机成分协同作用的口服组合物，其特征在于，构成所述口服组合物的成分可以以纳米级的微粉化形式存在。

8.根据权利要求1或5中任何一项所述的有机与无机成分协同作用的口服组合物，其特征在于，施用后，在完全酸的环境中，所述口服组合物被牙齿以电化学方式吸引，黏附在牙齿上引起牙齿结构中的钙离子化，从而开始聚集分散在口腔环境中的颗粒，与环境中存在的钙和其他离子凝结，产生含有富含硅的羟基磷灰石的混合层。

9.根据权利要求8所述的有机与无机成分协同作用的口服组合物，其特征在于，施用后，在原位产生混合层，该混合层含有富含硅的羟基磷灰石，黏附到牙齿结构上。

10.根据权利要求8所述的有机与无机成分协同作用的口服组合物，其特征在于，原位的pH在5.5至7.5之间的水性介质(口腔)中起作用。

11.根据权利要求1或5中任何一项所述的有机与无机成分协同作用的口服组合物，其特征在于，使用组合物0.001至10％m/m的比例补充钙盐，优选用有甘油磷酸钙、碳酸钙和磷酸三钙。

12.根据权利要求1或5中任何一项所述的有机与无机成分协同作用的口服组合物，其特征在于，使用的硅源为：无定形二氧化硅、生物玻璃、硅酸盐、介孔二氧化硅、功能化二氧化硅、专门开发的二氧化硅。

13.根据权利要求1或5中任何一项所述的有机与无机成分协同作用的口服组合物，其特征在于，所述口服组合物的成分以单相存在；由物理屏障隔离，在同一容器或封装；或分装于不同的容器里。

14.根据权利要求1或5中任何一项所述的有机与无机成分协同作用的口服组合物，其特征在于，所述口服组合物可以以洁齿剂粉末、液体、乳膏、凝胶或泡沫、漱口水、锭剂或口香糖的形式存在。

15.一种如权利要求1所述的有机与无机成分协同作用的口服组合物的获取方法，其特征在于，每个阶段(阶段1、阶段2、阶段3)独立进行；在分离和称量各组分后，搅拌组合物的0.7至1.0％m/m的比例，将羟甲基纤维素的组合物的45至55％m/m慢慢地添加到甘油，持续搅拌10至30分钟，在温度25℃和转速45.000至200.000rpm下，获得甘油+CMC；然后将组合物总体积0.1至7％的去离子水添加到反应器中，同时启动涡轮、锚和叶轮；然后将每阶段的其他成分添加到反应器里，其流程按照每个成分的特殊性执行：

阶段1：氟化钠盐，比例为配方的0至1％m/m；糖精钠占配方的0.5至5％m/m；苯甲酸钠，比例为配方的0.1至1％m/m；木糖醇，占配方的0.5至5％m/m；焦磷酸四钠，比例为配方的0.5至40％m/m；然后上述的条件下均质化5至20分钟；然后添加保湿剂梨山糖醇，比例为配方的40至70％m/m；PEG 600比例为配方的40至70％m/m；甘油+预先准备的CMC，比例为配方的50至55％m/m；之后以上述的条件施加600mmHg的真空，随后均质化5至20分钟；均质化后，在真空的情况下，于10-15分钟内慢慢的加入增稠二氧化硅，比例为配方的7-15％m/m；然后以同样的方式加入磨料二氧化硅，比例为7至15％m/m；继续真空，进行均质化1-3小时；之后在真空状况下加入月桂基硫酸钠，比例为配方的5至15％m/m；均质化5至20分钟，然后添加三氯生，比例为配方的0.1至1％m/m，它预先溶解在配方比例1至5％m/m的薄荷醇中，均质化5至20分钟，最后加入正磷酸，比例为配方的0.8至1.5％，同样真空，然后均质化3至5小时，阶段1完成；

阶段2：糖精钠，比例为配方的0.5至5％m/m；苯甲酸钠，比例为配方的0.1至1％m/m；木糖醇，比例为配方的0.5至5％m/m；柠檬酸比例为配方的2至5％m/m；然后在上述的条件下均质化5至20分钟；然后添加保湿剂山梨糖醇，比例为配方的40至70m/m；PEG 600，比例为配方的40至70％m/m；基础甘油+预制的CMC，其总量约为配方的50至55％m/m，之后在上述的条件下，在600mmHg的真空下，均质化5至20分钟；均质化后，继续真空，在10至15分钟内缓慢的加入增稠二氧化硅，比例为配方的7至15％m/m；橙酸的比例为配方的0.5至5％m/m；在继续真空的情况下均质化1至3小时；真空继续，加入月桂基硫酸钠，比例为配方的5至15％m/m；均质化5到20分钟，然后添加三氯生，比例为配方的0.1至1％m/m，预先溶解在比例为配方的0.5至3％m/m的薄荷醇中，然后均质化5到20分钟；最后加入pH调节剂，可以用磷酸二氢钠、磷酸氢二钠或柠檬酸，根据要求，比例为配方的2-5％m/m左右，在真空的情况下，将pH值从4.5调到5.5左右，然后均质化0.5到1小时；阶段2完成；

阶段3：均质化后，打开真空，将比例为配方的5至25％m/m的增稠二氧化硅于10至5分钟内缓慢的加入及加入比例为配方的0.1至0.3％m/m的蓝色染料，保持真空状态，均质化1至2小时；之后在真空下添加比例为配方的5至40％m/m的磷酸，将pH值调至2左右，再均质化0.5至1小时，阶段3完成。

16.根据权利要求15所述的有机与无机成分协同作用的口服组合物的获取方法，其特征在于，所述口服组合物的酸化发生在pH值2.0至5.5之间，由所添加的pH校正剂，所述pH校正剂可以在磷酸、磷酸一钠、磷酸二钠、柠檬酸、马来酸里选择。

17.根据权利要求15所述的有机与无机成分协同作用的口服组合物的获取方法，其特征在于，所述口服组合物使用非常小体积的离子水(A)，体积在0.1至7％。

18.一种如权利要求1或5所述的有机与无机成分协同作用的口服组合物的用途，其特征在于，所述口服组合物是用于全面维持口腔健康。

19.根据权利要求18所述的有机与无机成分协同作用的口服组合物的用途，其特征在于，所述口服组合物是一种抗脱矿剂。

20.根据权利要求18所述的有机与无机成分协同作用的口服组合物的用途，其特征在于，所述口服组合物是用于防止龋齿、微生物以及能够暴露在PH值低于4.5的环境下。

21.根据权利要求18所述的有机与无机成分协同作用的口服组合物的用途，其特征在于，所述口服组合物是一种修复剂。

22.根据权利要求18所述的有机与无机成分协同作用的口服组合物的用途，其特征在于，所述口服组合物是光学、化学与机械漂白剂。

23.根据权利要求18所述的有机与无机成分协同作用的口服组合物的用途，其特征在于，所述口服组合物是通过消除牙本质小管来抵抗侵蚀和减轻牙齿敏感的保护剂。

24.根据权利要求18所述的有机与无机成分协同作用的口服组合物的用途，其特征在于，所述口服组合物是用于防止牙齿腐蚀。

25.根据权利要求18所述的有机与无机成分协同作用的口服组合物的用途，其特征在于，所述口服组合物是在日常生活中对酸进行攻击。

Images